專利名稱：Hiv整合酶抑制劑的制作方法
相關申請的交叉引用本申請要求2005年11月16日提交的美國臨時申請序列號60/737,062的權益。
背景技術：

人免疫缺陷病毒(HIV)已被鑒定為引起獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原，AIDS是一種致命疾病，其特征是免疫系統(tǒng)破壞和不能抵抗威脅生命的機會性感染。最近的統(tǒng)計(UNAIDSReport on theGlobal HIV/AIDS Epidemic，December 1998)表明，全球多達3千3百萬人感染該病毒。除了大量已被感染的個體外，該病毒繼續(xù)播散。1998年的估計指出，僅那一年就有接近600萬的新感染者。在當年有大約250萬例死亡與HIV和AIDS有關。

目前有許多抗病毒藥物可用來抗感染。根據(jù)這些藥物靶向的病毒蛋白和它們的作用模式，所述藥物可分為三類。具體而言，沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)和安普那韋(amprenavir)是HIV表達的天冬氨酰蛋白酶的競爭性抑制劑。齊多夫定(Zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他濱(zalcitabine)和阿巴卡韋(abacavir)是核苷逆轉錄酶抑制劑，它們作為底物模擬物停止病毒cDNA的合成。非核苷逆轉錄酶抑制劑nevaripine、地拉韋啶(delavirdine)和依法韋倫(efavirenz)通過非競爭性(或不競爭性)機制抑制病毒cDNA的合成。單獨使用這些藥物有效減少病毒復制。該效果只是暫時的，因為病毒容易對所有已知的藥劑產生抗性。然而，在許多患者中，已證實聯(lián)合治療對減少病毒和抑制抗藥性產生都很有效。在美國，聯(lián)合治療被廣泛采用，與HIV有關的死亡數(shù)量減少了(Palella，F(xiàn).J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853-860)。

遺憾的是，并不是所有的患者都具有響應性，并且這種治療對大量的患者無效。事實上，聯(lián)合治療對大約30-50％的患者最終無效。大多數(shù)情況下治療無效是由病毒產生耐藥性造成的。病毒耐藥性又是由感染期間HIV-1的快速周轉連同高的病毒突變率引起。在這些情況下，由藥物效力不足造成的不完全的病毒抑制、對復雜給藥方案的不良依從性以及內在藥學暴露屏障提供了產生耐藥性的肥沃土壤。更令人不安的是，最近的發(fā)現(xiàn)表明，甚至當病毒的血漿水平下降到可檢測水平以下(＜50個拷貝/ml)時，仍繼續(xù)著低水平的復制(Carpenter，C.C.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schechter，M.；Schooley，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381-390)。明顯需要新的抗病毒藥劑——優(yōu)選地靶向其它病毒酶——以更進一步降低耐藥速率和抑制病毒復制。

HIV表達3種酶，逆轉錄酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶。這三種酶都是用于治療AIDS和HIV感染的靶標。HIV整合酶催化病毒cDNA插入宿主細胞基因組，這是病毒生命周期的關鍵步驟。HIV整合酶抑制劑屬于二酮酸類化合物，其阻止病毒整合和抑制細胞中的HIV-1復制(Hazuda等人，Science 2000，287，646)。最近，HIV整合酶抑制劑已被接受到臨床試驗中，用于治療AIDS和HIV感染(NeamatiExpert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。


發(fā)明內容

本發(fā)明包括式I的化合物，其包括藥學上可接受的鹽，它們的藥物組合物，以及它們在抑制HIV整合酶和治療感染了HIV或AIDS的對象中的應用。

本發(fā)明的一方面是式I的化合物
R1是(Ar1)烷基； R2是氫、烷基、羥基或烷氧基； R3是SO2N(R6)(R7)； R4是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； R5是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； R6和R7與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁烷基、(R8)-氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、(R8)-吡咯烷基、哌啶基、(R8)-哌啶基、二烷基哌啶基、三烷基哌啶基、哌嗪基、4-(R9)-哌嗪基、二烷基哌嗪基、二烷基-4-(R9)-哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、
R8是羥基、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基CONH、烷基CON(烷基)、(甲硫基)四氫呋喃基、(氨基)四氫呋喃基、(烷基氨基)四氫呋喃基、(二烷基氨基)四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基、(氮雜環(huán)丁烷基)烷基、(吡咯烷基)烷基、(哌啶基)烷基、(哌嗪基)烷基、(高哌啶基)烷基或(嗎啉基)烷基； R9是烷基、(環(huán)烷基)烷基、SO2R10或COR11； R10是氫、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基； R11是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基； R12是氫或烷基； 或兩個R12在一起是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R13)CH2CH2、CH2N(R13)CH2、N(R13)CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R13)CH2CH2CH2，條件是兩個R12連接到共同的碳原子上； R13是氫或烷基； R14和R15在一起是C3-5亞烷基； Ar1是
Ar2是被選自鹵素、烷基和烷氧基的0-2個取代基取代的苯基或吡啶基； 和 X-Y-Z是C(R12)2OC(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2C(R12)2、C(R12)2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2CH2、C(Ar2)＝CHCH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2CH2、(R12)2N(R13)C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R12)CO、C(R12)2N(R12)COC(R12)2、C(R12)2N(R12)COC(R12)2C(R12)2、C(R14)2N(R15)CO、C(R14)2N(R15)COC(R12)2、C(R14)2N(R15)COC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2C(R12)2或SC(R12)2C(R12)2C(R12)2C(R12)2； 或其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物
R1是(Ar1)烷基； R2是氫、烷基、羥基或烷氧基； R3是SO2N(R6)(R7)； R4是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； R5是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； R6和R7與它們連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、(R8)-哌啶基、哌嗪基、4-(R9)-哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基； R8是羥基或烷基； R9是烷基、(環(huán)烷基)烷基、SO2R10或COR11； R10是氫、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基； R11是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基； R12是氫或烷基； 或兩個R12在一起是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R13)CH2CH2、CH2N(R13)CH2、N(R13)CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R13)CH2CH2CH2，條件是兩個R12結合到共同的碳原子上； R13是氫或烷基； R14和R15在一起是C3-5亞烷基； Ar1是
Ar2是被選自鹵素、烷基和烷氧基的0-2個取代基取代的苯基或吡啶基； 和 X-Y-Z是C(R12)2OC(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2C(R12)2、C(R12)2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2CH2、C(Ar2)＝CHCH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2CH2、(R12)2N(R13)C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R12)CO、C(R12)2N(R12)COC(R12)2、C(R12)2N(R12)COC(R12)2C(R12)2、C(R14)2N(R15)CO、C(R14)2N(R15)COC(R12)2、C(R14)2N(R15)COC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2C(R12)2或SC(R12)2C(R12)2C(R12)2C(R12)2； 或其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中R1是

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中R4是氫或鹵素。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中R2是氫。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是C(R12)2OC(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2或C(R12)2OC(R12)2C(R12)2C(R12)2。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是C(R12)2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2或C(R12)2CH2CH2CH2CH2。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是C(Ar2)＝CHCH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2或C(Ar2)＝CHCH2CH2CH2。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是(R12)2N(R13)C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2或C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2C(R12)2。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是N(R12)COC(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R12)CO、C(R12)2N(R12)COC(R12)2、C(R12)2N(R12)COC(R12)2C(R12)2、C(R14)2N(R15)CO、C(R14)2N(R15)COC(R12)2或C(R14)2N(R15)COC(R12)2C(R12)2。

本發(fā)明的另一個方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是SC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2C(R12)2或SC(R12)2C(R12)2C(R12)2C(R12)2。

本發(fā)明的另一個方面是選自以下的化合物

并且其中 R1是(Ar1)烷基； R2是氫、烷基、羥基或烷氧基； R3是SO2N(R6)(R7)； R4是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； R5是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基； R6和R7與它們連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、(R8)-哌啶基、哌嗪基、4-(R9)-哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基； R8是羥基或烷基； R9是烷基、(環(huán)烷基)烷基、SO2R10或COR11； R10是氫、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基； R11是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基； R12是氫或烷基； 或兩個R12在一起是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R13)CH2CH2、CH2N(R13)CH2、N(R13)CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R13)CH2CH2CH2，條件是兩個R12結合到共同的碳原子上； R13是氫或烷基； R14和R15在一起是C3-5亞烷基；和 Ar1是
或其藥學上可接受的鹽。

對于式I的化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Ar1、Ar2、Ar3和X-Y-Z的任何范圍，可以與任何其它取代基的任何范圍獨立地使用。變量的每個例子獨立于另一個例子。

除非另外說明，這些術語具有下面的意思?！巴榛北硎居?到6個碳構成的直鏈或支鏈烷基。“鏈烯基”表示由2到6個碳和至少一個雙鍵構成的直鏈或支鏈鏈烯基?！碍h(huán)烷基”表示由3到7個碳構成的單環(huán)的環(huán)體系。“羥烷基”、“烷氧基”和含有取代烷基部分的其它術語的烷基部分包括由1到6個碳原子構成的直鏈或支鏈異構體?！胞u烷基”和“鹵烷氧基”包括從一鹵取代烷基至全鹵取代烷基的所有鹵代異構體。“芳基”包括碳環(huán)和雜環(huán)芳族取代基。插入的(Parenthetic)和多個插入的術語旨在向本領域技術人員闡明結合關系。例如，術語如((R)烷基)表示烷基取代基進一步被取代基R取代。

