專利名稱：：一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，更具體涉及一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，將異甘草素(isoliquiritigenin，ISL)作為有效成分制備治療胃痙攣的膠囊，該膠囊具有良好的解除胃痙攣的作用，可有效緩解胃痙攣引起的腹絞痛。
背景技術(shù)：
：胃功能障礙性疾病成為影響現(xiàn)代人們生活質(zhì)量的重要疾病，其發(fā)病率高達(dá)10%一20%,其中98%的患者需要藥物治療。臨床常用藥為膽堿能阻斷劑，如阿托品和莨菪類等，盡管這類藥物的臨床療效比較可靠，但由于作用選擇性差，毒副作用顯著，如口干、心慌、老年患者尿潴留、青光眼患者急性發(fā)作等，從而限制了它們的臨床應(yīng)用。當(dāng)抗膽堿藥物無效或不宜使用時(shí)則多依賴于鎮(zhèn)痛劑，后者毒性較大且常有成癮性。中醫(yī)理論認(rèn)為消化道痙攣性疼痛多屬肝郁、寒凝、食積、石阻或蟲厥等所致，臨床用藥原則以理氣為主。這一方面中成藥甚多，但往往起效較慢，難用于急癥。臨床上對這類病癥，尤其是對老年患者、青光眼患者用藥甚為困難，治療量的膽堿能阻斷劑常誘發(fā)更為嚴(yán)重或痛苦的并發(fā)癥。袓國醫(yī)學(xué)中，甘草入藥歷史悠久。最早記載見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中稱甘草"主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長肌肉，倍氣力，金瘡腫，解毒，久服輕身延年。"近年來的各項(xiàng)研究也表明，甘草能抑制大鼠、豚鼠等動物離體或在體腸管的活動；甘草水煎劑可直接影響大鼠離體胃各部位平滑肌的活動；甘草影響胃腸活動的機(jī)制可能與抑制5-HT等物質(zhì)的分泌有關(guān)。甘草的不良反應(yīng)少，活性成分的臨床療效顯著，對治療該類疾病往往具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。異甘草素(isoliquiritigenin，ISL)，為甘草中的一種有效單體，屬黃酮類化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為2，,4，，4，-三羥基查耳酮，分子結(jié)構(gòu)為:雖然甘草及其提取液對于胃平滑肌有較好的解痙效果，但有關(guān)異甘草素及其口服制劑對胃平滑肌運(yùn)動的調(diào)節(jié)作用尚未見報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是在于提供一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，該膠囊配方合理、治療率高、對人體毒副作用非常小，刺激性小，服用方便。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是異甘草素用于制備治療胃痙攣的藥物組合物。本發(fā)明所述的異甘草素是2',4',4'-三羥基查耳酮，既可以化學(xué)合成，也可直接從甘草中分離提取，而且市場有售。本發(fā)明將異甘草素用于制備治療或預(yù)防胃痙攣的藥物組合物。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，采用以下技術(shù)方案以異甘草素為有效成分，配以藥學(xué)上可以接受的載體，可制成用于治療胃痙攣的膠囊。一種治療胃平滑肌痙攣的異甘草素膠囊，異甘草素及各種輔料的重量百分比范圍為異甘草素10-15%、填充劑80-88%、穩(wěn)定劑1-5%;一種治療胃平滑肌痙攣的異甘草素膠囊，異甘草素及各種輔料的優(yōu)選重量百分比范圍為異甘草素12-14%、填充劑82-86%、穩(wěn)定劑2-4%所述的填充劑為淀粉、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣或其他藥學(xué)上可接受的載體其中一種或2-9種或任意組合。所述的穩(wěn)定劑為環(huán)糊精包合物、硬脂酸鎂、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖或其他藥學(xué)上可接受的載體其中的一種或2-7種或任意組合；一種治療胃平滑肌痙攣的異甘草素膠囊，其制備方法是①制軟膏將異甘草素與填充劑混合，用15%乙醇潤濕，攪拌混勻制成膏狀；②制粒將混勻的軟膏過100目尼龍篩制粒，真空70-8(TC以下烘干l小時(shí)，過60-80目鐵篩整粒；③灌裝加入穩(wěn)定劑混勻，裝膠囊，每粒重量為0.3g。