專利名稱：：谷氨酸諾氟沙星水合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說是提供谷氨酸諾氟沙星水合物及其制備和用途。
背景技術(shù)：
：文獻僅報道了谷氨酸諾氟沙星[CI6H18FN303C5H9N04.分子量466.47](NORFLOXACINGLUTAMATE)及其用途，到目前為止，國內(nèi)外尚沒有公開的文獻報道谷氨酸諾氟沙星水合物[Ci6^gFN303C5H9N04*nH20,ni.53.5]及其制備方法和用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所涉及的是谷氨酸諾氟沙星水合物及其制備和用途。本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物(其化學(xué)名稱為1-乙基-6~氟>4~氧代-1，4~二氫-7-(1-哌嗪基》3-羧酸喹啉谷氨酸鹽水合物)，其分子式為Ci6Hl8FN303C5H9N(VnH20,n=0.53.5，n可以是0.5、1、1.5、2、2.5、3.5或之間的數(shù)字，谷氨酸諾氟沙星水合物可以是L"谷氨酸、D-谷氨酸或者DL-谷氨酸諾氟沙星水合物?？诹钊梭@奇的是，我們通過研究發(fā)現(xiàn)，我們獲得的含有結(jié)晶水的谷氨酸諾氟沙星[C16H18FN303C5H9N(VnH20，n4.53.5]能穩(wěn)定的存在，便于儲存和運輸，能夠方便用于藥物制劑的制備。熱分析試驗(TG-DTG)圖譜可以看出失重平臺具有對應(yīng)的吸熱峰(見附圖)，用卡爾費休法測定水分結(jié)果與熱分析結(jié)果相吻合，TG-DTG圖譜明顯看出谷氨酸諾氟沙星的0.5水合物C16H18FN303'L-CsH9NOr0.5^0、1.5水合物Cl6H18FN303*(:51191^04.1.5&0、3.5水合物<:1611181^303"CsH9N(V3.5H20。含有結(jié)晶水的谷氨酸諾氟沙星不同于諾氟沙星難溶于水的特性，無水的谷氨酸諾氟沙星易吸潮，含有結(jié)晶水的谷氨酸諾氟沙星具有良好的室溫儲存穩(wěn)定性，便于制備易直接溶解和吸收的制劑。本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物為類白色至淡黃色粉末，不同于諾氟沙星在水中不易溶解的特性，在室溫下具有良好的水溶性，易于制成水溶性的制劑。本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物，包括光學(xué)活性或者消旋的谷氨酸諾氟沙星水合物能穩(wěn)定存儲。將上述樣品進行加速穩(wěn)定性試驗，出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物含量和有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化，谷氨酸諾氟沙星無水物加速試驗6個月與0月相比，有關(guān)物質(zhì)增加倍數(shù)高于谷氨酸諾氟沙星水合物。按中國藥典要求進行影響因素試驗，40"C,朋75%下，10天的高濕試驗結(jié)果顯示，水合物吸濕比無水物少得多，說明谷氨酸諾氟沙星水合物具有良好的存儲穩(wěn)定性。結(jié)果見表1表4。表1.C16H18FN303I^C5H9NO4'0.5H20加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表2.C16H18FN3p3L"QH9NCV1.5H20加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3.C16H18FN303I>C5H9Nar0.75H20加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4.谷氨酸諾氟沙星無水物和水合物加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表5谷氨酸諾氟沙星無水物和水合物高濕試驗*結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>用HPLC法(Cw反相柱，0.025M的磷酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH至3.0)-乙腈(84:16)為流動相，檢測波長為278nm，流速為l.Oml/min,檢測有關(guān)物質(zhì)的變化情況。出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化，因此，說明谷氨酸諾氟沙星水合物具有良好的存儲穩(wěn)定性。谷氨酸諾氟沙星水合物制備方法為方法A.在反應(yīng)容器中，以低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種為溶劑，加谷氨酸和諾氟沙星，IO"IOO'C之間攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入低級(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、異丙醇，低級(C2《6)醚，低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一種或幾種，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2"C6)醚如乙醚、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得谷氨酸諾氟沙星水合物；或者方法B.在反應(yīng)容器中，加谷氨酸或水溶液，加諾氟沙星，加熱攪拌，使溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入低級(C3《6)酮，如丙酮、氯仿，低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1《5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種，冷卻，待圃體析出，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇C1《5如甲醇、無水乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)醚、低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得谷氨酸諾氟沙星水合物；或者方法C.