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SchiglautoneA衍生物的組合物用于制備抗炎藥物的制作方法

文檔序號(hào):10670632閱讀:315來(lái)源:國(guó)知局
Schiglautone A衍生物的組合物用于制備抗炎藥物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及組合物、制備方法及其在制備抗炎藥物上的用途。本發(fā)明公開(kāi)了一種組合物及其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,本發(fā)明的組合物具有抗炎的作用,具有開(kāi)發(fā)抗炎藥物的價(jià)值。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
Sch i g I autone A衍生物的組合物用于制備抗炎藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥發(fā)生在局部,同時(shí)也可影響全身。局部臨床特征是紅、熱、腫、痛和功能障礙。 紅、熱是由于炎癥局部血管擴(kuò)張、血流加快所致。腫是由于局部炎癥性充血、血流成分滲出 引起。研發(fā)具有抗炎作用的藥物對(duì)于緩解驗(yàn)證、減輕痛苦有重要意義。
[0003] 炎癥的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問(wèn)題,從天然產(chǎn)物中尋找化 合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物,從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價(jià) 值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)201 1年發(fā)表(Fan-Yu Meng et al ., 2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011) 1502-1505)的化合物,我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾,獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物 III和化合物IV,并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物抗炎癥活性進(jìn)行了 評(píng)價(jià),其具有抗炎癥活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)新的組合物,該組合物由化合物III和化合物IV組成,該組合物 中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為30%和70%。
[0006]
1234567 本發(fā)明公開(kāi)的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。 2 本發(fā)明的目的是提供組合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。所述的炎癥為無(wú)菌性炎 癥。 3 本發(fā)明組合物在制備抗炎藥物中應(yīng)用的有益效果如下: 4 首先證明了本發(fā)明組合物具有有效抗炎作用。采用了經(jīng)典的二甲苯所致的小鼠耳 腫脹模型以及大鼠瓊脂性足腫脹模型,觀察本發(fā)明組合物在一定時(shí)間內(nèi)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗炎 作用。研究表明: 5 1、本發(fā)明組合物對(duì)二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用。 6 2、本發(fā)明組合物對(duì)大鼠瓊脂性足腫脹有明顯抑制作用。 7 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明,但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制,而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1化合物Schiglautone A的制備
[0015] 化合物Schiglautone A(I)的制備方法參照Fan-Yu Meng等人發(fā)表的文獻(xiàn)(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/ 7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011 )1502-1505)的方法。
[0016
[0017] 實(shí)施例2Schiglautone A的0-溴乙基衍生物(II)的合成
[0018] 將化合物I(502mg,1.00mmol)溶于15mL苯,向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB) (0.088),1,2-二溴乙烷(7.52(^,40.00111111〇1)和61^的50%氫氧化鈉溶液?;旌衔镌?5攝氏 度攪拌Shdh之后將反應(yīng)液倒入冰水中,立即用二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)相溶液。然后 對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,最后減壓濃縮去除溶 劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮=100:1. 〇,v/V),收 集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(508mg,71 % )。
[0019] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l3.40(s,lH),6.10(s,lH),5.63(s,lH),5.53(s,lH), 3.85(d,J=11.2Hz,4H) ,3.52(d,J=10.8Hz,4H),2.96(s,lH) ,2.20(s,lH), 2.16(s,2H), 2.00(s,lH),1.84(d,J=13.9Hz,4H),1.69(s,lH),1.58(dd,J = 22.2,8.5Hz,4H) ,1.51(s, lH),1.47(s,lH),1.26(dd,J=9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,lH),1.08-0.98(m,4H),0.96-0.94 (m,9H),0.94-0.85(m,6H).
[0020] 1C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51 (s) ,132.01(s) ,127.77(s) ,85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73 (s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s), 29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00 (s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
[0021] HRMS(ESI)m/z[M-H]_calcd for C34H5iBr2〇6:715.2032;found 715.2027.
[0022]
[0023] 實(shí)施例3Schiglautone A的0-(1Η-四氮唑基)乙基衍生物(III)的合成 [0024] 將化合物II(358mg,0.5mmo 1)溶于15mL乙腈當(dāng)中,向其中加入無(wú)水碳酸鉀(345mg, 2 · 5mmo 1),碘化鉀(84mg,0 · 5mmo 1)和1H-四氮唑(140 lmg,20mmo 1),混合物加熱回流5h。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中,用等量二氯甲烷萃取三次,合并有機(jī)相。依次用水和飽和 食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。因 為互變異構(gòu)作用,在反應(yīng)條件下會(huì)生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基兩種取代產(chǎn)物。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮= 100:1,v/v),收集淡黃色集中洗脫帶,再將 淡黃色洗脫帶濃縮,用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮=100:0.5,v/v),依次收集 兩個(gè)淡黃色的洗脫帶,濃縮前1個(gè)洗脫帶即得到化合物III的淡黃色固體(79.8mg,23%)。
[0025] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5l6.29(s,lH),9.99(s,lH),9.93(s,lH),6.25(s,lH), 5.76(s,1H),5.40(s,1H),4.57(s,1H),4.38(s,1H),4.32(s,1H),4.21(s,1H), 3.96(d,J= 11.9Hz,4H),3.33(s,lH),2.55(s,lH),2.51(s,2H),2.39(s,lH),l.98(s,3H),1.82-1.76 (m,3H),1.73(s,lH),1.65(d,J=6.5Hz,2H),l.60(s,lH),1.53(s,1H),1.47-1.37(m,4H), 1.30(s,lH),1.19(s,lH),1.10(t,J=12.5Hz,3H),1.08(t,J=12.5Hz,9H),1.03(s,3H), 0.86(s,3H).
