專利名稱：用于治療皮膚疾病的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外用藥用制劑的改良，所述藥用制劑用于治療皮膚疾 病，主要用于牛皮蘚的對(duì)癥治療藥用制劑。
背景技術(shù)：
牛皮蘚是一種表現(xiàn)為紅斑樣(erythrematic)鱗片狀斑塊特征的 慢性皮膚疾病，盡管其可感染任何皮膚位置，但優(yōu)先感染頭皮，肘部， 膝部，腰骶部，指甲等。該疾病感染世界人口的約0.05 ~ 4.8%。它是 多因素起源的病癥，盡管其起因未知，但卻具有遺傳基礎(chǔ)和顯著的消 化系統(tǒng)的免疫參與。
由牛皮蘚造成的主要且最明顯的變化是表皮細(xì)胞的過度增生。在 正常情況下，位于表皮基底層的細(xì)胞通過有絲分裂進(jìn)行分裂，形成兩 個(gè)新細(xì)胞，繼續(xù)成長并上升到上層，直至它們到達(dá)其角化過程完成的 角質(zhì)層。從它們誕生在基底層上約28天之后，它們死亡并開始從皮膚 分開，脫離。相反，牛皮癬皮膚的特征在于上述生長周期僅在4天內(nèi) 完成。這樣，角化細(xì)胞聚集，皮膚變?yōu)樵錾?。臨床上，該病癥表現(xiàn) 為大量的厚斑塊。促成這種表皮反應(yīng)的因素一直在被研究。盡管在表 皮和真皮細(xì)胞之間具有復(fù)雜的聯(lián)系，具有參與炎癥過程的多種細(xì)胞因 子、神經(jīng)肽和其它物質(zhì)的釋放，但是最重要的細(xì)胞，以及激活角化細(xì) 胞過度增生的可能觸發(fā)因子似乎都是T淋巴細(xì)胞。
牛皮痺與主要組織相容性系統(tǒng)(HLA)的某些單倍型有關(guān)，主要為 HLA-Cw6。最近報(bào)道發(fā)現(xiàn)了家族性牛皮痔的易感基因。該基因位于染色 體17的長臂末端。已研究了大量的雙胞胎，其中，雙胞胎中至少l人 患有牛皮痺，發(fā)現(xiàn)在異卵雙生中該疾病的一致性為23%,而在同卵雙生 中其為70%。由于在同卵雙生中一致性并不是遺傳疾病情形中應(yīng)出現(xiàn)的 100%,因此顯然存在環(huán)境因素的重要貢獻(xiàn)。在點(diǎn)滴狀牛皮癬的情形中， 已證明了化膿性鏈球菌參與的重要性。
存在下述患者，其表現(xiàn)出被稱作的K6ebner現(xiàn)象，該現(xiàn)象在于， 在遭受皮膚損傷(例如抓撓或磨損)后在受損區(qū)域發(fā)展出牛皮癬斑塊 并顯示相同形態(tài)。
多種藥用藥物與牛皮痺的惡化有關(guān)，最顯著的有鋰，也有抗瘧疾P-阻斷劑或皮質(zhì)類固醇抑制劑。盡管尚未完全證實(shí)，但尼古丁癮、酒精
中毒和其它因素中的應(yīng)激反應(yīng)也可改變(modify)該疾病的嚴(yán)重程度。 牛皮癬的治療可以視為一項(xiàng)技術(shù)。極少數(shù)病癥記載有如此多的治 療選擇。多數(shù)藥用藥物和/或治療選擇可被認(rèn)為是以某種方式而有效 的，因?yàn)槠湓试S個(gè)別地考慮每一治療，了解存在其它試劑可在缺乏效 果或副作用的情況下使用。另一方面，其表明對(duì)多數(shù)患者來說，還缺 乏存在可靠的，或者至少有用的試劑或治療方法。
當(dāng)患者僅遭受輕微損傷或輕度牛皮癬時(shí)，可取的治療肯定基于外 用試劑。久為流傳的試劑為煤焦油、蒽林(antralin)、外用皮質(zhì)類 固醇、卡泊三醇(calcipotriol)、角化細(xì)胞、使用紫外線B輻射的 光線療法、光化度量法(photochemiometry)(補(bǔ)骨脂素)、全身性 類固醇、甲氨喋呤和均為合成類維生素A的依曲替酯或阿曲汀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及藥用制劑及其在治療皮膚疾病，特別是牛皮癬的對(duì)癥 治療中的用途。
牛皮痺是一種兩性均等同地感染的病癥。與那些40歲之后發(fā)作的 相比，牛皮褲在青年人中的影響范圍要低于40歲人群，盡管相同家族 的各成員中關(guān)節(jié)炎性牛皮癬和牛皮癬的危險(xiǎn)要大于該年齡組(I型牛皮 痺)。
特征性牛皮癬損傷為紅斑樣鱗片狀斑塊。所述鱗片為白色且牢固 地粘附于斑塊，若從下面的皮膚去除則會(huì)流血。極少數(shù)情形中，其多 得類似蠣殼或樹皮的外觀(分別為蠣殼狀或蠣殼瘡狀(rupiaceous) 牛皮癉)。根據(jù)局部解剖，某些損傷可以是紅斑樣且無鱗片(例如在 皮膚皺褶，臉和粘膜中)。所述斑塊可以為各種大小和形狀，但通常 它們都容易用來鑒別疾病。多數(shù)患者并不敘述癥狀，而某些卻忍受傷 處的瘙癢。
