專利名稱：：螺環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)朋涉及一種螺環(huán)衍生物，還涉及了用于制備所述衍生物的方法，在所述衍生物的制備中使用的中間體，含有所述衍生物的組合物以及所述衍生物的用途。本發(fā)明的螺環(huán)衍生物為PDE7抑制劑，具有多種治療應(yīng)用價(jià)值，具體應(yīng)用于治療疼痛，尤其治療神經(jīng)性疼痛。
背景技術(shù)：
：磷酸二酯酶(PDE)為一類酶，其通過將第二信使分子cAMP和cGMP水解成相應(yīng)的無活性5'-單磷酸核苷酸，從而調(diào)節(jié)其生理學(xué)水平的過程來影響各種細(xì)胞信號(hào)過程。第二信使cAMP和cGMP負(fù)有調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)過程的責(zé)任。存在至少11個(gè)PDE族，其中的一些(PDE3、4、7、8)具有cAMP特異性，另一些(PDE5、6、9)具有cGMP特異性。PDE7是PDE族中的一種，其包括PDE7A和B兩個(gè)亞種。PDE7的mRNA被表達(dá)在已知對(duì)數(shù)種失調(diào)癥(諸如T-細(xì)胞相關(guān)失調(diào)癥)的發(fā)病機(jī)理重要的多種類型的組織和細(xì)胞中。具體地，PDE7A及其剪接變體(splicevariant)在活性T-細(xì)胞中被上調(diào)(L.Li,C.Yee禾nJ.A.Beavo，5We"ce(1999),283，848-851)，在B-淋巴細(xì)胞中被上調(diào)(R.Lee，S.Wolda，E.Moon，J.Esselstyn，C.Hertel禾口A.Lerner，Ce〃.5Vg"fl/(2002)，14,277—284)，在自體免疫疾病中被上調(diào)(L.Li等，如上)以及在氣道疾病中上調(diào)(S丄Smith等，爿附./Ce〃.Mo/.尸Ajw'o/.(2003)，284，L279-L289)。因此，預(yù)料到PDE7的選擇性抑制劑具有作為免疫抑制劑以及治療呼吸病癥(例如慢性阻塞性肺病和哮喘)的廣泛應(yīng)用(N.A.Glavas，C.Ostenson，J.B.Schaefer，V.Vasta和J.A.Beavo.尸A^S(2001)，98，6319-6324)。對(duì)大鼠的研究表明，PDE7AmRNA被發(fā)現(xiàn)廣泛地分布于大鼠腦中的神經(jīng)元細(xì)胞群和非神經(jīng)元細(xì)胞群二者中。最高濃度出現(xiàn)于嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬體、小腦、內(nèi)側(cè)韁核、松果腺、腦干最后區(qū)和脈絡(luò)叢。在其它非腦組織中也普遍地探測(cè)到PDE7AmRNA。這些結(jié)果與PDE7A參與眾多腦功能中的cAMP信號(hào)調(diào)節(jié)一致，并且暗示PDE7A對(duì)記憶、抑郁癥和嘔吐有影響(X.Mir6，S.P6rez-Torres，J,M.Palacios，P.Puigdomdnech，G.Mengod，S戸拜(2001)，40，201-214)。還暗示了與Alzheimer氏疾病相關(guān)(S.P6rezTorres等，五x;e"7ne"to/7Vewo/ogy,(2003)182，322-334)。另外，還暗示了PDE7與生育疾病(WO01/83772)和白血病(R.Lee等，Ce//6Vg"fl脂g(2002)14,277-284)相關(guān)。已經(jīng)從酵母(T.Michaeli等，歷o/.CAem.(1993)268，12925-12932)、人類(P.Han，Z.Xiaoyan和M.Tamar，J.5zW.CAem.(1997)272，16152-16157)和小鼠(T.Bloom和J.A.Beavo，尸亂胸"c。dL(1996)，93，14188-14192)中分離出了PDE7A，并且在人類T淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了PDE7A濃度的上調(diào)(M.Ichimura禾卩H.Kase.歷ocAem.說o/^".Commw".(1993)，193,985國9卯)。PDE7B屬于PDE7族中的第二種，其與PDE7A共享在C端催化區(qū)域中的70%的氨基酸同源性(N端區(qū)域?yàn)檎{(diào)節(jié)區(qū)域，含有PDE族保守的磷酸化位點(diǎn))。PDE7B具有cAMP特異性，并已從小鼠(保藏號(hào)-AJ251858)和人類(保藏號(hào)-AJ251860)資源中克隆(C.Gardner,N.Robas，D.Cawkill禾口M.Fidock，歷oc/z綴飾;—.LC麵扁w.(2000)，272，186-192)。已表明在各種組織中表達(dá)大腦尾狀核、殼和枕葉；外圍表達(dá)于心臟、卵巢和腦下垂體、腎臟、肝臟和小腸及胸腺中；另外表達(dá)于骨骼肌、結(jié)腸、膀胱、子宮、前列腺、胃、腎上腺及甲狀腺中。還表明PDE7B對(duì)數(shù)種一般性的PDE抑制劑存在區(qū)別(J.M.Hetman，S.H.Soderling，N.A.Glavas和J.A.Beavo，尸A^S(2000)，97，472-476)。因而，許多標(biāo)準(zhǔn)PDE抑制劑，諸如扎普司特(zaprinast)、咯利普蘭(rolipram)和米利酮(milrinone)不會(huì)特異性地抑制PDE7B。已知PDE7的抑制劑在治療各種與PDE7相關(guān)疾病中的用途。例如，WO02/074754描述了下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>及其在治療與PDE7相關(guān)失調(diào)癥中的用途，所述失調(diào)癥諸如是與T細(xì)胞相關(guān)的疾病、自體免疫疾病、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征、變態(tài)反應(yīng)或炎癥性腸病。WO2004/026818描述了下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>及其在治療與PDE-7相關(guān)失調(diào)癥中的用途。WO2006/092691描述了PDE7抑制劑在治療神經(jīng)性疼痛中的用途。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，落在WO02/074754概括公開范圍內(nèi)，但在該文獻(xiàn)中未具體公開或舉例的一類化合物，與WO02/074754中列舉的最接近化合物相比，具有意想不到的、出眾的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。這些化合物預(yù)期具有減小的從體內(nèi)的清除率，并且這些化合物具有在每天服用一次的情況下達(dá)到治療效果的潛力。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中，m是0、1或2;X是O、S或N-CN;R是F、C1或CN;八是(33.6亞環(huán)垸基，可逸被Cm院基取代；并且B是單鍵或d.2亞垸基；或者提供了所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。圖l為濃度/時(shí)間圖，其圖示了在靜脈給藥1mg/kg后，本發(fā)明的實(shí)施例1和2的化合物以及WO02/074754的實(shí)施例75的化合物(化合物A)的經(jīng)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的平均藥物動(dòng)力學(xué)圖。圖2表示測(cè)量的(A)和模擬的(B)實(shí)施例2化合物的乙酸溶劑化物的粉末X-射線衍射圖(PXRD)。圖3是在利用熱重分析(TGA)的加熱過程中，實(shí)施例2化合物的乙酸溶劑化物的質(zhì)量損失圖(所示出的15.05%質(zhì)量損失等于1摩爾當(dāng)量乙酸)。圖4表示經(jīng)硅摻雜的實(shí)施例2化合物的非溶劑化形式(asolvateform)(A晶型)(A)、上述化合物的乙酸溶劑化物在TGA分析前(B)和在TGA分析后(C)的PXRD圖案。圖5表示實(shí)施例2化合物的未經(jīng)溶劑化結(jié)晶形式(A晶型)的PXRD圖案，相對(duì)硅標(biāo)準(zhǔn)校正。圖6為實(shí)施例2化合物的未經(jīng)溶劑化結(jié)晶形式(A晶型)的差示掃描量熱(DSC)曲線。圖7表示實(shí)施例2化合物的非溶劑化結(jié)晶形式(A)以及其二甲基乙酰胺(DMAC)的溶劑化物(B)、吡啶的溶劑化物(C)、四氫呋喃(THF)的溶劑化物(D)、二甲基亞砜(DMSO)的溶劑化物(E)和乙酸的溶劑化物(F)的PXRD圖。圖8為實(shí)施例2化合物的吡啶溶劑化物的TGA曲線，所示出的17.3%質(zhì)量損失相當(dāng)于溶劑與化合物的比為1:1。圖9為實(shí)施例2化合物的四氫呋喃溶劑化物的TGA曲線，14.7%的總質(zhì)量損失相當(dāng)于化合物與THF溶劑的比為1:1(在加熱過程中的溶劑損失的逐步性質(zhì)可以表明中間半-THF溶劑化物形式的存在)。圖10為實(shí)施例2化合物的二甲基乙酰胺溶劑化物的TGA曲線，33.0%的總質(zhì)量損失相當(dāng)于溶劑與化合物的比為2:1。圖11表示實(shí)施例2化合物的吡啶溶劑化物(A)、TGA后的吡啶溶劑化物(B)和A晶型(C)的PXRD圖案。圖12表示實(shí)施例2化合物的四氫呋喃溶劑化物(A)、TGA后的THF溶劑化物(B)和A晶型(C)的PXRD圖案。圖13表示實(shí)施例2化合物的二甲基乙酰胺溶劑化物(A)、TGA后的二甲基乙酰胺溶劑化物(B)和A晶型(C)的PXRD圖案。圖14表示實(shí)施例2化合物的二甲基亞砜溶劑化物(A)、真空干燥后的DMSO溶劑化物(B)和A晶型(C)的PXRD圖案。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"亞垸基"表示具有1或2個(gè)碳原子的二價(jià)飽和烴鏈。亞垸基的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基和甲基亞甲基，其中優(yōu)選亞甲基。術(shù)語"亞環(huán)垸基"表示具有3至6個(gè)碳原子的二價(jià)飽和碳環(huán)。亞環(huán)烷基的實(shí)例包括亞環(huán)丙基(例如，1,1-亞環(huán)丙基以及順式和反式1,2-亞環(huán)丙基)、亞環(huán)丁基(例如，1,1-亞環(huán)丁基，順式和反式1,2-亞環(huán)丁基以及順式和反式1,3-亞環(huán)丁基)、亞環(huán)戊基(例如，l，l-亞環(huán)戊基，順式和反式1,2-亞環(huán)戊基以及順式和反式1，3-亞環(huán)戊基)和亞環(huán)己基(例如，l，l-亞環(huán)己基，順式和反式1,2-亞環(huán)己基、順式和反式1,3-亞環(huán)己基以及順式和反式1,4-亞環(huán)己基)。優(yōu)選的實(shí)例包括亞環(huán)丁基和亞環(huán)己基，更優(yōu)選亞環(huán)丁基，甚至更優(yōu)選1,3-亞環(huán)丁基，最優(yōu)選反式1,3-亞環(huán)丁基。術(shù)語"垸基"表示含有1至4個(gè)碳原子的一價(jià)、直鏈或支化飽和經(jīng)鏈。烷基的實(shí)例包括，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的實(shí)例包括甲基和乙基，尤其優(yōu)選甲基。亞環(huán)垸基可選被Cm綜基取代。優(yōu)選地，烷基取代基，如果存在，為甲基或乙基，更優(yōu)選為甲基。烷基取代基，如果存在，可以位于環(huán)上的任何位置上，但優(yōu)選位于l-位(即，與羧酸基團(tuán)相同的位置)。優(yōu)選地，m為l或2，更優(yōu)選為l。優(yōu)選地，X為O或N-CN，更優(yōu)選為O。優(yōu)選地，R為F或C1，更優(yōu)選為C1。優(yōu)選地，A為亞環(huán)丁基或亞環(huán)己基，該基團(tuán)可選被甲基取代。更優(yōu)選地，A為亞環(huán)丁基。甚至更優(yōu)選地，A為1,3-亞環(huán)丁基，尤其為反式-1,3-亞環(huán)丁基。優(yōu)選地，B為單鍵或亞甲基。更優(yōu)選地，B為單鍵。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括如下化合物，這些化合物中，式(I)中的各個(gè)變量選自對(duì)于各個(gè)變量適當(dāng)和/或優(yōu)選的基團(tuán)。本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物包括如下化合物，這些化合物中，式(I)中的各個(gè)變量選自對(duì)于各個(gè)變量更優(yōu)選或甚至更優(yōu)選的基團(tuán)。尤其優(yōu)選如下化合物屙式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2'3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己垸-1,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸；及式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-5'-基)氧〗環(huán)丁烷羧酸；3-[(8'-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-5'-基)氧甲基]環(huán)丁烷羧酸；^式-3-[(8'-氰基-2'-氧代-2，,3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸；l-[(8'-氟-2'-氧代-2'，3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧甲基]環(huán)丁烷羧酸；反式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)庚基-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸；及式-3隱[(8'-氯-2'-氧代-2'，3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)戊垸-l，4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸；及其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物和前體藥物。尤其優(yōu)選如下化合物廣式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)己烷-l，4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸；及式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)己垸-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸；及其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化合物、多晶型物和前體藥物。最優(yōu)選的是化合物^式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)己垸-1,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸及其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物和前體藥物，具體為如下所述的非溶劑化結(jié)晶形式(A晶型)和如下所述的乙酸溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括非溶劑化結(jié)晶形式(A晶型)的化合物^式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)己垸-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸，其特征在于，當(dāng)采用CuKo!輻射(波長=1.5406A)測(cè)量時(shí)，具有如下粉末X-射線衍射峰(20，以。土0.1。計(jì))6.3，17.8，21.5，22.1，22.4，26.3。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括乙酸溶劑化物形式的化合物^^:-3--5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸，其特征在于，當(dāng)采用CuKa輻射(波長二1.5406A)測(cè)量時(shí)，具有如下粉末X-射線衍射峰(26>，以°±0.1。計(jì)):8.3，10.8，16.6，17.1，19.5，20.5，23.7。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥學(xué)組合物，所述組合物包括在最寬范圍內(nèi)或在優(yōu)選范圍內(nèi)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物并且包括藥學(xué)上可接受載劑或稀釋劑。本發(fā)明進(jìn)一步包括用作藥物的在最寬范圍內(nèi)或在優(yōu)選范圍內(nèi)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。本發(fā)明進(jìn)一步包括在最寬范圍內(nèi)或在優(yōu)選范圍內(nèi)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物在制造用于治療如下疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥的治療與PDE7抑制劑相關(guān)。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療如下疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥的治療與PDE7抑制劑相關(guān)，所述方法包括，施予有效量的在最寬范圍內(nèi)或在優(yōu)選范圍內(nèi)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。式(I)化合物為PDE7抑制劑，可用于治療各種失調(diào)癥。優(yōu)選用于治療疼痛，具體治療神經(jīng)性疼痛。生理疼痛是被設(shè)計(jì)來警告來自外部環(huán)境的潛在傷害性刺激的重要的保護(hù)機(jī)制。該系統(tǒng)通過一組特定的主感覺神經(jīng)元運(yùn)轉(zhuǎn)，并且由有害刺激經(jīng)外圍傳感機(jī)制所激活(參見Millan，Prog.Neurobio.,(1999)57,1-164)。這些感覺纖維被稱為傷害感受器，表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度低的小直徑軸突。傷害感受器對(duì)有害刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和性質(zhì)進(jìn)行編碼，并且通過其到脊髓上的經(jīng)拓?fù)浣M織的突起編碼刺激的位置。傷害感受器存在于有疼痛反應(yīng)的神經(jīng)纖維上，所述神經(jīng)纖維具有兩種類型A-S纖維(有髓纖維)和C纖維(無髓纖維)。經(jīng)過背角中的復(fù)雜處理之后，傷害感受器輸入所產(chǎn)生的活性被直接或經(jīng)由腦干中繼核傳遞至腹側(cè)丘腦，然后傳遞至皮層，在皮層上產(chǎn)生痛覺。疼痛一般可以分為急性疼痛或慢性疼痛。急性疼痛發(fā)作突然并且持續(xù)時(shí)間短(通常為12周或者更短)。其通常與諸如特定損傷之類的特定原因相關(guān)，并且常常劇烈并且嚴(yán)重。其是一種可能在由手術(shù)、牙科治療、拉傷或扭傷導(dǎo)致的特定損傷之后發(fā)生的疼痛。急性疼痛一般不會(huì)導(dǎo)致任何持續(xù)的生理反應(yīng)。相反，慢性疼痛為長期疼痛，一般持續(xù)超過3個(gè)月并且導(dǎo)致明顯的生理和情緒問題。慢性疼痛的常見實(shí)例是神經(jīng)性疼痛(例如疼痛的糖尿病性神經(jīng)病，皰疹后神經(jīng)性疼痛)，腕管綜合征，背痛，頭痛，癌癥疼痛，關(guān)節(jié)炎疼痛和慢性術(shù)后疼痛。當(dāng)對(duì)機(jī)體組織產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性損傷(由于疾病或外傷)時(shí)，傷害感受器激活特性被改變，在損傷外圍、局部附近以及傷害感受器終止的中心形成敏感區(qū)域。這些效應(yīng)導(dǎo)致疼痛感覺增強(qiáng)。