將諾氟沙星和谷氨酸按等摩爾比例投入反應(yīng)瓶中，加水，加熱，控制溫度20-IOO'C之間，反應(yīng)0.5-6h,待反應(yīng)完畢，將其冷凍到一60~—35°C,真空冷凍干燥，得谷氨酸諾氟沙星水合物。將所得樣品用碳酸氫鈉或者氨水的溶液中和，沉淀過濾，水洗，水、甲醇、乙醇或丙酮中一種或幾種重結(jié)晶，熔點、IR、MS等數(shù)據(jù)或圖譜均與原料諾氟沙星一致。將谷氨酸諾氟沙星水合物在，6CM05"左右，五氧化二磷為干燥劑，真空干燥4小時以上，將谷氨酸諾氟沙星水合物在1101C左右干燥得谷氨酸諾氟沙星無水物。本發(fā)明穩(wěn)定的谷氨酸諾氟沙星水合物用于制備注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑，經(jīng)腸道給藥制劑，包括片劑，膠囊，顆粒劑，經(jīng)皮膚給藥的軟膏和凝膠，泡騰片、陰道凝膠、以及經(jīng)陰道或者直腸給藥的栓劑。用于制備經(jīng)腸道給藥制劑的片劑，膠囊，顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑；藥學(xué)上可接受的潤濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學(xué)上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000—6000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學(xué)上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發(fā)明的固體制劑不同于諾氟沙星難溶解于水的特性，導(dǎo)致其固體制劑的溶出度受制劑工藝影響較大特點，谷氨酸諾氟沙星水合物易溶解于水，所以其制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環(huán)，提高生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其抗菌作用。°本發(fā)明的栓劑和凝膠劑不同于諾氟沙星栓或軟膏，由于諾氟沙星難溶解于水，一般情況下需要加油溶性的輔料，易于污染，而且較難清洗，谷氨酸諾氟沙星水合物易溶解于水，所以其制備的栓劑和凝膠劑具有良好的釋放性能，使得其容易被吸收進入血液循環(huán)，提高生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其抗菌作用。無需加油溶性的輔料，不易污染，而且較易清洗，谷氨酸諾氟沙星水合物的栓劑谷氨酸諾氟沙星水合物水合物5—50%、栓劑基質(zhì)50—95%組成，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、M-1、1342等)、吐溫60—80。制備方法將主藥與基質(zhì)混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。谷氨酸諾氟沙星水合物的凝膠制備谷氨酸諾氟沙星水合物(以諾氟沙星計，投料)與50—95%基質(zhì)混勻，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明膠、聚乙二醇200—8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷兩、半合成硬脂肪酸脂、水溶性單甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐溫60—80。栓劑中可含有藥學(xué)上可接收的防腐劑和穩(wěn)定劑，制備時可分別將卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200—8000、水浴加熱，攪拌混合，加處方量的谷氨酸諾氟沙星水合物、攪拌、用藥學(xué)上可接收的無機堿或者有機堿調(diào)節(jié)pH-3.5—65左右，加水至全量、挽拌至勻、分裝,即得。凍干粉it"制劑的制備方法為取谷氨酸^氟沙星水合物(按無水物計)，加藥學(xué)上可接受的凍干支持劑或輔形劑，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)pH為3.5~6.5，加活性碳0.005~0.5%(W/V)攪拌1545mi^過濾，補水，無菌過濾，按5(M00mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物制備注射用凍干粉針制劑、無菌分^粉針制劑，一個單位劑量的制劑(100400mg)溶解于1015ml水中，其pH值為3.5~6.5之間。谷氨酸諾氟沙星水合物用于制備大輸液制劑谷氨酸諾氟沙星水合物加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑、藥學(xué)上可接受的等張調(diào)節(jié)劑，過濾、除菌制成大容量滅菌注射液，其pH值在3.56.5之間。谷氨酸諾氟沙星水合物小容量注射液及其制備工藝谷氨酸諾氟沙星水合物加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其？11值在3.56.5之間。其藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、如乳酸鈉等、枸櫞酸、枸櫞酸藥用鹽、如枸櫞酸三鈉等、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、琥珀酸及鹽、酒石酸及其藥用鹽、如酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸鉀鈉等、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、碳酸銨、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥基氨基甲垸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，煙酸、甘草酸鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸，甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二輕基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酹或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、CDTA、DTPA、N—二(2—羥乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉等中的一種或幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005-3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、巻式、管式、中空纖維式和圓盒式等，優(yōu)選巻式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量1000>30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量IOO(MOOOO的超濾膜。由于本發(fā)明的穩(wěn)定的谷氨酸諾氟沙星水合物為氟喹諾兩類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好的抗菌作用腸桿菌科的大部分細菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。谷氨酸諾氟沙星水合物在體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性，對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。谷氨酸諾氟沙星水合物抗菌活性參照藥理學(xué)實驗方法進行細菌培養(yǎng)和測定，如表5-8所表5L-谷氨酸諾氟沙星半水合物抗菌活性MIC(mg/L)感染細菌菌株MIC(mg/L)MICMIC50MIC90金葡球菌250.06O22.08.0表皮葡球菌200.06-32416肺炎鏈球菌160.5-3224肺炎克雷伯氏菌120.06O20.54.0淋球菌180.5-128832大腸桿菌190.03-160.54變形桿菌130.060.12陰溝桿菌120.03-8216枸櫞酸桿菌130.03-818沙雷氏菌160.03-128216綠膿桿菌250.03-12814表6L"谷氨酸諾氟沙星1.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)感染細菌菌株MICMIC(mg/L)MIC50MC卯金葡球菌250.06-322.08.0表皮葡球菌20416肺炎鏈球菌160.5-3224肺炎克雷伯氏菌120.06"320.54.0淋球菌180.5-128832大腸桿菌190.03-160.54變形桿菌130.06"160.060.12陰溝桿菌120.03-8216枸櫞酸桿菌130.03-818綠膿桿菌250.03-12814表7D-谷氨酸諾氟沙星3.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)感染細菌菌株MICMIC(mg/L)MIC鄰金葡球菌250.06^642.08.0表皮葡球菌200.06^32416肺炎鏈球菌160.5-3224肺炎克雷伯氏菌120-06^320.54.0淋球菌180.5-128832大腸桿菌190.03-160.54變形桿菌130.06"160.060.12陰溝桿菌120.03-8216枸櫞酸桿菌130.03-818沙雷氏菌160.03-128216綠膿桿菌250.03-12814表8DL省氨酸諾氟沙星1水合物抗菌活性MIC(m^L)MirCmj/r.感染細菌菌株MIC金葡球菌■250.06^642.08.0表皮葡球菌200.06-32416肺炎鏈球菌160.5-3224肺炎克雷伯氏菌120.06O20.54.0淋球菌180.5-128832大腸桿菌190.03-160.54變形桿菌130.06"160.060.12陰溝桿菌120.03-8216本發(fā)明目標物的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥本發(fā)明的谷氨酸諾氟沙星水合物為氟喹諾兩類抗菌藥，用于適用于哺乳類動物由于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。其用量用法一般情況下，50~400rag可溶于生理鹽水中，作肌內(nèi)注射，每日二次；或取本發(fā)明制劑50400mg(以諾氟沙星計)于5%葡萄糖50~1000亳升中，作靜脈滴注，每日1-2次?；蛉”景l(fā)明制劑50400mg(以諾氟沙星計)的5%葡萄糖或者0.9%氯化鈉輸液靜脈滴注，每日1-2次，714日為一療程?？诜o藥用量用法0.2-0.8g/日。栓劑給藥用量用法(以諾氟沙星計)成人女性每天一次，一次給藥0.2—0.4g的肛門栓或女性陰道栓一個，成人男性每天一次，一次給藥0.2—0.4g的肛門栓一個；兒童減半。圖1為L-谷氨酸諾氟沙星水合物0.5水合物的熱分析圖譜。圖2為L-谷氨酸諾氟沙星水合物1水合物的熱分析圖譜。圖3為L-谷氨酸諾氟沙星水合物1.5水合物的熱分析圖譜。圖4為L-谷氨酸諾氟沙星水合物3.5水合物的熱分析圖譜。具體實施例方式實施例l在三頸燒瓶中，加乙醇和諾氟沙星，加熱溶解，加L-谷氨酸或水溶液，30~IOO'C不斷攪拌，使反應(yīng)完畢，緩慢加入無水乙醇，冷卻到(M01C左右，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，抽干，78"C左右干燥2"6小時得類白色結(jié)晶性粉末，收率95.3%左右。