[0026] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.72(s),209.42(s),170.36(s),161.38(s),145.37 (s),143.80(s),132.29(s),128.04(s),86.25(s),82.68(s),66.14(s),65.60(s),57.33 (s),52.91(s),52.08(s),46.81(s),45.95(s),40.84(s),38.76(s),38.50(s),35.21(s), 33.74(s),30.01(s),29.16(s),26.91(s),25.66(s),24.23(s),22.51(s),21.22(s),20.74 (s),20.20(s),18.85(s),18.29(s),15.27(s).
[0027] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C36H55N8〇6:695.4245;found:695.4248〇
[0028]
[0029] 實(shí)施例4Schiglautone A的0-(苯并咪唑基)乙基衍生物的合成 [0030] 將化合物II(358mg,0.5mmo 1)溶于15mL乙腈當(dāng)中,向其中加入無(wú)水碳酸鉀(345mg, 2 · 5mmol),鵬化鉀(84mg,0 · 5mmol)和苯并咪唑(1180mg,lOmmol),混合物加熱回流6h。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中,用等量二氯甲烷萃取三次,合并有機(jī)相。依次用水和飽和食鹽 水洗滌合并之后的有機(jī)相,再用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗 品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v),收集棕色集中洗脫帶,濃縮 即得到化合物IV的棕色固體(169.9mg,43 % )。
[0031] 4 MMR(500MHz,DMS0-d6)Sl3.32(s,lH),8.38(s,2H),7.66(d,J = 25.0Hz,4H), 7.39(s,2H),7.32(s,2H),6.25(s,1H),5.64(d,J=18.7Hz,2H),4.34(s,1H),4.28(s,lH), 4.18(d,J=13.7Hz,2H),4.04(s,2H),3.99(s,2H),3.13(s,1H),2.65(s,2H),2.26(s,1H), 2.17(s,lH) ,2.06(s,lH),l.98(s,3H) ,1.87(d,J= 16.4Hz,2H) ,1.66(dd,J = 8.0,6.6Hz, 4H),1.62(s,lH),1.49(s,lH),1.41(dd J=19.6,10.4Hz,2H),1.37(d,2H),1.20-l.ll(m, 4H) ,1.07(d,J = 20.0Hz,6H),103(d,J = 20.0Hz,3H),1.01(d,J = 20.0Hz,3H) ,0.95(d,J = 20.0Hz,3H).
[0032] 13C NMR(125MHz,DMS0-d6)S211.30(s),208.98(s),169.90(s),160.96(s),146.28 (s),143.34(s),139.64(s),133.48(s),131.85(s),127.61(s),123.92(s),123.35(s), 118.55(s),110.85(s),85.79(s),82.26(s),67.74(s),67.20(s),57.00(s),52.56(s), 51.73(s),45.63(s),44.94(s),40.49(s),38.42(s),38.17(s),34.86(s),33.40(s),29.68 (s),28.81(s),26.57(s),25.33(s),23.88(s),22.17(s),20.89(s),20.39(s),19.86(s), 18.52(s),17.87(s),14.93(s).