對(duì)于急性疼痛，這些機(jī)制有利于促進(jìn)保護(hù)行為，這可以更好地使得修復(fù)過程可以進(jìn)行。而且一旦損傷痊愈，敏感性通常可望恢復(fù)正常。然而，對(duì)于許多慢性疼痛狀態(tài)，過敏性的持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)大于愈合過程，并且通常是由于神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的。這種損傷常常造成與適應(yīng)不良和異?；顒?dòng)相關(guān)的傳感神經(jīng)纖維異常(Woolf&Salter,Science,(2000)288:1765-1768)。如果患者癥狀中存在不適和反常敏感性，則出現(xiàn)臨床疼痛?；颊咄鶃碓椿祀s而且具有各種疼痛綜合征。這樣的綜合征包括1)自發(fā)性疼痛，可以是麻木、灼痛或刺痛；2)夸大的有害刺激激發(fā)的疼痛(痛覺過敏)；3)正常的無害剌激產(chǎn)生的疼痛(異常疼痛-Meyer等，1994TextbookofPain13-44)。盡管患有各種形式的急性和慢性疼痛的患者可以具有類似的癥狀，但是隱含的機(jī)制是有差異的，因而需要不同的治療方案。因此，根據(jù)病理生理學(xué)上的差異，疼痛還可分為許多不同亞型，包括傷害感受性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛。傷害感受性疼痛是通過組織損傷或通過可能造成損傷的劇烈刺激而引起的。疼痛傳入是通過傷害傳感器在損傷位置的剌激轉(zhuǎn)導(dǎo)而被激活的，并且在其末端水平上對(duì)脊髓中的神經(jīng)元進(jìn)行激活。然后這通過脊柱通道被傳遞至感知疼痛的大腦(Meyer等，1994TextbookofPain13-44)。傷害感受器的活化激活了兩類傳入神經(jīng)纖維。有髓性A-S纖維快速傳輸并對(duì)劇烈和刺穿痛感作出應(yīng)答，而無髓性C纖維以較慢速度傳輸并傳達(dá)隱痛。中度至劇烈急性傷害感受性疼痛是由以下引起的疼痛的主要特征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、拉傷/扭傷、燒傷、心肌梗塞和急性重癥胰腺炎、手術(shù)后疼痛(任何類型的外科手術(shù)后的疼痛)、外傷后疼痛、腎絞痛、癌癥疼痛和背痛。癌癥疼痛可以是慢性疼痛，諸如與腫瘤相關(guān)疼痛(例如骨痛、頭痛和面部疼痛、內(nèi)臟疼痛)，或者與癌癥治療相關(guān)的疼痛(例如化療后綜合征、慢性外科手術(shù)后疼痛綜合征、放射后綜合征)。癌癥疼痛還可以應(yīng)答化療、免疫療法、激素療法或放射療法而產(chǎn)生。背痛可能由腰椎間盤突出或腰椎間盤破裂或腰椎小關(guān)節(jié)異常、骶骨關(guān)節(jié)異常、脊椎旁肌肉異?；蚝罂v韌帶異常引起。背痛可以自然消除，但是在一些患者中，如果背痛持續(xù)12周以上，則其變?yōu)榭梢杂绕涫谷颂撊醯穆圆“Y。神經(jīng)性疼痛目前被定義為由神經(jīng)系統(tǒng)的主要損害或功能障礙引發(fā)或?qū)е碌奶弁?。神?jīng)損傷可由外傷和疾病引起，因此術(shù)語"神經(jīng)性疼痛"包括具有不同病原的許多疾病。這些疾病包括但不限于，外周神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛、背痛、癌癥神經(jīng)病、HIV神經(jīng)病、幻肢痛、腕管綜合征、中樞中風(fēng)后疼痛和與慢性酒精中毒相關(guān)的疼痛、甲狀腺機(jī)能減退、尿毒癥、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、帕金森病、癲癇癥或維生素缺乏。神經(jīng)性疼痛由于不具保護(hù)作用，因而是病態(tài)的。它通常在初始原因剛剛消失后出現(xiàn)，一般持續(xù)數(shù)年，極大地降低了患者的生活質(zhì)量(Woolf和Mannion,丄a"ce"1999)353:1959-1964)。神經(jīng)性疼痛綜合征難以治療，原因在于它們種類繁多，甚至在患有同樣疾病的患者之間也存在差異(Woolf&Decosterd,尸a/"6"w/p.,(1999)6:S141-S147;Woolf和Mannion:丄做c^(1999)353:1959-1964)。神經(jīng)性疼痛包括自發(fā)性疼痛，可以是連續(xù)性或突發(fā)性和異常激發(fā)的疼痛，例如痛覺過敏(對(duì)有害刺激的敏感性提高)和異常性疼痛(對(duì)正常的無害刺激敏感)。發(fā)炎過程是對(duì)組織損傷或外來物質(zhì)的存在進(jìn)行響應(yīng)而激發(fā)的一系列復(fù)雜的生化和細(xì)胞事件，可導(dǎo)致腫脹和疼痛(Levine和Taiwo1994:TextbookofPain45-56)。關(guān)節(jié)炎性疼痛是最常見的發(fā)炎性疼痛。類風(fēng)濕病是發(fā)達(dá)國家中常見的一種慢性炎癥，并且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致殘疾的常見原因。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的準(zhǔn)確病因是未知的，但是目前的假說認(rèn)為遺傳因素和微生物因素二者都是重要的(Grennan&Jayson,1994TextbookofPain397-407)。已經(jīng)估計(jì)，約有1600萬美國人患有癥狀性骨關(guān)節(jié)炎(OA)或變性關(guān)節(jié)病，其中大多數(shù)患者年齡超過60歲，而且隨著人口老齡化，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增至4000萬，使之成為嚴(yán)重的公共健康問題(Houge&Mersfelder,』""尸/wmwcoAer.,(2002)36:679-686;McCarthy等，1994,TextbookofPain,387-395)。大部分骨關(guān)節(jié)炎患者由于所伴隨的疼痛而尋求藥物幫助。關(guān)節(jié)炎對(duì)社會(huì)心理和身體功能具有顯著影響，而且是今后生活中導(dǎo)致殘疾的首要原因。強(qiáng)直性脊柱炎也是導(dǎo)致脊柱和骶關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎的風(fēng)濕病。其可以從終身發(fā)生的間歇性發(fā)作的背痛到攻擊脊柱、外圍關(guān)節(jié)和其它身體器官的重癥慢性病。另一種類型的炎性疼痛是包括與炎性腸疾病(IBD)相關(guān)的疼痛的內(nèi)臟疼痛。內(nèi)臟疼痛是與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛，其中內(nèi)臟包括腹腔的器官。這些器官包括性器官、脾臟和部分消化系統(tǒng)。與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛可分為消化內(nèi)臟疼痛和非消化內(nèi)臟疼痛。常見的導(dǎo)致疼痛的腸胃(GI)疾病包括功能型腸疾病(FBD)和炎性腸疾病(IBD)。這些GI疾病包括大量目前僅受到適度控制的疾病狀態(tài)，對(duì)于FBD，包括胃食管反流病、消化不良、腸易激綜合征(IBS)和功能性腹部疼痛綜合征(FAPS);對(duì)于IBD，包括Crohn病、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，這些均有規(guī)律地造成內(nèi)臟疼痛。其它類型的內(nèi)臟疼痛包括與痛經(jīng)、膀胱炎和胰腺炎相關(guān)的疼痛和骨盆痛。應(yīng)該注意，一些類型的疼痛包括多種病原，因此可以被分類到不止一個(gè)領(lǐng)域，例如背痛和癌癥疼痛具有傷害感受性疼痛和神經(jīng)性疼痛這兩種成分。其它類型的疼痛包括-肌-骨骼疾病導(dǎo)致的疼痛，包括，肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、抗肌萎縮蛋白病、糖原分解、多肌炎、膿性肌炎；-心臟和血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、Raynaud現(xiàn)象、硬腫病(sclei'edoma)、骨骼肌缺血導(dǎo)致的疼痛；-頭痛，諸如偏頭痛(包括有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛)、集束性頭痛、緊張性頭痛、混合型頭痛、與血管疾病相關(guān)的頭痛；以及-口面疼痛，包括牙痛、灼口綜合征和顳下頜肌膜疼痛。本發(fā)明的式(I)化合物還可用于治療除疼痛以外的病癥。具體地，本發(fā)明的式(I)化合物可用于治療與T-細(xì)胞相關(guān)的疾病、自體免疫疾病、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、變態(tài)反應(yīng)或炎癥性腸病。本發(fā)明進(jìn)一步包括在最寬范圍內(nèi)或在優(yōu)選范圍內(nèi)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物或前體藥物在制造用于治療如下疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛)、與T-細(xì)胞相關(guān)的疾病、自體免疫疾病、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、變態(tài)反應(yīng)或炎癥性腸病。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療如下疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛)、與T-細(xì)胞相關(guān)的疾病、自體免疫疾病、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、變態(tài)反應(yīng)或炎癥性腸病，所述方法包括，施予有效量的在最寬范圍內(nèi)或在優(yōu)選范圍內(nèi)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物或前體藥物。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受鹽包括其酸加成鹽和其堿鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。實(shí)例包括，乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甜精鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和羥甲酸鹽(xinofoate)。合適的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成。實(shí)例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽(benzathine)、f5鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、氨基乙酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、甲葡胺鹽、(乙)醇胺鹽(olamine)、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。還可以形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。對(duì)于合適鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH，2002)。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受鹽可以通過如下三種方法中的一種或多種來制備(i)將式(I)化合物與期望的酸或堿反應(yīng)；(ii)從式(I)化合物的合適前驅(qū)體中除去酸不穩(wěn)定性或堿不穩(wěn)定性保護(hù)基團(tuán)或利用所期望的酸或堿使合適的環(huán)狀前驅(qū)體(例如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺)開環(huán)；或(iii)通過與適當(dāng)酸或堿進(jìn)行反應(yīng)或通過合適的離子交換柱使式(I)化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種。上述三種反應(yīng)通常在溶液中實(shí)施?？梢詫⑺名}沉淀并通過過濾收集或通過蒸發(fā)溶劑回收。所得鹽的離子化程度可以在完全離子化至幾乎未被離子化之間變化。本發(fā)明的化合物可以以連續(xù)的固態(tài)形式存在，所述形式包括完全無定型至完全結(jié)晶。術(shù)語"無定型"指如下狀態(tài)，在該狀態(tài)下，材料在分子水平上缺乏長程有序性，并且根據(jù)溫度，可以呈現(xiàn)固體或液體的物理性質(zhì)。通常這種材料沒有特定的X-射線衍射圖案，并且雖然具有固體性質(zhì)，但該材料更正式地被稱為液體。加熱時(shí)，發(fā)生從固體性質(zhì)到液體性質(zhì)的變化，這由通常為二級(jí)的狀態(tài)變化("玻璃轉(zhuǎn)化")來表征。術(shù)語"晶體"指如下固體相，在該固體相中，材料在分子水平上具有規(guī)整有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并且具有確定的各峰確定x-射線衍射圖案。當(dāng)充分加熱這種材料時(shí)，其也呈現(xiàn)液體性質(zhì)，但是由固體到液體的變化是通常為一級(jí)的相變化(烙點(diǎn))。本發(fā)明的化合物還可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在。本文中所用術(shù)語"溶劑化物"描述一種分子復(fù)合物，該復(fù)合物包括本發(fā)明的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受溶劑分子，例如乙醇。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，使用術(shù)語"水合物"。本發(fā)明包括非溶劑化物和所有溶劑化物形式。當(dāng)前被接受的有機(jī)水合物的分類系統(tǒng)定義了分離位點(diǎn)水合物、通道水合物或金屬-離子配合水合物，參見K.R.Morris的PolymorphisminPharmaceuticalSolids(Ed.H.G.Brittain，MarcelDekker，1995)。分離位點(diǎn)水合物為如下水合物，該水合物中，通過介入有機(jī)分子使水分子分離而不直接接觸。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在該通道中，水分子與其它水分子相鄰。在金屬-離子配合水合物中，水分子鍵合到金屬離子上。當(dāng)溶劑或水被緊密結(jié)合時(shí)，配合物具有確定的化學(xué)計(jì)量關(guān)系，而與濕度無關(guān)。然而，當(dāng)溶劑或水被弱結(jié)合時(shí)(如通道溶劑化物和吸濕化合物)，水/溶劑含量依賴于濕度和干燥條件。在這種情況下，通常沒有化學(xué)計(jì)量關(guān)系。此后，每當(dāng)提及式(I)化合物時(shí)，都包括其鹽和溶劑化合物以及其鹽的溶劑化物。本發(fā)明的化合物包括前文定義的式(I)化合物，所述式(I)化合物包括此后所定義的所述式(I)化合物的所有多晶型物和晶體慣態(tài)、前體藥物和異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)以及經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物。正如所指出的，式(I)化合物的所謂"前體藥物"也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因而，當(dāng)本身可能幾乎不具有或不具有藥理學(xué)活性的式(I)化合物的某些衍生物被施予體內(nèi)或體上后，其可例如通過水解分裂轉(zhuǎn)化成具有期望活性的式(I)化合物。這種衍生物被稱為"前體藥物"。關(guān)于前體藥物使用的更多信息可參考Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi禾口W.Stella)禾卩BioreversibleCarriersinDrugDesign，PergamonPress，1987(Ed.E.B.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociation)。例如在H.Mundgarrd的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所述，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的某些基團(tuán)作為"前體基團(tuán)"替代式(I)化合物中存在的適當(dāng)官能團(tuán)可以制備本發(fā)明的前體藥物。本發(fā)明的式(I)化合物包含羧酸官能團(tuán)(-COOH)。因此，合適的前體藥物包括其酯，其中，式(I)化合物的羧酸官能團(tuán)中的氫被酯殘基替代。術(shù)語"酯殘基"意指酯基，該酯基可以通過生物學(xué)方法(諸如水解)在體內(nèi)分解并形成具有游離羧酸基團(tuán)的式(I)化合物或其鹽。可以通過如下方式來確定化合物是否為前體藥物通過靜脈注射將所述化合物給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物諸如大鼠或小鼠，然后對(duì)動(dòng)物的體液進(jìn)行研究，以確定是否可以探測(cè)到式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。酯殘基的優(yōu)選實(shí)例包括Cl2。院基，可為直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二垸基、十三烷基、十四垸基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八垸基、十九垸基和二十烷基，尤其為Cw2烷基，優(yōu)選為d-s烷基，更優(yōu)選為6烷基，最優(yōu)選為Cm焼基，諸如前文所定義和列舉那些基團(tuán)；Clk)鹵代烷基(被定義為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，優(yōu)選被氟或氯原子，更優(yōu)選被氟原子取代的垸基)，優(yōu)選為Cl8鹵代烷基，更優(yōu)選為C^氯代垸基，最優(yōu)選為Cw鹵代垸基，諸如一、二或三氟甲基，一、二或三氯甲基，溴甲基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯乙基，2,2-二氯乙基，2,2,2-三氯乙基，全氟乙基，全氟丙基和全氟丁基；Cwo羥烷基(被定義為被羥基(-OH)取代的垸基)，優(yōu)選為C^羥烷基，更優(yōu)選為CL6羥垸基，最優(yōu)選為Cw羥烷基，諸如羥甲基，1-或2-羥乙基，l-、2-或3-羥丙基，l-、2-、3-或4-羥丁基；(Cwo垸氧基)d-h)垸基(被定義為被烷氧基取代的垸基)，優(yōu)選為(Ci—6垸氧基)d—6垸基，更優(yōu)選為(CM烷氧基)Cm焼基，最優(yōu)選為(Q-4烷氧基)甲基，諸如甲氧基甲基、U-二甲基-l-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；經(jīng)Q-6烷氧基化的(d-6烷氧基)甲基，諸如2-甲氧基乙氧基甲基；鹵代(d—6垸氧基)甲基，諸如2,2,2-三氯乙氧基甲基和二(2-氯乙氧基)甲基；Q-8環(huán)垸基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；芳垸基，例如被1至3個(gè)Cw4芳基取代的d-6烷基(其中所述芳基部分選自苯基、萘基、蒽基和菲基)，諸如芐基、a-萘基甲基、/3-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、O!