專利名稱：甘草酸二銨的組合物的制作方法
背景技術(shù)：
甘草酸二銨是從天然植物藥甘草(Glycyrrhiza Uralensis)的根中提取的甘草酸經(jīng)過兩步氨化后精制而得。藥理試驗(yàn)證明，甘草酸二銨對(duì)四氯化碳、D-氨基半乳糖及硫代乙酰胺引起的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，具有明顯的降低作用，還能顯著減輕D-氨基半乳糖對(duì)肝臟的形態(tài)損傷和改善免疫因子對(duì)肝臟形態(tài)的慢性損傷。甘草酸二銨具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能的作用。
天然甘草中的甘草酸存在兩種差相異構(gòu)體α體和β體，其中以β體為主。
由于構(gòu)型上的差異β-甘草酸二銨其親脂性弱于α體，因此與類固醇激素的靶細(xì)胞受體結(jié)合能力也比α體弱。同時(shí)β-甘草酸二銨在pH2.0～2.6范圍內(nèi)可以形成分子聚合體即膠束，所以其在消化道內(nèi)吸收也比α體差。
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明α-甘草酸二銨制劑靜脈注射后能迅速分布，并且集中分布于肝臟組織中。與β-甘草酸二銨相比，α-甘草酸二二銨在注射后短時(shí)間內(nèi)肝臟的藥物濃度是β體的近2倍，但是其余臟器中及血液中的藥物濃度低于β-甘草酸二銨。由于肝臟細(xì)胞并非肝炎病毒的唯一宿主細(xì)胞，因此在使用α-甘草酸二銨制劑治療病毒性肝炎時(shí)，為了能達(dá)到理想的治療效果不得不加大給藥劑量。這樣同時(shí)也就增加了藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨制劑的缺陷，申請(qǐng)人通過大量實(shí)驗(yàn)研究驚奇地發(fā)現(xiàn)，由α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組成的藥物組合物可以提供特別有益的保肝降酶和抗肝炎病毒作用。該藥物組合物利用了α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨各自在體內(nèi)組織分布上的特性，保證了給藥后肝臟組織和其他臟器組織都能達(dá)到有效的藥物濃度，從向具有出人意料的治療效果。
本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物由有效治療劑量的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組成。有效治療劑量是指α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨的總質(zhì)量為50mg～1500mg，優(yōu)選為100mg～1000mg，最優(yōu)選為100mg～500mg；其中α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨的質(zhì)量配比為α體10％～95％，β體90％～5％；其中優(yōu)選為α體70％～95％，β體30％～5％；最優(yōu)選為α體85％～95％，β體15％～5％。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的藥物制劑及制備方法。該類藥物包含有效治療劑量的甘草酸二銨α體和β體組合物以及藥學(xué)可接受的常規(guī)輔料，按照常規(guī)藥學(xué)制劑方法制備而成。有效治療劑量是指α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨的總質(zhì)量為50mg～1500mg，優(yōu)選為100mg～1000mg，最優(yōu)選為100mg～500mg。其中α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨的質(zhì)量配比為α體10％～95％，β體90％～5％；其中優(yōu)選為α體70％～95％，β體30％～5％；最優(yōu)選為α體85％～95％，β體15％～5％。
該藥物適合采用胃腸道給藥和非胃腸道給藥兩種給藥方式，并且能夠根據(jù)這兩種給藥方式制備成胃腸道給藥制劑和非胃腸道給藥制劑。
胃腸道給藥制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、滴丸、口服液、微丸劑等。其中優(yōu)選為片劑、膠囊、滴丸劑。
胃腸道給藥制劑中的藥學(xué)可接受的常規(guī)輔料是采用片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、滴丸、口服液、微丸劑等制劑中的常規(guī)輔料。如粘合劑包括羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇、糖漿、阿拉伯膠、山梨醇、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包括乳糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸等；壓片潤滑劑包括硬酯酸鎂、聚乙二醇等；崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素等；濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉等；矯味制和甜味劑包括甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等。制備方法采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法。