本發(fā)明包括化合物的所有藥學上可接受的鹽形式。藥學上可接受的鹽是其中反荷離子對化合物的生理活性或毒性沒有顯著貢獻，并且因此起藥物等價物的作用的那些鹽。這些鹽可以根據(jù)普通的有機技術利用商業(yè)購買的試劑制備。一些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、醋硬脂鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和xinofoate。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、芐星(benzathine)、鉍、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、甲葡胺、4-苯基環(huán)己胺、哌嗪、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅。

本發(fā)明的一些化合物以立體異構的形式存在。本發(fā)明包括化合物的所有立體異構形式，包括對映異構體和非對映異構體。對映異構體的一個例子如下所示，制備和分離立體異構體的方法是本領域已知的。


本發(fā)明包括化合物的所有互變異構形式?；プ儺悩媽Φ囊粋€例子如下所示。

合成方法
本發(fā)明的化合物可以通過本領域已知的各種方法制備，包括以下方案的方法和具體實施方式
部分中的方法。合成方案中所示的變量與權利要求中或說明書其它部分中的變量不同并且也不應當與它們混淆。方案中的變量僅僅旨在說明如何制備本發(fā)明的一些化合物。

一些化合物可根據(jù)方案I從適當取代的雜環(huán)I-1合成，其中Ra和P可以充當保護基(見Greene，T.W.和Wutz，P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，Second Edition，1991，John Wiley and Sons，NewYork)。當P是芐基或取代的芐基時，它可以通過氫解(H2-Pd/C)或酸解(三氟乙酸)除去以產生中間體I-2。I-2可以通過與胺I-3反應被轉氨基為I-4。在許多情況下，該反應可以通過在堿存在下一起加熱I-3和I-2來進行。可選地，標準的酰胺偶聯(lián)劑可以用于使酰胺鍵形成。當Ra是低碳烷基時，Ra可以在酯水解條件下被除去，如用NaOH、LiOH或KOH處理以產生相應的羧酸I-5?？蛇x地，Ra可以通過用NaI親核置換除去。當Ra是芐基和取代的芐基時，Ra可以通過氫解除去。用酰胺鍵形成試劑如BOP、DCC、EDCI、PyBrop、PyBop或者其它試劑可以偶聯(lián)中間體I-5(見March，J.Advanced Organic Chemistry，F(xiàn)ourth Edition1992 John Wiley & Sons，New York)。得到的中間體I-6可以如針對中間體I-1所述脫保護。
方案I.

在方案II中，中間體II-3可以用與Sunderland，J.S.；Botta，M.；Aime，S.；Raymond，K.N.Inorg.Chem.(2001)，40，6756-6756所述的那些相似的方法制備，其中II-1和II-2縮合，以提供中間體II-3。該反應通常在堿如氫化鈉(NaH)、乙醇鈉(EtONa)或六甲基二硅基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide，LiHMDS)的存在下進行。利用該參考文獻中描述的方法，II-3可以與適當取代的脒II-4縮合以形成II-5。取代基B可以是離去基團，如-鹵素(Cl、Br或I)，或可以在合適的條件下被轉變?yōu)殡x去基團，如通過形成相應的甲磺酸酯。當取代基B是二甲硫基(methyl sulphide group)時，它可以用碘代甲烷處理以形成二甲基锍中間體，該中間體通過親核攻擊被活化，以引起環(huán)合。
方案II.

在方案III中，中間體II-3可以與環(huán)狀脒縮合以產生中間體I-1。中間體III-1可以用已知的方法制備(見Patai，S.and Rappoport，Z.TheChemistry of Amidines and Imidates，Volume 2，1991，John Wiley & Sons，New York)。
方案III.

在方案IV中，具有可能離去基團B的腈IV-1可以與羥胺反應形成中間體IV-2。該中間體可以與適當保護的炔反應形成IV-3，IV-3可以根據(jù)文獻的方法重排，形成中間體IV-4(Culbertson，T.P.Journal ofHeterocyclic Chemistry，1979，16，1423-1424)。
方案IV.

如方案V所示，2-(甲硫基)乙醇可以用合適的α-鹵代乙酸(V-1)烷基化，形成中間體V-2，其中是X離去基團，如Cl、Br、OTs、OMs或OTf。接著，可以用已知的合成方法將羧酸轉變?yōu)橄鄳碾哐苌?Geilen等人，Tetrahedron Letters 2002，43，419-421)。如上所述，在堿(例如，乙醇鈉)存在下，脒可以進一步與中間體V-5反應，獲得中間體V-6。通過用碘代甲烷處理V-6可完成硫醚的甲基化，并用堿處理形成的锍衍生物(V-7)，形成雙環(huán)模板V-8。用方案I所述的方法，該中間體可以用于合成最終的化合物。
方案V

在方案VI中，用熟知的化學方法將3-甲硫基丙醛轉變?yōu)槎跷飙h(huán)VI-1。在碘化鋅(ZnI2)存在下，用氰化三甲基硅烷(TMSCN)處理，產生中間體VI-2。與氨反應生成脒VI-3，其可按照前面方案所述的方法用于合成嘧啶酮VI-4。隨后用CH3SO2Cl和三乙胺(Et3N)處理生成相應的雙環(huán)中間體VI-5。合成的完成可如方案I所示進行。
方案VI

另一方法在方案VII中進行說明。該合成途徑起始于適當取代的酮，該酮可以被轉變?yōu)橄鄳碾嬷虚g體VII-1。其又可以與2-氯乙醇反應，產生化合物VII-2，它可以與羥胺和乙炔二羧酸酯反應，產生中間體VII-4。加熱該中間體可以產生中間體VII-5?？梢园凑辗桨窱完成相應的酰胺衍生物的合成。
方案VII

在方案VIII中，可以在堿性條件下(例如，K2CO3或NaH)用芐基溴實現(xiàn)VII-5羥基的芐基化——其為官能團的保護手段。VIII-1的酯基的皂化可以產生VIII-2，用已知的酰胺鍵形成試劑如苯并三唑-1-基氧代-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸酯(PyBOP)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，VIII-2可以與適當取代的胺(R1R2NH)偶聯(lián)?？蛇x地，通過用草酰氯處理和與合適的胺反應形成酰胺鍵，可以形成相應的?；?。在多種條件下，包括用CF3CO2H或H2(Pd-C)處理，可以實現(xiàn)芐基的去除。
方案VIII

在另一個方法中，本發(fā)明的一些化合物可以根據(jù)方案IX合成。在方案IX中，嘧啶酮IX-3可以用與先前方案所述的方法類似的方法產生。按照各種途徑，這一中間體可以進行到終產物。在一個途徑中，羥基可以被苯甲?；?，產生中間體IX-4，該中間體可以進一步用K2CO3處理，引起環(huán)合以形成雙環(huán)模板IX-5?？蛇x地，用K2CO3直接處理IX-3可以產生中間體IX-6。用方案I所述的方法，中間體IX-5，IX-6可以用于合成終產物。
方案IX

在方案X中，IX-3可以被用來合成芐基化中間體X-1。用與方案VIII所述方法類似的方法，該中間體可以被進行至終產物。
方案X

在另一個方法中，方案XI說明了從5-氟-2-甲苯-1-磺酰氯開始合成含有氨磺酰的實例。
方案XI

在另一個方法中，方案XII說明了從2，4-二氟苯基氰開始合成含有氨磺酰的芐胺的可選途徑。
方案XII

根據(jù)方案XIII-XXIX所示的方法，可以合成本發(fā)明的一些實例。
方案XIII
方案XIV
方案XV
方案XVI
方案XVII
方案XVIII
方案XIX
方案XX
方案XXI
方案XXII
方案XXIII
方案XXIV
方案XXV
方案XXVI
方案XXVII
方案XXVIII
方案XXIX
生物學方法
HIV-整合酶抑制活性。為了評價針對HIV-整合酶的體外活性，將5皮摩(pmole)生物素標記底物DNA結合在100μg鏈霉親和素包被的PVT SPA珠子(Amersham Pharmacia Biotech)上。重組整合酶(0.26ng)與珠子在37℃下溫育90分鐘。通過洗滌該復合物除去未結合的酶，接著加入抑制劑和0.1飛摩(fmol)P33標記的靶DNA。通過加入EDTA至終濃度10mM終止反應。在TopCountNXT(Packard)中計數(shù)樣品，用CPM作為整合的度量。反應條件如在A.Engelman和R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)中所述。底物和靶DNA的序列在Nucleic AcidResearch 22，1121-1122(1994)中描述。

結果示于表1中?；钚缘扔贏指化合物具有IC50＝0.002至0.10μM，而B和C分別表示化合物具有IC50＝0.1至1.0μM和IC50≥1.0μM。
表1.
HIV復制的抑制。構建重組NL-Rluc病毒，其中來自NL4-3的nef基因部分被海腎(Renilla)螢光素酶基因置換。通過共轉染兩種質粒pNLRLuc和pVSVenv制備NL-RLuc病毒。pNLRLuc含有克隆到pUC18的PvuII位點的NL-Rluc DNA，而pVSVenv含有連接到LTR啟動子的VSV G蛋白的基因。按照制造商的說明書，用來自Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS試劑盒，以1∶3的pNLRLuc比pVSVenv比例在293T細胞上進行轉染，并且將產生的假型病毒在MT-2細胞中滴定。

