專利名稱：：具有抗炎活性的一種新型含氮藥物的制作方法具有抗炎活性的一種新型含氮藥物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種雄甾垸類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑化合物和它們的制備方法。本發(fā)明也涉及含有該化合物的藥用制劑以及該化合物的治療用途，特別是對炎性疾病、變應(yīng)性疾病或過敏性疾病的治療。
背景技術(shù)：
：糖皮質(zhì)激素具有抗炎性質(zhì)是眾所周知的，且被廣泛用于炎癥性紊亂或炎癥性疾病如哮喘和鼻炎的治療。國外上世紀(jì)五、六十年代對16，17雙羥基縮醛(酮)工藝進(jìn)行了大量的研究,先后合成了以氟輕松、曲安奈德、哈西奈德等為代表的多種16，17雙羥基縮酮藥物，進(jìn)入上世紀(jì)七十年代后以布地奈德為代表的16，17雙羥基縮醛藥物取得了非常大的成功，2004年與布地奈德相關(guān)的藥物銷售額已經(jīng)接近20億美元，進(jìn)入21世紀(jì)后以22R-布地奈德、環(huán)索奈德為代表的16，17雙羥基縮醛手性藥物在國際上所看好。醛(酮)的羰基與醇的羥基進(jìn)行縮合反應(yīng)是一種親核加成反應(yīng)，常在質(zhì)子酸存在下形成。這是由于ROH親核性很弱，質(zhì)子酸催化可以增加羰基碳的正電性，以提高羰基的活性。以醛與醇的縮合為例其機(jī)理為在質(zhì)子酸的催化下先形成半縮醛，再形成縮醛。酮形成縮酮反應(yīng)機(jī)理類似于醛，但比醛困難，環(huán)狀縮酮比較容易形成。孕甾激素的16，17雙羥基縮醛(酮)工藝的研究在上世紀(jì)五十年代就開始了。1955年Cooley等人首次報(bào)道(JCS1955，4373)孕酮16，17a-縮丙酮物的活性是孕酮的1-2倍。1957年Gordon等人報(bào)道(US2831003)利用16a-羥基潑尼松龍?jiān)贐202、甲醇條件下回流可以得到16，17a-環(huán)硼物。1958年Bernstein等人報(bào)道(US2990401)同樣的工藝，并且還說明類似的l，4雙烯、9(11)雙鍵或環(huán)氧物都以丙酮為溶媒在鹽酸催化下可以也得到16，17雙羥基縮酮物，還提到用EtCOMe進(jìn)行縮酮反應(yīng)后，得到手性化合物。他們還發(fā)表了兩篇文章(JACS1959，81，1689、4573)，說明曲安西龍以丙酮為溶媒在鹽酸催化下可以得到曲安奈德，底物類似的條件下高氯酸催化效果好于鹽酸。1960年Smith等人報(bào)道(JChromatog31960，381)用醋酸代替丙酮沒有成功。1960至1961年期間JosefFried等人先后合成了大量16，17雙羥基縮醛(酮)，申請了3篇專利(US3048581、3053836、3197469)，同時(shí)催化劑除了使用高氯酸、鹽酸外還使用了對甲苯磺酸，也取得了成功。由此可見在當(dāng)時(shí)16，17雙羥基縮醛(酮)物是被高度關(guān)注的。他們還在1961年申請了兩篇專利(US3069420、3069439)，生成以下兩類16，17衍生物。
發(fā)明內(nèi)容我們通過不斷的研究得到一種新的糖皮質(zhì)激素式(I)化合物及其鹽或溶劑合物,較原有激素具有更大的療效，對于治療疾病，優(yōu)選治療炎癥性疾病，尤其是治療哮喘具有更好的療效。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R2=H，含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔锘蚝?-2個(gè)雜原子的1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮3=H，含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔锘蚝?-2個(gè)雜原子的1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮4=H，卣素；R5=H，卣素或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位"^^"表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。優(yōu)選X=0R2=H，含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔锘蚝?-2個(gè)雜原子的1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮3=H，含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔锘蚝?-2個(gè)雜原子的1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮4=H,F;R5=H，F(xiàn)或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?,2位""表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同其中R2可以優(yōu)選為含有卜6個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮3可以優(yōu)選為含有1-6個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮2或R3可以優(yōu)選其中之一是H，另一個(gè)是含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔?優(yōu)選是烷基；更優(yōu)選是直鏈垸基或取代的環(huán)烷基；R2或R3也可以是相同1-8個(gè)碳的烷基,優(yōu)選R2或R3均是甲基R4可以優(yōu)選是FR5可以優(yōu)選是F或a-甲基還可以優(yōu)選X是O，R2或R3其中之一是H,另一個(gè)是含有l(wèi)-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔?，R4是H或a-F，R5是H、a-F或a-甲基還可以優(yōu)選X是O，R2或R3是相同l-8個(gè)碳的烷基，R4是ct-F,R5是a-F或a-甲基。還可以優(yōu)選X是O，R2或R3其中之一是H，另一個(gè)是含有l(wèi)-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔?，R4是F，R5是F或a-甲基還可以優(yōu)選X是O,R2或R3是相同l-8個(gè)碳的烷基，R4是F，R5是F或a-甲基。優(yōu)選化合物，可以是6a,9a-二氟-ll卩-羥基-16a，17a-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17，-羧酸腈甲酯6a，9a-二氟-llp-羥基-16a，17a-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯6a,9a-二氟-ll(3-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧+3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯9a-氟-llP-羥基-16a,17a-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯9a-氟-ll卩-羥基-16a，17a-[(22R,S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯9a-氟-UI3-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧+3-氧代雄甾-l,4-二烯-17(3-羧酸腈甲酯9a-氟-ll(3-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17{3-羧酸腈甲酯及其鹽或溶劑合物優(yōu)選化合物可以是6a-甲基-ll卩-羥基-16a，17a-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-羧酸腈甲酯6a-甲基-lip-羥基-16a，17a-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-np-羧酸腈甲酯6a-甲基-ll(3-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧+3-氧代雄甾-l,4-二烯-17|3-羧酸腈甲酯6a-甲基-ll(3-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯n卩-羥基-16a，17a-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-羧酸腈甲酯U卩-羥基-16a，17a-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17(3-羧酸腈甲酯U(3-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧+3-氧代雄甾-l,4-二烯-np-羧酸腈甲酯11卩-羥基-16a，na-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17(3-羧酸腈甲酯及其鹽或溶劑合物以上任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物作為治療哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用，哺乳動(dòng)物優(yōu)選是人類。