上述胃腸道給藥制劑中的片劑包括素片、包衣片、緩釋片、分散片、腸溶片、含片、咀嚼片、泡騰片等；膠囊包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、腸溶膠囊等；微丸劑包括普通微丸、緩釋微丸、腸溶微丸、控釋微丸等。
非胃腸道給藥制劑主要是注射劑，其中包括大或小容量注射劑以及注射用無菌粉末等。其中優(yōu)選為大或小容量注射劑。
注射劑是利用該組合物與無菌載體采用常規(guī)制備方法制備而成。在制備大或小容量注射劑溶液時(shí)，可以將適合注射劑生產(chǎn)要求的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物溶解于注射用水中，活性炭吸附除去雜質(zhì)并過濾滅菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，為了適合注射使用或儲(chǔ)存可以加入注射劑常用的輔助劑諸如防腐劑、緩沖劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑等。
本發(fā)明的還有一個(gè)目的是含有上述α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的藥物制劑在治療由病毒引起的人類肝臟疾病，尤其是指乙型病毒引起的乙型肝炎或者是其它與病毒性肝炎相關(guān)的各類疾病尤其是腫瘤中的應(yīng)用。
本申請(qǐng)發(fā)明人首先考察了α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物對(duì)BCG+LPS導(dǎo)致的肝損傷模型小鼠肝臟功能的影響，發(fā)現(xiàn)α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨以及兩者的組合物均能有效保護(hù)受損的小鼠肝臟功能，降低轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)。在相同劑量下不同質(zhì)量配比的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的保肝降酶作用均明顯大于單獨(dú)的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異。
發(fā)明人又考察了α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的鴨體內(nèi)抗病毒實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨以及α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物能有效降低感染后第10天、15天、20天鴨血清內(nèi)DHBV-DNA的含量，有明顯的抗病毒作用。并且不同質(zhì)量配比的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的抗病毒能力明顯強(qiáng)于α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨。
上述藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨通過一定的配比形成組合物后能顯著加強(qiáng)對(duì)受損肝臟的保護(hù)作用和抑制肝炎病毒復(fù)制的作用，并且當(dāng)α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的質(zhì)量配比為α-甘草酸二銨85-95％，β-甘草酸二銨為5-5％時(shí)其抗炎保肝、抗病毒作用最強(qiáng)。
我們通過以下藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來詳細(xì)說明本發(fā)明的有益效果。
一、α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物對(duì)BCG+LPS導(dǎo)致的肝損傷的保護(hù)作用1.實(shí)驗(yàn)藥品、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)儀器1.1藥品α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨和三組不同比例的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物(組1α體占80％，β體占20％；組2α體占85％，β體占15％；組3α體占95％，β體占5％)。由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心中藥實(shí)驗(yàn)室提供。聯(lián)苯雙酯滴丸北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)。人日用量為45mg，作為陽性對(duì)照藥。藥物均按實(shí)驗(yàn)要求用生理鹽水配制成合適濃度。