通過在連續(xù)稀釋化合物存在的情況下溫育，測定病毒對化合物的敏感性。通過用指數(shù)形式的半數(shù)有效方程(median effect equation)計算50％有效濃度(EC50)，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/藥物濃度)m](Johnson VA，Byington RT.Infectivity Assay。在Techniques in HIV Research.ed.Aldovini A，Walker BD.71-76.New YorkStockton Press.1990)。在三種血清條件下——10％FBS、15mg/ml人血清白蛋白/10％FBS或40％人血清/5％FBS，評價化合物的抗病毒活性，用至少2個實驗的結果計算EC50值。結果示于表2中?；钚缘扔贏指化合物具有EC50＝0.003到0.10μM，而B和C分別表示化合物具有EC50＝0.1到1.0μM和EC50≥1.0μM。
表2. 藥物組合物及應用方法
本發(fā)明的化合物抑制HIV整合酶。屬于二酮酸化合物類的HIV整合酶抑制劑阻止病毒的整合和抑制HIV-1在細胞中復制(Hazuda等人，Science 2000，287，646)。最近，已經接受HIV整合酶抑制劑進入臨床試驗，用于治療AIDS和HIV感染(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。

因此，本發(fā)明的另一個方面是用于治療人類患者中HIV感染的方法，包括給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受的載體。

本發(fā)明的另一個方面是用于治療人類患者中HIV感染的方法，包括給予治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，與治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑，所述其它藥劑選自核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑(HIVattachment inhibitor)、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑(HIV budding or maturation inhibitor)和HIV整合酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是核苷HIV逆轉錄酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中核苷HIV逆轉錄酶抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋(tenofovir)、扎西他濱和齊多夫定，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑選自地拉韋啶、依法韋倫和nevaripine，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是HIV蛋白酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、阿扎那韋(atazanavir)、茚地那韋、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和夫沙那韋(fosamprenavir)，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是HIV融合抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中HIV融合抑制劑是恩夫韋地(enfuvirtide)或T-1249，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是HIV附著抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是CCR5抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中CCR5抑制劑選自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427，857，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是CXCR4抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中CXCR4抑制劑是AMD-3100，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是HIV出芽或成熟抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中HIV出芽或成熟抑制劑是PA-457，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是方法，其中藥劑是HIV整合酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是藥物組合物，包括治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物；與至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑，所述其它藥劑選自核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑；和藥學上可接受的載體。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是核苷HIV逆轉錄酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中核苷HIV逆轉錄酶抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑選自地拉韋啶、依法韋倫和奈韋拉平，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是HIV蛋白酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和夫沙那韋，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是HIV融合抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中HIV融合抑制劑是恩夫韋地或T-1249，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是HIV附著抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是CCR5抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中CCR5抑制劑選自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427，857，或它們藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是CXCR4抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中CXCR4抑制劑是AMD-3100，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是HIV出芽或成熟抑制劑。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中HIV出芽或成熟抑制劑是PA-457，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個方面是組合物，其中藥劑是HIV整合酶抑制劑。

關于給予式I化合物和至少一種抗-HIV藥劑的“組合”、“同時給藥”、“同時”和類似術語意味著，各組分是聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療或高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)的一部分，如AIDS和HIV感染領域的技術人員所理解。

“治療有效的”指如AIDS和HIV感染領域的技術人員所理解的、提供有意義的患者益處所需的藥劑量。一般地，治療目標是抑制病毒量，恢復和保持免疫功能，改善生活質量和降低HIV-相關的發(fā)病率和死亡率。

“患者”指如AIDS和HIV感染領域的技術人員所理解的感染HIV病毒并適于治療的人。

“治療(treatment)”、“療法(therapy)”、“方案(regimen)”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相關的術語如AIDS和HIV感染領域的技術人員所理解而使用。

本發(fā)明的化合物一般作為藥物組合物給出，它們由治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體構成，并可以含有常規(guī)的賦形劑。治療有效量是指提供有意義的患者益處所需的量。藥學上可接受的載體是那些常規(guī)已知的具有可接受的安全性的載體。組合物包括所有普通的固體和液體形式，包括膠囊、片劑、錠劑和粉末劑以及液體懸浮劑、糖漿、酏劑和溶液。組合物用普通的配制技術制備，并且常規(guī)的賦形劑(如粘結劑和潤濕劑)和載體(如水和醇)通常用于組合物。

固體組合物通常以劑量單位配制，優(yōu)選每劑量提供大約1到1000mg活性成分的組合物。劑量的一些例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般地，其它抗逆轉錄病毒藥劑將以與臨床上使用的該類藥劑相似的單位范圍存在。典型地，是0.25-1000mg/單位。

液體組合物通常處于劑量單位范圍。一般地，液體組合物會在1-100mg/mL的劑量單位范圍。一些劑量的例子是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。一般地，其它抗逆轉錄病毒藥劑將以與臨床上使用的該類藥劑相似的單位范圍存在。典型地，是1-100mg/mL。

本發(fā)明包括所有常規(guī)的給藥方式，優(yōu)選口服和胃腸外方法。一般地，給藥方案與臨床上使用的其它抗逆轉錄病毒劑類似。典型地，每日劑量將是每日1-100mg/kg體重。一般地，較多的化合物需要口服，較少的化合物需要胃腸外給藥。然而，具體的給藥方案將由醫(yī)生用合理的醫(yī)學判斷來確定。

本發(fā)明也包括在聯(lián)合治療中給予化合物的方法，也就是說，該化合物可以與用于治療AIDS和HIV感染的其它藥物聯(lián)合應用，但與所述其它藥物分開應用。一些這樣的藥物包括HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、出芽和成熟抑制劑、免疫調節(jié)劑和抗感染劑。在這些聯(lián)合方法中，式I化合物一般以每日1-100mg/kg體重的日劑量與其它藥物聯(lián)合給予。其它藥物一般將以治療上使用的量給予。然而，具體的給藥方案將由醫(yī)生用合理的醫(yī)學判斷來確定。

表3列出了一些用于治療AIDS和HIV感染的藥物，它們適合于本發(fā)明。
表3.抗病毒藥
免疫調節(jié)劑 抗感染劑
具體實施例方式 中間體1

1-(5-氯-2-甲苯磺?；?哌嗪將5-氟-2-甲苯磺酰氯(35.1g，168.5mmol)的二乙醚溶液(50mL)逐滴地加入到哌嗪(28.8g，337.0mmol)的二乙醚(500mL)和三乙胺(47mL，337.0mmol)懸浮液中。在室溫下攪拌白色懸浮液1.5小時。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌混合物。用水和鹽水洗滌有機相并干燥(Na2SO4)。濃縮獲得白色固體，用二乙醚研制該白色固體得到白色固體的標題化合物(30.95g，收率36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.12(1H，td，J＝8.1，2.8Hz)，3.13-3.10(4H，m)，2.98-2.85(4H，m)，2.55(3H，s)，1.69(1H，bs)。C11H16FN2O2S的LCMS(M+H)計算值259.09；測定值259.18。
中間體2

2，2，2-三氯-1-(4-(5-氯-2-甲苯磺?；?哌嗪-1-基)乙酮在室溫下攪拌中間體1(30.9g，120mmol)、三乙胺(16.8mL，120mmol)和三氟乙酸乙酯(18mL，150mmol)在甲醇(60mL)中的混合物18小時。將混合物濃縮，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，過濾除去不溶的固體。用1NHCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機相。干燥(Na2SO4)和濃縮后，獲得無色油狀的標題化合物，靜置后固化為白色的固體(37.5g，收率88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.18(1H，td，J＝8.0，2.8Hz)，3.76-3.73(2H，m)，3.68-3.65(2H，m)，3.28-3.23(4H，m)，2.55(3H，s)。C13H15F4N2O3S的LCMS(M+H)計算值為355.07；實測值355.14。
中間體3