疾病是指皮膚疾病如濕疹、牛皮癬、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、疹癢和超敏性反應(yīng)；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括過敏引起的哮喘反應(yīng))、鼻炎(包括枯草熱)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、間質(zhì)性肺部疾病和纖維變性；眼部炎癥包括結(jié)膜和結(jié)膜炎；炎性腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎；或自體免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。以上任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)治療炎性、變應(yīng)性或過敏性疾病的藥物中應(yīng)用。而炎性、變應(yīng)性或過敏性疾病是指呼吸道的疾病。一種藥用組合物，包含上述任一項(xiàng)定義的式a)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，還可以與一種或多種生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合。該組合物還可以包含另一種治療活性劑。另一種治療活性劑優(yōu)選為卩2腎上腺素受體激動(dòng)劑。該藥物組合物可以配制成吸入、口服、口腔、舌下、非腸道、注射、埋植、局部用藥或直腸給藥的制劑。一種藥用氣霧劑制劑，該制劑含有以上任一項(xiàng)定義的式a)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及作為拋射劑的氟化碳或含氫的氯氟化碳，還可以與表面活性劑和/或共溶劑結(jié)合。一種藥用組合物，該組合物包含以上任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及PDE4抑制劑一種式(V)化合物及其鹽或溶劑合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中x=o，sR4=H，鹵素；R5=H，鹵素或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位表示可以為單鍵或雙鍵。所述的化合物,其特征在于優(yōu)選其中X=0R4=H，F(xiàn)R5=H，F(xiàn)或l-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位"-二7'表示可以為單鍵或雙鍵。R4可以優(yōu)選是FR5可以優(yōu)選是F或a-甲基優(yōu)選化合物，可以是6a，9a-二氟-16a，17a，11卩-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17(3-羧酸腈甲熙6a，9a-二氟-l6a，17a，11P-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-羧酸腈甲劑9a-氟-16a,17a，1l卩-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-羧酸腈甲酯9a-氟-16a，17a，11|3-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17|3-羧酸腈甲酯優(yōu)選化合物，可以是6a-甲基-16a，17a，11卩-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯6a-甲基-16a，17a，11卩-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17卩-羧酸16a，17a，11|3-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯16a，17a，11(3-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17(3-羧酸一種式(V)化合物及其鹽或溶劑合物在制備式(I)化合物中的應(yīng)用R5V其中x=o，sR4=H，鹵素；R5=H，鹵素或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位"^"^"表示可以為單鍵或雙鍵。一種式(V)化合物及其鹽或溶劑合物在制備式(I)化合物及其鹽或溶劑合物中的應(yīng)用65V其中x=o，sR5=H或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位表示可以為單鍵或雙鍵。一種由式(V)化合物制備式(I)化合物的方法一種由式(V)化合物制備式(I)化合物的方法是將式(V)化合物和R2COR3與路易斯酸混合，反應(yīng)畢，稀釋或濃縮得到式(I)化合物。路易斯酸是指有機(jī)或無機(jī)酸。路易斯酸可以是醋酸、對甲苯磺酸。路易斯酸還可以是氫鹵酸、硫酸、磷酸、高氯酸。所述的氫鹵酸，優(yōu)選氫氟酸、鹽酸。由式(V)化合物制備式(I)化合物的方法還可以加入有機(jī)溶媒，有機(jī)溶媒是烷、鹵代烷、苯、鹵代苯、烷基取代苯。式(V)化合物同樣也可以具有與式(I)化合物類似的藥學(xué)上的應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，這里所涉及的治療包括所確認(rèn)病癥的預(yù)防以及治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，這里所涉及的溶劑化物包括水合物及有機(jī)溶媒的溶劑化物。如上所述，式(I)的化合物可用于人或獸藥，特別是可用作抗炎藥、抗變應(yīng)疾病、抗過敏藥，尤其是可用于每天一次的治療。因此，本發(fā)明另一方面提供了用于人或獸藥，特別是用于對患有炎性疾病和/或變應(yīng)性疾病的患者進(jìn)行治療的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑化物。特別感興趣的是用于每天一次給藥的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，其提供了式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑化物用于制備對患有炎性疾病和/或變應(yīng)性疾病的患者進(jìn)行治療，尤其是用于進(jìn)行每天一次的治療的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)或供選擇的方面，其提供了一種用于對患有炎性疾病和/或變應(yīng)性疾病的人或動(dòng)物個(gè)體進(jìn)行治療的方法，該方法包括給予所說的人或動(dòng)物個(gè)體有效量的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑化物，尤其是每天一次地進(jìn)行給藥?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物進(jìn)行制備成任何方便的方式進(jìn)行給藥，因此。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括包含式(I)的化合物或其生理學(xué)上可接受的溶劑化物的藥物組合物，并又如果需要的話，該藥物組合還包括一種或多種生理學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。此外，其還提供了一種制備該類藥物組合物的方法，其包括將各成分進(jìn)行混合。本發(fā)明的化合物例如可以被制備成用于進(jìn)行口服給藥、頰給藥、舌下給藥、胃腸外給藥、局部給藥或直腸給藥的形式，尤其是局部給藥，這里所用的局部給藥包括通過皮膚外用、吹入和吸入進(jìn)行給藥。用于局部給藥的各種類型的制劑的實(shí)例包括軟膏、洗劑、霜、凝膠、泡沫、用于通過經(jīng)皮貼片進(jìn)行傳遞的制劑、粉劑、噴霧、氣霧劑、用于吸入器或吹入器的膠囊或藥筒或滴劑(例如滴眼劑或滴鼻劑)、用于噴霧的溶液/混懸液、栓劑、陰道栓、滯留灌腸劑和可咀嚼或可吮吸的片劑或小丸(例如用于口瘡潰瘍的治療)或脂質(zhì)體或微囊包封制劑。用于局部給藥到肺部的制劑可以包括干粉組合物和噴霧組合物。用于局部傳遞到肺的干粉組合物可以存在于用于例如吸入器或吹入器的膠囊和藥筒中。制劑一般包含用于將本發(fā)明化合物進(jìn)行吸入的粉末混合物和適宜的粉狀基質(zhì)如乳糖、衍生化糖或氨基酸。衍生化糖主要包括單糖和雙糖的固態(tài)結(jié)晶衍生物。優(yōu)選使用乳糖。各膠囊或藥筒一般可包含20yg-10mg式(I)的化合物，其可包含或不包含其它活性成分。或者，本發(fā)明的化合物可以沒有賦形劑。該制劑的包裝可適于單位劑量或多劑量的傳遞。