HPLC:樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致，熔點184.5-186.51C(未校正)，卡氏法測定水分為2.33%,這與樣品含有0.5個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值1.90%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA:80130r失重約2.128%,這與樣品含有O.5個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值1.90%)在誤差范圍內(nèi)，TG-DTA表明在130r之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水(見附圖l)。元素分析理論值C53.05%，H5.94%，F(xiàn)4.00%Nll.78%;實測值C53.01%，H6.02%,F3.96%Nil.72%;將谷氨酸諾氟沙星O.5水合物在8O"90t:之間，五氧化二磷為干燥劑，真空干燥6小時以上，得谷氨酸諾氟沙星無水物。實施例2在三頸燒瓶中，加L-谷氨酸和水，40100°0攪拌下加諾氟沙星，使溶解，繼續(xù)反應(yīng)0.12小時，反應(yīng)完畢后，緩慢加入215倍的無水乙醇和異丙醇(1:1)，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，抽干，70'C左右干燥2-12小時得突曰色粉末，易溶于水，收率93.6%左右。HPLC分析樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點190.5-193°C(未校正)；水分(卡氏法)3.95%,TG-DTA:80130"C失重約3.876%%,這與樣品含有l(wèi)個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值3.719%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA表明在130'C之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水(見附圖2)。元素分析實測值C52.03%，H6.09%，F(xiàn)3.90%Nll.51%;理論值C52.06%,H6.03%，F(xiàn)3.92%Nll.56%;將上述谷氨酸諾氟沙星1水合物在105'C干燥6小時以上，得谷氨酸諾氟沙星無水物。實施例3將諾氟沙星和L-谷氨酸按等摩爾比例(1:1)投入反應(yīng)瓶中，加水，加熱，攪拌、控制溫度6(M(KrC之間，反應(yīng)5-30min，待反應(yīng)完畢，將其凍干，得到的固體用水與有機溶劑乙醇和異丙醇的混合溶劑結(jié)晶，抽濾，用乙醇潤洗，抽干，50'C干燥2"6小時得類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點192.5-195.6'C(未校正)，卡氏法測定水分為5.85%，這與樣品含有1.5個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5.48%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA:平臺失重約5.955、這與樣品含有1.5個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5.48%)在誤差范圍內(nèi)，TG-DTA表明在130'C之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水(見附圖3)。元素分析實測值C51.03%，H6.19%，F(xiàn)3.80%Nll.31%;理論值C51.11°/。，H6.13%，F(xiàn)3.85%Nll.35%;實施例4在三頸燒瓶中，加L^谷氨酸和諾氟沙星各0.01mo1，加水20ml，40100"攪拌下使溶解，繼續(xù)反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，緩慢加入2-10倍量的無水乙醇，冷卻到室溫或室溫以下，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，抽干，7(TC左右干燥2-12小時得類白色粉末，易溶于水，HPLC分析樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點190.2-193.3'C(未校正)；水分(卡氏法)3.99%,TG-DTA:80130匸失重約3.88°/。％,這與樣品含有1.0個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值3.72%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA表明在130'C之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水。元素分析實測值與理論值相吻合。實施例5在三,瓶中，加L"谷氨酸和諾氟沙星各O.Olmol，加水20ml，40100。C攪拌下使溶解，繼續(xù)反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，緩慢加入2-10倍量的無水乙醇，冷卻到室溫或室溫以下，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，減壓抽至極干，40'C左右干^48小時得類白色粉末，易溶于水，HPLC分析樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點191-194'C,未校正；水分(卡氏法)12.03%,TG-DTA:80130卩失重約11.838%%，這與樣品含有3，5個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值11.91%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA表明在130'C之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水(見附圖4)。