1-(4-(2-(溴甲基)-5-氟苯磺?；?哌嗪-1-基)-2，2，2-三氟乙酮。使中間體2(37.5g，105.9mmol)、NBS(19.4g，105.9mmol)和AIBN(0.45g，2.8mmol)在四氯化碳(500mL)中的混合物回流4小時。將混合物冷卻、濃縮和通過用EtOAc洗脫的硅膠純化，獲得被原料和二溴化副產物污染的琥珀色油狀標題化合物(41.0g)。C13H14F4N2O3SBr的LCMS(M+H)計算值433.97；實測值433.01。
中間體4
1-(4-(2-(疊氮甲基)-5-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基)-2，2，2-三氟乙酮將中間體3(41.0g，不純)溶于DMF(100mL)中。加入疊氮鈉(6.2g，94mmol)，在80℃下攪拌混合物4小時。將混合物冷卻并濃縮到接近干燥。將殘余物在EtOAc和水之間分配。用水、鹽水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)和濃縮。通過用10％EtOAc/己烷洗脫的急驟層析(flashchromatography)純化，產生無色油狀的標題化合物(23.8g，經過兩個步驟收率為57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.56(2H，m)，7.36-7.27(1H，m)，4.72(2H，s)，3.78-3.64(4H，m)，3.28-3.23(4H，m)。
中間體5
1-(4-(2-(氨甲基)-5-氟苯磺?；?哌嗪-1-基)-2，2，2-三氟乙酮使N2鼓泡通過中間體4(23.8g，60.2mmol)溶解在EtOH(100mL)、EtOAc(30mL)和1N HCl水溶液(60mL，60mmol)中的溶液，對該溶液進行脫氣。接著加入10％Pd/C(1.0g)，并在50psi(磅/平方英尺)在H2下振蕩混合物18h(小時)。反應混合物通過C鹽(C celite)過濾，并濃縮溶液。在EtOAc和水之間分配殘余物。凍干水相，獲得為白色固體鹽酸鹽的標題化合物(7.91g，收率32％)。C13H16F4N3O3S的LCMS(M+H)計算值370.08；實測值370.17。
中間體6
(4-氯-2-(哌嗪-1-基磺?；?苯基)甲胺將中間體5(7.9g，19.5mmol)和氫氧化鉀(5.6g，98mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在室溫下攪拌30min(分鐘)。通過過濾除去反應中形成的固體，濃縮溶液。將獲得的油狀物溶于水，并用1N鹽酸水溶液調成酸性。用EtOAc洗滌該水溶液并凍干，得到為白色固體鹽酸鹽的標題化合物(6.7g，收率100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，bs)，8.66(2H，bs)，7.92(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.80-7.73(2H，m)，4.32(2H，s)，3.38-3.32(4H，m)，3.20-3.17(4H，m)。C11H17FN3O2S的LCMS(M+H)計算值274.10；實測值274.20。
中間體7
4-(5-氟-2-甲苯磺?；?嗎啉按照中間體1的程序，使用5-氟-2-甲苯磺酰氯(10.0g，48mmol)、三乙胺(13.9mL，100mmol)和嗎啉(8.37g，96mmol)產生白色固體的標題化合物(10.07g，收率81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.15(1H，td，J＝8.1，2.8Hz)，3.72-3.68(4H，m)，3.16-3.13(4H，m)，2.57(3H，s)。C11H15FNO3S的LCMS(M+H)計算值260.07；實測值260.15。
中間體8
4-(2-(溴甲基)-5-氟苯磺酰基)嗎啉按照中間體3的程序，使用中間體7(10.0g，38.6mmol)，產生黃色油狀的標題化合物，其不進行純化而繼續(xù)使用。
中間體9
4-(2-(疊氮甲基)-5-氟苯磺?；?嗎啉按照中間體4的程序，使用中間體8(粗制)，得到淡黃色油狀的標題化合物(8.21g，通過兩步的收率為71％)。
中間體10
(4-氟-2-(嗎啉基磺?；?苯基)甲胺按照中間體5的程序，使用中間體9產生為棕色固體鹽酸鹽的標題化合物(4.29g，收率51％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80-7.73(2H，m)，7.57(1H，td，J＝8.1，2.8Hz)，4.43(2H，s)，3.76-3.73(4H，m)，3.19-3.15(4H，m)。C11H16FN2O3S的LCMS(M+H)計算值275.08；實測值275.15。
中間體11
按照中間體10的程序，使用4-羥基哌啶進行制備。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78-7.71(2H，m)，7.54(1H，t，J＝8.2，2.9Hz)，4.43(2H，s)，3.82-3.74(1H，m)，3.56-3.49(2H，m)，3.12-3.04(2H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.66-1.55(2H，m)。C12H18N2O3FS的LCMS(M+H)計算值289.10；實測值289.16。
中間體12
1，4，8-三氧雜-螺[4.5]癸烷。使四氫-4-吡喃酮(10g，99.9mmol)、乙二醇(20mL，150mmol)和催化性甲苯磺酸的混合物在苯(120mL)中回流5h。冷卻至室溫后，將苯層從燒瓶底部的深色油狀物潷去并濃縮。形成的油狀物在二氯甲烷中溶解并在分液漏斗中振蕩。從不溶的油狀物中倒出CH2Cl2層。濃縮CH2Cl2層產生淡黃色油狀的中間體16(11.62g，收率81％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(4H，s)，3.71(4H，t，J＝5.5Hz)，1.68(4H，t，J＝5.7Hz)。
中間體13
(E)-2-{[4-(2-羥乙氧基)四氫吡喃-4-碳亞氨基]-氨氧基}丁-2-烯二酸二乙酯。將中間體12(6.0g，41.7mmol)和ZnI2(45mg，催化的)的攪拌混合物放在水浴中，通過注射器向其加入氰化三甲基硅烷(5.6mL，41.7mmol)。18h后加入另外的ZnI2(1.63g，13.76mol％)，在室溫下攪拌2h。質子NMR分析表明反應完成50％，加入另外的氰化三甲基(2.8mL，20.85mmol)并攪拌1h。向該粗制的反應混合物中加入EtOH(50mL)，接著加入50％羥胺水溶液(2.56mL，41.7mmol)，在80℃下攪拌2h。接著，在冰水浴中冷卻反應混合物，并在5分鐘期間加入丁炔二酸二乙酯(diethyl acetylenedicarboxylate)(7.0mL，56.25mmol)。接著移走冷浴，在室溫下攪拌15h，濃縮并在利用己烷/EtOAc混合物的硅膠柱上通過急驟層析純化殘余物，得到黃色油狀的中間體13(9.3g，60％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ5.72(1H，d，J＝22.7Hz)，5.50(1H，bs)，5.29(1H，bs)，4.33-4.23(2H，m)，4.19-4.04(2H，m)，3.95-3.87(1H，m)，3.79-3.63(6H，m)，3.43-3.39(2H，m)，2.15-1.74(4H，m)，1.35-1.19(6H，m)。C16H27N2O8的LCMS[M+H]+計算值375.17；實測值375.19。
中間體14

5-羥基-2-[4-(2-羥乙氧基)四氫吡喃-4-基]-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酸乙酯。使中間體13(9.3g，25mmol)在二甲苯(150mL)中的溶液回流18h。冷卻至室溫后，用0.2M Na2CO3振蕩混合物。用EtOAc洗滌水相，用濃鹽酸調節(jié)成酸性并用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有機相并濃縮。用醚研制獲得的殘余物，獲得為棕色固體的中間體14(0.87g，收率10％)和不純的產物(2.36g)。C14H21N2O7的LCMS[M+H]+計算值329.13；實測值329.15。
中間體15

向在0℃下的THF(10mL)中的中間體14(0.86g，2.6mmol)的攪拌溶液加入甲磺酰氯(0.613mL，7.9mmol)，接著加入三乙胺(1.07mL，7.9mmol)?；旌衔飻嚢?h同時逐漸升至室溫，隨后用EtOAc稀釋。用水、鹽水洗滌混合物并干燥(Na2SO4)和濃縮，得到深色油狀物。將其溶于EtOH(20mL)和THF(10mL)中并加入碳酸鉀(0.56g，4.04mmol)。在室溫下攪拌混合物18h，用EtOAc(200mL)稀釋，過濾除去固體。濃縮溶液并用甲醇研制殘余物。過濾得到為白色固體的中間體15(0.23g，23％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03-3.98(4H，m)，3.88-3.82(2H，m)，3.74(2H，t，J＝11.2Hz)，3.50(3H，s)，2.44(2H，dt，J＝13.1，4.9Hz)，1.76(2H，d，J＝13.9Hz)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)。C15H21N2O8S3的LCMS[M+H]+計算值389.10；實測值389.13。
中間體16

向中間體15(1.1g，2.8mmol)的EtOH(20mL)懸浮液中加入乙醇鈉(0.25g，3.66mmol)，將獲得的混合物回流1小時，冷卻和濃縮。殘余物在EtOAc和水之間分配，用1N HCl將水相調成酸性，用EtOAc萃取。將所有的有機相合并并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。用Et2O研制殘余物，過濾收集為白色固體的標題化合物(0.84g，收率97％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.62(1H，s)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，4.00(4H，s)，3.89-3.84(2H，m)，3.76(2H，t，J＝11.8，1.9Hz)，2.41(2H，td，J＝1.3，5.5Hz)，1.75(2H，dd，J＝13.9，1.8Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)。C14H19N2O6的LCMS[M+H]+計算值311.12；實測值311.21。
中間體17

1-(2-氯乙氧基)環(huán)戊腈向在5℃下的環(huán)戊酮乙二醇縮酮(128.17g，1mole)和氰化三甲基硅烷(100g，1mole)的攪拌混合物中一次性加入碘化鋅(1.3g，4mmol)。1h后移走冷浴在室溫下過夜(18h)。向其加入2N的鹽酸水溶液(500mL)和MeOH(100mL)，在室溫下攪拌1h。隨后將反應混合物轉移到分液漏斗并用CH2Cl2(4×250mL)萃取。干燥合并的CH2Cl2萃取物(Na2SO4)、過濾和濃縮，獲得棕色液體。

將上述在CH2Cl2(200mL)中的棕色液體的溶液通過套管在1h內加到CH2Cl2(250mL)中的亞硫酰氯攪拌溶液(91.2mL，1.25mole)中。用CH2Cl2(50mL)沖洗加料燒瓶并加到反應混合物中?；亓鞯玫降淖厣磻旌衔?h，將其冷卻和濃縮，得到深色液體。該液體用醚(250mL)稀釋，用水(2×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到深褐色的液體，其蒸餾后得到為無色液體的標題化合物(129.146g，74.4％，BP 68-71℃ @ 0.8mmHg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.79(2H，t，J＝5.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.5Hz)，2.16-1.99(4H，m)，1.85-1.71(4H，m)。
中間體18