卡介苗(BCG)上海生物制品研究所。脂多糖(LPS)美國Sigma公司產(chǎn)品。AST、ALT試劑盒南京建成生物工程研究所。
1.2動(dòng)物昆明種小自鼠，購自中國藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。小鼠藥液灌胃體積0.25ml/10g。
1.3儀器紫外分光光度計(jì)UV-265。
2.實(shí)驗(yàn)方法取18-22g昆明種小鼠80只，全雄，按體重隨機(jī)分為八組正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、聯(lián)苯雙酯對(duì)照組、α-甘草酸二銨組、β-甘草酸二銨組、三組不同比例α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物組。各組動(dòng)物適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，除正常對(duì)照組外，每只小鼠1次尾靜脈注射BCG 5×107個(gè)活菌。各組動(dòng)物在尾靜脈注射BCG后第二天開始分別灌胃給予生理鹽水或受試藥物，連續(xù)7天。末次給藥后一小時(shí)，每只小鼠1次尾靜脈注射LPS 10μg。正常對(duì)照組兩次都以相同方法注射等量生理鹽水。造模后，動(dòng)物禁食，自由飲水過夜12小時(shí)后，眼眶取血，2500rpm離心15min分離血清，測(cè)定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。結(jié)果進(jìn)行組間t檢驗(yàn)，見表1表1本組合物對(duì)BCG+LPS導(dǎo)致的肝損傷小鼠肝臟功能的影響(

n＝10)

注與正常對(duì)照組比#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001；與模型對(duì)照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與α-甘草酸二銨組比&P＜0.05，&&P＜0.01；與β-甘草酸二銨組比@p＜0.05，@@P＜0.01。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨和α、β-甘草酸二銨組合物均有較強(qiáng)的抗肝臟損傷、降低轉(zhuǎn)氨酶的作用。并且在相同劑量下α、β-甘草酸二銨組合物的保肝降酶作用明顯強(qiáng)于α-甘草酸二銨組和β-甘草酸二銨組，并且當(dāng)α體和β體組合物的質(zhì)量配比為α-甘草酸二銨85-95％，β-甘草酸二銨為15-5％時(shí)其抗炎保肝降酶作用最強(qiáng)。
二、α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的抗病毒實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)藥品、儀器和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物1.1藥品α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨、不同配比的α、β-甘草酸二銨組合物。由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心中藥實(shí)驗(yàn)室提供。
1.2動(dòng)物1日齡南京麻鴨雛鴨(雌雄不分)，購自南京正大畜牧有限公司。
1.3毒種DHBV陽性麻鴨血清，購自北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，-80℃保存。
2、實(shí)驗(yàn)方法1日齡南京麻鴨雛鴨腹腔注射DHBV陽性麻鴨血清，每只0.2ml，在感染后7天取血，分離血清，-80℃保存待測(cè)。感染DHBV的南京麻鴨13天后隨機(jī)分組進(jìn)行藥物治療實(shí)驗(yàn)，共分六組，病毒對(duì)照組、α-甘草酸二銨組、β-甘草酸二銨組、三組不同比例的α、β-甘草酸二銨組合物(組1α體占80％，β體占20％；組2α體占85％，β體占15％；組3α體占95％，β體占5％)。每組8只。各藥物組采用灌胃方式給藥，病毒對(duì)照組灌服生理鹽水。分別在給藥前(d0)、給藥后第10天(d10)、給藥后第15天(d15)、給藥后第20天(d20)取血分離血清采用DHBV-DNADot Blot法測(cè)定，以雜交斑點(diǎn)吸光度OD值作為標(biāo)本DHBV-DNA水平值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2表2α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物在鴨體內(nèi)對(duì)DHBV-DNA OD值的影響(

n＝8)

注與病毒對(duì)照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與α-甘草酸二銨組比&P＜0.05，&&P＜0.01；與β-甘草酸二銨組比@p＜0.05，@@P＜0.01，@@@p＜0.001。