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1.異甘草素既可以化學(xué)合成，也可直接從甘草中分離提取，來源廣泛，而且還可直接從市場上購買。2.本發(fā)明所述的異甘草素膠囊能有效地解除不同原因引起的胃平滑肌痙攣，從而有效緩解由于胃痙攣引起的腹絞痛，有效率可達(dá)90_98%。3.異甘草素膠囊對人體基本無毒副作用，藥效迅速，使用方便，效果良好。4.本發(fā)明采用常規(guī)口服給藥劑型，技術(shù)成熟，生產(chǎn)工藝簡單易行，成本低廉。5.本發(fā)明采用口服給藥方式，給藥方便，無痛苦。圖1表示不同濃度異甘草素對鉀離子所致胃底條平滑肌痙攣的影響。圖中橫坐標(biāo)表示鉀離子濃度的對數(shù)值，縱坐標(biāo)表示標(biāo)本收縮強(qiáng)度相對百分比。麗示空白對照組；A示異甘草素1.0X10。M組；參示異甘草素1.0XIO"M組。與空白對照組比較，異甘草素均能顯著降低胃底條平滑肌標(biāo)本的收縮幅度，說明異甘草素能抑制鉀離子引起的大鼠胃底條平滑肌痙攣,從而緩解由胃痙攣引起的腹絞痛，且其作用呈濃度依賴性，以1.0X10"M組作用最強(qiáng)，提示臨床用藥時(shí)可根據(jù)病情調(diào)整其服藥劑量。圖2表示不同濃度異甘草素對鋇離子所致的胃底條平滑肌痙攣的影響。圖中橫坐標(biāo)表示鋇離子濃度的對數(shù)值，縱坐標(biāo)表示標(biāo)本收縮強(qiáng)度相對百分比。B示空白對照組；A示異甘草素10^M組；爭示異甘草素10"M組。與空白對照組比較，異甘草素均能顯著降低胃底條平滑肌標(biāo)本的收縮幅度，說明異甘草素能抑制鋇離子引起的大鼠胃底條平滑肌痙攣，從而緩解由胃痙攣引起的腹絞痛，且其作用呈濃度依賴性，以1.0X10"M組作用最強(qiáng)，提示臨床用藥時(shí)可根據(jù)病情調(diào)整其服藥劑量。圖3表示不同濃度異甘草素對5—HT所致的胃底條平滑肌痙攣的影響。圖中橫坐標(biāo)表示5-HT濃度的對數(shù)值，縱坐標(biāo)表示標(biāo)本收縮強(qiáng)度相對百分比。醒示空白對照組；A示異甘草素1.0X10^M組；T示異甘草素1(^M組；參示異甘草素1.0X10"M組。與空白對照組比較，異甘草素均能顯著降低胃底條平滑肌標(biāo)本的收縮幅度，說明異甘草素能抑制5—HT引起的大鼠胃底條平滑肌痙攣,從而緩解由胃痙攣引起的腹絞痛，且其作用呈濃度依賴性，以1.0X10"M組作用最強(qiáng)，提示臨床用藥時(shí)可根據(jù)病情調(diào)整其服藥劑量。圖4表示不同濃度異甘草素對普拉洛爾所致的胃底條平滑肌的痙攣的影響。圖中橫坐標(biāo)表示普拉洛爾濃度的對數(shù)值，縱坐標(biāo)表示標(biāo)本的收縮強(qiáng)度的相對百分比。■示空白對照組；A示異甘草素1.0X10」M組；T示異甘草素1(^M組；參示異甘草素1.0X10"M組。與空白對照組比較，異甘草素均能顯著降低胃底條平滑肌標(biāo)本的收縮幅度，說明異甘草素能抑制普拉洛爾引起的大鼠胃平滑肌痙攣,從而緩解由胃痙攣引起的腹絞痛，且其作用呈濃度依賴性，以1.0X10"M組作用最強(qiáng)，提示臨床用藥時(shí)可根據(jù)病情調(diào)整其服藥劑量。具體實(shí)施方式下面將描述本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不限于此。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例613.0%淀粉83.5%硬脂酸鎂3.5%實(shí)施例713.5%糊精82.0%硬脂酸鎂4.5%實(shí)施例814,0%糊精83.0%葡萄糖3.0%實(shí)施例914.5%淀粉82.6%硬脂酸鎂2.9%實(shí)施例io15.0%淀粉84.0%葡萄糖l.0%所述的填充劑為淀粉、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣或其他藥學(xué)上可接受的載體其中的一種或2-9種或任意組合。