-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；和被1至3個(gè)被取代的(:6.14芳基取代的d-6垸基，其中所述芳基中的一個(gè)或多個(gè)被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè)，更優(yōu)選僅1個(gè))C"烷基、CL6垸氧基、硝基、鹵素或氰基取代基取代，諸如4-甲基芐基、2，4,6-三甲基芐基、3,4,5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、3-硝基節(jié)基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基和4-氰基芐基，尤其是芐基；四氫吡喃基或四氫噻喃基，其中，所述四氫吡喃基或四氫噻喃基可選被選自鹵素和Q-6烷氧基的取代基取代，諸如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基-四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基和4-甲氧基-四氫吡喃-4-基；四氫呋喃基或四氫噻吩基，其中，所述四氫呋喃基或四氫噻吩基可選被選自鹵素和Cw垸氧基的取代基取代，諸如四氫呋喃-2-基和四氫噻吩-2-基；C2-H)鏈烯基，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基；和C2-K)鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。前述實(shí)施例和其它類型前體藥物的實(shí)施例中替代基團(tuán)的其它實(shí)施例可以參見上述參考文獻(xiàn)。而且，式(I)的某些化合物本身可用作其它式(I)化合物的前體藥物。含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(I)化合物可以以兩種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。因?yàn)槭?I)化合物包含環(huán)烯基，所以當(dāng)C02H和B基團(tuán)不處于同一碳原子上時(shí)，可以存在順式/反式異構(gòu)體。在結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能壘互相轉(zhuǎn)化的情況下，可能出現(xiàn)互變異構(gòu)體("互變異構(gòu)現(xiàn)象")。在含有環(huán)狀脲基、硫代脲基或氰基胍基的式(I)化合物中，存在質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象，在含有芳族基團(tuán)的化合物，存在所謂的化合價(jià)互變異構(gòu)現(xiàn)象。一種化合物可以存在一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體(尤其是順式/反式異構(gòu)體)和互變異構(gòu)體，包括具有一種以上類型異構(gòu)現(xiàn)象的化合物以及一種或多種化合物的混合物。還包括酸加成鹽或堿鹽，其中，所述反離子具有光學(xué)活性，例如d-乳酸鹽或/-賴氨酸鹽，或?yàn)橥庀旌衔铮鏭/-酒石酸鹽或"/-精氨酸鹽。常規(guī)技術(shù)分離順式/反式異構(gòu)體，例如色譜法和分級(jí)結(jié)晶法。用于制備/分離單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括，由合適光學(xué)純的前驅(qū)體進(jìn)行手性合成，或利用手性高壓液相色譜(HPLC)，對(duì)外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)進(jìn)行拆分。或者，外消旋體(或者外消旋前驅(qū)體)可以與合適的光學(xué)活性化合物進(jìn)行反應(yīng)，所述光學(xué)活性化合物例如為醇，或者在式(I)化合物包含酸性或堿性基團(tuán)的情況下，例如為諸如1-苯基乙基胺或酒石酸的堿或酸。可以通過色譜法和/或通過分級(jí)結(jié)晶法分離所得非對(duì)映異構(gòu)混合物，并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將非異構(gòu)體中的一種或二者轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。可以利用色譜法(通常為HPLC)在具有如下流動(dòng)相的不對(duì)稱樹脂中得到對(duì)映異構(gòu)富集形式的本發(fā)明的手性化合物(及其手性前驅(qū)體)，所述流動(dòng)相由含有0至50體積％(通常為2%至20%)的異丙醇和0至5體積%的垸基胺(通常為0.1%的二乙胺)的烴(通常為庚垸或己垸)組成。濃縮洗脫液得到富集的混合物。當(dāng)任何一種外消旋體結(jié)晶時(shí)，可以得到兩種不同類型的晶體。第一種類型是，如上所述的外消旋化合物(真實(shí)外消旋體)，其中得到的均勻形式的晶體含有等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)體。第二種類型是，外消旋混合物或聚集物，其中，得到等摩爾量的兩種形式的晶體，每種晶體包括單一對(duì)映異構(gòu)體。盡管外消旋混合物中存在的兩種結(jié)晶形式具有相同的物理性質(zhì)，但是與真實(shí)外消旋體相比它們具有不同的物理性質(zhì)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)可以分離外消旋混合物，所述技術(shù)例如參見E.L.Elid和S.H.Wilen的StereochemistryofOrganicCompounds(Wiley，1994)。本發(fā)明的化合物包括所有藥學(xué)上可接受的經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物，其中，一個(gè)或多個(gè)原子被原子數(shù)與自然界中占多數(shù)的原子相同但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子替代。適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素，諸如2H和3H;碳的同位素，諸如"C、"C和14C;氯的同位素，諸如36C1;氟的同位素，諸如"F;碘的同位素，諸如1231和1251;氮的同位素，諸如13N和"N;氧的同位素，諸如150、170和180;磷的同位素，諸如，以及硫的同位素，諸如"S。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物，例如那些包含放射活性同位素的化合物，可用于藥物和/或底物組織分布研究?？紤]到放射活性同位素氖(即3H)和碳-14(即14C)易于加入，并且易于探測(cè)，其特別適用于上述目的。以較重的同位素諸如氘(即211)取代，由于具有較高的代謝穩(wěn)定性，例如體內(nèi)半衰期延長或者劑量需求降低，所以可以獲得某些治療優(yōu)勢(shì)，因此在某些情況下可以優(yōu)選。使用正電子發(fā)射同位素諸如"C、18F、"0和"N取代，可用在正電子發(fā)射分布圖像研究中以研究底物受體的占位率。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)來制備，或通過所附實(shí)施例和制法中所述類似的方法利用適當(dāng)?shù)慕?jīng)同位素標(biāo)記的試劑替代先前所用未經(jīng)標(biāo)記的試劑來制備。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)上可接受溶劑包括如下可被同位素取代的溶劑，例如020、de-丙酮、d6-DMSO。先前所定義的式(I)中間體化合物及其所有鹽、溶劑化物和配合物以及對(duì)于式(I)化合物先前所定義的鹽的所有溶劑化物和配合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明包括前述物質(zhì)的多晶型物及其晶體慣態(tài)。當(dāng)制備本發(fā)明的式(I)化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力常規(guī)選擇式(I)化合物的形式，從而所選式(I)化合物對(duì)于本發(fā)明的目的提供最優(yōu)的組合特征。所述特征包括，熔點(diǎn)、溶解性、加工性、中間體的產(chǎn)率以及在分離過程中純化產(chǎn)物的難易程度。為了選擇最適用于治療目標(biāo)病癥的劑型和給藥途徑，應(yīng)當(dāng)評(píng)估式(I)化合物的生物制藥性質(zhì)，諸如溶解性和溶液穩(wěn)定性(在pH范圍內(nèi)的穩(wěn)定性)、滲透性等。意欲用于制藥用途的本發(fā)明的化合物可以以晶體或無定型產(chǎn)物的形式施予?？梢酝ㄟ^諸如沉淀、結(jié)晶、凍干、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法得到例如固體塞(solidplug)、粉末或膜形式的化合物。微波干燥或射頻干燥可用于上述目的。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)施予或與一種或多種其它本發(fā)明的化合物或與一種或多種其它藥物(或其任意組合)組合施予。一般而言，它們與一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑結(jié)合以配制品的形式施予。本文中所用術(shù)語"賦形劑"被用于描述除本發(fā)明化合物以外的任何成分。對(duì)賦形劑的選擇在很大程度上依賴于如下因素，諸如特定的給藥模式，賦形劑對(duì)溶解性和穩(wěn)定性的影響以及劑型的性質(zhì)。適用于輸送本發(fā)明化合物的藥學(xué)組合物及其制備方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明白的。上述組合物及其制備方法例如可以參見Remington'sPharmaceuticalSciences第19版，(MackPublishingCompany,1995)。口服本發(fā)明的化合物可以口服?？诜梢园ㄍ谭瑥亩龌衔镞M(jìn)入胃腸道；并且/或者經(jīng)頰給藥、經(jīng)舌給藥或舌下給藥，從而所述化合物由口直接進(jìn)入血流。適用于口服的配制品包括固體、半固體和液體體系，諸如片劑，含有多種或納米顆粒、液體或粉末的軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊，錠劑(包括填充有液體的)，咀嚼片，凝膠，快速分散劑型，膜，卵狀劑，噴霧和頰用/粘膜帖服用貼劑。液體配制品包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這種配制品可用作軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)的填充劑，并且通常包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，并且包括一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體配制品也可以通過將例如小藥囊中的固體重新調(diào)制來制備。本發(fā)明的化合物還可以以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如在Liang禾口Chen的ExpertOpinioninTherapeuticPatents,U(6)，981-986(2001)中所述的那些劑型。對(duì)于片劑型，根據(jù)劑量而定，藥物可以占劑型的1重量％至80重量%，通常占5重量％至60重量％。除了藥物，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素轉(zhuǎn)、交聯(lián)甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯基吡咯垸酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)低級(jí)垸基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉和海藻酸鈉。一般而言，崩解劑的含量占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選占5重量％至20重量％。粘合劑通常被用于賦予片劑配制品內(nèi)聚性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑，諸如乳糖(一水合乳糖、經(jīng)噴霧干燥的一水合乳糖、無定型乳糖等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣二水合物。片劑還可選包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉和多乙氧基醚(polysorbate80);并且可選包括滑動(dòng)劑，諸如二氧化硅和滑石。表面活性劑，存在時(shí)，可以占片劑的0.2重量％至5重量％，滑動(dòng)劑可以占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常還包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、十八垸基富馬酸鈉以及硬脂酸鎂和十二垸基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選占0.5重量％至3重量％。其它成分可以包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、掩味劑。示例性的片劑包含至多約80%的藥物，約10重量％至約90重量％的粘合劑，約0重量％至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量％的崩解劑和約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。片劑混合物可以直接制片或通過輥?zhàn)訅褐菩纬善瑒?。片劑共混物或部分共混物可以在制片前進(jìn)行濕法造粒、干法造粒、熔融造粒、熔融凍結(jié)或擠出。最終的配制品可以包括一層或多層，并且可被包衣或未經(jīng)包衣；甚至可裝入膠囊。在H.Lieberman禾口L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1，(MarcelDekker,NewYork,1980)中討論了片劑配制品。人用或獸用可消耗口腔膜通常為柔軟的可水溶或可水溶脹薄膜劑型，該劑型可以快速溶解或粘附于黏膜，并且通常包括式(I)化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改性劑和溶劑。配制品中的一些組分可以具有一個(gè)以上的功能。式(I)化合物可以為可水溶的或不可水溶的。可水溶化合物通常占溶質(zhì)的1重量％至80重量％，更常見占20重量％至50重量％。低溶解性化合物可以占組合物的較大比例，通常占溶質(zhì)的至多88重量％?；蛘?，式(I)化合物可以為多顆粒的小球劑型。成膜聚合物可以選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成水凝膠，通常含量、在0.01至99重量％的范圍內(nèi)，更常見在30至80重量％的范圍內(nèi)。其它成分可以包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和香味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、填充劑、消泡劑、表面活性劑和掩味劑。根據(jù)本發(fā)明的膜通常通過如下方法制備將涂敷在可剝離支撐基材或紙板上的水性薄膜蒸發(fā)干燥。該過程可以在干燥烘箱或通道中，通常為組合的涂敷器干燥器，或通過凍干或真空干燥進(jìn)行?？诜腆w配制品可被配制成即刻釋放和/或修飾釋放。修飾釋放配制品包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)釋放、控制釋放、耙向釋放和程序釋放。US專利6,106,864描述了適用于本發(fā)明目的的修飾釋放配制品。其它合適的釋放技術(shù)，諸如高能分散以及滲透、包衣顆粒的細(xì)節(jié)可以參見Verma等的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)。WO00/35298中描述了使用咀嚼膠以實(shí)現(xiàn)控制釋放。胃腸外給藥本發(fā)明的化合物可被直接施予血流中、肌肉中或內(nèi)部器官中。胃腸外給藥的適當(dāng)方式包括，靜脈給藥、動(dòng)脈給藥、腹膜內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、尿道內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥和皮下給藥。用于胃腸外給藥的合適裝置包括針頭(包括微型針頭)注射器、無針注射器和輸液技術(shù)。胃腸外配制品通常為水溶液，可以包含賦形劑，諸如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH為3至9)，但對(duì)于一些應(yīng)用，所述胃腸外配制品更適于配制成無菌非水溶液，或配制成干燥形式與諸如滅菌無熱原水的合適媒介結(jié)合使用。在無菌條件下例如通過凍干制備胃腸外配制品可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)來完成。可以通過使用適當(dāng)?shù)呐渲萍夹g(shù)，諸如摻入溶解性增強(qiáng)試劑，來提高胃腸外溶液的制備中所用的式(I)化合物的溶解性。用于胃腸外給藥的配制品可被配制成即刻釋放和/或修飾釋放。修飾釋放配制品包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。因此，本發(fā)明的化合物可被配制成懸浮液或配制成固體、半固體或觸變性液體用于以植入庫的形式的給藥，從而使活性化合物修飾釋放。這種配制品的實(shí)例包括，經(jīng)藥物涂敷的支架和半固體以及包括加載藥物的聚(&乳酸-共聚乙醇酸)(PGLA)微球的懸浮液。局部給藥本發(fā)明的化合物還可以局部給藥、皮內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥到皮膚或黏膜。用于上述目的的典型配制品包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、撲粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼劑、膜片(wafer)、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。還可以使用脂質(zhì)體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以摻入滲透增強(qiáng)劑，參見例如Finnin和Morgan的/尸Afl，.5H,巡(10)，955-958(1999年10月)。局部給藥的其它方法包括通過電穿孔、離子電泳、超聲波導(dǎo)入以及微針注射或無針注射輸送(例如，Powderject、BiojectTM等)。用于局部給藥的配制品可被配制成即刻釋放和/或修飾釋放。修飾釋放配制品包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。吸入/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物還可以通過鼻內(nèi)或吸入給藥，通常以干粉形式(單獨(dú)，混合物，例如與乳糖的干混物，或作為混合的組分顆粒，例如與磷脂(諸如卵磷脂)混合)由干粉吸入器給藥；以氣霧劑噴霧形式由加壓的容器、泵、噴射器、噴霧器(優(yōu)選利用電動(dòng)液壓生成細(xì)微薄霧的噴霧器)或氣霧器給藥，可使用或未使用合適的推進(jìn)劑，諸如1,1,2,2-四氟乙垸或1,1，1,2，3，3,3-七氟丙烷；或以滴鼻劑形式給藥。對(duì)于鼻內(nèi)使用，粉末可以包括生物粘合劑，諸如殼聚糖或環(huán)式糊精。加壓的容器、泵、噴射器、噴霧器或氣霧器包含本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液包括，例如乙醇、乙醇水溶液或合適的其它用于分散、溶解或延長活性物釋放的試劑、作為溶劑的推進(jìn)劑以及可選表面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸酯或低聚乳酸。在干粉或懸浮配制品中使用以前，將藥品微?；蛇m于通過吸入輸送的尺寸(通常小于5微米)。這可以通過任何適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒▽?shí)現(xiàn)，諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、超臨界流體加工以形成納米顆粒、高壓勻化或噴霧干燥。在吸入器或吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、罩泡(blisters)和藥筒可被配制成含有本發(fā)明化合物的粉末混合物、合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)和性能調(diào)節(jié)劑(諸如，/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可以為無水形式或?yàn)橐凰衔镄问剑瑑?yōu)選為一水合物形式。