特別感興趣的是未增壓的并適于以通過口腔局部給藥于肺的干粉形式進(jìn)行給藥的藥物制劑(尤其是這些不含賦形劑的制劑或可以用稀釋劑或載體如乳糖或淀粉，最優(yōu)選地是用乳糖進(jìn)行制備的這些制劑)。噴霧組合物例如可以被制備成水性溶液或混懸液的形式或被制備成被包裝于加壓包裝如計(jì)量了劑量的吸入器中的使用了適宜液化推進(jìn)劑的氣霧劑形式。適于吸入的氣霧劑組合物可以是混懸液或溶液形式，并又一般包含式(I)的化合物和適宜的推進(jìn)劑如碳氟化合物或包含氫的氯氟烴或其混合物，特別是氫氟垸烴，尤其是l，1，1，2—四氟乙垸、1，1，1，2，3,3，3-七氟-正丙烷或其混合物。該氣霧劑組合物可以不包合或包含現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的附加制劑賦形劑如表面活性劑如油酸或卵磷脂和助溶劑例如乙醇。制劑的一個(gè)實(shí)例是不含賦形劑并基本由(例如由)式(I)的化合物(優(yōu)選未溶劑化的形式例如1型)和選自1,1，1，2—四氟乙垸、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙垸及其混合物的推進(jìn)劑所組成(其可包含或不包合其它治療活性成分)。制劑的另一個(gè)實(shí)例包含顆粒狀的式(I)的化合物、選自1，1，1，2—四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其4合物的推進(jìn)劑和可溶解于該推進(jìn)劑的懸浮劑例如W094/21229所述的低聚乳酸(oligolacticacid)或其衍生物。優(yōu)選的推進(jìn)劑是l，1，1，2-四氟乙垸。正如在本說明書中其它地方所示的那樣，看起來式(I)的化合物并沒有與l，1，1，2—四氟乙烷形成溶劑化物。增壓的制劑一般被保留在一種用閥(例如計(jì)量閥)閉合并被安裝于一種配有接口管的驅(qū)動(dòng)器上的容器(例如鋁容器)。用于通過吸入給藥的藥物理想地具有受控的粒度。用于吸入到支氣管系統(tǒng)中的最佳粒度通常為Uim—l(Him，優(yōu)選地為2—5pm。當(dāng)被吸入時(shí)，粒度高于20pm的顆粒一般太大從而難以到達(dá)小氣管。為了獲得這些粒度，可以通過常規(guī)方法例如用微粉化來減少所制造的式(I)化合物的粒度。可以通過風(fēng)篩或篩分來將所需部分分離出來。優(yōu)選地，該顆粒是結(jié)晶性的，其例如是常規(guī)的方法來進(jìn)行制備的。當(dāng)使用賦形劑如乳糖時(shí)，賦形劑的粒度一般遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于本發(fā)明中被吸入藥物的粒度。當(dāng)該賦形劑是乳糖時(shí)，其一般以進(jìn)行了研磨的乳糖的形式存在，其中至多85%的乳糖顆粒的粒徑在60pm—卯^im的并又至少15%的乳糖顆粒的粒徑小于15nm的MMD。MMD是指質(zhì)量中位直徑(massmediandiameter)。局部給藥于鼻的制劑(例如用于治療鼻炎的制劑)包括通過加壓泵給藥于鼻的加壓氣霧劑和水性制劑。特別感興趣的是未加壓并適于局部給藥于鼻腔的制劑。該制劑優(yōu)選地包含用于此目的的作為稀釋劑或載體的水。用于給藥于肺或鼻的水性制劑可以用常規(guī)賦形劑如緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑等等來進(jìn)行制備。水性制劑還可以通過霧化被給藥于鼻。其它可能的存在形式如下軟膏、霜和凝膠例如可以用水性或油性基質(zhì)通過加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑來進(jìn)行制備。因此，該類基質(zhì)例如包括水和/或油，如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油；或溶劑如聚乙二醇?？梢愿鶕?jù)基質(zhì)的性質(zhì)使用的增稠劑和膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚亞甲基(carboxypolymethylene)和纖維素衍生物、和/或甘油單硬脂酸酯和/或非離子乳化劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)未進(jìn)行制備，并且一般還包合一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、混懸劑或增稠劑。用于外部應(yīng)用的粉末可以借助于任何適宜的粉末基質(zhì)來形成，其中所說的適宜粉末例如滑石粉、乳糖或淀粉。滴劑可以用水性或非水性基質(zhì)來進(jìn)行制備，并又還包合一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。有利地，可以通過加入適宜緩沖劑未對本發(fā)明的制劑進(jìn)行緩沖。在本發(fā)明局部組合物中活性的式(I)化合物的比例取決于被制備制劑的確切類型，但是一般在0.001%至15%重量的范圍內(nèi)。但是，一般而言，對于大多數(shù)制劑類型而言，所用比例有利地為0.005%至5%并且優(yōu)選地為0.01%至1%。但是，對于用于吸入或吹入的粉末而言，所用比例在0.1%至5%的范圍內(nèi)。優(yōu)選地將氣霧劑制劑如噴霧劑的單次劑量為包含20嗎-2000嗎，優(yōu)選約20嗎-50(Hig的式(I)的化合物?？梢砸惶旖o藥一次或一天給藥幾次，例如2、3、4或8次，各次給藥例如l、2或3個(gè)劑量。該氣霧劑總的日劑量將在10(Hig—10mg之間，優(yōu)選地在20(Hig—2000ng之間。由吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒所傳遞的總的日劑量和計(jì)量劑量一般是用氣霧劑傳遞的這些劑量的一至兩倍?？梢酝ㄟ^每天一次或幾次地將其應(yīng)用到患病部位上來將局部制劑進(jìn)行給藥；在皮膚部位上可以有利地使用封閉敷裹。可以通過粘附的儲庫系統(tǒng)來進(jìn)行連續(xù)或長期傳遞。對于內(nèi)部給藥而言，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)規(guī)方式被制備成用于口服、胃腸外或直腸給藥的形式。用于口服給藥的制劑包括糖漿劑、粉劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑，其一般根據(jù)所需情況包含常規(guī)賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑、混懸劑、乳化劑、防腐劑、緩沖鹽、矯味劑、著色劑和/或甜味劑。但是，劑量單位形式優(yōu)選地如下所述。用于內(nèi)部給藥的優(yōu)選制劑形式是劑量單位形式，即片劑和膠囊劑。該類劑量單位形式包含O.lmg至20mg，優(yōu)選lmg至10mg本發(fā)明的化合物。在需要進(jìn)行全身性的腎上腺-皮層治療的病癥中，一般可以通過內(nèi)部給藥來給予本發(fā)明的化合物。一般而言，用于內(nèi)部給藥的術(shù)語"制劑"可以根據(jù)所使用的制劑類型包合0.05%至10%的活性成分。根據(jù)所治療的病癥和所需治療的持續(xù)作用時(shí)間，日劑量可以在O.lmg至60mg之間變化，例如為5mg至30mg。緩釋或腸衣制劑可能是有利的，特別是對于炎癥性腸病癥而言更為有利。本發(fā)明的藥物組合物還可以包括其它治療活性劑，例如P2腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗組胺藥或抗過敏藥。因此，本發(fā)明還提供了一種包含式(I)的化合物或其生理上可接受的溶劑化物以及其它治療活性物質(zhì)，例如P2—腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗組胺藥、抗過敏藥或抗膽堿能藥的組合。|32—腎上腺素受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括沙美特羅(例如為硫酸鹽形式)、沙丁胺醇(例如為硫酸鹽形式)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽形式)、非諾特羅或特布他林(例如為硫酸鹽形式)。優(yōu)選長效P2—腎上腺素受體激動(dòng)劑，尤其是這些在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)具有治療作用的物質(zhì)?？菇M胺藥的實(shí)例包括美沙吡林或氯雷他定?？惯^敏藥的實(shí)例包括色甘酸鹽(例如色甘酸鈉)、酮替芬和奈多羅米(如其鈉鹽形式)?？鼓憠A能藥的實(shí)例包括異丙托銨(例如異丙托溴銨)、噻托銨(tiotropium)、阿托品或氧托品(oxitropium)。任何上述物質(zhì)都可以以其供選擇的鹽或溶劑化物的形式被應(yīng)用。其它適宜的組合包括例如其它抗炎劑，例如NSAID(例如PDE4抑制劑、白三烯拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、P2整合蛋白拮抗劑和腺苷2a激動(dòng)劑))或抗感染藥(例如抗生素、抗病毒藥)。特別感興趣的是式(I)的化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。用于本發(fā)明這一方面的特異性PDE4抑制劑可以是己知可以抑制PDE4酶的任何化合物或發(fā)現(xiàn)其可作為PDE4抑制劑的任何物質(zhì)，其僅是PDE4抑制劑，不是抑制PDE家族其它成員以及PDE4的化合物。