所述的穩(wěn)定劑為環(huán)糊精包合物、硬脂酸鎂、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖或其他藥學(xué)上可接受的載體其中的一種或2-7種或任意組合；一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，具體制備方法如下①制軟膏將異甘草素與填充劑混合，用15%乙醇潤濕，攪拌混勻制成膏狀；②制粒將混勻的軟膏過100目尼龍篩制粒，真空70-8(TC以下烘干l小時(shí)，過60-80目鐵篩整粒；③灌裝加入穩(wěn)定劑混勻，裝膠囊，每粒重量為0.3g。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)異甘草素對大鼠胃底條平滑肌的解痙作用實(shí)驗(yàn)動物Sprague-Dawley大鼠，SPF級，雄性，體重250~270g，由武漢大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。動物許可證號為SYXK(鄂)2003-0004。實(shí)驗(yàn)藥品五羥色胺(5-HT，USA.Sigma)1.0Xl(r5-1.0X10"M，普拉洛爾(practolol，上海化學(xué)試劑總廠)1.0X10—5-1.0X1(T1M，異甘草素(ISL，武漢大學(xué)藥物非臨床實(shí)驗(yàn)中心合成)1.0X10-3M、1.0X10-2M、1.0X10"M，氯化鈉(NaCl)136.6X1(T3M，氯化鈣(CaCl2)1.8X10-9M，碳酸氫鈉(NaHC03)12.0X1(T9M，氯化鎂(MgCl2)0.5Xl(T9M，磷酸二氫鉀(NaH2P04)0.14mmol/L，葡萄糖(glucose)5.5Xl(y9mmol/L，氯化鉀(KC1)1.0X10-5-1.0X10-1M，氯化鋇(BaCl2)1.0X10—5_1.OX10"M，(天津市恒興化學(xué)試劑制造有限公司，實(shí)驗(yàn)藥品均為分析純)實(shí)驗(yàn)儀器BL-310生物信號采集系統(tǒng)張力換能器(量程50g)麥?zhǔn)显〔?容積10ml)實(shí)驗(yàn)步驟1.大鼠禁食24小時(shí)后處死，取出胃，去除附著的系膜和脂肪后放在充02(兼含5%C02)，保溫37。C左右的克氏液(組成:NaCl136.6;KC12.7;CaCl21.8;NaHC0312.0;MgCl20.5;NaH2P040.14;葡萄糖5.5(單位:mmol/L))中洗凈其內(nèi)容物，再沿胃小彎處剪斷(破壞環(huán)形肌)，取胃底部肌肉制成寬3-5mm，長20mm的條段懸掛于含10ml克氏液的麥?zhǔn)显〔壑蟹跤齦h(每15min換一次保養(yǎng)液)，同時(shí)給予lg的張力負(fù)荷。2.用3X10—3mol/L的卡巴膽堿O.lmL或3Xl(T6mol/L的5-HT0.2mL激動標(biāo)本收縮，當(dāng)標(biāo)本達(dá)到收縮最大值后，將保養(yǎng)液倒掉，并用克氏液淋洗標(biāo)本3-5次，使其恢復(fù)正常舒縮節(jié)律。3.分別做出向浴槽中加入累積濃度的KC1(1X10—MX10—1M)，測定其收縮強(qiáng)度對藥物濃度的反應(yīng)曲線。淋洗孵育，待其恢復(fù)正常舒縮節(jié)律后再事先分別用含有不同濃度異甘草素的保養(yǎng)液(低劑量組濃度為1.0X1(^M;中劑量組濃度為1.0X10—2M;高劑量組濃度為1.0X10"M)孵育標(biāo)本，待標(biāo)本穩(wěn)定后再測其對累積濃度的KC1的反應(yīng)曲線。4.分別做出向浴槽中加入累積濃度的BaCl2(1X10—5-1X10"M)，測定其收縮強(qiáng)度對藥物濃度的反應(yīng)曲線。淋洗孵育，待其恢復(fù)正常舒縮節(jié)律后再事先分別用含有不同濃度異甘草素的保養(yǎng)液(低劑量組濃度為1.0Xl(T3M;中劑量組濃度為1.0X10—2M;高劑量組濃度為1.0X10"M)孵育標(biāo)本，待標(biāo)本穩(wěn)定后再測其對累積濃度的BaCl2的反應(yīng)曲線。5.分別做出向浴槽中加入累積濃度的5-HT(1.0X10久1.0X10"M)，測定其收縮強(qiáng)度對藥物濃度的反應(yīng)曲線。淋洗孵育，待其恢復(fù)正常舒縮節(jié)律后再事先分別用含有不同濃度異甘草素的保養(yǎng)液(低劑量組濃度為1.0X1(^M;中劑量組濃度為l.OX10—2M;高劑量組濃度為1.0X10"M)孵育標(biāo)本，待標(biāo)本穩(wěn)定后再測其對累積濃度的5-HT的反應(yīng)曲線。6.分別做出向浴槽中加入累積濃度的普拉洛爾(l.OX1(T5-1X10—1M)，測定其收縮強(qiáng)度對藥物濃度的反應(yīng)曲線。