其它合適的賦形劑包括，糖苷、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。在氣霧器中使用利用電動(dòng)液壓生成細(xì)微薄霧的合適的溶液配制品在每次致動(dòng)時(shí)可以包含l]Ug至20mg的本發(fā)明的化合物，并且致動(dòng)體積可以在iyi至之間變化。典型的配制品可以包括式(I)化合物、丙二醇、滅菌水、乙醇和氯化鈉。可用于替代丙二醇的其它溶劑包括丙三醇和聚乙二醇。合適的香味劑，諸如薄荷醇和左旋薄荷醇，或者甜味劑，諸如糖精或糖精鈉，可以加入本發(fā)明的那些配制品中用以吸入/鼻內(nèi)給藥。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的配制品可被配制成即刻釋放和/或例如PGLA修飾釋放。修飾釋放的配制品包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)釋放、控制釋放、耙向釋放和程序釋放。直腸內(nèi)/陰道內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物可以例如以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑的形式進(jìn)行直腸內(nèi)或陰道內(nèi)給藥。可可油是傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但也可以使用適當(dāng)?shù)母鞣N替代品。用于直腸內(nèi)/陰道內(nèi)給藥的配制品可被配制成即刻釋放和/或修飾釋放。修飾釋放的配制品包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。眼部/耳部給藥本發(fā)明的化合物還可以直接給藥到耳朵或眼睛，通常以微?；膽腋∫旱位蛟诘葷B、經(jīng)PH調(diào)整的無菌鹽水中的溶液的形式。其它適于眼部和耳部給藥的配制品包括軟膏、凝膠、可生物降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原質(zhì))和不可生物降解(例如硅膠)植入物、膜片、鏡片以及微粒體系或泡囊體系，諸如泡囊(niosomes)或脂質(zhì)體。諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如gdan樹膠)的聚合物可以與諸如苯扎氯銨的防腐劑一起摻入。上述配制品也可以通過離子電泳輸送。用于眼部/耳部給藥的配制品可被配制成即刻釋放和/或修飾釋放。修飾釋放的配制品包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。其它技術(shù)本發(fā)明的化合物可以與可溶性大分子實(shí)體，諸如環(huán)式糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，組合，從而改善其溶解性、溶解速率、掩味性、生物利用率和/或穩(wěn)定性，從而以任意上述給藥方式使用。例如發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)式糊精配合物通?？捎糜诖蠖鄶?shù)劑型和給藥途徑。可以使用包合配合物和非包合配合物。直接與藥物配合的另一種方法是環(huán)式糊精可被用作佐劑，即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是a-、/3-和7-環(huán)式糊精，其實(shí)例可以參見WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。工具包由于例如為了治療特定疾病或病癥而希望施予組合的活性化合物，所以可以以適于同時(shí)施予組合物的工具包形式，將兩種或多種藥物組合物(所述組合物中的至少一種包含本發(fā)明的化合物)方便地組合，上述情況也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明的工具包包含兩種或多種單獨(dú)的藥物組合物(所述組合物中的至少一種包含本發(fā)明的化合物)，以及用于單獨(dú)保存所述組合物的裝置，諸如容器、分開的瓶子或分開的錫紙包。上述工具包的實(shí)例為用于包裝片劑、膠囊等的常見泡罩包裝。本發(fā)明的工具包特別適用于施予不同劑型(例如口服和胃腸外給藥劑型)，適用于以不同服藥間隔施予單獨(dú)的各種組合物，或適用于彼此定量滴定單獨(dú)的各種組合物。為了幫助順從性，工具包通常包括服藥說明，并且可提供所謂的記憶輔助。劑型對(duì)于施予人類患者，本發(fā)明化合物的總?cè)談┝客ǔＴ?0mg至1000mg的范圍內(nèi)，當(dāng)然這依賴于給藥的模式。例如，口服要求總?cè)談┝繛?0mg至1000mg，而靜脈劑量可以為10mg至1000mg。總?cè)談┝靠梢詾閱未蝿┝炕蚨啻蝿┝啃问绞┯?，并且也可以根?jù)醫(yī)囑落在本文所給定的范圍以外。上述劑量是基于體重約60kg至70kg的一般成人。醫(yī)生能容易地確定體重落在上述范圍以外的患者(諸如嬰兒和老人)的劑量。為了避免疑義，本文提及的"治療"包括治療性治療、緩解性治療和預(yù)防性治療。所有式(I)化合物都可以通過如下所述一般方法中所述的過程來制備，或者通過實(shí)施例部分和制法部分中所述的特定方法來制備，或者通過上述方法的常規(guī)變形來制備。除了任何新型的中間體之外，本發(fā)明還涵蓋了用于制備式(I)化合物的那些方法中的任意一種或多種。一般方法使用如下縮略語DMF二二甲基甲酰胺DMSO二二甲基亞砜TEMPO=2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物THF二四氫呋喃DCM二二氯甲烷式(I)化合物可以如以下路線l(Scheme1)所示進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>路線1中，P代表羥基保護(hù)基團(tuán)，其合適的實(shí)例描述于T.W.Greene和P.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"WileyandSons,1991中，LG代表合適的離去基團(tuán)，諸如鹵素、(CL6烷基)磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)、(Cl6鹵代垸基)磺酰氧基(例如三氟甲烷磺酰氧基)或苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基(例如對(duì)甲苯磺酰氧基)。優(yōu)選地，P為芐基，LG為對(duì)甲苯磺酰氧基。步驟(a):將化合物(II)與能夠?qū)⒘u基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)的適當(dāng)試劑，通常為磺酰化試劑(例如甲垸磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?，在堿(例如三乙胺或吡啶)的存在下，在合適的溶劑(例如吡啶或二氯甲烷)中，在(TC至室溫下，反應(yīng)15分鐘至24小時(shí)可以制備式(III)化合物。優(yōu)選的條件是在二氯甲垸中的1當(dāng)量化合物(II)，1.2當(dāng)量對(duì)甲苯磺酰氯，2當(dāng)量吡啶，在室溫下，18小時(shí)。步驟(b):將化合物(III)與式(VI)羥基化合物，在合適的溶劑(例如DMF、DMSO)中，在合適的堿(Cs2C03、K2C03)的存在下，可選在冠醚(例如18-冠-6)的存在下，在50至12(TC下反應(yīng)整夜可以制備式(IV)化合物。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(IV)，1.1當(dāng)量化合物(III)，1.2當(dāng)量Cs2C03，在DMF中，8(TC下反應(yīng)24小時(shí)。WO02/074754對(duì)式(VI)化合物進(jìn)行了一般性描述。如5z'oorg.C/^w.丄e",，(2004)，14(18)，4627-32中所描述或如下路線5所概述，可以制備具體的式(VI)化合物，其中X為O，m為l，R為C1。步驟(c):式(IV)化合物可以通過與脫保護(hù)試劑在合適溶劑中的反應(yīng)來脫保護(hù)，從而生成式(V)化合物。"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)描述了合適的試劑和方法。當(dāng)P為芐基時(shí)，合適試劑的實(shí)例包括三氯化硼或氯化鐵(III)。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量在二氯甲垸中的化合物(IV)，4當(dāng)量BC13，在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。步驟(d):可以利用氧化試劑將式(V)化合物在合適的溶劑中進(jìn)行氧化來制備式(I)化合物。典型的試劑和條件包括，起催化作用的三氧化鉻和高碘酸(H5I06)在諸如乙腈的溶劑中在室溫至5(TC下反應(yīng)18至36小時(shí)，或者NaOCl加上NaC102在起催化作用的TEMPO的存在下在諸如乙腈的溶劑中在0。C至室溫下反應(yīng)18至36小時(shí)。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(V)，2.5當(dāng)量高碘酸，0.02當(dāng)量Cr03，在0.75%水性乙腈中，在0。C下，氧化24小時(shí)。也可以如路線2(Sheme2)所示，通過以經(jīng)由式(VII)的醛的兩步過程氧化式(V)化合物，來制備式(I)化合物。ow(VII)(|)Scheme2步驟(a):醇(V)到醛(VII)的氧化通常如下實(shí)施使用NaOCl以及起催化作用的TEMPO在例如乙腈、丙酮的合適溶劑中在0"C至室溫下反應(yīng)2至18小時(shí)，或者利用三氧化硫-吡啶配合物以及DMSO在諸如THF的溶劑中在0"C至室溫下反應(yīng)2至18小時(shí)。步驟(b):醛(VII)到酸(I)的進(jìn)一步氧化通常如下實(shí)施使用NaC102在磷酸鉀的存在下在諸如水性叔丁醇的溶劑中在0。C至室溫下反應(yīng)2至18小時(shí)，或者利用三氯異氰尿酸以及起催化作用的TEMPO在例如丙酮或乙腈的合適溶劑中在0"C至室溫下反應(yīng)2,至18小時(shí)。式(II)化合物由文獻(xiàn)已知。例如，如/.CAem.6bc.,Tra朋.7,(1995)，18，2281-7所述，可以制備式(II)化合物，其中A為順式-1，3-亞環(huán)丁基，B為單鍵。或者，如路線3(Scheme3)所示，可以由式(VIII)或化合物(IX)通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備式(Ib)化合物，該化合物為其中A為順式-或反式-l,3-亞環(huán)丁基，B為單鍵的式(I)化合物。由順式化合物(II)和(X)利用與S戸Ae^，(1981)，1所述類似的Mitsunobu化學(xué)反應(yīng)通過翻轉(zhuǎn)可分別得到反式化合物(II)和(X)。3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>路線3中，Ra為酯殘基，其合適的實(shí)例為參照先前前體藥物所述的那些并且在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)中有描述(例如，(Cl6)院基、芐基或(+)或(-)-薄荷基)，LG為離去基團(tuán)，諸如卣素、(Cw烷基)磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)、(Q-6鹵代烷基)磺酰氧基(例如三氟甲垸磺酰氧基)或苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基(例如對(duì)甲苯磺酰氧基)。步驟(a):可以通過化合物(VIII)與合適的式RaOH醇(例如，甲醇、叔丁醇、芐醇或(-)薄荷醇)在各種條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備式(IX)化合物，所述條件的合適實(shí)例被描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)中。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(VIII)，1.1當(dāng)量l,l'-羰基二咪唑，在乙酸乙酯中，回流1小時(shí)，接著與1當(dāng)量RaOH在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。步驟(b):化合物(IX)到醇(X)的還原可以如下實(shí)施利用合適的還原試劑，例如硼氫化鈉或L-Selectride，在諸如THF的合適溶劑中。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(IX)，0.5當(dāng)量NaBH4，在20:1的THF:甲醇中，在0。C下還原20分鐘。步驟(c):可以由化合物(X)利用與路線1，步驟(a)中所述類似的試劑和條件制備式(XI)化合物。優(yōu)選的條件是l當(dāng)量化合物(X)，1.05當(dāng)量對(duì)甲苯磺酰氯，在吡啶中，0。C至室溫下。步驟(d):可由化合物(XI)和式(VI)羥基化合物利用與路線1，步驟(b)中所述類似的試劑和條件制備式(la)化合物。優(yōu)選的條件是1.2當(dāng)量化合物(XI)，1.0當(dāng)量化合物(VI)，1.5當(dāng)量Cs2C03，在DMF中，8(TC下反應(yīng)18小時(shí)。步驟(e):式(la)化合物可以水解得到式(lb)化合物。該反應(yīng)可以在各種條件下完成，所述反應(yīng)的合適實(shí)例被描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)中。優(yōu)選的條件是化合物(la)，2當(dāng)量NaOH，在l:1乙醇水中，在60。C下水解2小時(shí)。/Og.CAem.,(1981)，53，3841-43描述了化合物(VIII)，,Og.CA亂，(1994)，59，2132-34描述了式(IX)化合物，其中Ra為甲基。如路線4(Scheme4)所示，可以制備式(Id)化合物，該化合物為其中B為亞甲基的式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>Scheme4路線4中，Ra為酯殘基，其合適的實(shí)例是參照先前前體藥物所述的那些并且在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)中有描述(例如，(Cw)烷基或芐基)，LG為離去基團(tuán)，諸如鹵素或(CL6烷基)磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)、(C,-6鹵代烷基)磺酰氧基(例如三氟甲烷磺酰氧基)或苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基(例如對(duì)甲苯磺酰氧基)。優(yōu)選地，Ra為芐基，LG為對(duì)甲苯磺酰氧基。可商購得到式(XII)化合物。步驟(a):式(Xin)化合物可以通過如下制備將式(XII)化合物在酸性或堿性條件下水解，例如氫氧化鈉水溶液與合適的共溶劑，諸如甲醇、乙醇或1,4-二氧雜化己垸，或者鹽酸水溶液或硫酸水溶液與可選合適的共溶劑，諸如乙醇或l，4-二氧雜化己烷。優(yōu)選的條件是l當(dāng)量化合物(XII)，4當(dāng)量NaOH，在l:1乙醇水中回流2.5小時(shí)。步驟(b):可以通過式(XIII)化合物與合適的式RaOH醇(例如甲醇、叔丁醇、芐醇)在各種條件下反應(yīng)來制備式(XIV)化合物，所述條件的合適實(shí)例被描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)中。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(XIII)，1.1當(dāng)量l,l，-羰基二咪唑在乙酸乙酯中反應(yīng)約1小時(shí)，然后與1.2當(dāng)量節(jié)醇在室溫下反應(yīng)IS小時(shí)。步驟(c):將式(XIV)化合物采用氫硼化試劑(hydroboratingagent)諸如硼烷-二甲基硫化物、兒茶酚硼烷或9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)在合適的溶劑諸如THF中，在0'C至室溫下進(jìn)行處理，接著采用氧化劑諸如過氧化氫、過硼酸鈉或三甲基胺-N-氧化物在室溫至6(TC下原位氧化，可以制備式(XV)化合物。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(XIV)，0.5當(dāng)量硼烷-二甲基硫化物，在THF中，在室溫下處理1小時(shí)，接著通過1.2當(dāng)量過硼酸鈉氧化并在60"C下加熱1小時(shí)。步驟(d):由式(XV)化合物利用與路線1，步驟(a)所述類似的試劑和條件制備式(XVI)化合物。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(XV)，1.3當(dāng)量對(duì)甲苯磺酰氯，2.6當(dāng)量吡啶，在DCM中，在O'C至室溫下。步驟(e):由式(XVI)化合物和式(VI)羥基化合物利用與路線1，步驟(b)所述類似的試劑和條件制備式(Ic)化合物。優(yōu)選的條件是1.2當(dāng)量化合物(XVI)，1.0當(dāng)量化合物(VI)，1.5當(dāng)量Cs2C03，在DMF中，在8(TC下反應(yīng)18小時(shí)。步驟(f):式(Ic)化合物可以水解得到式(Ib)化合物。該反應(yīng)可以在各種條件下完成，所述反應(yīng)的合適實(shí)例被描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(參見同上)中。優(yōu)選的條件是化合物(la)，2當(dāng)量NaOH，在l:1乙醇水中，在6(TC下水解2小時(shí)。WO02/074754對(duì)式(VI)化合物進(jìn)行了概括描述。如Met/.C7zem.丄e".，(2004)，14(18)，4627-32中所描述或如下路線5(Scheme5)所概述，可以制備具體的式(Via)化合物，該化合物為其中X為O或S的式(VI)化合物。Scheme5路線5中，Rb為(CL6)烷基或芐基。步驟(a):苯胺(xvn)與氰酸鈉或鉀或硫代氰酸鈉或鉀，在合適的溶劑或溶劑混合物例如二氯甲烷或乙酸水中，在酸諸如馬來酸或乙酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以制備式(xvin)化合物?；蛘?，通過苯胺(XVII)與三甲基甲硅烷異氰酸酯或硫代氰酸酯，在諸如二氯甲烷的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，接著采用水原位水解，可以制備式(XVIII)化合物。當(dāng)X為O時(shí)，優(yōu)選的條件是在乙酸水(9:1)中的l當(dāng)量化合物(XVII)，接著滴加在水中的1.2當(dāng)量氰酸鉀，并保持在4(TC下1小時(shí)。步驟(b):式(XVIII)與合適的酮，在諸如聚磷酸或Eaton試劑(在甲烷磺酸中的7.5%P205)的脫水試劑的存在下，在50至IO(TC下進(jìn)行反應(yīng)，可以制備式(XIX)化合物。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(XVm)，Eaton試劑(30g/g)，在6(TC下，接著加入2當(dāng)量酮，并在8(TC下加熱l小時(shí)。步驟(c):式(XIX)化合物與諸如三溴化硼的Lewis酸在諸如二氯甲烷的合適溶劑中在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，或者與強(qiáng)酸在高溫下，例如與氫溴酸在11(TC下，進(jìn)行反應(yīng)，可以制備式(Via)化合物。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量化合物(XIX)，20當(dāng)量48%的溴化氫水溶液，在乙酸中，在110。C下反應(yīng)4天。式(I)PDE7抑制劑可與其它藥學(xué)活性化合物或與兩種或多種其它藥學(xué)活性化合物進(jìn)行有效地組合，特別是在治療疼痛時(shí)。