在室溫下，攪拌中間體17(129.14g，0.7437mole(摩爾))、50％羥胺水溶液(54.7mL，0.8925mole)和Na2CO3(31.532g，0.2975mole)在MeOH/H2O(2∶1，500mL)中的混合物6h，和在65℃下攪拌2h。冷卻獲得的澄清反應混合物并減壓濃縮。得到的殘余物重溶于EtOH/H2O(1∶3，500mL)，在冰水浴中冷卻，并用丁炔二酸二乙酯(119.1mL，0.7437mol)處理15分鐘。室溫下攪拌2h后，用醚(500mL)稀釋反應混合物，排走水層，用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，獲得黃色油狀物。用10-30％EtOAc/Hex混合物在硅膠柱上進行急驟層析，獲得為黃色液體的純產物(196g，77.43％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.36-4.20(2H，m)，4.18-4.12(2H，m)，3.99-3.90(2H，m)，3.59-3.56(1H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.30(1H，d，JAB＝16.2Hz)，2.92(1H，d，JAB＝16.2Hz)，2.27-2.21(1H，m)，2.13-2.07(1H，m)，2.01-1.91(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)。C16H25N2O6的HRMS(M+H)計算值341.1713，實測值341.1711。
中間體19

在155℃下加熱中間體18(196g，0.5758mole)在1，2，4-三甲苯(1.5Lit.(升))中的溶液7h，并緩慢地冷卻該深色反應混合物至室溫。過濾結晶產物并用己烷洗滌，得到淺褐色的粉末(58.622g)。濃縮濾液，研制得到的殘余物，形成另外的38.484g為淺褐色粉末的產物。再次濃縮濾液，將得到的深色殘余物溶于醚(500mL)，并用0.5M Na2CO3水溶液(2×200mL)萃取。棄去有機層，合并水層，小心地用濃鹽酸(40mL)酸化。過濾沉淀的產物，干燥成黃色粉末產物(6.1876g)。合并的產量為103.2936g(61％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.49(1H，s)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03-3.97(4H，m)，2.28-2.22(2H，m)，2.06-2.01(2H，m)，1.93-1.81(4H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)。C14H19N2O5的HRMS(M+H)計算值295.1294；實測值295.1293。
中間體20

5，8-二氧雜-螺[3.4]辛烷。用迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap)回流下加熱環(huán)丁酮(7.7g，0.11mol)、乙二醇(6.82g，0.11mol)和對甲苯磺酸一水合物(200mg，1mmol)的苯(200mL)溶液14小時。冷卻后，用碳酸氫鈉水溶液(飽和的，15mL)，接著用鹽水洗滌混合物，并干燥(硫酸鎂)、過濾和濃縮，獲得為無色液體的9.37g(82％)中間體241H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.87(4H，s)，2.31(4H，t，J＝8Hz)，1.67(2H，qt，J＝8Hz)；13C NMR(CDCl3，125.77Hz)δ109.08，63.87，35.58，11.42。
中間體21

2-{[1-(2-羥乙氧基)環(huán)丁烷碳亞氨基]-氨氧基}丁-2-二烯二酸二乙酯。向～10℃冷水浴中的中間體20(5.70g，50mmol)和氰化三甲基硅烷(5.05g，50mmol)的混合物中加入催化量的ZnI2(12mg)，在室溫下攪拌5小時，獲得10.7g為流性油狀物的1-(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)環(huán)丁腈(1-(2-trimethylsilanyloxyethoxy)cyclobutanecarbonitrile)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.75(2H，t，J＝5Hz)，3.55(2H，t，J＝5Hz)，2.51-2.56(2H，m)，2.30-2.37(2H，m)，1.91-1.98(2H，m)，0.124(9H，s，)；13C NMR(CDCl3，125.77Hz)δ120.43，72.05，67.71，61.49，34.02，12.91，-0.29。LC/MS m/z 142(M+H-SiMe3)。

在80℃下加熱的油浴中，攪拌1-(2-三甲基硅烷基氧基乙氧基)環(huán)丁腈(3.5g，16.4mmol)和50％羥胺水溶液(1.08g，16.4mmol)的EtOH(16mL)溶液2.5小時，接著冷卻至室溫。在冰浴上向溶液中滴加丁炔二酸二乙酯(2.93g，17.2mmol)，并在室溫下攪拌混合物5小時。真空下濃縮該混合物，獲得6.16g的含有中間體21的粗制褐色油狀物1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.19-1.38(6H，m)1.72-1.86(2H，m)2.06-2.24(2H，m)2.29-2.49(2H，m)3.26-3.38(2H，m)3.65-3.76(2H，m)4.11-4.19(2H，m)4.24-4.38(2H，m)5.67(0.25H，s)5.85(0.5H，s)。C15H25N2O7的HRMS(M+H)計算值345.1662；實測值345.1648。
中間體22

5-羥基-2-[1-(2-羥基-乙氧基)-環(huán)丁基]-6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-4-羧酸乙酯。在150-155℃下加熱粗制中間體21(5.9g)的二甲苯(30mL)溶液20h。真空濃縮混合物，將殘余物重溶于EtOAc(30mL)中，用1M碳酸鈉水溶液(3×20mL)萃取。通過小心加入濃鹽酸酸化水性萃取物，并用CH2Cl2(2×20ml)萃取該混合物。干燥合并的有機萃取物(Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得褐色油狀物22(1.19g，經三個步驟的收率為24％)LC/MS m/z 299(M+H)。
中間體23
[102]1-(甲磺酰基)-5-(甲基磺酰氧基)-2-(1-(2-(甲基磺酰氧基)乙氧基)-環(huán)丁基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酸乙酯用甲磺酰氯(Aldrich)通過逐滴加入處理22(7.23g，25mmol)的無水四氫呋喃冷(0℃)溶液。將溶液升至室溫并攪拌4小時。真空濃縮反應，將粗制產物溶于乙酸乙酯(75mL)并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥有機溶液(硫酸鈉)，過濾除去固體，并真空濃縮，獲得褐色油狀物23。該物質在隨后的反應中使用，不用進一步純化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.49(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.38(2H，m)，3.93-4.00(1H，m)，3.66-3.67(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，3.44-3.46(3H，s)，3.05-3.07(3H，s)，2.74-2.82(1H，m)，2.60-2.67(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)。LCMS(M+H)532.94。
中間體24
[103]向上述獲得的23在無水乙醇(50mL)和無水四氫呋喃(75mL)中的溶液中加入無水碳酸鉀(3.46g，25mmol)，加熱下(65℃)攪拌反應20小時。真空中除去溶劑，將粗制產物溶于水(150mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用6.0N鹽酸將水層調成酸性(pH～1-2)，得到的固體用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。干燥合并的萃取物(硫酸鈉)，過濾除去固體，濃縮獲得淡褐色固體24(4.30g，61％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.57(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，3.97(4H，s)，2.67-2.73(2H，m)，2.27-2.33(2H，m)，2.10-2.18(1H，m)，1.98-2.06(1H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)。13C NMR(126MHz，CDCl3)169.56，157.68，150.41，148.19，125.24，79.09，62.63，58.52，42.66，34.72，14.18，13.87；LC/MS(M+H)281.13。
中間體25

2-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙腈。(Navalokina，R.等人，J.Org.Chem.USSR(Engl.Trans.)，1980，16，1382-1386.2)Ramalingam，K.US-4,864,051，1989.)。向250mL圓底燒瓶中加入ZnCl2(68.14g，0.5mole)，其接著通過真空加熱熔融。回至室溫后，將該物質在N2氣氛下放置。向其加入丙酮合氰化氫(45.66mL，0.5mole)，接著加入2-氯乙醇(50.24mL，0.75mole)，并將混合物放在預熱的油浴(60℃)中。在60℃攪拌18-20h后，冷卻反應混合物，用水(300mL)稀釋并用CH2Cl2(5×100mL)洗滌。干燥合并的CH2Cl2萃取物(Na2SO4)，過濾和真空濃縮，獲得黃色液體粗制品。通過用維格羅分餾柱真空蒸餾(10mm Hg)完成純化。收集在65-75℃之間沸騰的餾分，獲得期望的無色油狀產物(47.1g，收率63.8％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.85(2H，t，J＝5.8Hz)，3.64(2H，t，J＝5.8Hz)，1.60(6H，s)。
中間體26

2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-8，8-二甲基-2，5，6，8-四氫-[1，2，4]噁二唑并[3，2-c][1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯。向中間體25(14.7g，0.10mole)和NaI(1.5g，10mmol)的乙醇(50mL)攪拌溶液中加入羥胺(18.4g，0.30mole)的水溶液(50％)，產生放熱反應。接著將反應混合物在80℃加熱2h。冷卻至室溫后除去溶劑。將獲得的殘余物溶于1∶1乙醇/H2O(100mL)，在冰浴中冷卻。在10分鐘內向其中加入丁炔二酸二乙酯(17.6mL，0.110mole)。將反應混合物升至室溫和攪拌1h。接著，用乙酸乙酯(250mL)稀釋，用H2O(2×100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾和濃縮，獲得黃色油狀的粗制物。在硅膠柱上急驟層析，其用20-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得粘性的淺黃色油狀標題化合物(15.29g，收率48.6％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.35-4.28(2H，m)，4.18-4.12(2H，m)，3.60-3.56(1H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.30(1H，d，J＝16.2Hz)，2.94(1H，d，J＝16.2Hz)，1.52(3H，s)，1.51(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)。C14H23N2O7的LCMS(M+H)計算值315.16；實測值315.33。
中間體27