其一般優(yōu)選地使用具有約0.1或更高的IC50比率的PDE4抑制劑。NSAID是指非甾體抗炎藥。一種由式(II)化合物制備式(I)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本發(fā)明中柱層析方法層析柱的長度最少70cm，柱內(nèi)90%裝填254-硅膠，并將需要分離的有機(jī)物全溶于最少量的氯仿甲醇=1:1中，用最少量254-硅膠將該溶液吸收后置于層析柱內(nèi)硅膠的上部，使用流動(dòng)相洗脫，層析柱下用若干個(gè)10ml試管接經(jīng)過柱層析得到的溶液，控制流速為10ml/3min，將每個(gè)試管的溶液用HPLC進(jìn)行分析，將保留時(shí)間相同的試管溶液合并，取主點(diǎn)的化合物進(jìn)行重結(jié)晶，得到相應(yīng)的產(chǎn)物。確定主點(diǎn)的方法將需要分離的有機(jī)物用HPLC進(jìn)行分析，除原料外峰面積最大的點(diǎn)確定為主點(diǎn)，其保留時(shí)間為主點(diǎn)的保留時(shí)間。HPLC的條件設(shè)備HP1084B液相色譜儀，HP79850BLC終端和UV檢測器柱材料HypersilC18，5um,125X4.6mm檢測波長242nm流動(dòng)相乙醇水=6.5:3.5柱溫45。C流速約1.2ml/分其中式(II)化合物至式(V)化合物中的X，Rl-5同式(I)化合物的定義式(II)化合物的取得(II)-1(II)-2(II)-3(II)-4(II)-5(II)-61,2位是雙鍵:1，2位是雙鍵:1，2位是雙鍵:1，2位是雙鍵:1，2位是單鍵:1,2位是單鍵:R4=H，R5=H，CAS:1391-70-7(專利:GB824351)R4二H,R5^甲基，CAS:6723-81-5(專利:DE1087599)R4=F，R5=H，CAS:124-94-7(專利:GB887748,US2993042)R4=F,R5=F，CAS:807-38-5(專利:NL6607610)R4=H，R5=H，CAS:1171-81-9(專利:BE620272)R4^，R5:甲基，CAS:6724-22-7(專利:US3105083，F(xiàn)R1334912)以上這些化合物也可以通過市場購得。中間體的制備中間體式(III)化合物的取得:R5III(III)-1:1，2位是雙鍵:R4二H,R5W的制備方法l:保持溫度在25-30°C，用45分鐘的時(shí)間，將高碘酸(50^v/w純度，12mrno1(1.2摩爾當(dāng)量))的水溶液滴加入(II)-l的化合物a0mmol)的二噁烷(30ml)和水(5tnl)懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液2小時(shí)。2小時(shí)后用45分鐘的時(shí)間滴加水(70ml)。加完后，在20'C下攪拌混合物1小時(shí)，將產(chǎn)物過濾出來，干燥后，用甲醇重結(jié)晶兩次得到(III)-l固體(7.01mmo1)。方法2:保持溫度在25-3(TC，用45分鐘的時(shí)間，將高碘酸(50%w/w純度，12mmol)的水溶液滴加入(II)-1的化合物(10mmol)的二甘醇二甲醚(20ml)和實(shí)驗(yàn)室級水(5ml)懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液6小時(shí)，后用45分鐘的時(shí)間滴加水(68ml)。加完后，在2(TC下攪拌混合物1小時(shí)，將產(chǎn)物過濾出來，干燥后，用甲醇重結(jié)晶兩次得到(III)-1固體(6.79順01)。方法3:保持溫度在25-30°C，用45分鐘的時(shí)間，將高碘酸鈉(12mmol)和鹽酸(12M，1.4ml)和水(8ml)的溶液滴加入(II)-1的化合物(10mmol)的四氫呋喃(20ml)和實(shí)驗(yàn)室級水(4ml)懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液，2小時(shí)后用25分鐘的時(shí)間滴加水(63ml)。加完后，在10""C下攪拌混合物2小時(shí)，將產(chǎn)物過濾出來，干燥后，用甲醇重結(jié)晶兩次得到(III)-1固體(7.03,1)。方法4:在25。C下，攪拌(II)-1的化合物(10鵬ol)的四氫呋喃(15ml)和水(4ml)懸浮液，直到得到一種澄清的溶液。用大約45分鐘的時(shí)間，以足以把反應(yīng)溫度保持在20-25'C的速率加入高碘酸(50Ww/w，12mmol)的水溶液。在20-25。C下攪拌混合物2小時(shí)后，保持反應(yīng)溫度在20-25°C，用至少30分鐘的時(shí)間向懸浮液中加入水(65ml)。把混合物冷卻到大約IO'C，在該溫度下攪拌至少1小時(shí)。把固體過濾出來，干燥后，用甲醇重結(jié)晶兩次得到(III)-1固體(7.13mmo1)(III)-2:1，2位是雙鍵:R4-H,R5-甲基的制備以(II)-2的化合物(10mmol)為原料，按照(III)-1的制備方法也可以得到(III)_2，按照其中的方法3可得到6.89mmol。(III)-3:1,2位是雙鍵:R扣F,R5-H的制備以(II)-3的化合物(10mraol)為原料，按照(III)-1的制備方法也可以得到(III)-3，按照其中的方法4可得到7.05mmol。(III)-4:1,2位是雙鍵:R4-F，R5-F的制備以(II)-4的化合物(10mmol)為原料，按照(III)-1的制備方法也可以得到(III)-4，按照其中的方法2可得到6.75mmol。(III)-5:1，2位是單鍵:R4-H,R5^H的制備以(II)-5的化合物(10mmol)為原料，按照(III)-1的制備方法也可以得到(III)-5，按照其中的方法1可得到6.98咖ol。(III)-6:1，2位是單鍵R4-H，R5-甲基的制備以(II)-6的化合物(10ramol)為原料，按照(III)-1的制備方法也可以得到(III)-6，按照其中的方法3可得到7.12mmol。中間體式(IV)化合物的取得:IV(IV)-1:1,2位是雙鍵:R4^,R5W的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)和室溫下，將(III)-l化合物1(10.Og)加入無水的二甲基甲酰胺(200ml)中，溶液攪拌，并加入N，N'—碳酰二咪唑(8.50g)。4小時(shí)后，向溶液中通入硫化氫O.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入0'C的2M鹽酸(1000ml)中。過濾，用水洗滌，干燥，用甲醇重結(jié)晶兩次得到(IV)-1白色固體7.23g。(IV)-2:1,2位是雙鍵:R4-H,R5:甲基，以(III)-2的化合物10g為原料，按照(IV)-1的制備方法也可以得到(IV)-2，可得到7.14g。(IV)-3:1，2位是雙鍵:R4=F，R5=H以(III)-3的化合物10g為原料，按照(IV)-1的制備方法也可以得到(IV)-3，可得到7.47g。(IV)-4:1，2位是雙鍵:R4=F,R5=F以(III)-4的化合物10g為原料，按照(IV)-1的制備方法也可以得到(IV)-4，可得到7.52g。(IV)-5:1,2位是單鍵:R4=H，R5=H以(III)-5的化合物10g為原料，按照(IV)-l的制備方法也可以得到(IV)-5，可得到6.93g。(IV)-6:1,2位是單鍵R4^,R5^甲基以(III)-5的化合物10g為原料，按照(IV)-1的制備方法也可以得到(IV)-5，可得到6.83g。中間體式(V)化合物的取得R5V(V)-1:1，2位是雙鍵:X=0，R4=H，R5=H的制備通氮?dú)鈼l件下，將溴乙腈(6mmo1)加入到(III)-1的化合物(2誦o1)和碳酸氫鈉(2.5mmo1)的DMF(30ral)的攪拌的冷卻(冰)溶液中，并在室溫下攪拌混合液18h，加入二乙胺(2.9咖o1)，再攪拌該混合物15min，此時(shí)加入2MHCI(40ml)，然后加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)。依次用碳酸氫鈉水溶液(50ml)、飽和鹽水(50ml)洗滌分離得到的有機(jī)相，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸發(fā)至近干，再用硅膠254進(jìn)行柱層析，以環(huán)已烷乙酸乙酯=1:l為流動(dòng)相沖洗，得到主點(diǎn)物質(zhì)即為(V)-l化合物286mg。(V)-2:1,2位是雙鍵:X-0,R4-H，R5二甲基，以(III)-2的化合物2mmo1為原料，按照(V)-1的制備方法也可以得到(V)-2，可得到292mgo(V)-3:1,2位是雙鍵X=0，R4=F，R5=H以(III)-3的化合物2mmo1為原料，按照(V)-1的制備方法也可以得到(V)-3，可得到323mg。(V)-4:1，2位是雙鍵:X-0，R4=F，R5=F以(III)-4的化合物2mmo1為原料，按照(V)-1的制備方法也可以得到(V)-4，可得到342mg。(V)-5:1，2位是單鍵:X=0,R4=H,R5:H以(III)-5的化合物2隱o1為原料，按照(V)-1的制備方法也可以得到(V)-5，可得到274mgo(V)-6:1,2位是單鍵:X=0,R4:H,R5-甲基以(III)-6的化合物2mmo1為原料，按照(V)-1的制備方法也可以得到(V)-6，可得到248mg。