盡管該病癥優(yōu)先出現(xiàn)在頭皮，肘部，膝部，腿前側(cè)、腰骶部、手 掌、腳底和指甲，但它可感染任何其它皮膚位置。病例的約10%中發(fā)生 口腔參與或生殖器粘膜參與。在嘴中，損傷通常不能從舌形辨別。在 生殖器中，患者可能表現(xiàn)紅斑樣鱗片狀斑塊或不具鱗片的紅斑樣點(diǎn)， 甚至形成潰瘍。
一類患者， 一般是青少年或年輕成人，可能遭受該疾病的急性發(fā) 作，突然出現(xiàn)遍布全身的多處微小損傷(小于lcm)。這一臨床表現(xiàn)被 稱作點(diǎn)滴狀牛皮褲，且其常常與最近的鏈球菌感染有關(guān)。某些患者可能出現(xiàn)極其嚴(yán)重且癥狀性的牛皮癬表現(xiàn)，伴有發(fā)燒， 常相關(guān)于關(guān)節(jié)炎的急性常規(guī)發(fā)作。這些臨床變現(xiàn)之一是牛皮躊紅皮病，
其中100%的身體表面患有創(chuàng)傷，該創(chuàng)傷一般是紅斑樣而不是鱗片狀。
另一嚴(yán)重表現(xiàn)是膿皰性牛皮癬，其中除了某些牛皮癬斑塊或紅斑，還 存在膿皰狀損傷。
高達(dá)15%的患者在1個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)處受到感染(牛皮躊性關(guān)節(jié)炎)。 最常見的臨床形式為不對(duì)稱性少關(guān)節(jié)炎(70%的病例)，遠(yuǎn)端指間性， 毀傷性關(guān)節(jié)炎，對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎和脊推(軸向性)型。
一般地，盡管關(guān)節(jié)病可能領(lǐng)先于皮膚疾病，但是牛皮癬一經(jīng)確診 就會(huì)出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)。
一般地說，在牛皮褲的嚴(yán)重程度和發(fā)生牛皮癬關(guān)節(jié)炎之間存在相 關(guān)性。97%的病例當(dāng)中類風(fēng)濕因子為陰性。
指甲常?；疾?，最常見的變化是出現(xiàn)指甲蓋(ungueal plate)的 點(diǎn)形凹陷(點(diǎn)蝕)，甲脫離，曱下角化過度(subungueal hyperkeratosis)， 甲床紅斑和明顯營養(yǎng)不良。
本發(fā)明涉及藥用制劑，其特征在于它至少含有下列活性成分 丙酸氯倍他索 米諾地爾，和
lla-羥孕酮。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，相對(duì)于所述制劑的總重量，存在下列百分比 范圍的所述活性成分
丙酸氯倍他索0.05-5% 米諾地爾0. 05-7%，和
lla-羥孕酮:0. 05-12%。 優(yōu)選的分布范圍如下述
丙酸氯倍他索0.1-2% 米諾地爾0. 1-5%，和
lla-羥孕酮:0.1-10%。
根據(jù)具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥用制劑對(duì)象，除了活性成分，也 可以包括至少1種賦形劑。該賦形劑優(yōu)選選自水醇溶液，0/W乳液，W/0
乳液，凡士林，羊毛脂，含油和石灰質(zhì)的溶液，纖維素溶液和它們的
組合。根據(jù)以上所述，0/W乳液理解為水包油型乳液，而w/o乳液理解
為油包水型乳液。這樣，本發(fā)明所述制劑可通過選自以上所列的不同 類型的賦形劑來制備。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，所述藥用制劑也可包含至少1種維生素 和/或礦物質(zhì)。
優(yōu)選地，所述維生素選自維生素D，維生素E,維生素F，維生素 H，維生素A、 B復(fù)合物和它們的組合。另外，在優(yōu)選方式中，所述礦
6物質(zhì)選自鈣，銅，碘，鎂和它們的組合。
根據(jù)本發(fā)明的具體的優(yōu)選實(shí)施方案，所述藥用制劑包含丙酸氯倍
他索，米諾地爾，lla-羥孕酮，丙二醇，蒸餾水和醇。根據(jù)該具體的 實(shí)施方案，所述藥用制劑優(yōu)選地包含0. 15g的丙酸氯倍他索，lg的米 諾地爾，0. 75g的lla-羥孕酮，10ml的丙二醇，20ml的蒸餾水和70ml 的醇。