3-羥基-9，9-二甲基-4-氧代-4，6，7，9-四氫嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-羧酸乙酯。在180℃下加熱中間體26(31.16g)的1，2，4-三甲苯(200mL)溶液5h。冷卻獲得的深色反應溶液，接著濃縮，獲得深褐色糊狀物，將其溶于乙酸乙酯(250mL)，并用0.5M Na2CO3水溶液(4×50mL)萃取。棄去有機層，在用CH2Cl2(4×50mL)萃取前，通過小心加入濃鹽酸(20mL)酸化水層。干燥合并的CH2Cl2層(Na2SO4)，過濾和濃縮，獲得深色糊狀物，將其溶于醚(100mL)，并使其在開口燒瓶中室溫下放置。過濾形成的褐色/淺黃色固體，獲得標題化合物。再加工含有產物的母液，產生另外的物質(兩個步驟的合并收率為～18-20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.55(1H，s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，4.02(4H，s)，1.61(6H，s)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)。C12H17N2O5的HRMS(M+H)計算值269.1138；實測值269.1149。C12H16N2O5的分析計算值C，53.72；H，6.01；N，10.44。實測值C，53.71；H，6.04；N，10.30。
中間體28

1-(3-氯丙基)環(huán)戊腈。在-78℃下，通過注射器向環(huán)戊腈(1.04mL，10mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中加入LiHMDS(1M，于THF中，11mL)。30min后，立刻加入1-氯-3-碘丙烷(1.6mL，15mmol)并緩慢升至室溫。20h后，用飽和氯化銨(1mL)猝滅反應混合物，用EtOAc(100mL)稀釋，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，產生黃色油狀中間體28，其在下步驟使用，無需進一步純化。
中間體29

在5分鐘期間，向前述實驗獲得的中間體28和鹽酸羥胺(1.39g，20mmol)在1∶1 EtOH/水(30mL)中的攪拌混合物中加入碳酸鈉(1.6g，15mmol)。接著在80℃下將反應混合物攪拌15h并濃縮到干燥。將獲得的白色殘余物重溶于1∶1 EtOH/水(30mL)中，加入丁炔二酸二乙酯(2.4mL，15mmol)。1小時后，用水(50mL)稀釋反應混合物，并用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥合并的EtOAc萃取物(Na2SO4)，過濾和濃縮，形成褐色油狀物。用9∶1、4∶1和7∶1的己烷/EtOAc混合物急驟層析，得到淺黃色油狀中間體29(1.03g，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.34-4.11(4H，m)，3.50-3.46(1H，m)，3.38-3.34(1H，m)，3.31(1H，d，J＝16.2Hz)，2.91(1H，d，J＝16.2Hz)，2.23-2.13(2H，m)，1.95-1.89(2H，m)，1.74-1.69(2H，m)，1.62(2H，t，J＝5.9Hz)，1.54-1.48(2H，m)，1.34-1.23(8H，m)。C17H27N2O5的HRMS(M+H)計算值339.1920；實測值339.1923。
中間體30

在210℃下加熱中間體29(1.0g，2.955mmol)的3，4-二氯甲苯(10mL)溶液15h。接著真空下濃縮反應混合物，通過制備型HPLC用含有0.1％TFA的MeOH/水純化殘余物(梯度洗脫)。合并含有產物的餾分，并濃縮產生為深色糊狀物的中間體30(0.8639g，28.6％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.75(1H，br s)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，2.25-2.20(2H，m)，1.99-1.93(4H，m)，1.79-1.64(6H，m)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)。C15H21N2O4的HRMS(M+H)計算值293.1501；實測值293.1513。
中間體31

應用氮雜環(huán)丁烷按照中間體10的程序制備。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.81-2.26(m，2H)3.82(t，J＝7.63Hz，4H)4.30(s，2H)7.66-7.82(m，2H)7.90(dd，J＝8.55，5.19Hz，1H)8.52(s，3H)；LC/MSm/z 245(M+H)。
中間體32

向甲苯硫醇(4.2mL，36mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入氫化鈉(0.96g，36mmol，90wt％)，在室溫下攪拌該混合物1h。向該反應混合物中加入2，4-二氟苯基氰(5.0g，36mmol)，在110℃下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。濃縮濾液直到產物從溶液中析出。通過過濾收集固體，并用己烷/EtOAc(2∶1)洗滌，獲得為白色晶體的標題化合物(6.25g，收率71％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.35-7.26(5H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.92(1H，td，J＝8.1，2.3Hz)，4.23(2H，s)。LC/MS m/z 244(M+H)。
中間體33

在30分鐘期間，使氯鼓泡通過中間體32(3.98g，16.4mmol)的冰醋酸(20mL)的攪拌懸浮液，其維持在30℃以上。將得到的黃色溶液用水稀釋并用EtOAc萃取產物。合并的有機相用飽和的NaHCO3水溶液(2×)洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。濃縮濾液得到為粘性白色固體的標題化合物，其可以不經純化而使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.3，2.6Hz)，7.57-7.51(1H，m)。
中間體34

按照中間體1的程序，使用中間體33(4.00mmol)和六亞甲基亞胺(0.68mL，6mmol)，接著通過急驟層析(10％-50％EtOAc/己烷)純化，得到黃色油狀標題化合物(0.68g，收率61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.34-7.28(1H，m)，3.43-3.39(4H，m)，1.77-1.71(4H，m)，1.63-1.59(4H，m)。LC/MS m/z 283(M+H)。
中間體35

向LAH(2.6mL，2.6mmol，1M，于THF中)在THF(3mL)中的攪拌溶液混合物中逐滴加入中間體34(0.68g，2.4mmol)的THF(2mL)溶液。在室溫下攪拌得到的混合物1.5h，接著用NaOH(2mL，0.5M)猝滅。過濾除去固體，用水洗滌剩余的溶液并濃縮。殘余物溶于Et2O，用醚鹽酸(ethereal HCl)(1N)攪拌。將獲得的產物溶于水并凍干，得到為粘性橙色固體鹽酸鹽的標題化合物(0.35g，收率45％)。LC/MS m/z 287(M+H)。
中間體36

按照中間體1的程序，使用中間體33(17mmol)和3-吡咯烷醇(1.7mL，20.4mmol)，接著通過急驟層析(10％-100％EtOAc/己烷)得到為白色固體的標題化合物(1.08g，收率24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.37-7.31(1H，m)，4.49(1H，s)，3.61-3.45(4H，m)，2.11-1.92(2H，m)，1.75-1.74(1H，m)。LC/MS m/z 271(M+H)。
中間體37
[116]按照中間體35的程序，使用中間體36獲得為黃色固體鹽酸鹽的標題化合物(0.43g，收率35％)。LC/MS m/z 275(M+H)。
中間體38

按照中間體1的程序，使用中間體33(3.8mmol)和哌啶(0.99mL，10mmol)，接著通過急驟層析(10％-80％EtOAc/己烷)，得到為淺黃色固體的標題化合物(0.835g，收率81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.37-7.31(1H，m)，3.25-3.21(4H，m)，1.68-1.60(4H，m)，1.53-1.46(2H，m)。LC/MS m/z269(M+H)。
中間體39

按照中間體35的程序，使用中間體38得到為淺褐色的固體鹽酸鹽的標題化合物(0.61g，收率65％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.76-7.68(2H，m)，7.51(1H，td，J＝8.2，2，6Hz)，4.44(2H，s)，3.19-3.16(4H，m)，1.64-1.57(4H，m)，1.52-1.47(2H，m)。LC/MS m/z 273(M+H)。
中間體40
[119]按照中間體1的程序，使用中間體33(3.8mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(1.43g，10mmol)，接著通過急驟層析(10％-100％EtOAc/己烷)，獲得為淺黃色固體的標題化合物(0.877g，收率71％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.38-7.32(1H，m)，3.90(4H，s)，3.41-3.47(4H，m)，1.79-1.76(4H，m)。LC/MS m/z 327(M+H)。
中間體41

根據(jù)中間體35的程序，使用中間體40，得到為白色粉末鹽酸鹽的標題化合物(0.88g，收率89％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.79-7.69(2H，m)，7.52(1H，td，J＝8.1，2.7Hz)，4.44(2H，s)，3.99(4H，s)，3.36-3.32(4H，m)，1.86-1.82(4H，m)。LC/MS m/z 331(M+H)。
中間體42

根據(jù)中間體1的程序，使用中間體33(3.8mmol)和4-螺[3-(2-吡咯烷酮)]哌啶鹽酸鹽(0.41g，2.1mmol)，接著通過急驟層析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到為黃色泡沫的標題化合物(0.264g，收率37％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.37-7.31(1H，m)，5.71(1H，s)，3.71-3.63(2H，m)，3.33-3.21(4H，m)，1.98-1.90(4H，m)，1.63-1.55(2H，m)。LC/MS m/z 338(M+H)。
中間體43

根據(jù)中間體35的程序，使用中間體42，獲得為白色粉末鹽酸鹽的標題化合物(0.265g，收率90％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.79-7.69(2H，m)，7.52(1H，td，J＝8.2，2.6Hz)，4.45(2H，s)，3.76-3.69(2H，m)，3.35-3.31(2H，m)，2.90-2.81(2H，m)，2.04-1.99(2H，m)，1.83-1.73(2H，m)，1.64-1.60(2H，m)。LC/MS m/z 342(M+H)。
中間體44