(V)-7:1，2位是雙鍵X=S,R4=H,R5=H的制備通氮?dú)鈼l件下，將溴乙腈(6mrao1)加入到(IV)-1的化合物(2mmo1)和碳酸氫鈉(2.5mmo1)的DMF(30ml)的攪拌的冷卻(冰)溶液中，并在室溫下攪拌混合液18h,加入二乙胺(2.9mmo1),再攪拌該混合物15min，此時(shí)加入2MHCI(40ml)，然后加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)。依次用碳酸氫鈉水溶液(50ml)、飽和鹽水(50ml)洗滌分離得到的有機(jī)相，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸發(fā)至近干，再用硅膠254進(jìn)行柱層析，以環(huán)已烷乙酸乙酯=1:1為流動(dòng)相沖洗，得到主點(diǎn)物質(zhì)即為(V)-7化合物286mg。(V)-8:1，2位是雙鍵:X=SR4二H，R5二甲基，以(IV)-2的化合物2mmo1為原料，按照(V)-7的制備方法也可以得到(V)-8，可得到292mg。(V)-9:1，2位是雙鍵:X=SR4=F，R5=H以(IV)-3的化合物2mmo1為原料，按照(V)-7的制備方法也可以得到(V)-9，可得到323mg。(V)-10:1，2位是雙鍵:X=SR4=F,R5=F以(IV)-4的化合物2mmo1為原料，按照(V)_7的制備方法也可以得到(V)-10，可得到342mg。(V)-11:1，2位是單鍵:X=SR4=H,R5=H以(IV)-5的化合物2mmo1為原料，按照(V)-7的制備方法也可以得到(V)-11，可得到274mg。(V)-12:1，2位是單鍵:X=SR4二H,R5-甲基以(IV)-6的化合物2mmo1為原料，按照(V)-7的制備方法也可以得到(V)-12，可得到248mg。實(shí)施例本發(fā)明中化合物中碳原子的位置按下圖確定:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>21位是雜原子,所以無數(shù)值式(I)化合物的制備21位為X，XO，S，21位在1H-NMR、13C-剛R都沒有沒有21位的數(shù)據(jù)。實(shí)施例1:6a，9a-二氟-11p-羥基-16cc,17oc-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄齒-l，4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>將6a，9a-二氟-16a，17a，11P-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-羧酸腈甲酯lOmmol，70%HF50ml投入塑料瓶中，冰鹽浴降溫至-5'C左右，攪拌1020分鐘，再緩慢滴加14mmol環(huán)己基甲醛，滴畢，保持-5'C攪拌1小時(shí)。用10%NH4OH/H2(^々500ml中和稀釋至pH-7，過濾，干燥，得白色粉末狀固體6a,9ci-二氟-lie-羥基-16ci，17a-[(22-R，S環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-173-羧酸腈甲酯8.04ramol，使用硅膠254進(jìn)行柱層析，以丙酮/石油醚-4/3為流動(dòng)相沖洗，取主點(diǎn)物質(zhì)即為6a，9(1-二氟-lie-羥基-16a，17a-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-羧酸腈甲酯5.62咖o1，僅次于主點(diǎn)的物質(zhì)即為6a,9a-二氟-lie-羥基-16a，17a-[(22-S環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17e-羧酸腈甲酯1.41mmol。元素分析計(jì)算值(％):C29H35F2N06C,65.52;H,6.64;F,7.15;N,2.63;0,18.06元素分析實(shí)測值(％):C65.69，H6.68,N,2.56;0,18.0113C-NMR(CDC1》1位至23位碳的數(shù)值152.0，128.5,185.9，121.4，167.7'87.7,33.9，32.1，101.1,47.9,，70.9,37.1,38.2,43.2，33.2,86.5，102.9,18.2,22.9，172.1,101.4,49.5，115.2(CN，C)，36.7(22-環(huán)戊烷，1位,C)，24.3(22-環(huán)戊烷，2,6位,C),27.4(22-環(huán)戊烷，3,5位，C),26.8(22-環(huán)戊烷,4位,C)。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY),據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例2:6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-170-羧酸腈甲酯的制備將6a，9ci-二氟-16a，17a,11P-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯_17P-羧酸腈甲酯lOmmol，鹽冰浴下溶于50ral二氯甲烷，0.7ml70%HC104中，降溫至-5。C，緩慢滴加14mmo1正丁醛，保溫?cái)嚢鑜h，，20%肌瓜0中和至中性，分層，取有機(jī)層，減壓濃縮，沖入甲醇重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物7.43mraol，22R:S=84:16。元素分析計(jì)算值(％):C26H31F2N06C,63.53;H,6.36;F,7.73;N,2.85:0，19.53元素分析實(shí)測值(％):C63.76,H6.41，N2.79，019.381SC-NMR:1位至23位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9,121.4,167.7,87.7，33.9，32.1，101.1,47.9，，70.9，37.1,38.2，43.2，33.2，86.2'102.6,18.2,22.9,172.3，97.9，49.5,115.7(CN,C),37.1，13.9，14.8(22-CH2CH2CH3,按C的順序)實(shí)施例3:6a，9oc-二氟-lip-羥基-16oc,17oc-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l4-二烯-17&-羧酸腈甲酯的制備將實(shí)施例2得到的化合物5mmo1，使用硅膠254進(jìn)行柱層析，以丙酮/石油醚=4/3為流動(dòng)相沖洗，得到主點(diǎn)物質(zhì)即為標(biāo)題化合物3.43mmol。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY),據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有N0E效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例4:6ot,9oc-二氟-lip-羥基-16oc，17ot-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備將6a,9a-二氟-16a，17a,11e-三羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17e-羧酸腈甲酯10,1，鹽冰浴下溶于50ml丙酮中，降溫至-5'C，緩慢滴加0.5ml70%HC104，保溫?cái)嚢鑜h，，約500ml冰水中稀釋，用氨水中和，過濾干燥，甲醇重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物8.19mmol。元素分析計(jì)算值(％):C25H29F2N06C，62.88;H,6.12;F，7.96;N，2.93;0,20.10元素分析實(shí)測值(％):C62.77,H6.11，N2.98,020.0713C-隨R:1位至23位碳的數(shù)值152.0,128.5,185.9,121.4,167.7'87.7,33.9,32.1，101.1，47.9,，70.9'37.1>38.2,43.2,33.2，84.1，99.8,18.2,22.9,99.5,112.3,49.5,115.7(CN,C),26.3(22-CH3，)實(shí)施例5:9oc-氟-lie-羥基-16ct,17a-(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄齒-l，4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>以9a普16ct，17a'IIe-三羥基-3-氧代雄甾-1,4_二烯-17P-羧酸腈甲酯10,1為原料按照實(shí)施例1中的方法，得到標(biāo)題化合物5.04mrao1。