例如，如上所定義的式(I)的PDE7抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物或前體藥物可以與選自如下的一種或多種試劑同時(shí)服用、先后服用或分別服用阿片鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡(morphine)、海洛因(heroin)、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、輕氧嗎啡酉同(oxymorphone)、左嗎喃(levorphanol)、烯丙左嗎喃(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太奴(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、羥氫考酮(oxycodone)、氫化考酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、纟內(nèi)美芬(nalmefene)、纟內(nèi)洛芬(nalorphine)、纟內(nèi)絡(luò)酮(naloxone)、纟內(nèi)曲酮(naltrexone)、睪酮(buprenorphine)、布托諾菲(butorphanol)、纟內(nèi)布啡(nalbuphine)或噴他佐辛(pentazocine);非甾體消炎藥(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、二氯苯胺苯乙酸鈉(diclofenac)、diflusinal、依托度酸(etodolac)、奮布芬(fenbufen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、n引哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氣芬另卩酸(meclofenamicacid)、甲芬夷卩酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒禾[J(nimesulide)、nitroflurbiprofen、奧和卩氮(olsalazine)、奧沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、卩比羅昔康(piroxicam)、賴卩氣橫吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托麥汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)5巴比妥酸鹽鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美縮比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、theamylal或戊硫代巴比妥(thiopental);具有鎮(zhèn)靜作用的苯并二氮卓，例如氯二氮卓(chlordiazepoxide)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟西泮(fl磁zepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑侖(triazolam);具有鎮(zhèn)靜作用的E^拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、氯苯另卩每夂(chlorpheniramine)或氯賽克靜(chlorcyclizine);鎮(zhèn)靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、甲丙胺酯(meprobamate)、安目民酮(methaqualone)或氯醛比才木(dichloralphenazone);骨骼肌松弛劑，例如巴氯芬(baclofen)、卡利普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或orphrenadine;NMDA受體拮抗劑，例如右甲嗎喃(dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎喃)或其代謝物右菲烷(dextrorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎喃)、開泰敏(ketamine)、美金剛胺(memantine)、吡咯丙喹啉、奎寧、順式-4-(磷酰甲基)-2-哌啶羧酸、布地平(budipine)、EN-3231(MorphiDex，嗎啡與右甲嗎喃的組合配制品)、托吡酯(topiramate)、neramexane或perzinfotel，包括NR2B拮抗齊lj，例如艾芬地爾(ifenprodil)、曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-口-[4-(3-氟代苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3，4-二氫-2(lH)-喹啉酮；a-腎上腺素，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、氯壓定(clonidine)、胍f去新(guanfacine)、dexmetatomidine、莫達(dá)非尼(modafmil)或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲垸-亞磺酰氨基-1,2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；三環(huán)抗抑郁劑，例如地昔巾白明(desipramine)、丙咪嗪(imipmmine)、阿密曲替林(amitriptyline)或曲甲替林(nortriptyline);抗痙攣藥，例如卡巴咪嗪(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托卩比酉旨(topiratmate)或丙戊酸酯(valproate);速激肽(NK)拮抗劑，具體為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(ccR,9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8，9,10,ll-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l,4]二吖辛因并[2,l-g][l,7]-二氮雜萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基-1，2-二氫陽3H-1，2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦(aprepitant)、拉萘吡坦(lanepitant)、達(dá)妣坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S);毒蕈堿型拮抗劑，例如奧昔布寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、tropsium氯化物、達(dá)非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)禾口異丙托品(ipratropium);COX-2選擇性抑制劑，例如賽來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)或羅美昔布(lumiracoxib);煤焦油止痛劑，具體為撲熱息痛(paracetamol);安定藥，諸如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、鹵比醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、甲硫噠嗪(thioridazine)、美索卩達(dá)嗪(mesoridazine)、三氟啦嗪(trifluoperazine)、氟非另卩嗪(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、禾!j培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍剛哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索萘哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必禾!](raclopride)、佐替平(zotepine)、bifeprunox、asenapine、lurasidone、氨磺必禾lj(amisulpride)、balaperidone、palindore、依禾U色林(eplivanserin)、奧沙尼喹(osanetant)、禾[J莫那班(rimonabant)、meclinertant、Miraxion⑧或沙立佐坦(sarizotarO辣椒素受體激動(dòng)齊U(例如resinferatoxin)或拮抗劑(例如capsazepine);/3-腎上腺素，諸如普萘洛爾(propranolol);局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine);皮質(zhì)甾類，諸如地塞米松(dexamethasone);5-HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑，具體為5-m、MD激動(dòng)劑，諸如依來曲坦(eletriptan)、石黃馬曲坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)或利扎曲坦(rizatriptan);5-HT2A受體拮抗劑，諸如R(+)-oK2，3-二甲氧基-苯基)-l-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907);類膽堿功能(煙堿功能)止痛劑，諸如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環(huán)丁基甲氧基)-2-氯吡咬(ABT-594)或煙堿；Tramadol;PDEV抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺?；?苯基]-l-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R，12aR)-2,3,6，7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧苯基)-吡唑并[2',l':6,l]-吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮(IC-351或他達(dá)拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2，6-二氫-7界吡唑并[4，3-J]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7界吡唑并[4,3-,密啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]冬[(2S)1(羥甲基)吡咯垸-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙蜀-4-丙氧基苯磺酰胺；a-2-5配體，諸如，加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴噴丁、(la,3a,5a)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟芐基)-脯氨酸、[(1R,5R，6S)-6-(氨甲甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[l,2,4]噁二唑-5-酮、C-[l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；大麻素類；代謝型谷氨酸亞型l受體(mGluRl)拮抗劑；血清素再攝入抑制劑，諸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲基舍區(qū)林、氟西汀(fluoxetine)、去氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopmm)、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非那吡啶(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利維霉素(litoxetine)、達(dá)莫西汀(dapoxetine)、尼法挫嗣(nefazodone)、西石肖地爾(cericlamine)禾口曲唑酮(trazodone);去甲腎上腺素(降腎上腺素)再攝入抑制劑，諸如，馬普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、歐普替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米賽林(mianserin)、安非他酮(buproprion)、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬新(nomifensine)和維洛沙嗪(viloxazine)(Vivalan),尤其是選擇性去甲基腎上腺素再攝入抑制齊U，諸如，瑞波西汀，具體為，(S,S)-瑞波西??；血清素-去甲基腎上腺素雙重再攝入抑制劑，諸如維拉法新(venlafaxine)、維拉法新代謝物O-去甲基維拉法新、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米另卩普侖(milnacipran)禾Q米帕明(imipramine);誘導(dǎo)性氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，諸如S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(11133)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁蜀硫基]-6-(三氟甲基)-3吡啶甲腈、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、^[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；乙酰膽堿酯酶抑制劑，諸如，多萘哌齊(donepezil);前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，諸如，7\4({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-m-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基)氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)卩比啶-3-蜀羰基}氨基)乙基]苯甲酸；白細(xì)胞三烯B4拮抗劑，諸如，1-(3-聯(lián)苯-4-基甲基-4-羥基-色烷-7-基)-環(huán)戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870;5-脂甲氧酶抑制劑，諸如，齊留酮(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5，6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹啉酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-l,4-苯醌(CV-6504);鈉通道阻滯劑，諸如利多卡因(lidocaine);5-HT3拮抗劑，諸如恩丹西酮(ondansetron);及其藥學(xué)上可接收鹽和溶劑化物?？梢允褂萌缦略囼?yàn)方案測(cè)定式(I)化合物抑制PDE7的能力。PDE7A和PDE7B酶催化3'，5'-環(huán)狀腺苷一磷酸酯(cAMP)水解成5'腺苷一磷酸酯(5'AMP)。在多孔板仲，將PDE酶、[3H]-cAMP和測(cè)試化合物在室溫下進(jìn)行培養(yǎng)。通過添加可商購含有硫酸鋅的硅酸釔閃爍接近分析(SPA)珠來終止所述培養(yǎng)。硅酸釔珠優(yōu)選鍵合線性核苷，因而酶反應(yīng)的產(chǎn)物fH]-5，AMP鍵合到珠上，從而產(chǎn)生光信號(hào)，該光信號(hào)通過閃爍計(jì)數(shù)器來探測(cè)。所產(chǎn)生的信號(hào)量直接相關(guān)于所形成的產(chǎn)物量，因而與酶的活性相關(guān)。當(dāng)單獨(dú)培養(yǎng)酶和底物時(shí)，得到最大信號(hào)。由不含有酶的孔測(cè)定背景信號(hào)，或者由含有超高濃度的已知PDE7A/B抑制劑的孔測(cè)定背景信號(hào)。對(duì)每批純化的酶進(jìn)行質(zhì)量控制，并且在化合物抑制性研究中研究以前，由動(dòng)力學(xué)研究測(cè)定其Km、V皿和比活性(specificactivity)。相對(duì)于最大響應(yīng)和背景響應(yīng)計(jì)算測(cè)試化合物對(duì)酶的抑制作用。利用這些數(shù)據(jù)，計(jì)算相對(duì)于所得最大數(shù)值和最小數(shù)值的抑制％數(shù)。工作溶液的制備由如下表1所示成分制備1000mL備用緩沖液:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在室溫下，將備用緩沖液調(diào)節(jié)至pH7.4，然后通過0.2的過濾器過濾。從制備之日起，將備用緩沖液在4"C下穩(wěn)定l個(gè)月。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將牛血清白蛋白(BSA，得自Sigma)加入所需體積的緩沖液中，從而使BSA的最終濃度為0.00625%。這通過如下制備10%的BSA備用溶液達(dá)成。10y。BSA備用溶液的制備將1gBSA溶于10mL純水中，通過倒置混合，以確保均勻，并將100^體積的等分試樣置于適當(dāng)標(biāo)記的試管中。將該10%BSA溶液在-20"C下穩(wěn)定至多6個(gè)月。從儲(chǔ)藏庫中取出10%BSA備用溶液的等分試樣，并使其在使用前在室溫下解凍，然后如以下表2所示用于制備BSA工作溶液-10mLBSA分析工作緩沖液的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>標(biāo)準(zhǔn)化合物和對(duì)照化合物的制備使用WO02/074754中實(shí)施例75的化合物5'-羧基丙氧基-8'-氯-螺環(huán)[環(huán)己垸-l-4，-(3，,4，-二氫)喹唑啉]-2，(l，H)-酮(此后稱為"化合物A")作為標(biāo)準(zhǔn)物。可以將在100%DMSO中制備的4mM備用溶液儲(chǔ)存于4'C下。DMSO的體積計(jì)算如下30X最大對(duì)照物是100%DMSO的溶液。將30/^M化合物A溶于100%DMSO中以獲得無酶活性，從而得到30X最小對(duì)照物?？梢酝ㄟ^將4.962mL的100%DMSO加入37.5/iL的4mM化合物A中來制備5mL30/xM的化合物A溶液。方法在試驗(yàn)當(dāng)天，如前詳述制備1X最終分析緩沖液，并將其保存在冰中直到需要。動(dòng)力學(xué)分析對(duì)于每批新酶，測(cè)定Km，并且評(píng)估在45分鐘內(nèi)獲得1000cpm信號(hào)同時(shí)保留在反應(yīng)過程曲線的線性部分中所需的酶量。理想地，在分析過程中，〈10。/q的可用[3h]-cAMP水解。酶溶液利用含有全長PDE7A和PDE7B酶的細(xì)胞溶解產(chǎn)物對(duì)該試驗(yàn)進(jìn)行最優(yōu)化。細(xì)胞溶解產(chǎn)物樣品中的酶的濃度未知，所以使用細(xì)胞溶解產(chǎn)物的比活性作為量度，以確保每孔的活性相同，而不管各個(gè)批次的濃度/活性變化。PDE7A/B酶的制備制備PDE7備用酶，并以適當(dāng)?shù)牡确荽笮”４嬖?2(TC下，以減少冷凍/解凍循環(huán)的次數(shù)。以下表3表示用于制備9mLPDE7A/B酶溶液所需體積。將PDE7A稀釋8000倍，將PDE7B稀釋10000倍。酶稀釋PDE7備用溶液/稀釋溶液的體積(州緩沖液+BSA的體積酶?jìng)溆萌芤旱目傁♂尡稊?shù)PDE7APDE7A以1:100被備用溶液稀釋4951:100l:40稀釋上述溶液259751:4000當(dāng)所有試驗(yàn)組分被分配到試驗(yàn)板中時(shí)，將該酶溶液進(jìn)一步稀釋，即將14的酶溶液分配成總試驗(yàn)體積為30AtL，從而得到總共8000的酶稀釋倍數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>當(dāng)所有試驗(yàn)組分被分配到試驗(yàn)板中時(shí)，將該酶溶液進(jìn)一步稀釋，即將14pL的酶溶液分配成總試驗(yàn)體積為30^L，從而得到總共10000的酶稀釋倍數(shù)。使用前，將制備的酶溶液保存在冰中。50nM腺苷3',5'環(huán)狀磷酸酯(cAMP)底物溶液的制備底物由未經(jīng)標(biāo)記的cAMP和采用氚輻射標(biāo)記的cAMP([3H]-cAMP)組成。卩H]-cAMP備用溶液的規(guī)格將決定所用體積。如下描述了利用1mCi/ml和24Ci/mmol的fH]-cAMP備用溶液制備9mL底物溶液(因而為41.66/xM)的方法迄今為止各批次酶的Km如下PDE7A-20nMPDE7B-1OOnM該試驗(yàn)要求將15yl的底物溶液分配成總試驗(yàn)體積為30pl，即在試驗(yàn)板中進(jìn)行2X稀釋。