根據(jù)中間體1的程序，使用中間體33(3.8mmol)和吡咯烷(0.83mL，10mmol)，接著通過急驟層析(10％-100％EtOAc/己烷)，得到為白色固體的標題化合物(0.57g，收率58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.36-7.30(1H，m)，3.44-3.40(4H，m)，1.2-1.88(4H，m)。LC/MS m/z 255(M+H)。
中間體45

按照中間體35的程序，使用中間體44，得到為白色固體鹽酸鹽的標題化合物(0.265g，收率90％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.76-7.68(2H，m)，7.50(1H，td，J＝8.2，2.9Hz)，4.46(2H，s)，3.35-3.30(4H，s)，1.91-1.86(4H，s)。LC/MS m/z 259(M+H)。
中間體46

按照中間體1的程序，使用中間體33(7.7mmol)和3-(N-乙?；?N-甲氨基)吡咯烷(1.42g，10mmol)，接著通過急驟層析(30％-100％EtOAc/己烷-10％MeOH/CH2Cl2)，獲得為黃色泡沫的標題化合物(0.887g，收率35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.7，2.6Hz)，7.40-7.34(1H，m)，5.23-5.13(1H，m)，3.76-3.69(1H，m)，3.48-3.42(1H，m)，3.35-3.26(2H，m)，2.90(3H，s)，2.11-1.98(2H，m)，2.05(3H，s)。LC/MS m/z 326(M+H)。
中間體47

根據(jù)中間體35的程序，使用中間體46，得到為白色泡沫鹽酸鹽的標題化合物(0.947g，收率＞100％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.79-7.69(2H，m)，7.55-7.48(1H，m)，5.00-4.89(1H，m)，4.44(2H，s)，3.64-3.39(2H，m)，3.31-3.20(2H，m)，2.89(2H，s)，2.73(1H，s)，2.22-2.00(2H，m)，2.10(1H，s)，2.05(2H，s)。LC/MS m/z 330(M+H)。
中間體48

按照中間體1的程序，使用中間體33(5.5mmol)和2，6-二甲基哌嗪(0.81g，7.1mmol)，接著通過急驟層析(0％-10％MeOH/CH2Cl2)，得到為黃褐色固體的標題化合物(1.258g，收率77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.38-7.32(1H，m)，3.74-3.73(1H，m)，3.71-3.69(1H，m)，2.98-2.87(2H，m)，2.18(2H，dd，J＝11.5，10.8Hz)，1.40(1H，bs)，1.04(3H，s)，1.02(3H，s)。LC/MS m/z 298(M+H)。
中間體49

按照中間體35的程序，使用中間體48獲得為白色固體鹽酸鹽的標題化合物(0.711g，收率100％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.80(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，7.56(1H，td，J＝8.2，2.6Hz)，4.44(2H，s)，4.00(2H，dd，J＝13.3，2.0Hz)，3.59-3.48(2H，m)，2.77(2H，dd，J＝13.2，11.7Hz)，1.31(3H，s)，1.29(3H，s)。LC/MS m/z302(M+H)。
中間體50

回流中間體48(0.625g，2.1mmol)在丙酮(10mL)和碳酸鉀(2.4g，15.0mmol)中的混合物5min。在回流下，以2h的間隔，向該混合物加入2批碘代甲烷(0.6g，3mmol)的丙酮(5mL)溶液。4h后，將混合物冷卻，過濾和濃縮。將獲得的殘余物溶于CH2Cl2，過濾和通過急驟層析(2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到為無色油狀物的標題化合物(0.318g，收率49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.7，2.6Hz)，7.39-7.32(1H，m)，3.66(2H，d，J＝11.7Hz)，2.48-2.40(2H，m)，2.34-2.28(2H，m_，2.21(3H，s)，1.08(3H，s)，1.06(3H，s)。LC/MS m/z 312(M+H)。
中間體51

按照中間體35的程序，使用中間體50，獲得為白色粉末鹽酸鹽的標題化合物(0.381g，收率100％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.80(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.56(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，4.43(2H，s)，4.01-3.96(2H，m)，3.55-3.47(2H，m)，2.92(3H，s)，3.93-2.85 2H，m)，1.38(3H，s)，1.36(3H，s)。LC/MS m/z 316(M+H)。
中間體52

按照中間體1的程序，使用中間體33(6mmol)和(R)-1-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(1.0g，5mmol)，接著通過急驟層析(0％-100％EtOAc/己烷)，得到為黃褐色固體的標題化合物(1.461g，收率76％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.40-7.33(1H，m)，4.36-4.31(1H，m)，3.93(1H，d，J＝13.5Hz)，3.82(1H，dt，J＝11.8，1.6Hz)，3.59(1H，d，J＝12.4Hz)，3.21-3.12(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝12.1，3.7Hz)，2.59(1H，td，J＝12.0，3.4Hz)，1.40(9H，s)，1.19(3H，d，J＝6.9Hz)。LC/MS m/z 284(M+H)。
中間體53

按照中間體35的程序，使用中間體52，得到為白色泡沫鹽酸鹽的標題化合物(1.27g，收率79％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80-7.71(2H，m)，7.56(1H，td，J＝8.1，4.0Hz)，4.44(2H，s)，4.40-4.36(1H，m)，3.99-3.94(1H，m)，3.79-3.74(1H，m)，3.62(1H，td，J＝12.2，1.8Hz)，3.18(1H，td，J＝12.9，3.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.1，3.7Hz)，2.65(1H，td，J＝1f2.1，3.7Hz)，1.45(9H，s)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)。LC/MSm/z 388(M+H)。
中間體54

按照中間體1的程序，使用中間體33(5mmol)和1-((3R，4S)-4-(甲硫基)四氫呋喃-3-基)哌嗪(0.5g，2.5mmol)，接著通過急驟層析(0％-100％EtOAc/己烷)，得到為黃色固體的標題化合物(0.741g，收率77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz)，7.71(1H，dd，J＝7.7，2.6Hz)，7.40-7.34(1H，m)，4.15(1H，t，J＝8.4Hz)，3.88-3.83(1H，m)，3.73(1H，bs)，3.60(1H，dd，J＝9.5，5.8Hz)，3.28(4H，bs)，3.12(1H，bs)，2.99(1H，bs)，2.75-2.69(2H，m)，2.58-2.53(2H，m)，2.10(3H，s)。LC/MS m/z 386(M+H)。
中間體55

按照中間體35的程序，使用中間體54，得到為褐色泡沫鹽酸鹽的標題化合物(0.518g，收率59％)。LC/MS m/z 390(M+H)。
中間體56

按照中間體1的程序，使用中間體33(5mmol)和2-(吡咯烷-1-基甲基)嗎啉(0.5g，2.9mmol)，接著通過急驟層析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.419g，收率41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(1H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.41-7.34(1H，m)，3.98-3.92(1H，m)，3.74-3.60(4H，m)，2.86-2.77(1H，m)，2.63-2.39(7H，m)，1.77-1.73(4H，m)。LC/MS m/z 354(M+H)。
中間體57

按照中間體35的程序，使用中間體56，得到為白色泡沫鹽酸鹽的標題化合物(0.450g，收率87％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.78-7.71(2H，m)，7.54(1H，td，J＝8.1，2.7)，4.44-3.97(2H，m)，3.77-3.59(5H，m)，3.33-3.25(2H，m)，3.15-3.06(2H，m)，2.85(1H，td，J＝11.7，3.3Hz)，2.59(1H，td，J＝11.7，10.2Hz)，2.16-2.08(2H，m)，2.00-1.96(2H，m)。LC/MS m/z 358(M+H)。
中間體58

按照中間體1的程序，使用中間體33(5mmol)和(3S，4S)-N，N-二甲基-4-哌嗪-1-基)四氫呋喃-3-胺(0.5g，2.5mmol)，接著通過急驟層析(5％MeOH/CH2Cl2)，得到為黃色油狀物的標題化合物(0.363g，收率14％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.8，2.6Hz)，7.40-7.37(1H，m)，3.82-3.70(4H，m)，3.30-3.28(4H，m)，3.11(1H，bs)，2.98(1H，bs)，2.71-2.67(2H，m)，2.60-2.55(2H，m)，2.27(6H，s)。LC/MS m/z 383(M+H)。
中間體59

按照中間體35的程序，使用中間體58和EtOH作為溶劑，得到為黃色泡沫鹽酸鹽的標題化合物(0.419g，收率89％)。1H NMR(300MHz，D2O)δ7.78(1H，dd，J＝8.2，2，7Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.54(1H，td，J＝8.2，2.6Hz)，4.42(2H，s)，4.41-4.39(1H，m)，4.28-4.15(4H，m)，4.11-4.08(1H，m)，3.51(4H，bs)，3.43-3.39(2H，m)，2.94(6H，s)。LC/MS m/z 387(M+H)。
實施例1

在90℃下，攪拌中間體20(0.84g，2,7mmol)、中間體6(2.8g，8.1mmol)和三乙胺(2.9mL，20mmol)在EtOH/DMF(20mL，1∶1)中的混合物24h。濃縮混合物并通過層析(YMC Combiprep ODS-A，30mm×50mm，MeOH/H2O/0.1％TFA)純化，得到為白色固體的標題化合物(0.63g，收率36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，t，J＝6.6Hz)，7,26(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，7.25(1H，td，J＝8.0，2.6Hz)，4.80(2H，d，J＝6.9Hz)，3.98(4H，s)，3.85-3.70(4H，m)，3.31-3.28(4H，m)，3.03-3.00(4H，m)，2.31(2H，td，J＝13.0，5.2Hz)，1.74(2H，d，J＝13.2Hz)。C23H29FN5O7S的HRMS(M+H)計算值538.17718；實測值538.1751。
實施例2