在各種陳述中所述制劑的做法按照描述如何制備賦形劑來添加必 需的活性成分、維生素和礦物質(zhì)的藥物和藥典說明形式來記載。
本發(fā)明所述藥用制劑可以以不同的蓋倫制劑形式出現(xiàn)。優(yōu)選地， 所述制劑形式選自洗劑，乳劑，乳膏劑，凝膠，洗發(fā)劑，擦劑，粉劑， 溶液劑和它們的組合。
另外，本發(fā)明還涉及所述藥用制劑在治療皮膚疾病，尤其是在牛 皮痺的對(duì)癥治療中的用途。
本發(fā)明的活性成分的藥理作用主要在于外周血管擴(kuò)張，其是米 諾地爾的主要作用；起因于丙酸氯倍他索的皮質(zhì)激素抗炎作用以及由 llor羥孕酮產(chǎn)生的對(duì)患處的激素作用。
孕酮是類固醇型激素，是與雌性雌激素和雄性雄激素，以及膽固 醇和腎上腺類固醇激素具有相同化學(xué)核心的化合物。模仿孕酮作用的 物質(zhì)有時(shí)被稱為孕激素試劑，并與雌激素用作口服避孕藥和作為對(duì)絕 經(jīng)后婦女的激素替代治療。
11a-羥孕酮鹽酸鹽(DCI)，根據(jù)其藥理作用，除了被用于前述段 落所示的孕激素之外，還由于其抗雄激素性質(zhì)而被用在經(jīng)受皮脂溢 (seborrhea)和脫發(fā)癥的患者當(dāng)中減少脂肪過多生產(chǎn)。將llor羥孕酮 的該性質(zhì)施用于患有牛皮褲的患者，是因?yàn)樗鼫p少患處的脂肪，同時(shí) 允許剩下的活性成分對(duì)所述病癥起作用。皮脂溢是皮膚的皮脂腺的病 癥，其特征在于皮脂分泌的增多和變化(脂肪類物質(zhì)由這些腺體產(chǎn)生)。
本發(fā)明所述制劑發(fā)揮其作用的機(jī)理，尤其是基于血管擴(kuò)張效果(增 大血液流動(dòng))，從而消除具有變性起源的消化背景的牛皮痺病理產(chǎn)生 的毒素。
存在某些應(yīng)當(dāng)考慮的禁忌癥，例如，對(duì)任意本發(fā)明制劑的化合物 的超敏性。也不建議用于懷孕期間或哺乳期以及用于小于16歲的兒童。
這些患者中，可取的是進(jìn)行定期的臨床檢查。
使用本發(fā)明所述藥用制劑的牛皮癬的對(duì)癥治療不能持續(xù)超過15個(gè)
連續(xù)日，但其可在停藥7天后重新開始治療。在其可能的蓋倫制劑形 式中，所述藥用制劑必須被施用到患處之上每日1次(避免接觸皮膚 的腐爛處，傷口，粘膜和眼睛)。若患者具有許多患處，可取的是將 所述制劑在同一時(shí)間施加到一處或兩處，當(dāng)這些地方好轉(zhuǎn)，再施加到 不同的地方(通常推薦同一時(shí)間施加到兩處)。不推薦同一時(shí)間施加到所有區(qū)域。
一旦癥狀在施用本發(fā)明所述藥用制劑后有所好轉(zhuǎn)，可取的是停藥 直到癥狀再次出現(xiàn)。
基于臨床試驗(yàn)，可得出結(jié)論本發(fā)明所述藥用制劑的功效是顯著 的，尤其如用于牛皮癬治療的實(shí)施例2所示。它的無毒性和快速作用 的性質(zhì)非常顯著，第一成果已經(jīng)在第一個(gè)兩天使用中顯現(xiàn)出來。這些 臨床試驗(yàn)表明所述藥用制劑延緩皮膚細(xì)胞的加速生長，以及表明其消 除并發(fā)于普通牛皮癬情形中的其它異常的能力。另一引人注目的是使 用本發(fā)明所述藥用制劑并未引發(fā)任何患者皮膚顏色的改變，因此適合 用于面部用途或身體的其它任何可見區(qū)域。另外，如實(shí)施例2所示， 其它已出現(xiàn)的副作用具有極少的關(guān)聯(lián)性。使用所述制劑的便利性和促 使大范圍患處好轉(zhuǎn)所需的微小的量，使得使用本發(fā)明所述藥用制劑的 治療極為有利。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
下述本發(fā)明的實(shí)施方案的實(shí)施例意欲作為所述發(fā)明范圍的說明， 而并非限定所述發(fā)明范圍的實(shí)施例。 實(shí)施例1:用于治療皮膚疾病的藥用制劑的制備
首先，將20ml蒸餾水導(dǎo)入容器中。稱取0. 15g的丙酸氯倍他索和 0.75g的lla-羥孕酮并添加到所述盛有蒸餾水的容器中，并引入攪拌 器直到實(shí)現(xiàn)完全分散。
第2步需要向容器中導(dǎo)入70ml的醇，并稱取lg的米諾地爾添加 到所述盛有醇溶質(zhì)的容器中，再導(dǎo)入磁性攪拌器直到實(shí)現(xiàn)完全分散。 下一步是添加10ml的丙二醇。