[0033] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C48H63N4〇6:791.4748;found:791.4744。
[0034]
[0035] 實(shí)施例5組合物抗炎藥效學(xué)研究
[0036] 試驗(yàn)材料
[0037] 1.昆明(KM)種小鼠:雄性,6周,18.5-22.5g,由江蘇省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
[0038] 2.大鼠(Wistar):雄性,體質(zhì)量140~160g,由江蘇省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
[0039] 3.組合物的制備:將研磨之后過(guò)200目網(wǎng)的30mg化合物III的粉末和研磨之后過(guò) 200目網(wǎng)的70mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到100mg組合 物,使用時(shí)用水溶解這1 〇〇mg的組合物即得到組合物的溶液。
[0040]試驗(yàn)方法
[0041 ] 1.灌胃組合物對(duì)小鼠耳部炎癥的作用:取體質(zhì)量18.5~22.5g健康雄性小鼠50只, 隨機(jī)分成5組,每組10只。分組為:組合物2.5mg · kg_\化合物III 2.5mg · kg_\化合物IV 2.5mg · kg'阿司匹林組(200mg · kg<)、空白對(duì)照組(生理鹽水)。各組分別灌胃給藥,連 續(xù)7d,第七天灌胃后lh,3組小鼠均在小鼠右耳前、后面均勻涂二甲苯0.02mL,制備耳廓炎癥 模型。lh后后頸脫臼處死小鼠,沿耳廓基線剪下兩耳,用直徑8mm打孔器分別在兩耳的同一 部位打下圓耳片,稱(chēng)重精確到O.OOOlg。立即用電子天平分別稱(chēng)質(zhì)量,以左右兩耳質(zhì)量差作 為腫脹度,并計(jì)算其腫脹度。
[0042] 腫脹度=右耳片重一左耳片重
[0043] 2.灌胃組合物對(duì)大鼠瓊脂性足腫脹的作用:取體質(zhì)量140~160g健康雄性Wistar 大鼠40只,隨機(jī)分成5組。組合物2.5mg · kg-\化合物III 2.5mg · kg-\化合物IV 2.5mg · kg'阿司匹林組(200mg · kg,、空白對(duì)照組(生理鹽水)。分別灌胃給藥,連續(xù)7d,第七天灌 胃后lh,大鼠的右后足跎皮下注射10g/L瓊脂O.lmL制備足腫急性炎癥模型,用大鼠足容量 測(cè)量?jī)x測(cè)其右后足正常容積。致炎后l、5、8h分別測(cè)量各鼠右后足容積,并計(jì)算腫脹度。
[0044] 腫脹度=右后足容積一左后足容積
[0045] 試驗(yàn)結(jié)果
[0046] 1、組合物對(duì)小鼠耳部炎癥的影響
[0047] 致炎后,各組小鼠右耳立刻出現(xiàn)高度紅腫現(xiàn)象。阿司匹林組和組合物組對(duì)二甲苯 所致的小鼠耳腫脹均有顯著抑制作用,而化合物III和化合物IV則對(duì)二甲苯所致的小鼠耳 腫脹沒(méi)有顯著抑制作用,結(jié)果見(jiàn)表1。
[0048] 表1組合物對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響
[0049]
[0050] 與模型組比較*Ρ〈0·01
[0051 ] 2、組合物對(duì)大鼠瓊脂性足腫脹的影響
[0052]注射瓊脂后,各組大鼠足爪均有一定程度的腫脹現(xiàn)象。在肉眼觀察下,模型組腫脹 發(fā)紅最明顯,阿司匹林組稍有腫脹無(wú)明顯發(fā)紅現(xiàn)象,組合物組有腫脹無(wú)明顯發(fā)紅現(xiàn)象。組合 物對(duì)大鼠足腫有顯著抑制作用,而化合物III和化合物IV則對(duì)大鼠足腫無(wú)顯著抑制作用,見(jiàn) 表2。
[0053] 表2組合物對(duì)大鼠瓊脂性足趾腫脹度的影響
[0054]
123456 與模型組比較*Ρ〈0·05 2 結(jié)論:組合物對(duì)二甲苯所致的小鼠耳腫脹有明顯抑制作用;組合物對(duì)大鼠瓊脂性 足腫脹有明顯抑制作用。而化合物III和化合物IV則對(duì)二甲苯所致的小鼠耳腫脹無(wú)明顯抑 制作用;化合物III和化合物IV則對(duì)大鼠瓊脂性足腫脹無(wú)明顯抑制作用。組合物可以用于制 備抗炎藥物,化合物III和化合物IV不能用于制備抗炎藥物。 3 實(shí)施例6本發(fā)明所涉及組合物片劑的制備 4
[0058]取2克組合物,加入制備片劑的常規(guī)輔料18克,混勻,常規(guī)壓片機(jī)制成100片。 5 實(shí)施例7本發(fā)明所涉及組合物膠囊的制備 6 取2克組合物,加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克,混勻,裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物,其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成,該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為30%和70%, 2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法,其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為30%和70%充分混合。3. 如權(quán)利要求1所述的組合物在抗炎癥藥物中的應(yīng)用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物在抗炎癥藥物中的應(yīng)用,其特征為:所述炎癥為無(wú)菌性炎 癥。5. 如權(quán)利要求4所述的組合物在抗炎癥藥物中的應(yīng)用,其特征為:所述無(wú)菌性炎癥為化 學(xué)品刺激引起的。6. 如權(quán)利要求5所述的組合物在抗炎癥藥物中的應(yīng)用,其特征為:所述化學(xué)品為二甲 苯。7.如權(quán)利要求5所述的組合物在抗炎癥藥物中的應(yīng)用,其特征為:所述化學(xué)品為瓊脂。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK106038546SQ201610413858
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月13日
【發(fā)明人】陸賢
【申請(qǐng)人】南京廣康協(xié)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
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