在DCE(4mL)中，將化合物1(0.07g，0.107mmol)、三乙胺(0.06mL，0.428mmol)和甲醛(0.080mL，37wt％，溶于水，1.07mmol)攪拌在一起。向該混合物中加入固體三乙酰氧基硼氫化鈉(0.091g，0.428mmol)，在室溫下攪拌得到的混合物24h。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應。用CH2Cl2洗滌水相。合并有機相并用水洗滌，和干燥(Na2SO4)。濃縮得到為白色固體的標題化合物(0.054g，收率92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.90(1H，bs)，8.52(1H，t，J＝6.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.24(1H，td，J＝8.2，3.0Hz)，4.79(2H，d，J＝6.6Hz)，3.98(3H，s)，3.85-3.70(4H，m)，3.34(4H，bs)，2.58(4H，bs)，2.36-2.26(4H，m)，1.73(2H，d，J＝13.2Hz)，1.56(2H，bs)。C24H31FN5O7S的HRMS(M+H)計算值552.19283；實測值552.1928。C24H30FN5O7S的分析計算值C，52.26；H，5.48；N，12.70；F，3.44；S，5.81；實測值C，52.35；H，5.41；N，12.44；F，3.24；S，5.99。
實施例3

向化合物1(0.07g，0.1mmol)和三乙胺(0.03mL，0.214mmol)在THF(3mL)中的混合物中加入氯甲酸甲酯(0.008mL，0.11mmol)，在室溫下攪拌得到的混合物2h。在EtOAc和水之間分配混合物。干燥有機相(Na2SO4)并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(0.058g，收率98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.81(1H，d，J＝17.2Hz)，8.49(1H，t，J＝6.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.4，5.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.26(1H，td，J＝7.9，2.8Hz)，4.79(2H，d，J＝6.9Hz)，3.99(4H，s)，3.85-3.70(4H，m)，3.67(3H，s)，3.60-3.57(4H，m)，3.37-3.21(4H，m)，2.30(2H，td，J＝13.1，5.5Hz)，1.74(2H，d，J＝12.8Hz)。C25H31FN5O9S的HRMS(M+H)計算值596.1827；實測值596.1848。

根據(jù)上述步驟，使用中間體與試劑的適當組合制備以下實施例。
















化合物41

向化合物37(0.21g，0.35mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入TFA(2mL)，在室溫下攪拌得到的混合物2h并濃縮，得到為褐色泡沫TFA鹽的標題化合物(0.168g，收率77％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.71(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.64(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.7，5.3Hz)，4.79(2H，s)，4.01-3.99(2H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.82-3.76(2H，m)，3.44-3.39(2H，m)，3.16-3.12(1H，m)，3.03-2.98(1H，m)，2.83-2.79(1H，m)，1.56(6H，s)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz)。C22H29FN5O6S的HRMS(M+H)計算值510.1823；實測值510.1818。
化合物42

向化合物41(0.10g，0.16mmol)、三乙胺(0.07mL，0.5mmol)和甲醛(0.12mL，1.6mmol，37wt％，溶于H2O)在1，2-二氯乙烷(4mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.106g，0.5mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物18h。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅后，用CH2Cl2洗滌水相。合并有機相和干燥(Na2SO4)并濃縮。通過急驟層析純化(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到為白色固體的標題化合物(0.0126g，收率15％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.83(1H，bs)，8.62(1H，t，J＝6.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.27(1H，td，J＝7.9，2.4Hz)，4.77(2H，d，J＝6.7Hz)，3.99(4H，s)，3.63-3.61(1H，m)，3.53-3.51(1H，m)，2.97(1H，t，J＝8.8Hz)，2.87-2.85(1H，m)，2.58(1H，t，J＝8.8Hz)，2.40(1H，t，J＝10.4hz)，2.32(3H，s)，2.30(1H，bs)，1.58(6H，s)，1.09(3H，d，J＝6.1Hz)。C23H31FN5O6S的HRMS(M+H)計算值524.1979；實測值524.1996。
權利要求
1.式I的化合物
R1是(Ar1)烷基；
R2是氫、烷基、羥基或烷氧基；
R3是SO2N(R6)(R7)；
R4是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基；
R5是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基；
R6和R7與它們所連接的氮一起為氮雜環(huán)丁烷基、(R8)-氮雜環(huán)丁烷基、吡略烷基、(R8)-吡咯烷基、哌啶基、(R8)-哌啶基、二烷基哌啶基、三烷基哌啶基、哌嗪基、4-(R9)-哌嗪基、二烷基哌嗪基、二烷基-4-(R9)-哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、
R8是羥基、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基CONH、烷基CON(烷基)、(甲硫基)四氫呋喃基、(氨基)四氫呋喃基、(烷基氨基)四氫呋喃基、(二烷基氨基)四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基、(氮雜環(huán)丁烷基)烷基、(吡咯烷基)烷基、(哌啶基)烷基、(哌嗪基)烷基、(高哌啶基)烷基或(嗎啉基)烷基；
R9是烷基、(環(huán)烷基)烷基、SO2R10或COR11；
R10是氫、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基；
R11是氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基哌啶基、哌嗪基、4-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、或硫代嗎啉基；
R12是氫或烷基；
或兩個R12在一起是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R13)CH2CH2、CH2N(R13)CH2、N(R13)CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R13)CH2CH2、N(R13)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R13)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R13)CH2CH2CH2，條件是兩個
R12結合到共同的碳原子上；
R13是氫或烷基；
R14和R15在一起是C3-5亞烷基；
Ar1是
Ar2是被選自鹵素、烷基和烷氧基的0-2個取代基取代的苯基或吡啶基；和
X-Y-Z是C(R12)2OC(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2C(R12)2、C(R12)2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2CH2、C(Ar2)＝CHCH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2CH2、(R12)2N(R13)C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R13)C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R12)CO、C(R12)2N(R12)COC(R12)2、C(R12)2N(R12)COC(R12)2C(R12)2、C(R14)2N(R15)CO、C(R14)2N(R15)COC(R12)2、C(R14)2N(R15)COC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2C(R12)2或SC(R12)2C(R12)2C(R12)2C(R12)2；
或其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1所述的化合物，其中
R6和R7與它們所連接的氮一起是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷基、哌啶基、(R8)-哌啶基、哌嗪基、4-(R9)-哌嗪基、高哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基；
R8是羥基或烷基；和
R9是烷基、(環(huán)烷基)烷基、SO2R10或COR11。
3.權利要求1所述的化合物，其中R1是
4.權利要求3所述的化合物，其中R4是氫或鹵素。
5.權利要求1所述的化合物，其中R2氫。
6.權利要求1所述的化合物，其中X-Y-Z是SC(R12)2C(R12)2、SC(R12)2C(R12)2C(R12)2或SC(R12)2C(R12)2C(R12)2C(R12)2。
7.權利要求1所述的化合物，其中X-Y-Z是C(R12)2OC(R12)2、C(R12)2OC(R12)2C(R12)2或C(R12)2OC(R12)2C(R12)2C(R12)2。
8.權利要求7所述的化合物，其中X-Y-Z是C(R12)2OCH2、C(R12)2OCHCH2或C(R12)2OCH2CH2CH2。
9.權利要求1所述的化合物，其中X-Y-Z是C(R12)2CH2CH2、C(R12)2CH2CH2CH2或C(R12)2CH2CH2CH2CH2。
10.權利要求1所述的化合物，其中X-Y-Z是C(Ar2)＝CHCH2、C(Ar2)＝CHCH2CH2或C(Ar2)＝CHCH2CH2CH2。
11.權利要求1所述的化合物，其中X-Y-Z是N(R12)COC(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R12)COC(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2、N(R12)SO2C(R12)2C(R12)2C(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2、N(R12)N(R12)COC(R12)2C(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2、N(R14)N(R15)COC(R12)2C(R12)2、C(R12)2N(R12)CO、C(R12)2N(R12)COC(R12)2、C(R12)2N(R12)COC(R12)2C(R12)2、C(R14)2N(R15)CO、C(R14)2N(R15)COC(R12)2或C(R14)2N(R15)COC(R12)2C(R12)2。
12.權利要求1所述的化合物，其選自
13.權利要求1所述的化合物，其選自
或其藥學上可接受的鹽。
14.用于治療HIV感染的組合物，其包括治療量的權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的載體。
15.權利要求14所述的組合物，其進一步包括治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑，所述其它藥劑選自核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑，和藥學上可接受的載體。
16.治療HIV感染的方法，其包括給予需要所述治療的患者治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
17.權利要求16所述的方法，其進一步包括給予治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑，所述其它藥劑選自核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明的名稱是HIV整合酶抑制劑。本發(fā)明包括一系列式I的雙環(huán)嘧啶酮化合物，其抑制HIV整合酶并阻止病毒整合到人類DNA中。這種作用使得該化合物用于治療HIV感染和AIDS。本發(fā)明也包括用于治療感染HIV的那些對象的藥物組合物和方法。
文檔編號A61K31/5386GK101351452SQ200680047311
公開日2009年1月21日 申請日期2006年11月15日 優(yōu)先權日2005年11月16日
發(fā)明者B·N·奈杜, M·E·索倫森, Y·尤達, J·D·馬蒂斯科拉, M·A·沃克爾 申請人:百時美施貴寶公司