元素分析計(jì)算值(％):C29H36FN06C,67.82;H,7.07;F，3.70;N，2.73;0,18.69元素分析實(shí)測值(％):C67.71，H7.02，N2.82,018.7713C_NMR(CDC13):1位至23位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9'124.4,166.7,31.2,27.1,34.1,100.9,48.4,70.9,37.1,38.2,43.2，33.2,86.5,102.9，18.2,22.9,172.1，101.4,49.5,115.2(CN，C),36.7(22—環(huán)戊烷，1位,C)，24.3(22-環(huán)戊垸，2,6位，C)，27.4(22-環(huán)戊烷，3,5位，C),26.8(22-環(huán)戊烷，4位，C)。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY)，據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例6:9a-氟-lip-羥基-16a，17ot-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-170-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>以9a-氟-16a，17a，11e-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例2中的方法，得到標(biāo)題化合物8.71mmo1。元素分析計(jì)算值00:C26H32FN06C，65.95;H,6.81;F,4.01;N,2.96;0，20.27元素分析實(shí)測值(％):c65.88，H6.53,N3.01%,020.29%13CHWR(CDC13):1位至23位碳的數(shù)值152.0,128.5，185.9，121.4，166.7,31.2,27.1，34.1,100.9,46.3，70.9,41.9，46.3，49.1，33.2，86.2,102.6,18.2，22.9,172.3,97.9，49.5，115.7(CN，C)，37.1,13.9，14.8(22-CH2CH2CH3,按C的順序)實(shí)施例7:9cx-氟-lip-羥基-16oc，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備以實(shí)施例6得到的化合物5mmol為原料按照實(shí)施例3中的方法，得到標(biāo)題化合物3.42mrao1。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(N0ESY),據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例8:9a-氟-IIP-羥基-16ot，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>以9a-氟-16a，17a，11p-三羥基-3_氧代雄甾-1,4_二烯-17P-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例4中的方法，得到標(biāo)題化合物8.22mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C25H30FN06C,65.35;H,6.58;F,4.13;N,3.05;0，20.89元素分析實(shí)測值(％):c65.41,H6.60,N3.08，020.9113C-NMR(CDC13):1位至23位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9，121.4,166.7,31.2，27.1,34.1，100.9，46.3,70.9,41.9，46.3，49.1，33.2，84.1,99.8,18.2,22.9,99.5，112.3,49.5，115.7線C),26.3(22-CH3，)實(shí)施例9:6ot-甲基-lip-羥基-16a,17a-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>以6d-甲基-16a，17a，lie-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17e-羧酸腈甲酯lOramol為原料按照實(shí)施例1中的方法，得到標(biāo)題化合物4.95mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C30H39N06C，70.70;H,7.71;N，2.75;0,18.84元素分析實(shí)測值(％):C70.59,H7.64,N2.84,13C-NMR(CDC13):1位至23位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9，121.4，166.7'33.7,27.1，34.1'55.4,46.3,70.9,41.9,46.3，49.1，33.2'86.5,102.9,18.2,22.9，172.1，101.4,49.5，115.2(CN,C)，36.7(22-環(huán)戊烷,1位,C),24.3(22-環(huán)戊烷，2，6位,C)，27.4(22-環(huán)戊垸，3,5位,C),26.8(22-環(huán)戊烷，4位,C)。20.4(6-CH3,C)二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY)，據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有N0E效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例10:6a-甲基-lip-羥基-16oc,17a-[(22R,S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備以6a-甲基-16a，17a,1le-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯_17P-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例2中的方法，得到標(biāo)題化合物7.67mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C27H35N06C，69.06;H,7.51;N,2.98;0，20.44元素分析實(shí)測值(％):c68.97，H7.48,N3.02%13C-NMR(CDClx):1位至22位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9,121.4，166.7,33.7,27.1，34.1，55.4,46.3,70.9，41.9，46.3，49.1，33.2,86.2,102.6,18.2，22.9,172.3,97.9，49.5'115.7(CN,C),37.1，13.9，14.8(22-CH2CH2CH3，按C的順序)20.4(6-CH3,C)二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY)，據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例11:6a-甲基-lip-羥基-16cc，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備以實(shí)施例10得到的化合物5ramo1為原料按照實(shí)施例3中的方法，得到標(biāo)題化合物4.77mmo1。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY)，據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應(yīng)，而22位H與16位的H具有N0E效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例12:6a-甲基-11羥基-16a,17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17p-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以6a-甲基-16a,17a,11e-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17e-羧酸腈甲酯lOmpiol為原料按照實(shí)施例4中的方法，得到標(biāo)題化合物8.41ramoU元素分析計(jì)算值(％):C26H33N06C，68.55;H，7.30;N,3.07;0,21.07元素分析實(shí)測值(％):C68,37,H7.26，N3.10%13C-NMR(CDC13):1位至23位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9，121.4，166.7,33.7，27.1，34.1，55.4，46.3,70.9，41.9，46.3，49.1，33.2，84.1,99.8，18.2,22.9,99.5,112.3,49.5，115.7(CN,C),26.3(22—CH3,C)，20.4(6—CH3，C)實(shí)施例13:110-羥基-16a，17oc-[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以6a-甲基-16a，17a,11P-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-170-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例1中的方法，得到標(biāo)題化合物5.31mrao1。