最后的步驟是將第一個(gè)沉淀容器的內(nèi)容物(第一步)轉(zhuǎn)移到第二 個(gè)中，保持?jǐn)嚢?，直到?shí)現(xiàn)透明。
實(shí)施例2:對(duì)患有牛皮縳的患者施用實(shí)施例1所得的藥用制劑
將實(shí)施例1中制備的制劑在患有牛皮褲的患者中使用。自愿接受 治療的所述患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)是
患有普通牛皮癬的患者
年齡介于18-65歲之間(男性和女性)
大于20%的身體表面患有該病癥 在使用本發(fā)明所述藥用制劑的治療之前至少1個(gè)月未接受任何 類型的常規(guī)治療
在使用本發(fā)明所述藥用制劑的治療之前至少1周尚未在患處接 受任何類型的資料(包括預(yù)防性治療)。
根據(jù)這些篩選標(biāo)準(zhǔn)，記載于實(shí)施例1中的藥用制劑在開始治療幾
天后，在第2-4天之間的功效顯然地是明顯的，。功效率達(dá)到97%。只 有4. 2'yi的接受治療的患者遭受某些副作用，它們?nèi)繛椴幌嚓P(guān)。
權(quán)利要求
1. 藥用制劑，其特征在于它至少含有下列活性成分·丙酸氯倍他索·米諾地爾，和·11α-羥孕酮。
2. 權(quán)利要求l所述藥用制劑，其特征在于，相對(duì)于所述制劑的總重量，存在下列百分比范圍的所述活性成分 丙酸氯倍他索0.05-5% 米諾地爾0. 05-7%,和 lla-羥孕酮0. 05-12%。
3. 權(quán)利要求2所述藥用制劑，其特征在于，相對(duì)于所述制劑的總重量，存在下列百分比范圍的所述活性成分 丙酸氯倍他索0.1-2% 米諾地爾0. 1-5%,和 lla-羥孕酮:0. 1-10%。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述藥用制劑，其特征在于，它還含有至少l種賦形劑。
5. 權(quán)利要求4所述藥用制劑，其特征在于，所述賦形劑選自水醇溶液，0/W乳液，W/0乳液，凡士林，羊毛脂，含油和石灰質(zhì)的溶液，纖維素溶液和它們的組合。
6. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述藥用制劑，其特征在于，它還含有至少l種維生素和/或礦物質(zhì)。
7. 權(quán)利要求6所述藥用制劑，其特征在于，所述維生素選自維生素D，維生素E，維生素F，維生素H，維生素A、 B復(fù)合物和它們的組合。
8. 權(quán)利要求6所述藥用制劑，其特征在于，所述礦物質(zhì)選自鈣，銅，碘，鎂和它們的組合。
9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述藥用制劑，其特征在于，它包括丙酸氯倍他索，米諾地爾，lla-羥孕酮，丙二醇，蒸餾水和醇。
10. 權(quán)利要求9所述藥用制劑，其特征在于，它包含O. 15g的丙 酸氯倍他索，lg的米諾地爾，0. 75g的11a-羥孕酮，10ml的丙二醇， 20ml的蒸餾水和70ml的醇。
11. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述藥用制劑，其特征在于，它可以 以選自下列的蓋倫制劑形式存在洗劑，乳劑，乳膏劑，凝膠，洗發(fā) 劑，擦劑，粉劑，溶液劑和它們的組合。
12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述藥用制劑在治療皮膚疾病中的用途。
13. 權(quán)利要求12所述藥用制劑在治療牛皮痺中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用制劑及其在治療皮膚疾病，主要在牛皮癬的對(duì)癥治療中的用途，所述藥用制劑的特征在于，除了其它賦形劑、維生素和/或礦物質(zhì)之外，主要包括丙酸氯倍他索，米諾地爾和11α-羥孕酮作為主要活性成分。
文檔編號(hào)A61K31/573GK101522198SQ200680056111
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2006年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月17日
發(fā)明者E·羅塞爾巴蘭科 申請(qǐng)人:克利弗模式有限公司