元素分析實測值C47.57%,H6.54%，F(xiàn)3.55%N10.53%;理論值C47.63%,H6.47%，F(xiàn)3.59%NIO.58%;實施例6將諾氟沙星和D^谷氨酸按等摩爾比例(1:1)投入反應(yīng)瓶中，加水，加熱，攪拌、控制溫度4(M00X:之間，反應(yīng)10"60min,待反應(yīng)完畢，緩慢加入2-10倍量的無水乙醇，冷卻到室溫或室溫以下，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，抽干，4CTC干燥48小時得類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點194.3-196.4*0(未校正)，卡氏法測定水分為7.06%，這與樣品含有2個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值7.17。％)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA:15(TC前平臺失重約6.706X,這與樣品含有2個結(jié)晶水的結(jié)果在誤差范圍內(nèi)，TG-DTA表明在15(TC之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水。實施例7將諾氟沙星和D"谷氨酸按等摩爾比例(1:1)投入反應(yīng)瓶中，加水，加熱，攪拌、控制溫度4(M0(rC之間，反應(yīng)10"60min，待反應(yīng)完畢，緩慢加入2-10倍量的無水乙醇，冷卻到室溫或室溫以下，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，抽干，7(TC干燥48小時得類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點194.5-196.6X:(未校正)，卡氏法測定水分為2.88%,這與樣品含有0.75個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值2.74%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA:130r前平臺失重約2.688^，這與樣品含有0.75個結(jié)晶水的結(jié)果在誤差范圍內(nèi)，TG-DTA表明在150t:之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水。實施例8將諾氟沙星和DL-谷氨酸按等摩爾比例(1:1)投入反應(yīng)瓶中，加水，加熱，攪拌、控制溫度4(M00"之間，反應(yīng)10-60min,待反應(yīng)完畢，緩慢加入2-10倍量的無水乙醇，冷卻到室溫或室溫以下，待固體析出，過濾，固體物用乙醇潤洗，抽干，40'C千燥48小時得類白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，HPLC:樣品主峰與諾氟沙星對照品主峰的保留時間一致。熔點194.5卩(未校正)，卡氏法擁定水分為2.02%，這與樣品含有0.5個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值1.90%)在誤差范圍內(nèi)。TG-DTA:1301C前平臺失重約2.16^，這與樣品含有0.5個結(jié)晶水的結(jié)果在誤差范圍內(nèi)，TG-DTA表明在15(n:之前具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水。實施例9取L-谷氨酸諾氟沙星1.5水合物20Kg(按諾氟沙星計)，加葡萄糖或甘露醇或木糖醇2.05g加新鮮的注射用水160320L攪拌使溶解，用藥學(xué)上可接受的酸或堿調(diào)節(jié)pH為3.06.5，加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545min^過濾，補水至200400L,用0,22微米微孔濾膜過濾，按100mg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例IO取谷氨酸諾氟沙星l水合物20g(按諾氟沙星計)，加甘露醇40g,加4040'C注射用水180450ml攪拌使溶解，用lM的L-谷氨酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為5.06.0，加活性碳0.010.5。/*(W/V)攪拌1545mii^過濾，補水至230500ml，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質(zhì)量1000^0OO的超濾膜過濾，按100mg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(按諾氟沙星計)分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例ll取無菌的谷氨酸諾氟沙星半水合物25Kg(按諾氟沙星計)，以無菌分裝工藝按100mg/瓶SK200mg/瓶或400mg/瓶(按諾氟沙星計)分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例12L-谷氨酸諾氟沙星2水合物(以諾氟沙星計)10.2g，加鹽酸半胱氨酸0.8g，EDTA二鈉0.1g，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓?M乳酸和乳酸鈉調(diào)節(jié)pH為3.55.5，加活性碳O.Oiy。