因?yàn)樗蟮淖罱K試驗(yàn)[cAMP]濃度為25nM，所以制備50nM的[3H]-cAMP。將10.8^[3H]-cAMP(可得自Amersham)與8975pl試驗(yàn)緩沖液混合，從而制備9ml底物溶液。通過將三個(gè)15W的樣品置于閃爍小瓶中，從而確定cAMP的精確濃度。然后，加入4mlStarscint(閃爍混合液，可得自PerkinElmer)并在(3-計(jì)數(shù)器上以dpm程序?qū)Ω鱾€(gè)試管計(jì)數(shù)。通過如下方程確定放射性配體的濃度訓(xùn):放射性配體]=:"HU'"」(2.22X1012)X(放艱曙a本的)X(計(jì)數(shù)的樣品)(M)(dnp/Ci),fef性、體積(Ci腺)(L)然后，將濃度除以2，使得在試驗(yàn)板中進(jìn)行2X稀釋。6.6mg/ml硅酸釔PDESPA珠的制備磷酸二酯酶SPA珠(硅酸釔)可得自Amersham。根據(jù)制造商的建議，使用28ml的蒸餾水或去離子水使珠子重生(20mg/ml)。將重生的珠子在2至8"C下穩(wěn)定一個(gè)月。為了制備試驗(yàn)用珠子，在無菌雙蒸餾水中將珠子稀釋3倍(6.6mg/ml)。珠子可能會(huì)沉降，所以分配期間需要恒定攪拌/攪動(dòng)。將30W的6.6mg/ml珠子加入30/xl試驗(yàn)溶液中，從而得到珠子的最終濃度為0.2mg/孔?；衔锵♂尯?背景"孔比試驗(yàn)板中的要求強(qiáng)30倍，從而允許通過29/xl的其它試驗(yàn)組分(14pl酶和15^放射性配體)稀釋1/xl化合物。因而，對(duì)于最終試驗(yàn)濃度為10/zM，化合物添加板中的化合物必須為300^M。在100%DMSO中提供4mM化合物備用溶液(或由粉末調(diào)成4mM)。這要求在DMSO中稀釋13.33倍。試驗(yàn)方案在添加試劑前即刻，將1/xl測(cè)試化合物轉(zhuǎn)移到合適的多孔試驗(yàn)板中，然后將14^酶溶液加入試驗(yàn)板中，然后加入15/d底物溶液(即最終試驗(yàn)體積為30Ml，篩選化合物的最終濃度為1^M)。然后，利用板密封將該板密封，并在板搖動(dòng)器上室溫下培養(yǎng)45分鐘。然后，加入30^硅酸釔PDE4SPA珠，確保恒定攪拌珠子，從而使其均勻地分布在試驗(yàn)板中。然后，利用板密封劑將該板密封，并在板搖動(dòng)器上室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后，使珠子沉降30分鐘，并在200g下旋轉(zhuǎn)該板l分鐘。然后，例如使用相關(guān)方案在合適的放射性計(jì)數(shù)器，例如NXT-TopCountTM(可得自PerkinElmer)上對(duì)該板進(jìn)行讀數(shù)(每孔讀數(shù)時(shí)間為30秒)。利用最小二乘算法，將數(shù)據(jù)擬合成S形曲線。利用Cheng-Prussof方程，將1(:5()數(shù)值換算成IQ<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>根據(jù)以上方案測(cè)試實(shí)施例1-7化合物的PDE抑制活性。以下表4中列出了所得Ki數(shù)值表4<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>NT二未測(cè)試人肝細(xì)胞數(shù)據(jù)總結(jié)在如下所述模型中評(píng)估本發(fā)明實(shí)施例1至7化合物的人肝代謝穩(wěn)定性。WO02/074754中實(shí)施例75的化合物5，-羧基丙氧基-8，-氯-螺環(huán)[環(huán)己垸小4'-(3',4'-二氫)喹唑琳]-2'(rH)-酮(此后稱為"化合物A")(認(rèn)為該化合物是最接近的現(xiàn)有技術(shù))用作比較。方法肝細(xì)胞作為體外體系，用于監(jiān)測(cè)肝的新陳代謝，因?yàn)檫@些完好的細(xì)胞中包含體內(nèi)中存在的所有肝酶，包括I階段酶，諸如細(xì)胞色素P450氧化酶(CYPs)、醛氧化酶和一元胺氧化酶(MAOs)，和II階段酶，諸如49UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)磺基酶。低溫保存的人肝細(xì)胞由5位捐贈(zèng)者制備得到，并懸浮于Williams，E媒介中。加入4-(2-羥乙基)-l-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)，從而使最終濃度為50mM，并將pH調(diào)節(jié)至7.4。將測(cè)試底物溶于DMSO中，并加入肝細(xì)胞中，從而使底物濃度為1^M，其中培養(yǎng)過程中DMSO的最終濃度低于0.1%。試驗(yàn)在37。C下96孔或384孔板中進(jìn)行，其中肝細(xì)胞濃度為0.5百萬活細(xì)胞/mL。在10分鐘、20分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘取樣，并通過LC-MS/MS進(jìn)行分析定量。利用下式計(jì)算固有清除率(表觀)Clint表觀=[-斜率/0.5M細(xì)胞/mL]1000liL/mL二^iL/分鐘/M細(xì)胞根據(jù)以上方案測(cè)定本發(fā)明化合物的人肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性。下表5中列出了所得固有清除率的數(shù)值。表5化合物人肝細(xì)胞CLint(nL/分鐘/M細(xì)胞)化合物A25實(shí)施例1<5實(shí)施例2<5實(shí)施例3<5實(shí)施例4<5實(shí)施例5<5實(shí)施例6<5實(shí)施例7<5以上表5中的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的實(shí)施例1至7化合物與最接近現(xiàn)有技術(shù)相比，固有肝代謝穩(wěn)定性之間存在明顯的差異。因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)，可以推斷出，本發(fā)明實(shí)施例1至7的化合物的肝清除率較低，這導(dǎo)致這些化合物與化合物A相比，在人類中具有改善的半衰期。大鼠IV藥物動(dòng)力學(xué)總結(jié)在如下所述模型中評(píng)估本發(fā)明實(shí)施例1和2化合物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。WO02/074754中實(shí)施例75的化合物5，-羧基丙氧基-8，-氯-螺環(huán)[環(huán)己垸小4，-(3，,4，-二氫)喹唑啉]-2'(l，H)-酮(此后稱為"化合物A")(認(rèn)為該化合物是最接近的現(xiàn)有技術(shù))用作比較。方法將測(cè)試化合物以1mg/kg的劑量(實(shí)施例1的化合物為0.08mg/kg)通過尾部靜脈施予雄性大鼠(每只大鼠接受一種化合物)。在給藥后的預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)，通過外科手術(shù)植入的頸靜脈套管從大鼠中采血樣，并將血樣離心以得到血漿。將血漿樣品通過特定的LC-MS/MS試驗(yàn)進(jìn)行分析，從而對(duì)血漿中的藥品定量。利用非房室藥物動(dòng)力學(xué)分析(non-compartmentalpharmacokineticanalysis)對(duì)所得血漿濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行檢測(cè)，以理解各種化合物的分布。隨后得到的結(jié)果用于評(píng)估可能的人類藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如下所述。以下表6和圖1示出了在靜脈給藥lmg/kg后，實(shí)施例1和2化合物以及化合物A的經(jīng)劑量標(biāo)準(zhǔn)化的平均藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表6中，使用如下縮略語Cl是大鼠清除率；T^是半衰期；Vd是大鼠中的分布體積；fop是大鼠血漿中未結(jié)合的部分；Clu是未結(jié)合的大鼠血漿清除率，其中Clu=Cl/ftip。人類藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)估基于上述在大鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，可以評(píng)估實(shí)施例1和2以及化合物A的可能的人類藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，評(píng)估如下。使用如下關(guān)系，對(duì)在靜脈給藥后觀察到的未經(jīng)結(jié)合的大鼠血漿清除率(Clu規(guī))進(jìn)行縮放，以評(píng)估未結(jié)合的人血漿清除率(CU):Clu人=Clu大鼠X(BW人/BW大鼠)075其中，BW入和BW大鼠分別為人的平均體重(70kg)和大鼠的平均體重(0.25kg)，清除率的單位為ml/min。換算成Clu人，以評(píng)估人中的總血清除率(Cl人)CU=[(CU)*fup]/B:P其中，fup是血漿中未結(jié)合藥物的部分，B:P為人血中血液與血漿的比。利用如下關(guān)系導(dǎo)出各個(gè)化合物的人類半衰期的估值T1/2=[ln(2)*Vd]/Cl其中，丁1/2為估計(jì)的人類半衰期，以小時(shí)計(jì)，Vd為在人類中的分布體積(由于這系列化合物的物理化學(xué)性質(zhì)假定為0.2L/kg)，Cl為人類清除率。以下表7為估計(jì)的人類藥學(xué)動(dòng)力學(xué)總結(jié)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>以上表6和7中的數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的實(shí)施例2的化合物與最接近現(xiàn)有技術(shù)相比，觀測(cè)到的大鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)和預(yù)測(cè)的人類藥物動(dòng)力學(xué)都存在明顯的差異。突出的區(qū)別表現(xiàn)于人類半衰期，實(shí)施例2化合物的半衰期被估計(jì)為10小時(shí)，與之相比，化合物A可能提供的人半衰期約為1小時(shí)。因此，根據(jù)以上數(shù)據(jù)，可以推斷出，本發(fā)明實(shí)施例2的化合物的藥物動(dòng)力學(xué)相當(dāng)于目前臨床中的一倍或兩倍的日劑量。本發(fā)明實(shí)施例1的化合物的藥物動(dòng)力學(xué)相當(dāng)于兩倍或三倍的日劑量。這比最接近的現(xiàn)有技術(shù)化合物A明顯改善了，因?yàn)榛衔顰的半衰期較短不可能適于以上述類似方式施予。根據(jù)如下測(cè)試方案可以測(cè)定本發(fā)明的式(I)化合物在治療神經(jīng)性疼痛中的活性。動(dòng)物將雄性SpragueDawley大鼠(平均重500g)12只一組進(jìn)行圈養(yǎng)。所有動(dòng)物被保持在12小時(shí)明/暗周期(7:00開燈)中，食物和水任取。所有實(shí)驗(yàn)由對(duì)治療一無所知的觀察者進(jìn)行，并且該實(shí)驗(yàn)根據(jù)HomeOfficeAnimals(ScientificProcedures)Act1986。神經(jīng)性疼痛的慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠模型如先前所述進(jìn)行坐骨神經(jīng)的CCI(G丄BennettandY.K.Xie，(簡)33，87-107)。采用2%異氟烷(isofluorane)/02混合物對(duì)動(dòng)物進(jìn)行麻醉。將右后腿剃毛，并擦拭1%碘酒。然后，在整段處理過程中，動(dòng)物被移至恒溫毯上，并且在手術(shù)過程中通過鼻錐保持麻醉。沿著大腿骨線切開皮膚。在股二頭肌上進(jìn)行鈍器解剖，從而使坐骨神經(jīng)暴露于大腿中部。通過將鑷子插入神經(jīng)下方并將神經(jīng)輕輕地由大腿中取出，從而使約7mm的神經(jīng)脫離而接近坐骨神經(jīng)三叉。使用鑷子在神經(jīng)下方拉出縫合線，并打個(gè)簡單的結(jié)，直到感覺略有阻力，然后打個(gè)雙結(jié)。重復(fù)上述過程，直到4根繃帶(4-0絲線)環(huán)繞神經(jīng)，每根繃帶的間隔為約1mm?？p合各層切口，并采用局部抗生素對(duì)傷口進(jìn)行處理。由鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的大鼠糖尿病神經(jīng)病通過將新溶于0.9%無菌鹽水中的鏈脲佐菌素(50mg/kg)進(jìn)行單獨(dú)腹膜內(nèi)注射，從而誘導(dǎo)糖尿病。注射鏈脲佐菌素在3周內(nèi)誘導(dǎo)出現(xiàn)可再現(xiàn)的機(jī)械性異常性疼痛(mechanicalallodynia)，至少持續(xù)7周(S.R.ChenandH丄.Pan.乂iVewra/^jw'o/.(2002)，87,2726-2733)。評(píng)估靜態(tài)和動(dòng)態(tài)疼痛異常靜態(tài)疼痛異常在評(píng)估異常性疼痛以前，使動(dòng)物習(xí)慣金屬線底部測(cè)試籠。對(duì)后腳掌的趾面以逐漸增大的力(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15和26克)施加VonFrey毛發(fā)(Stoelting,WoodDale,Illinois,USA)來評(píng)估靜態(tài)異常性疼痛。每根VonFrey毛發(fā)施加到腳掌上至多6秒，或直到出現(xiàn)縮回反應(yīng)。一旦確定對(duì)VonFrey毛發(fā)具有縮回反應(yīng)，那么由比出現(xiàn)縮回低一級(jí)的絲線開始，順序采用具有逐漸減小力的其余絲線，重新對(duì)腳掌進(jìn)行測(cè)試，直到不再出現(xiàn)縮回。抬升腳掌并且引起反應(yīng)的最大力為26g，因此，該力表示截止點(diǎn)。以這種方式，對(duì)每只動(dòng)物的兩個(gè)后腳掌進(jìn)行測(cè)試。引起反應(yīng)的最小力被記錄為腳掌縮回開始值(PWT)，以克計(jì)。如果動(dòng)物對(duì)4g或4g以下的刺激(對(duì)于首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠是無影響的)有反應(yīng)，那么被定義為靜態(tài)疼痛異常(M丄Field等尸dw(1999)，83，303-11)。動(dòng)態(tài)疼痛異常動(dòng)態(tài)異常性疼痛通過用棉棒輕輕地為敲擊后爪的腳底平面來評(píng)估。為了避免記錄普通肌動(dòng)活動(dòng)，小心地在不活躍的完全適應(yīng)的大鼠中進(jìn)行此過程。在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行至少兩次測(cè)試，其平均值表示爪縮回潛伏期(PWL)。如果在15秒內(nèi)沒有反應(yīng)，則該過程被終止，并且此縮回時(shí)間被指定給動(dòng)物。疼痛縮回反應(yīng)通常伴隨有反復(fù)的縮爪或舔爪行為。如果動(dòng)物在開始敲擊后8秒內(nèi)對(duì)棉棒刺激作出反應(yīng)，則被認(rèn)為存在動(dòng)態(tài)異常性疼痛(Fieldetal，1999)。實(shí)施例在所有實(shí)施例中，^核磁共振(NMR)譜圖與預(yù)期的結(jié)構(gòu)相符。特征化學(xué)位移(S)從四甲基硅垸的低磁場(chǎng)以份每百萬(ppm)表示，其使用常規(guī)縮略語表示主要各峰例如，S，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，寬峰。利用電噴霧電離質(zhì)譜(ES或ESI)或常壓化學(xué)電離質(zhì)譜(APCI)記錄質(zhì)譜(m/z)。常用溶劑的縮寫如下CDC13，氘代氯仿；D6-DMSO，六氘代二甲基亞砜。單晶x射線衍射實(shí)驗(yàn)利用BrukerSMARTAPEXSingleCrystalX-Ray衍射儀以及MoKa輻射在室溫下通過單晶X-射線衍射測(cè)定實(shí)施例2化合物的乙酸溶劑化物的晶體結(jié)構(gòu)。強(qiáng)度利用SMARTv5.622(對(duì)照)和SAINTv6.02(積分)軟件(BrukerAXSInc.,Madison,Wisconsin,USA,1994)由數(shù)系列曝光進(jìn)行積分，其中每次曝光覆蓋0.3。(以w計(jì))，暴光時(shí)間為60秒，并且全部數(shù)據(jù)集合超過半球。利用多重掃描方法(SADABS，用于縮放和校正區(qū)域探測(cè)器數(shù)據(jù)的程序，G.M.Sheldrick，UniversityofG6ttingen，1997，基于R.H.Blessing的方法，乂ctoCo^.1995，A51,33-38)對(duì)吸收數(shù)據(jù)進(jìn)行校正。利用SHELXS-97(晶體結(jié)構(gòu)解析程序，G.M.Sheldrick，UniversityofG加ingen，Germany,1997，發(fā)行97-2)通過在空間群C2/c中的直接方法成功解析了晶體結(jié)構(gòu)，并利用SHELXL-97(晶體結(jié)構(gòu)細(xì)化程序，G.M.Sheldrick,UniversityofG她ngen，Germany,1997，發(fā)行97-2)通過最小二乘法對(duì)上述晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)化。晶體結(jié)構(gòu)細(xì)化程序表明，在不對(duì)稱單元中存在實(shí)施例2化合物的分子和乙酸分子。因此，該結(jié)構(gòu)被定義為1:1的實(shí)施例2化合物的乙酸溶劑化物。由實(shí)施例2，步驟(b)(乙酸溶劑化物)的晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算粉末X-射線衍射圖案利用AccelrysMSModelling[版本3.0]的"ReflexPowderDiffraction"模塊由實(shí)施例2化合物的乙酸溶劑化物的單晶結(jié)構(gòu)計(jì)算20角度和相對(duì)強(qiáng)度(參見下表8)。相關(guān)的模擬參數(shù)為波長=1.5406A(CuKa)極化因子=0.5Pseudo-Voigt圖(U=0.01,V=-0.001,W=0.002)計(jì)算的圖案代表實(shí)施例2化合物的乙酸溶劑化物的純相圖案，因?yàn)樵搱D案由單晶結(jié)構(gòu)得到。圖2中比較了測(cè)試圖案和計(jì)算圖案，并證實(shí)了本體由單晶結(jié)構(gòu)表示。峰強(qiáng)度之間微小的差異可以歸因于測(cè)定圖案的擇優(yōu)取向效應(yīng)。粉末X射線衍射利用Bruker-AXSLtd.的D4粉末X射線衍射儀測(cè)定實(shí)施例2化合物非溶劑化結(jié)晶形式(A晶型)的粉末X射線衍射圖案，所述衍射儀裝配有自動(dòng)進(jìn)樣器、61-0測(cè)角器、自動(dòng)分束夾縫(divergenceslit)禾nPSDVantec-l探測(cè)器。所制備用于分析的樣品開始與硅摻雜從而測(cè)定精確的峰位置，隨后將樣品安裝在低背景硅晶圓樣品臺(tái)上。使樣品旋轉(zhuǎn)，同時(shí)采用銅X-射線(波長二1.5406A)進(jìn)行輻射，其中X射線管在40kV/30mA下操作。采用以連續(xù)模式運(yùn)行的測(cè)角器進(jìn)行分析，該連續(xù)模式被設(shè)定為在2°至55°的20范圍內(nèi)以0.018°的步長0.2秒計(jì)數(shù)。在這臺(tái)衍射儀上，還收集利用相同參數(shù)的經(jīng)真空干燥的溶劑化物樣品的PXRD圖案，但這些樣品未與硅摻雜。利用BrukerAXSLtd.的D8高級(jí)粉末X射線衍射儀記錄安裝在平硅片上的樣品的所有其它粉末X射線衍射圖案，所述衍射儀裝配有Goble鏡光學(xué)元件、單個(gè)樣品臺(tái)和位置敏感探測(cè)儀(PSD)。采用銅K-wX-射線(波長二1.5406A)對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行輻射，其中X射線管在40kV/40mA下操作。采用以連續(xù)掃描方式運(yùn)行的測(cè)角器進(jìn)行分析，該連續(xù)模式被設(shè)定為在3°至35°的20范圍內(nèi)以0.014°的步長0.2秒計(jì)數(shù)。差示掃描量熱(DSC)利用PerkinElmerDiamond差示掃描量熱儀進(jìn)行DSC測(cè)量。在50/xl通風(fēng)的鋁盤中以20。