元素分析計(jì)算值(％):C29H37N06C，70.28;H，7.52;N,2.83;0,19.37元素分析實(shí)測值(W:C70.21,H7.50,N2.90%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9，121.4，169.7,31.2,33.7，30.4，55.4，46.3,70.9,41.9,46.3，49.1，33.2，86.5，102.9,18.2，22.9,172.1，101.4，49.5,115.2(CN,C),36.7(22-環(huán)戊烷，1位,C),24.3(22-環(huán)戊烷，2，6位，C),27.4(22-環(huán)戊烷，3,5位，C),26.8(22-環(huán)戊烷,4位，C)。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY),據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應(yīng)，而22位H與16位的H具有N0E效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例14:lip-羥基-16oc，17oc-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯的制備以6a-甲基-16a，17a,11e-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17e-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例2中的方法，得到標(biāo)題化合物8.21mrao1。元素分析計(jì)算值(％):C26H33N06C，68.55;H，7.30;N,3.07;0,21.07元素分析實(shí)測值(％):C68.47%，H7.26%,N3.11%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9，121.4，169.7，31.2,33.7,30.4,55.4'46.3，70.9,41.9,46.3,49.1，33.2,86.2，102.6，18.2，22.9，172.3，97.9，49.5,115.7(CN，C)'37.1，13.9，14.8(22-CH2CH2CH3,按C的順序)實(shí)施例15:lip-羥基-16a，17oc-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯的制備以實(shí)施例14得到的化合物5mmo1為原料按照實(shí)施例3中的方法，得到標(biāo)題化合物3.19mmo1。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY),據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例16:11p-羥基-16oc，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17P-羧酸腈甲酯的制備以6a-甲基-16a,17a，lie-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17e-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例4中的方法，.得到標(biāo)題化合物8.51mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C25H31N06C,68.01;H,7.08;N,3.17:0,21.74元素分析實(shí)測值(％):C67.31,H6.79,N3.3013C-NMR(CDC1》1位至22位碳的數(shù)值152.0，128.5，185.9，121.4，169.7，31.2，33.7，30.4，55.4，46.3,70.9,41.9,46.3,49.1，33.2,84.1,99.8,18.2,22.9,99.5,112.3,49.5,115.7(CN,C),26.3(22—CH3,C),實(shí)施例17:6a，9oc-二氟-lip-羥基一16oc,17a_[(22-R環(huán)己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄齒-1,4-二烯-17p-硫代羥酸[S-腈甲酯]的制備HCU以6a,9a-二氟-16a,17a,11e-三羥基_3-氧代雄甾-l,4_二烯_17e-硫代羥酸lOmmol為原料按照實(shí)施例1中的方法，得到標(biāo)題化合物5.23mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C29H35F2N05SC，63.60;H，6.44;F，6.94:N，2.56;0，14.61;S，5.85元素分析實(shí)測值(％):C63.70,H6.44%，F(xiàn)7.01%,N2.59%，014.53%13C-NMR(CDC13):1位至23位碳的數(shù)值154.4，128.5,185.9，124.2，163.1,87.7,33.9'32.1，100.1,47.9，70.9，40.9，46.3,49.1，33.2，87,8,112.9,18.3,22.9，194.1,98.7,21.7，118.2(CN,C),36.7(22-環(huán)戊烷，1位，C),24.3(22-環(huán)戊烷，2，6位，C),27.4(22-環(huán)戊垸，3，5位，C),26.8(22-環(huán)戊垸，4位，C)。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY)，據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例18:1lp-羥基-16a，17a-[(22R，S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-4-烯-17P-硫代羥酸[S-腈甲酯]的制備以16a,17a,11e-三羥基-3-氧代雄甾-l-烯-17P-硫代羥酸lOramol為原料按照實(shí)施例2中的方法，得到標(biāo)題化合物8.23mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C26H33F2N05SC,61.28;H,6.53;F，7.46;N,2.75;O，15.70;S，6.29元素分析實(shí)測值(％):C61.36%,H6.53%,N2.72%,015.77%UC-NMR:1位至23位碳的數(shù)值(21位是硫所以無數(shù)值)35.5，34.2，198.5，124.0，170.3,33.2,36.1，27.8,59.1，28.6，66.8,47.9,,70.9'40.9，46.3，49.1，33.2,87.8，112.9，18.3,22.9，194.1,98.7，21.7，118.2(CN，C)37.3，13.5，14.6(22-CH2CH2CH3，按C的順序)實(shí)施例19:1lp-羥基-16a，17oc-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-4-烯-17P-硫代羥酸[S-腈甲酯]的制備以實(shí)施例18中得到的化合物5mraol為原料按照實(shí)施例3中的方法，得到標(biāo)題化合物3.67mrno1。二維核歐沃豪斯效應(yīng)波譜(NOESY)，據(jù)此確定了質(zhì)子和取代基的立體構(gòu)型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應(yīng)，而22位H與16位的H具有NOE效應(yīng)，證明R2為H。實(shí)施例20:6a-甲基-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧-3-氧代雄齒-4-二烯-17卩-羧酸腈甲酯的制備以6a-甲基-16a，17a，lie-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17e-羧酸腈甲酯lOmmol為原料按照實(shí)施例4中的方法，得到標(biāo)題化合物8.13mmo1。元素分析計(jì)算值(％):C26H35N05SC'65.93;H，7.45;N,2.96:0，16.89;S，6.77元素分析實(shí)測值(％):c65.85，H7.41，N3.00%,017.0113C-NMR:1位至23位碳的數(shù)值(21位是硫所以無數(shù)值)35.5，34.2，198.5，124.0，170.3，33.2,36.1,27.8，59.1，28.6,66.8，47.9，,70.9,40.9,46.3，49.1，33.2,84.1,99.8'18.2,22.9,99.5'112.3,49.5，115.7(CN'C),26.3(22—CH3,C)，，20.4(6—CH3，C)藥理活性1藥理活性可以采用糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑活性的功能體外試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。依據(jù)K.P.Ray等(BiochemJ.