(W/V)攪拌1545mi^過濾，補水至250ml，用0.22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對分子質(zhì)量1000>8000的超濾膜過濾，按5ml/瓶分裝，滅菌得成品。實施例13L-谷氨酸諾氣沙星水合物大容量注射液，稱取葡萄糖500gjm入注射用水中，攪拌使溶解完全，加入配液量0.05%的活性炭，加熱10>30分鐘左右，放冷，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭；將L-谷氨酸諾氟沙星水合物(以諾氟沙星計)lO.lg用新鮮的注射用水溶解完全后，與上述濾液混合均勻，加鹽酸L"半胱氨酸lg，EDTA二鈉0,2g,用lM乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值在3.5"6.5的范圍內(nèi)，加注射用水至5000ml，加配液量0.01%的活性炭，加熱攪拌1(V30分鐘左右，過濾脫炭，再經(jīng)0.22111微孔濾膜精濾或者采用截留相對分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過濾，經(jīng)半成品化驗，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，經(jīng)115°C熱壓滅菌30分鐘；成品檢査，包裝即得。實施例14L-谷氨酸諾氟沙星水合物氯化鈉輸液的制備:將L-谷氨酸諾氟沙星水合物(以諾氟沙星計)10.4g、氯化鈉85g、焦亞硫酸鈉l.lg、EDTA二鈉(K2g，加人貧射用水中，攪拌使溶解完全，用1\1的枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)1!值在3.5-6.5的范圍內(nèi)，加注射用水至10000ml,加配液量0.05%的活性炭，加熱攪拌10-30分鐘左右，過濾脫炭，再經(jīng)0.22mn微孔濾膜精濾或者采用截留相對分子質(zhì)量1000>8000的超濾膜過濾，經(jīng)半成品化驗，待其含量、pH值和澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中，經(jīng)115熱壓滅菌30分鐘，成品檢査，包裝即得。實施例15L-谷氨酸諾氟沙星0.5水合物片劑(200mg/片，以諾氟沙星計)處方L-谷氨酸諾氟沙星0，5水合物200g(以諾氟沙星計)微晶纖維素100g羧甲基淀粉鈉20g阿斯巴甜2g聚乙烯吡咯垸翻10%適量微粉硅膠lg硬脂酸鎂2g將L-谷氨酸諾氟沙星水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜過100目篩，用IO%的聚乙烯吡咯烷兩適量制軟材，過18—24目篩制粒，干燥，過14一20目篩整粒后，加微粉硅膠、硬脂酸鎂混合，壓片。實施例16D-谷氨酸諾氟沙星l水合物膠囊(200mg/粒，以諾氟沙星計)處方D"谷氨酸諾氟沙星l水合物200g(以諾氟沙星計)微晶纖維素50g乳糖10g膠化淀粉10%適量硬脂酸鎂2g將D-谷氨酸諾氟沙星1水合物、微晶纖維素、乳糖過100目篩，用10%的膠化淀粉適量制軟材，過18—24目篩制粒，干燥，過14一20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，灌裝膠囊。實施例17L-谷氨酸諾氟沙星l水合物的顆粒劑(200mg/包，以諾氟沙星計)處方L"谷氨酸諾氟沙星l水合物200g(以諾氟沙星計)甘露醇lOOg乳糖20g甜蜜素2g固體食用香精lg聚乙烯吡咯烷翻8%適量將L-谷氨酸諾氟沙星1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精過100目篩，用8%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18—24目篩制粒，60'C以下干燥，過14一20目篩整粒后，分包裝。實施例18DL-谷氨酸諾氟沙星水合物的栓劑(200mg/粒，以諾氟沙星計)處方DL-谷氨酸諾氟沙星水合物25g(以諾氟沙星計，IOO粒投料)聚乙二醇400080g甘油5ml泊洛沙姆50g吐溫80lml將L-谷氨酸諾氟沙星水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐溫80混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勾、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稱微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。實施例19L-谷氨酸諾氟沙星水合物的凝膠(200mg/，以諾氟沙星計)處方L-谷氨酸諾氟沙星水合物20g(以諾氟沙星計，投料)聚乙二醇600050g聚乙二醇40010g甘油5ml卡波姆93410g卡波姆13425g水40"60ml將分別將卡波姆1342和卡波姆934用水分散，加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、攪拌混合，加L-谷氨酸諾氟沙星水合物、水浴加熱、攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。本發(fā)明并不限于上述實施例。權(quán)利要求1、谷氨酸諾氟沙星水合物，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物為C16H18FN3O3·C5H9NO4·nH2O，n＝0.5～3.5，谷氨酸可以是L型或者D型或者DL型谷氨酸。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酸諾氟沙星水合物，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物為ClfiH18FN303C5H9N043.5H20。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酸諾氟沙星水合物，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物為C16H18FN303C5H9NO41.5H20。