由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨以及不同比例的α、β-甘草酸二銨組合物在給藥后第十天、第十五天、第二十天均有明顯的抑制病毒復(fù)制，降低血清中病毒DNA水平，有明顯的抗病毒作用。并且通過將α、β-甘草酸二銨按不同比例組合后得到的組合物抗病毒能力大大加強(qiáng)，明顯強(qiáng)于單純?chǔ)?甘草酸二銨和β-甘草酸二銨。
產(chǎn)生這樣的有益效果與該組合物在機(jī)體內(nèi)全新的藥代動(dòng)力學(xué)特征具有密切關(guān)系。無論α-甘草酸二銨還是β-甘草酸二銨，體內(nèi)均能在肝臟和腸道細(xì)菌產(chǎn)生的葡萄醛苷酸酶的作用下代謝成甘草次酸，尤其以腸道內(nèi)代謝為主。根據(jù)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)表明甘草次酸的體內(nèi)和體外抗炎、抗病毒作用強(qiáng)度是α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨的數(shù)倍至數(shù)十倍。α-甘草酸二銨靜脈注射后，在肝臟內(nèi)經(jīng)初步代謝后迅速在腸道內(nèi)富集，在酶的作用下生成甘草次酸。甘草次酸能通過肝腸循環(huán)再次吸收入血從而快速發(fā)揮強(qiáng)效抗炎、抗病毒作用。但是由于α-甘草酸二銨在體內(nèi)消除速率過快半衰期短，靜脈注射后血藥濃度迅速下降，因此其在體內(nèi)的作用維持時(shí)間較短。同時(shí)α-甘草酸二銨在其它臟器中的藥物濃度不高，不能起到廣泛的抗病毒作用。由于分子構(gòu)型上的差異β-甘草酸二銨極性強(qiáng)于α-甘草酸二銨，能長時(shí)間在血液中維持較高的藥物濃度。并且β-甘草酸二銨在組織臟器中的分布廣泛，能針對(duì)肝臟以外的組織臟器起到良好的抗病毒作用，但是由于β-甘草酸二銨體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甘草次酸的速度緩慢，因此其起效速度和效應(yīng)強(qiáng)度明顯弱于α-甘草酸二銨。
本發(fā)明將α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨以一定比例組合，制成組合物。此組合物的抗炎、保肝、抗病毒作用強(qiáng)于α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨。產(chǎn)生上述有益效果一方面是由于α-甘草酸二銨起效快、作用強(qiáng)、肝臟靶向性好；另一方面是由于β-甘草酸二銨體內(nèi)分布廣泛、血藥濃度維持時(shí)間長。本發(fā)明利用α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨各自在生物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性，通過大量的實(shí)驗(yàn)研究確定了α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨的含量比例，從而達(dá)到出入意料的有益效果。
本申請(qǐng)說明書中所述的α-甘草酸二銨或甘草酸二銨α體均是指18α，20β-羧基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸二銨；β-甘草酸二銨或甘草酸二銨β體均是指18β，20β-羧基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸二銨。
具體實(shí)施例方式
我們結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明。以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，并非本發(fā)明的全部技術(shù)內(nèi)容。
實(shí)施例1 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物緩釋片處方α-甘草酸二銨 160gβ-甘草酸二銨 65g羥丙甲纖維素500g微晶纖維素 10g20％丙烯酸樹脂2號(hào) 40g硬脂酸鎂16g包衣液歐巴代(Y-1-7000)24g85％乙醇370g共制成 1000片素片制法將α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨、羥丙甲纖維素、微晶纖維素過80目篩，混勻，加入20％丙烯酸樹脂2號(hào)制軟材，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
包衣片取85％乙醇370g，磁力攪拌使液面產(chǎn)生漩渦，緩緩向漩渦中加入歐巴代，至溶解，繼續(xù)攪拌40分鐘，將片芯放入包衣鍋中加熱至40℃左右，旋轉(zhuǎn)中噴入包衣液，噴漿速度為3-5g/min，直至噴漿完畢，晾干即可。
實(shí)施例2 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物顆粒劑處方α-甘草酸二銨75gβ-甘草酸二銨15g羧甲基纖維素鈉80g
阿斯巴甜3g蔗糖粉 200g甘露醇 211.5g椰子香精0.5g共制成 1000包制法將α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨粉碎過100目篩；羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、蔗糖粉、甘露醇粉碎過80目篩；取50％的蔗糖粉加適量水溶解制成糖漿；取剩余蔗糖粉、羧甲基纖維素鈉、阿斯巴甜、甘露醇、α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨置混勻機(jī)內(nèi)混勻，噴入糖漿制軟材、15目篩制粒，烘干，40目篩整粒，將椰子香精加入顆粒中，混合均勻，檢驗(yàn)，分裝，即得。