C/分鐘將樣品由環(huán)境溫度加熱至300°C。流動(dòng)氣體為40ml/min的氮?dú)?。熱重分?TGA)利用TAInstrumentsTGA2950Hi-Res熱重分析儀進(jìn)行溶劑化物的TGA測(cè)定，所述測(cè)定使用75cm3/min的氮?dú)獯祾邭怏w，以20°C/m'in的加熱速率將從環(huán)境溫度加熱至脫溶劑化溫度(15(TC至18(TC)。然后將該樣品冷卻至室溫用于隨后的PXRD分析。實(shí)施例1H3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基)氧l環(huán)丁烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>將高碘酸(82mg，0.359mmol)和氧化鉻(IV)(1.6mg，0.016mmol)在99.25:0.75乙腈水(2ml)中的溶液加入制備8的醇(50mg，0.14mmo1)在99,25:0.75乙腈水(2ml)中的溶液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于5。C。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，并將殘余物采用99.25:0.75乙腈水，2N鹽酸甲醇(5:1)，水和甲醇洗滌。將殘余物真空干燥，從而得到白色固體狀標(biāo)題化合物(28mg，0.077纖ol，55%)。力-NMR(400MHz,D6-DMSO):S1.17(m，1H),1.40-1.65(m,5H),1.79(m,2H),2.16(m，2H),2.48(m,2H)，2.72(m,3H),4.64(m，1H),6.43(d，1H),7.0(s，m),7.21(d,1H)，7.90(s，1H),12.26(bs，1H)。LRMSm/z(APCI):365[M+H]+,406[M+CH3CN+H]+。實(shí)施例2及式-3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)兩己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基嵐訴丁烷羧酸方法A將氧化鉻(VI)(12mg，0.11mmol)和高碘酸(3.33g，14.6mmol)的溶液加入制備11的醇(2.05g，5.84mmol)在含有0.75%水的乙腈(50mol)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在4(TC下攪拌96小時(shí)。加入水(100ml)并將懸浮液攪拌2小時(shí)。將所得沉淀物通過過濾收集，采用水洗滌，并真空干燥，從而得到標(biāo)題化合物(1.90g，5.2mmo1，89%)。力-NMR(400MHz,D6-DMSO):S1.2(m,1H),1.2(m，2H),1.6(m，2H),1.8(m,2H)，2.3(m,2H),2.6(m,2H),3.1(m,1H),3.2(s,1H)，4.0(bs,1H),4.8(m,1H),6.4(d，1H),7.0(s,1H),7.2(d，1H),7.9(s,1H)。LRMSm/z(APC1)365[MH]+。方法B步驟(a)及3:-3-lY8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基)氧l環(huán)丁烷羧酸叔丁酯將制備27，步驟(b)的化合物(34.1g，130mmol)懸浮于DMF(300mL)中，并將漿液加熱至35°C。一次性加入碳酸銫(63g，190mmol)。將制備22的化合物溶于DMF(90mL)中并加入反應(yīng)中。將反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)加熱至90'C并保持8小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至73°C，并加入水(160ml)同時(shí)保持溫度高于65。C。將所得漿液冷卻至35。C，接著一次性加入乙酸乙酯(260mL)。在冷卻至室溫后，將漿液過濾，并將產(chǎn)物采用乙酸乙酯(2X100mL)洗滌。將所得白色固體在60。C的真空下干燥16小時(shí)，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(44.4g，105mmo1，82%)。iH-NMR(300MHz,CDC13):S1.3(m,1H),1.4(m,1H),1.5(s,9H),1.6(m:1H),1.7(bm，1H)，1.8(bm,2H),1.8(bm,1H)，2.4(m,2H)，2.6(t,2H),2.7(m,2H)3.1(m，1H),3.2(m,1H),4.8(m，1H)，5.5(s,1H),6.2(d,1H),6.9(s,1H),7.1(d,1H)。LC-MS(ESI):22.6分鐘11.8(%){順式異構(gòu)體}m/z422[MI^];23.1分鐘88.2(%){反式異構(gòu)體}m/z422[MH+]。步驟(b)^^-3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基)氧諷丁垸羧酸乙酸溶劑化物將步驟(a)的產(chǎn)物(207g，0.492mol)在乙酸(3100mL)中漿化并加熱至6(TC。滴加48%的氫溴酸(4.93mol)并將溫度保持在6(TC。將溶液在6(TC下攪拌30分鐘。滴加水(700mL)并將溫度保持在高于55°C。將漿液冷卻至2(TC并進(jìn)一步攪拌30分鐘，此后將其過濾，采用乙酸水(2000mL)和水(1000mL)洗滌，然后在60°C的真空烘箱中干燥整夜，得到作為乙酸溶劑化物的白色固體標(biāo)題化合物(153.6g，73.5%)。丄H-NMR(400MHz,D6-DMSO):S1.2(m,1H)，1.2(m,2H)，1.6(m,2H),1.8(m,2H)，1.9(s,3H,C//3COOH),2.3(m,2H),2.6(m，2H),3.1(m,1H),3.2(s,1H),4.0(bs,1H)，4.8(m,1H),6.4(d，1H)，7.0(s,1H)，7.2(d,1H),7.9(s,1H),9.9(s,1H,CH3COO/^)。LC-MS(ESI):18.0分鐘1.65(%){順式異構(gòu)體}m/z365[MH+];18.3分鐘98.4(%){反式異構(gòu)體}m/z365[MH+]。-由通過單晶X-射線衍射方法確定的晶體結(jié)構(gòu)可見，發(fā)現(xiàn)上述乙酸溶劑化物以l:l化學(xué)計(jì)量結(jié)晶。圖2示出了上述乙酸溶劑化物的測(cè)量粉末X-射線衍射(PXRD)圖案(A)和由單晶結(jié)構(gòu)計(jì)算得到的模擬RXRD圖案(B)。由此可見，兩個(gè)圖案的峰位置完全一致。衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度和寬度中的任何差異可以分別歸因于擇優(yōu)取向和顆粒尺寸效應(yīng)。上述乙酸溶劑化物的特征20X-射線衍射峰和其相對(duì)強(qiáng)度列在如下表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>由熱重分析(TGA)可見，發(fā)現(xiàn)乙酸溶劑化物在約115。C下發(fā)生熱解溶劑化，其中在上述溫度下觀察到急劇的15%的重量損失，該損失與l摩爾當(dāng)量的乙酸相等。圖3示出了TGA圖。如圖4中所示的PXRD圖可見，在解溶劑化過程中，上述溶劑化物重結(jié)晶成經(jīng)解溶劑化的A晶形(在如下步驟(c)中描述)。步驟(c)發(fā)式-3-「〖8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基)氧l環(huán)丁烷羧酸將步驟(b)的乙酸溶劑化物(157g，369mmol)在水(5200mL)中室溫下漿化整夜。然后將漿液過濾，采用水(4X500mL)洗滌，然后在6(TC的真空烘箱中干燥整夜，從而得到白色固體狀非溶劑化標(biāo)題化合物(130g，357mmo1，96%)。!H-NMR(400MHz，D6-DMSO):S1.2(m,1H),1.2(m,2H),1.6(m,2H),1.8(m,2H),2.3(m,2H),2.6(m,2H),3.1(m，1H),3.2(s，1H),4.0(bs,1H)，4.8(m,1H),6.4(d,1H),7.0(s，1H),7.2(d，1H),7.9(s,1H)。L畫Sm/z(APCI)365[MH]+。還發(fā)現(xiàn)該化合物以非溶劑化形式結(jié)晶(A晶形)，具有圖5中所示的特征粉末X-射線衍射(PXRD)圖案。特征20X-射線衍射峰及其相對(duì)強(qiáng)度列在如下表9中。如圖6中圖示的差示掃描量熱測(cè)定(DSC)可見，該結(jié)晶形式具有25(TC的熔點(diǎn)。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>還發(fā)現(xiàn)實(shí)施例2的化合物以二甲基乙酰胺(DMAC)、吡啶、四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)的溶劑化物形式結(jié)晶。每個(gè)上述溶劑化物具有圖7中所示的特征PXRD圖案。這些溶劑化物的TGA測(cè)試表明，吡啶和THF溶劑化物具有1:l的化學(xué)計(jì)量(圖8&9)，而DMAC溶劑化物具有2:1的溶劑比化合物的化學(xué)計(jì)量(圖IO)。DMSO溶劑化物的易碎性質(zhì)意指，不能確定所述溶劑化物的化學(xué)計(jì)量。如圖11、12、13禾B14中所示的PXRD分析表明，在解溶劑化過程中，各個(gè)吡啶、THF、DMAC禾aDMSO溶劑化物分別重結(jié)晶成無水晶形A。實(shí)施例33-r(8'-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己垸-1,4'-喹唑啉1-5'-基)氧甲基1環(huán)丁烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(a)3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉卜5'-基)氧甲基環(huán)丁烷羧酸芐酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將8'-氟-5'-羥基-l'H-螺環(huán)[環(huán)己垸-l,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(140mg，0.56mmol)(如WO2004/026818所述制備，中間體c)和碳酸銫(301mg，0.925mmol)合并到DMF(2mL)中，加入制備15的化合物(220mg，0.588mmol)在DMF(2mL)的溶液，并將混合物在8(TC下攪拌18小時(shí)。然后，加入水(35mL)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物采用飽和鹽水洗滌，并通過硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑得到以5:4的順式和反式異構(gòu)體混合物存在的標(biāo)題化合物，棕色膠狀物(204mg，80%)。力-NMR(400MHz,CDC13):S1.29(m,1H),1.66(m，7H),2.21(m,2H),2.41(m,2H)，2.59(m,2H),2.8&2.90(2xm,1H),3.2(m,1H),3.96&4.00(2xd,2H),5.13(2xs,2H)，6.6(m,1H),6.95(m，1H),7.33(m，5H)。L固Sm/z(ES)453[MH]+。(b)3-「(8'-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉1-5'-基)氧甲基l環(huán)丁烷羧酸將步驟(a)的產(chǎn)物(200mg，0.442mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入2MNaOH(2mL，4.0mmol)，將棕色乳液在6(TC下攪拌1,5小時(shí)，然后冷卻。加入2NHC1(2mL，4.0mmol)，并將所得懸浮液攪拌1.5小時(shí)。通過過濾收集乳膏狀固體，用水充分洗滌，并真空干燥得到標(biāo)題化合物(136mg，85%)。在ChiralpakAD-H上的手性HPLC(15%異丙醇85%己烷+0.1%三氟乙酸)表明43:57比的異構(gòu)體(保留時(shí)間分別為13.69分鐘和15.27分鐘)。H-NMR(400MHz,CDC13):51.16(m,1H),1.43(m，2H),1.57(m,3H)，1.76(m,2H),2.05(m，2H),2.28(m,2H),2.43(m,2H)，2.68(2xm,1H),3.03(2xm,1H),3.88&3.97(2xd,2H),6.48(m,1H),6.76(m,1H)，6.98(m,1H),8.79(s，1H)，12.06(br，1H)。LRMSm/z(ES)363[MH]+。發(fā)式-3-『(8'-氰基-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)兩己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基〗氧l環(huán)丁烷羧酸釆用實(shí)施例1的方法，由制備16的化合物(101mg，0.296mmol)出發(fā)，釆用氧化鉻(VI)(0.5mg，0.005mmol)和高碘酸(167mg，0.733mmmol)，得到標(biāo)題化合物(76mg，72%)。力-NMR(400MHz,D6-DMSO):S1.1-1.85(m,8H),2.3-2.7(m，6H),3.10(m,1H)，4.92(m，1H)，6.47(d,1H)，7.14(s，1H),7.51(d,1H),8.51(s,1H)。LC-MS:保留時(shí)間=2.49分鐘(100%)，LRMS(ESI)m/z356[MH+]。實(shí)施例5l-W-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)「環(huán)己烷-l、4'-喹唑啉l-5'-基)氧甲基訴丁烷羧酸(a)l-「〖8'-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基〗氧甲基l環(huán)丁烷羧酸甲酯在室溫下，將碳酸銫(234mg，0.72mmo1)加入8'-氟-5'-羥基-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(120mg，0.48mmol)(如WO2004/026818所述制備)在DMF(1mL)中的溶液中，將混合物攪拌10分鐘，然后加入制備18的化合物(172mg，0.58mmol)在DMF(1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至8(TC下18小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物采用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀釋，并將有機(jī)層分離，將水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2X20mL)和鹽水(2X20mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將淡棕色油采用二乙醚(10ml)研磨，從而得到淡棕色固體狀標(biāo)題化合物(含有0.3molDMF的140mg溶劑化物，0.35mmol，73%)。^-NMR(400MHz,D6-DMSO):S.1.16(m,1H)，1.35(m,2H)，1.49(m,3H)，1.72(m,2H),1.90(m,1H),2.03(m,3H)，2.26(m,2H),2.42(m，2H),3.60(s，3H)，4.22(s,2H),6.52(dd,1H),6.79(s,1H),7.01(t,1H),8.85(s,1H)。(b)l-「(8'-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-5'-基〗氧甲基l環(huán)丁烷羧酸.將氫氧化鈉(28mg，0.70mmol)加入步驟(a)的產(chǎn)物(140mg，0.35mmol)在甲醇/水(1:1，2mL)中的部分溶液中，將該反應(yīng)在50°C下攪拌24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并進(jìn)一步攪拌6天，然后采用2N的鹽酸水溶液(2mL)進(jìn)行處理。將所得膏狀固體通過過濾收集，用水洗漆并真空干燥，從而得到標(biāo)題化合物(83mg，0.23mmol，65%)。!H-NMR(400MHz，D6-DMSO):S1.25(m,1H),1.37(m,2H),1.49(m,3H),1.71(m,2H),1.90(m，1H)，2.01(m，3H),2.38(m,4H),4.18(s,2H)，6.52(dd，1H)，6.71(s,1H)，7.00(dd，1H),8.78(s,1H)，12.43(s，1H)。LRMSm/z(ESI)377[M+H]+。實(shí)施例6f式-3-「〖8'-氯-2，-氧代-2，,3，-二氫-rH-螺環(huán)「環(huán)庚基-l,4'-喹唑啉l-5'-基嵐l環(huán)丁烷羧酸(a)f式-3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)「環(huán)庚基-l,4'-喹唑啉l-5'-基)氧l環(huán)丁烷羧酸乙酯在8(TC下，將3-(甲苯-4-磺酰氧基)-/,^;-環(huán)丁垸羧酸乙酯(通過與制備22化合物類似的方法制備)(123mg，0.41mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液加入制備20的化合物(100mg，0.36mmol)、碳酸鉀(57mg，0.41mmol)和18-冠-6(110mg，0.41mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液中，并將反應(yīng)混合物在8(TC下攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并從水(30mL)萃取到乙酸乙酯(2X20mL)中兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水(2X20mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將油狀殘余物由甲醇再次蒸發(fā)，并采用二乙醚研磨，從而得到乳膏固狀標(biāo)題化合物(75mg，0.18mmol，51%)。^-NMR(400MHz,D6-DMSO):51.19(t,3H),1.43-1.77(m,10H),2.24(m,2H),2.38(m,2H),2.63(m，2H),3.14(m,1H),4.09(q，2H)，4.82(m,1H)，6.36(d,1H),7.17(d,1H),7.29(s,1H)，8.05(s，1H)。L畫Sm/z(ESI)407[MH]+。(b)及式-3-「(8，-氯-2'-氧代-2',3，-二氫-l，H-螺環(huán)「環(huán)庚基-1,4，-喹唑啉1-5，-基)氧l環(huán)丁烷羧酸將氫氧化鈉(14mg，0.35mmol)在水(1mL)中的溶液加入步驟(a)的化合物(70mg，0.17mmol)在甲醇(1mL)中的懸浮液中，將所得懸浮液在4(TC下攪拌2小時(shí)。真空除去甲醇，并通過滴加2NHC1水溶液(5mL)將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至1。將所得固體過濾并采用異丙醇(1.5mL)洗滌，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(25mg，0.066mmol，40%)。力-NMR(400MHz,D6-DMSO):51.43-1.77(m，IOH)，2.23(m,2H),2.34(m,2H)，2.61(m,2H),3.06(m,1H),4.81(q，1H),6.36(d,1H)，7.17(d,1H)，7.29(s,1H),8.05(s,1H),12.35(s，1H).LRMSm/z(ESI)755[2M-H]-。實(shí)施例7發(fā)《3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)戊基-l,4'-喹唑啉l-5，-基)氧l環(huán)丁烷羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(a)^^-3-「(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-rH-螺環(huán)「環(huán)戊基-l,4，-喹唑啉〗-5，-基)氧l環(huán)丁烷羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將碳酸銫(559mg，1.72mmol)加入制備24的化合物(300mg，1.14mmo1)在DMF(3mL)中的部分溶液中，并將反應(yīng)混合物加熱至40。