淋洗孵育，待其恢復(fù)正常舒縮節(jié)律后再事先分別用含有不同濃度異甘草素的保養(yǎng)液(低劑量組濃度為1.0X1(^M;中劑量組濃度為1.0X1(T2M;高劑量組濃度為1.0X10"M)孵育標(biāo)本，待標(biāo)本穩(wěn)定后再測其對累積濃度的普拉洛爾的反應(yīng)曲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與空白對照組比較(*P<0.05,n=6),異甘草素l.OX10-3M、1.0X1(T2M、1.0X10—1M組平滑肌標(biāo)本的收縮幅度明顯降低，以1.0X10—1M組作用最強(qiáng)。不同濃度異甘草素孵育后標(biāo)本對各種致痙劑的反應(yīng)曲線如圖l-4所示。圖l-4結(jié)果顯示與空白對照組比較，一定濃度范圍的異甘草素都能顯著降低由KC1和5-HT等無機(jī)離子或生物介質(zhì)引起的平滑肌標(biāo)本的收縮幅度，且其作用呈濃度依賴性，以1.0X10—1M組作用最強(qiáng)，表明異甘草素能抑制大鼠胃平滑肌痙攣，從而緩解由胃痙攣引起的腹絞痛。結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明異甘草素能有效緩解各種原因引起的胃平滑肌的過度收縮，有效緩解由胃痙攣引起的腹部絞痛。異甘草素調(diào)節(jié)胃平滑肌收縮的機(jī)制可能是由于對于K+和C^+離子通道的抑制作用和對5-HT等生物介質(zhì)受體的阻斷作用。權(quán)利要求1.一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，它由下述原料的重量百分比制成原料％異甘草素10-15填充劑80-88穩(wěn)定劑1-5所述的填充劑為淀粉、糖粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或2-9種或任意組合；所述的穩(wěn)定劑為環(huán)糊精包合物、硬脂酸鎂、蔗糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖中的一種或2-7種或任意組合；其制備步驟是首先將異甘草素與填充劑混合，用15％乙醇潤濕，攪拌混勻制成膏狀；其次將混勻的軟膏過100目尼龍篩制粒，真空70-80℃以下烘干1小時(shí)，過60-80目鐵篩整粒；再次加入穩(wěn)定劑混勻，裝膠囊。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素12-14%、填充劑82-86%、穩(wěn)定劑2-4%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素11.0%、淀粉88.0%、硬脂酸鎂1.0%。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素12.0%、糊精86.0%、海藻糖2.0%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素12.5%、糊精84.0%、葡萄糖3.5%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素13.0%、淀粉83.5%、海藻糖3.5%。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素13.5%、淀粉82.0%、硬脂酸鎂4.5%。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素14.0%、淀粉83.0%、葡萄糖3.0%。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療胃痙攣的異甘草素膠囊，其特征在于它由下述原料按重量百分比制成異甘草素15.0%、淀粉84.0%、葡萄糖1.0%。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療胃痙攣的異甘草膠囊。其特征在于所述的膠囊由異甘草素、填充劑、穩(wěn)定劑按一定比例組成。所得的藥物組合物對不同刺激物引起的胃平滑肌痙攣均具有良好的解痙作用，能有效消除胃痙攣性疼痛，該膠囊配方合理，治療率高，作用迅速，效果良好，毒副作用非常小，成本低廉。文檔編號A61K31/12GK101152168SQ200710053150公開日2008年4月2日申請日期2007年9月6日優(yōu)先權(quán)日2007年9月6日發(fā)明者江樂,洋劉,倩周,英敖,朱玲新,穎李,靜楊,剛陳申請人:武漢大學(xué)