(1997)，328，707—715)描述的功能試驗(yàn)，給出一種糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的反式抑制活性測試方法。在37'C下，用適當(dāng)劑量的受試化合物處理穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有報(bào)告基因的A549細(xì)胞l小時(shí)，該報(bào)告基因含來自ELAM啟動(dòng)子連接sPAP(分泌性磷酸脂酶)基因的響應(yīng)NF—kB元件。然后用腫瘤壞死因子(TNF，10ng/ml)刺激該細(xì)胞16小時(shí)，并用標(biāo)準(zhǔn)的比色法測試此時(shí)產(chǎn)生的堿性磷酸酶含量。構(gòu)建劑量響應(yīng)曲線，并可通過曲線估算ECs。值。實(shí)施例1到20的化合物的ECso值小于10nM。實(shí)施例l、2、3，5、7的EC50值小于lnM。依據(jù)R.J.H.Austin等(EurRespJ.(2002)，20，1386-1392)描述的功能試驗(yàn)，測試化合物立接反式激活基因表達(dá)的能力。在37'C下，用適當(dāng)劑量的受試化合物處理穩(wěn)定轉(zhuǎn)染有報(bào)告基因的A549細(xì)胞6個(gè)小時(shí)，該報(bào)告基因含小鼠乳腺瘤病毒長末端重復(fù)系列(MMTV-LTR)的糖皮質(zhì)激素響應(yīng)區(qū)連接renilla熒光素酶基因。通過將細(xì)胞酶與適合的底物一起孵育后，通過測量所發(fā)出的光來測定熒光素酶活性。構(gòu)建劑量響應(yīng)曲線，并通過曲線估算ECs。值，其中最大響應(yīng)值是相對于地塞米松值(100%)來計(jì)算的。實(shí)施例1到20的化合物在該試驗(yàn)中的最大響應(yīng)值小于50%。實(shí)施例l、3，5、7的化合物在該試驗(yàn)中的最大響應(yīng)值小于20%。實(shí)施例l、5的化合物在該試驗(yàn)中的最大響應(yīng)值小于10%。孕酮受體活性的篩選已經(jīng)有報(bào)道稱人乳癌細(xì)胞系T47D對孕酮有上調(diào)內(nèi)源性堿性磷酸酯酶的反應(yīng)(DiLorenzo等人，CancerResearch(1991)51,4470—4475。將T47D細(xì)胞以每孔1X1(^個(gè)細(xì)胞的密度接種到96孔板中并使其在37'C下生長一夜。將甾族化合物溶解于DMS0中，將其加入到細(xì)胞中(最終DMSO濃度為0.7%)，然后將其在37'C下培養(yǎng)24小時(shí)。然后將該細(xì)胞用PBS洗滌并用RIPA緩沖劑(在磷酸鹽緩沖液中包含1%IGEPAL，0.5%脫氧膽酸鈉，0.1XSDS)進(jìn)行溶解。用溶解于1M二乙醇胺、0.28MNaCl、0.5mMMgCl2中的作為底物的對-硝基苯磷酸酯(1.5mg/ml)用分光光度法(405nm)來對堿性磷酸酯酶的活性進(jìn)行測定。劑量響應(yīng)曲線是由所評估的EC50值得出的。實(shí)施例1、5的化合物在該試驗(yàn)中的ECso值大于100nM。2單獨(dú)用對組織胺誘導(dǎo)大鼠哮喘發(fā)作的影響一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康牧私庵委熛乃幬锏寞熜А６?、?shí)驗(yàn)材料1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取SD大鼠，體重180-200g。2實(shí)驗(yàn)儀器空氣壓縮機(jī)、氣霧噴頭、水銀檢壓計(jì)、底座、4L的玻璃鐘罩3實(shí)驗(yàn)藥品2%氯化乙酰膽堿、0.1%磷酸組織胺、使用實(shí)施例l-20的化合物、布地奈德為活性成分，制作氣霧劑自制(按下列配方質(zhì)量比配制)。活性成分3.5g乙醇200g丙三醇19.5gHFA227750gHFA134a750g抗壞血酸7.5g制備工藝將處方量的活性成分加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙二醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓HFAl34a和HFA227，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-50'C水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含活性成分70iig。4數(shù)據(jù)處理采用SPSS進(jìn)行分析，進(jìn)行兩兩比較t檢驗(yàn)。三、實(shí)驗(yàn)方法選取SD大鼠，雄性，體重為180-200g，放入4升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入2%氯化乙酰膽堿和0.1%磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時(shí)間)，引喘潛期大于120秒的大鼠不予選用。采用布地奈德位對照藥品取經(jīng)測定引喘潛伏期合格的大鼠210只，按引喘潛伏期隨機(jī)分為21組，每組10只，即布地奈德組和上述方法制備的實(shí)驗(yàn)藥品20組。次日給予受試藥物，給藥劑量7yg/kg;。給藥30分鐘后同上噴霧給予0.25%二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時(shí)動(dòng)物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘伏期為360秒計(jì)算)。四、實(shí)驗(yàn)結(jié)果動(dòng)物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時(shí)間都有不同，見表l:表l對磷酸組織胺噴霧吸入誘導(dǎo)哮喘發(fā)作的影響(n=10，mean土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>，由表1可見，實(shí)施例1-20的化合物噴霧吸入可明顯延長磷酸組織胺誘導(dǎo)的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期，減少其抽搐發(fā)生率，與藥前比較差異顯著，與布地奈德相比療效類似或更強(qiáng)。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物及其鹽或溶劑合物。其中X＝O，SR2＝H，含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔锘蚝?-2個(gè)雜原子的1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮3＝H，含有1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔锘蚝?-2個(gè)雜原子的1-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔颮4＝H，鹵素；R5＝H，鹵素或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。2.如權(quán)利要求l的化合物，其特征在于R2或R3其中之一是H,另一個(gè)是含有l(wèi)-8個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物作為治療哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用。4.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)治療炎性、變應(yīng)性或過敏性疾病的藥物中應(yīng)用。5.—種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。6.—種藥用氣霧劑制劑，該制劑含有權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及作為拋射劑的氟化碳或含氫的氯氟化碳。7.如權(quán)利要求6的藥用組合物，該組合物還包含另一種或幾種治療活性劑。8.如權(quán)利要求7的藥用組合物，其中所述的另一種治療活性劑為P2腎上腺素受體激動(dòng)劑。9.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及TOE4抑制劑10.—種式(V)化合物及其鹽或溶劑合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中x=o，sR4=H，鹵素；R5=H，囟素或1-2個(gè)碳的碳?xì)浠衔铮?，2位表示可以為單鍵或雙鍵。全文摘要本發(fā)明涉及一種雄甾烷類含氮糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑化合物和它們的制備方法。本發(fā)明也涉及含有該化合物的藥用制劑以及該化合物的治療用途，特別是對炎性疾病、變應(yīng)性疾病或過敏性疾病的治療。文檔編號A61P29/00GK101397330SQ20071005979公開日2009年4月1日申請日期2007年9月27日優(yōu)先權(quán)日2007年9月27日發(fā)明者盧彥昌,亮孫,樂張申請人:天津藥業(yè)研究院有限公司