實(shí)施例3 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物滴丸處方α-甘草酸二銨15gβ-甘草酸二銨5g聚乙二醇6000 35g蒸餾水 2.5g共制成 1000丸制法將α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨與聚乙二醇6000分別粉碎過60目篩，混合均勻，水浴加熱至聚乙二醇6000全部熔融，加入蒸餾水，攪拌均勻，得料液，將料液轉(zhuǎn)移至滴丸劑貯液罐中，密閉并保溫90℃。調(diào)節(jié)閥門，由上往下，使料液滴入10-15℃二甲基硅油冷卻液中，滴制成丸，除油，干燥。即得。
實(shí)施例4 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物腸溶片處方素片α-甘草酸二銨127.5gβ-甘草酸二銨22.5g微晶纖維素 60g乳糖 24g羧甲基淀粉鈉 1.4g硬脂酸鎂 0.6g微粉硅膠 4.2g包衣液丙烯酸樹脂Eudragit L 200g滑石粉 18g水 772g共制成 1000片制法素片將α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別粉碎過100目篩。將硬脂酸鎂、微粉硅膠按等量倍增法與α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和乳糖充分混勻，過100目篩三次。將上述物料粉末直接壓片，即得。
包衣取丙烯酸樹脂Eudragit L加水約200g，攪勻。在剩余水中加入滑石粉，磁力攪拌使均勻混懸。將滑石粉混懸液緩緩倒入丙烯酸樹脂Eudragit L水分散液中，慢速攪拌30分鐘，將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾。片芯放入包衣液鍋中加熱至30～35℃左右，旋轉(zhuǎn)中噴入包衣液，噴漿速度為4～6克/分鐘，直至噴漿完畢，晾干即可。
實(shí)施例5 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物膠囊處方α-甘草酸二銨 160gβ-甘草酸二銨 40g預(yù)膠化淀粉100g十二烷基硫酸鎂3g共制成1000粒制法取α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨及預(yù)膠化淀粉，分別烘干、過80目篩，置混勻機(jī)內(nèi)混合25分鐘，加入十二烷基硫酸鎂，繼續(xù)混勻5分鐘，測(cè)定含量，灌裝于硬膠囊殼中，即得。
實(shí)施例6 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物軟膠囊處方α-甘草酸二銨 30gβ-甘草酸二銨 20g花生油 200g氫化大豆油 8g黃蜂蠟 8g膠皮處方明膠80g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.05g共制成 1000粒制法1、稱取明膠反應(yīng)罐，攪拌狀態(tài)下加入適量水，密閉，待明膠完全溶解后，再加入甘油，適量防腐劑，攪拌均勻，抽真空脫氣2小時(shí)，放入明膠保溫桶中，保溫靜置過夜，待用。
2、將氫化大豆油、黃蜂蠟加入花生油中，加熱使蜂蠟溶解，攪拌均勻得到花生油混合物。稱取α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨氣流粉碎，與上述花生油混合物混合，置膠體磨中充分研磨，使混懸均勻，備用。
3、將步驟1、2配好的藥液倒入藥液斗中，換上模具開始?jí)很浤z囊，調(diào)整軟膠囊裝置至設(shè)計(jì)范圍，室溫干燥二天，剔出外觀質(zhì)量差的膠丸，將膠丸洗滌(去除壓丸過程中的潤滑油)，再于24℃干燥二天，得軟膠囊半成品，質(zhì)量檢測(cè)合格后分裝、貼簽、包裝、即得軟膠囊成品。
實(shí)施例7 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物微丸處方α-甘草酸二銨 40gβ-甘草酸二銨 30g藥用微丸丸芯(蔗糖型) 150g羥丙甲纖維素 10g聚乙二醇6000 1.0g共制成1000粒制法將α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨微粉化，備用；按處方量將藥物、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000，加適量水制成混懸液，備用；按處方量將微丸丸芯(蔗糖型)放入流化床中，使其流化，將混懸液慢慢噴入，制成含藥微丸。測(cè)定含量后灌裝膠囊。