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酸諾氟沙星水合物，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物為C16H18FN303C5H9NO4H20。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的谷氨酸諾氟沙星水合物，其特征在于谷氨酸諾氟沙星半水合物為C16H18FN303C5H9NO40.5H20。6、谷氨酸諾氟沙星水合物的制備方法，其特征在于方法A.在反應(yīng)容器中，以低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種為溶劑，加谷氨酸和諾氟沙星，10-100°C之間攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入低級(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇如甲醇、乙醇、異丙醇，低級(C2-C6)醚，低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂的一種或幾種，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2"C6)醚如乙醚、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得谷氨酸諾氟沙星水合物；或者方法B.在反應(yīng)容器中，加谷氨酸或水溶液，加諾氟沙星，加熱攪拌，使溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入低級(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種，冷卻，待固體析出，過濾，固體物用有機溶劑低分子醇C1-C5如甲醇、無水乙醇、異丙醇、低級(C3-C6)酮，如丙酮、低級(C2-C6)醚、低級(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一種或幾種潤洗，抽干，干燥得谷氨酸諾氟沙星水合物；或者方法c.將諾氟沙星和谷氨酸按等摩爾比例投入反應(yīng)瓶中，加水，加熱，控制溫度20-100°C之間，反應(yīng)0.5-6h,待反應(yīng)完畢，將其冷凍到一60-35°C，真空冷凍干燥，得谷氨酸諾氟沙星水合物。7、谷氨酸諾氟沙星水合物用途，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物用于制備注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑，經(jīng)腸道給藥制劑，包括片劑，膠囊，顆粒劑、糖漿劑、口服液，經(jīng)皮膚給藥的軟膏和凝膠，泡騰片、陰道凝膠、以及經(jīng)陰道或者直腸給藥的栓劑。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的谷氨酸諾氟沙星水合物用途，其特征在于凍干粉針制劑的制備方法為取谷氨酸諾氟沙星半水合物，加藥學(xué)上可接受的凍干支持劑或輔形劑,加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)PH為3.56.5，加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545min，過濾，補水，無菌過濾，分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品；或者制備大輸液制劑方法為將谷氨酸諾氟沙星半水合物加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，可加藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑、藥學(xué)上可接受的等張調(diào)節(jié)劑，過濾、除菌制成大容量滅菌注射液，其pH值在3.56.5之間；或者制備小水針注射劑方法為將谷氨酸諾氟沙星水合物加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，可加藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑、惰性氣體，過濾、滅菌制成滅菌小水針，其pH值在3.56.5之間。9、根據(jù)權(quán)利要求1、7所述的谷氨酸諾氟沙星水合物及注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑，其特征在于一個單位劑量(規(guī)格為50-800mg)的制劑溶解于10—15ml水中，其pH值在3.56.5之間。10、谷氨酸諾氟沙星水合物用途，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物為為氟喹諾酮類抗菌藥，用于適用于對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的感染性疾病，包括呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染、淋病、前列腺炎、腸道感染、肝膽感染、皮膚軟組織感染、眼部感染等的治療和預(yù)防。全文摘要一種谷氨酸諾氟沙星水合物，其特征在于谷氨酸諾氟沙星水合物為C₁₆H₁₈FN₃O₃·C₅H₉NO₄·nH₂O，n＝0.5～3.5，谷氨酸可以是L型或者D型或者DL型谷氨酸，該結(jié)晶水合物具有良好的水溶性、良好的存儲穩(wěn)定性，適用于對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌，所致的人或動物的感染性疾病的治療和預(yù)防。文檔編號A61P31/04GK101386593SQ200710053239公開日2009年3月18日申請日期2007年9月14日優(yōu)先權(quán)日2007年9月14日發(fā)明者力劉申請人:力劉