實(shí)施例8 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物注射劑稱取α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨各2.0g加入550ml新鮮注射用水中，水浴加熱攪拌溶解，加入9.0g氯化鈉攪拌溶解，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.7，然后加入1g針用活性炭保溫吸附0.5h，再趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用10％鹽酸校對(duì)pH至7.7，經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾。灌封于50ml、100ml、250ml輸液瓶中，軋蓋，110℃×30min滅菌即制得分別含100ml、200ml、500mlα-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物的大容量靜脈用輸液。
實(shí)施例9 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物普通片處方α-甘草酸二銨 40gβ-甘草酸二銨 20g乳糖50g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂0.5g80％乙醇適量共制成 1000片制法取α-甘草酸二銨、β-甘草酸二銨80℃烘干，過80目篩，備用。取乳糖于100℃烘干，過80目篩，備用。取過篩后的上述細(xì)粉，過3號(hào)篩兩次，混合均勻，將混合的粉料放入混合機(jī)內(nèi)，邊攪拌邊噴入80％乙醇，攪拌15min制成軟材、制粒，濕粒在80℃下烘干，整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例10 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物口服液處方α-甘草酸二銨4gβ-甘草酸二銨1g甜葉菊甙 1.5g
苯甲酸鈉 0.1g純化水 1000ml制法；取α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨，粉碎過100目篩，加至純化水中，用10％鹽酸適當(dāng)調(diào)節(jié)pH值至全部溶解，加入甜葉菊甙、苯甲酸鈉，攪拌使溶解，定容，濾過，灌封，微波滅菌，包裝，即得。
實(shí)施例11 α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨組合物注射劑稱取α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨各5.0克加入500ml新鮮注射用水中，水浴加熱并攪拌溶解，加入9.1g氯化鈉，攪拌至全溶，用10％鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.8，然后加入1g針用活性炭保溫吸附0.5小時(shí)，趁熱過濾，用新鮮注射用水定容至1000ml，用10％鹽酸校對(duì)pH值至7.8，經(jīng)過0.22μm微孔濾膜過濾，灌封于10ml安瓿，100℃，30min滅菌即得每支含100mg α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨(1∶1)的小容量注射劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療由病毒引起的人類肝臟疾病的藥物組合物，特征是含有有效治療劑量的α-甘草酸二銨和β-甘草酸二銨。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征是α-甘草酸二銨占組合物總質(zhì)量的10-95％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征是α-甘草酸二銨占組合物總質(zhì)量的70-95％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征是α-甘草酸二銨占組合物總質(zhì)量的85-95％。
5.一種用于治療由病毒引起的人類肝臟疾病的藥物制劑，特征是包含有權(quán)利要求1-4所述的任一藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，特征是藥物制劑可以是胃腸道給藥制劑和非胃腸道給藥制劑。
7.權(quán)利要求1-4的任一藥物組合物，其中所述的病毒引起的人類肝臟疾病為人類乙型病毒性肝炎或者是其它與乙型病毒性肝炎相關(guān)的各類疾病。
8.權(quán)利要求5或6的任一藥物制劑，其中所述的病毒引起的人類肝臟疾病為人類乙型病毒性肝炎或者是其它與乙型病毒性肝炎相關(guān)的各類疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物及該藥物組合物的藥用制劑，該組合物及其藥物制劑由治療劑量的甘草酸二銨的兩個(gè)差相異構(gòu)體組成。本發(fā)明還提供了這種藥物組合物及其制劑在治療人類乙型病毒性肝炎或者是其它與乙型病毒性肝炎相關(guān)的各類疾病尤其是腫瘤中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/20GK101081227SQ200610040759
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2006年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月31日
發(fā)明者沈軍, 耿文軍, 夏春光, 徐宏江 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司