C反應(yīng)10分鐘，然后一次性加入制備22的粗制化合物(523mg，1.60mmol)在DMF(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至8(TC進(jìn)一步反應(yīng)9小時(shí)，并使其冷卻至室溫。然后將水加入反應(yīng)混合物中，接著加入乙酸乙酯(5mL)，并且嘗試收集所得沉淀物，但沒有成功。接著快速完全溶解，將反應(yīng)混合物真空濃縮至2ml，加入水(5mL)以誘導(dǎo)結(jié)晶，并將所得產(chǎn)物濾出并真空干燥，從而得到標(biāo)題化合物(310mg，0.76mmol，67%)。LC-MS分析表明，剩余10%原料苯酚。該材料用在步驟(b),沒有進(jìn)一步純化。LRMSm/z(ESI)407[M+H]+。(b)反式-3-「(8'-氯-2，-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)戊基-l,4，-喹唑啉l-5，-基)氧l環(huán)丁烷羧酸在6(TC下，將48%的氫溴酸水溶液(0.5mL)加入步驟(a)的產(chǎn)物(310mg，0.76mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。通過滴加水(0.1mL)對(duì)混合物進(jìn)行淬火直到觀察到略微渾濁。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后過濾所得沉淀物，以得到淺棕色固體(130mg)。通過在乙酸(1.5mL)/水(0.1mL)中重結(jié)晶進(jìn)行純化，從而得到灰白色固狀標(biāo)題化合物(35mg，0.09mmol，9%)。^-NMR(400MHz,D6-DMSO):S1.70(m,4H),1.82(m,2H),2.27(m,2H),2.60(m,2H),3.04(m,2H),4.81(m,lH)，6.35(d,1H),7.18(d,1H),7.30(sm)，7.98(s，m),12.14(s,m)。LRMS(ESI)m/z351[M+H]+。制備制備l3-K芐氧基)甲基l-2,2-二氯環(huán)丁酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將鋅粉(6.54g，O.lmol)懸浮于水(30mL)中，并使氬氣鼓泡通過該懸浮液15分鐘，然后添加硫酸銅(II)(780mg，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫、氬氣下攪拌30分鐘。將混合物在氬氣流下過濾，并將固體采用水(100mL)、丙酮(100mL)洗滌并真空干燥4小時(shí)。將所得鋅/銅偶在氬氣下懸浮于二乙醚1,2-二甲氧基乙烷(70mL:10mL)中，并加入烯丙基芐基醚(4.6mL，30mmol)。在45分鐘內(nèi)滴加三氯乙酰氯(9mL，81mmol)在二乙醚1,2-二甲氧基乙烷(58mL:7mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物加熱回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite⑧過濾，并將鹽采用二乙醚(3X70mL)洗滌。將濾液真空蒸發(fā)并將殘余物重新溶于己烷(150mL)中。將剩余的固體通過過濾除去，并將濾液通過飽和的碳酸氫鈉水溶液(2X100mL)、鹽水(80mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗制料通過柱色譜在采用10至25%己垸二乙醚洗脫的硅膠上純化。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(7.03g，27.3mmol，91%)。iH-NMR(CDC13,400MHz):S3.11-3.21(m,2H),3.48(m,1H)，3.70(m,1H)，3.85(m，1H)，7.35(m，5H),4.58(s，2H)。制備23-「〖芐氧基)甲基l環(huán)丁酮將鋅粉(9.25g，142mmol)加入制備1的二氯環(huán)丁酮(5.98g，23.08mmol)在采用氯化銨飽和的甲醇(90mL)中的溶液中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入氯化銨，并將反應(yīng)混物在室溫下進(jìn)一步攪拌6小時(shí)。將混合物通過Celite⑧過濾，并將鹽采用二乙醚(50mL)洗滌。將濾液真空濃縮，并將殘余物在二乙醚(200mL)和水(100mL)之間分配。將混合物過濾，并將有機(jī)相采用水洗滌，在硫酸鎂上干燥、過濾并真空蒸發(fā)。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(3.7g，19.5mmol，84%).!H-NMR(CDC13,400MHz):S2.69(m，1H),2.90(m，2H)，3.11(m,2H),3.60(d,2H),4.56(s，2H),7.34(m,5H)。制備3/,i^-3-「(芐氧基)甲基l環(huán)丁醇在-7(TC攪拌過程中，將1M三仲丁基硼氫化鋰在四氫呋喃中的溶液(40mL)滴加到的制備2的環(huán)丁酮(1.166g，6.13mmol)在四氫呋喃中的溶液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于-65。C。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝胤磻?yīng)18小時(shí)。采用碳酸氫鈉的飽和水溶液(25mL)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行淬火，然后將反應(yīng)混合物冷卻至5'C。滴加30%的過氧化氫水溶液(4mL)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于10°C。將混合物由水萃取到乙酸乙酯(50mL)中，并將合并的有機(jī)相采用鹽水.GOmL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗制料通過柱色譜在采用25至50%乙酸乙酯戊烷洗脫的硅膠上純化，得到無色油(1.05g，5.5mmo1，89%)。^-NMR表明順式反式異構(gòu)體的比為15:1。i關(guān)MR(CDC13，400MHz):S1.70(m，2H),2.10(m，1H),2.46(m，2H),3.45(d，2H),4.15(q，1H),4.52(s,2H),7.33(m,5H)。制備44-硝基苯甲酸發(fā)式-3-「(節(jié)氧基伸基訴丁酉i在0X:下，將偶氮二羧酸二乙酯(2g，11.5mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液滴加到制備3的環(huán)丁醇(1.05g，5.47mmo1)、4-硝基苯甲酸(1.82g，10,9mmol)和三苯基膦(3.016g，11.5mmol)在四氫呋喃(20mL)的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)，并將殘余物再溶于二乙醚G0mL)中。將剩余的固體通過過濾除去，并將濾液真空蒸發(fā)。粗制料通過柱色譜在采用1:10至1:3的乙酸乙酯戊烷洗脫的硅膠上純化，得到無色油(1.64g，4.8mmol，88%)。！H-NMR表明反式順式異構(gòu)體的比為15:1。iH-NMR(CDC13,400MHz):52.40(m,4H),2.67(m,1H),3.53(d,2H),4.57(s,2H)，5.36(q，1H),7.37(m,5H),8.20(d,2H),8.29(d,2H)。制備5反ie-3-「(芐氧基〗甲基i環(huán)丁醇將氫氧化鈉(385mg，9.6mmo1)在水(25mL)中的溶液加入制備4的對(duì)硝基酯(1.64g，4.8mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(35mL)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸(0.4mL，7mmol)并將混合物真空濃縮。將殘余物由碳酸氫鈉的飽和水溶液萃取到乙酸乙酯(20mL)中，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。得到黃色油狀標(biāo)題化合物(850mg，4.4mmo1，92%)。iH-NMR(CDC13,400MHz):S.2.08(m,2H)，2.20(m,2H),2.47(m,1H)，3.47(d,2H),4.39(q,1H),4.52(s，2H),7.34(m,5H)。制備6對(duì)甲苯磺酸發(fā)式-3-「(節(jié)氧勘甲基兩丁酯在0。C下，將對(duì)甲苯磺酰氯(1.18g，6.2mmo1)分批加入制備5的環(huán)丁醇(850mg，4.42mmol)在吡啶(5mL)中的攪拌溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將溶劑真空蒸發(fā)，并將殘余物再溶于乙酸乙酯(30mL)中，采用2N鹽酸(30mL)、碳酸氫鈉的飽和水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗制料通過柱色譜在采用二氯甲烷洗脫的硅膠上純化。得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.53g，4.4mmo1)?；疦MR(CDC13，400MHz):S2.15(m，2H),2.31(m,2H),2.44(s,3H),2.49(m,1H)，3.4(d，2H),4.49(s,2H),4.93(q,1H)，7.32(m,7H),7.75(d，2H)。制備75'-({/#式-3-「(芐氧基)甲基1環(huán)丁基}氧)-8'-氯-1'11-螺環(huán)『環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉1-2'(3'HV酮將8'-氯-5'-羥基-l'H-螺環(huán)[環(huán)己垸-W-喹唑啉口'(3'H)-酮(如MedCA柳.丄e",(2004),14(18)，4627-4632所述制備)(640mg，2.4mmol)、碳酸鉀(400mg，2.9mmol)和18誦冠-6(767mg，2.9mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中合并，并將反應(yīng)混合物加熱至8(TC。分三批加入制備6的甲苯磺酸酯(1g，2.9mmd)在二甲基甲酰胺中的溶液，并將混合物加熱至8(TC進(jìn)一步反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)中分配，并通過過濾收集固體。將各相分離，并將水相再次采用乙酸乙酯萃取，采用鹽水稀釋，并再次萃取到乙酸乙酯中。將合并的有機(jī)相真空濃縮，并將殘余物采用水和甲醇研磨。合并的粗產(chǎn)物通過柱色譜在采用二氯甲垸至二氯甲垸乙酸乙酯(1:1)洗脫的硅膠上純化，得到灰白色固體狀標(biāo)題化合物(685mg，1.156mmol，64%)。^-畫R(D6-DMSO,400MHz):S1.1(m,1H)，1.4(m,2H)，1.6(m，3H),1.7(m,2H),1.8(m,2H),2.3(m，1H),2.5(m,4H)，3.4(s，2H),4.4(s,2H)，4.6(m,1H),6.4(d,1H),7.0(s，1H),7.2(d,1H),7.3(m,5H),7.8(s,1H)。制備88'-氯-5'-{[/#式-3-(羥甲基)環(huán)丁基1氧卜1'&螺環(huán)「環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉1-2'(3切-濕將三氯化硼-二甲基硫化物配合物在二氯甲烷中的2M溶液(1.8mL，3.6mmo1)加入制備7的芐醇(400mg，0.9mmo1)在二氯甲烷(10mL)中的懸浮液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。加入碳酸氫鈉的飽和水溶液(10mL)并將混合物攪拌5分鐘。加入二氯甲垸和水，并通過過濾收集所得固體。得到白色固體狀標(biāo)題化合物(230mg，0.657mmol，73%)。'H-雨R(D6-DMSO,400MHz):S.1.17(m,1H),1.42(m，2H),1.57(m,3H),1.82(m,4H),2.05(m,1H)，2.45(m,4H),3.38(t,2H)，4.58(m，2H),6.41(d，m)，6.99(s，1H),7.20(d,1H)，7.86(s,1H)。L腹Sm/z(APCI)351[MH]+。制備9對(duì)甲苯磺酸/,^:-3-f(芐氧基)甲基i環(huán)丁酯在5r下，將吡啶(14.3mL，176mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(20.2g，105.9mmol)加入制備3的醇(17g，88.4mmol)在二氯甲烷(90mL)中的攪拌溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，采用2N鹽酸(50mL)、碳酸氫鈉的飽和水溶液(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗制料通過柱色譜在采用戊垸乙酸乙酯(19:1，9:1，4:1)洗脫的硅膠上純化。得到無色油狀標(biāo)題化合物(24.8g，71.6mmol，81%)。化NMR(CDC13,400MHz):S1.95(m，2H),2.1(m,1H),2.35(m,2H),2.45(s,3H),3.4(m，2H),4.5(s,2H)，4.7(m,1H),7.3(m,7H),7.8(m,2H)。LRMSm/z(ESI)347[MH]+。制備105'-({反式-3-「(芐氧基)甲基訴丁基}氧)-8'-氯-1'!1-螺環(huán)「環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉1-2丫3'HV酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>方法A將碳酸銫(730mg，2.24mmo1)加入8'-氯-5'-羥基-l'H-螺環(huán)兩己烷-1,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酉同(500mg，1.87mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的攪拌懸浮液中，并將反應(yīng)混合物加熱至80'C。5分鐘后，加入制備9的甲苯磺酸酯(710mg，2.05mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在8(TC下加熱18小時(shí)。將混合物從鹽水(60mL)萃取到乙酸乙酯(1X80mL，2X30mL)中，采用鹽水(3X100mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。得到略微不純的乳膏固體狀標(biāo)題化合物(800mg，0.96mmol，96%)。方法B在80。C下，將碳酸鉀(590mg，4.27mmol)和18-冠-6(,l.lg，4.27mmol)加入8'-氯-5'-羥基-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(950mg，3.56mmo1)在二甲基甲酰胺(12mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加入制備9的甲苯磺酸酯(1.48g，4.27mmo1)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在8CTC下加熱24小時(shí)。將混合物倒入水甲醇(75mL:25mL)中，攪拌10分鐘，將所得沉淀物通過過濾收集并采用甲醇洗滌。將固體溶于二氯甲烷中，通過Cdit^過濾，并將所得濾液真空蒸發(fā)，以得到反式順式異構(gòu)體為9:1混合的標(biāo)題化合物(887mg，2.Ommo1，56%)。力-NMR(CDC13,400MHz):51.3(m,1H)，1.5-1,9(m，9H),2.4(m,3H),2.6(m,2H),3.5(d,2H)，4.6(s，2H),4.75(m,1H)，5.85(bs，1H),6.25(d,1H),7.05(bs,1H)，7.1(d,1H),7.3-7.4(m,5H)。L脂Sm/z(ESI)441[MH]+。制備ll8'-氯-5'-({反式-3-(羥甲基〗環(huán)丁基}氧)-1'11-螺環(huán)「環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉1-2丫3'11)-鵬將三氯化硼-二甲基硫化物配合物在二氯甲烷(15mL)中的2M溶液加入制備10的芐醚(3.5g，7.9mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物倒入碳酸氫鈉的飽和水溶液(200mL)中并攪拌直到停止冒泡。將混合物萃取到二氯甲烷(1X200mL，2X100mL)中，采用鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將粗制料通過乙腈重結(jié)晶，得到反式順式產(chǎn)物為91:9的標(biāo)題化合物(2.33g，6.65mmol，84%)。'H-NMR(CDC13,400MHz):S.1.3(m，1H),1.5(m,2H)，1.8(m，5H),2.4(m,4H),2.6(m，3H),3.8(d,2H),4.8(m,1H),5.7(bs,1H),6.25(d，1H),7.0(bs1H),7.1(d,lH)oLRMSm/z(ESI)351[MH]+。制備123-亞甲基環(huán)丁烷羧酸將氫氧化鉀(17.37g，214.7mmol)溶于水(20mL)中并加入乙醇(20mL)。當(dāng)冷卻時(shí)，將該溶液加入3-亞甲基環(huán)丁垸甲腈(5.0g，53.7mmol)中，并將所得溶液加熱至回流2.5小時(shí)，進(jìn)行冷卻并真空蒸發(fā)，得到乳膏狀固體。將固體溶于水(15mL)中并在冰浴中冷卻，添加濃HC1至pHl，并采用二乙醚(3X20mL)萃取。將上層萃取物在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)，得到淺黃色液體狀標(biāo)題化合物(5.6g，93%)。'H-NMR(CDC13,400MHz):52.95(m，2H),3.02(m,2H),3.17(m，1H),4.82(m,2H)(未見到一個(gè)可交換質(zhì)子)。制備133-亞甲基環(huán)丁烷羧酸芐酯將U，-羰基二咪唑(1.59g，9.81mmo1)在乙酸乙酯(5mL)中的懸浮液分批添加到制備12的產(chǎn)物(1g，8.9mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中。觀察到輕微冒泡。將該混合物在室溫下攪拌約1.5小時(shí)，加入芐醇(1.11mL，10.7mmol)并連續(xù)攪拌整夜。將溶液采用二乙醚(20mL)稀釋，采用水(2X10mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)至無色液體，該液體通過10gSi02，采用二氯甲烷洗脫來過濾純化，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.246g，69%)。!H-NMR(CDC13,400MHz):S2.92(m，2H)，3.02(m，2H)，3.16(m,2H),4.80(m,2H),5.15(s,2H),7.36(m,5H)。LRMSm/z(ESI)203[MH]+。制備143-(羥甲基)環(huán)丁烷羧酸芐酯將硼烷-二甲基硫化物(0.07mL，0.72mmo1)采用THF(1mL)稀釋并在室溫下滴加到制備13的化合物(300mg，1.48mmol)在THF(1mL)中的攪拌溶液中。將無色溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后以控制冒泡的速率添加過硼酸鈉(145mg，1.78mmol)在水(1mL)中的溶液。添加完成后，將混合物采用1,4-二氧雜環(huán)己垸(1mL)稀釋，并將所得溶液在6(TC下溫?zé)?小時(shí)，通過添加水(5mL)淬火并采用乙酸乙酯(10mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)得到無色油(226mg，69%)，該無色油原樣用于下一步中。^-NMR(CDC13，400MHz):52.05(m,2H),2.33(m,2H),2.45(m,1H)，3.11(m,1H),3.62(dd，2H),5.13(d,2H)，7.35(m,5H)。制備153-(對(duì)甲苯磺酰氧甲基)環(huán)丁烷-l-羧酸芐酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>在室溫下，將對(duì)甲苯磺酰氯(309mg，1.62mmol)在二氯甲垸(2mL)中的溶液滴加到制備14的化合物(275mg，1.25mmol)和吡啶(0.26mL，3.25mmol)的攪拌溶液中，并且連續(xù)攪拌3天。將該混合物在二氯甲烷(20mL)和水(2X20mL)之間分配，將二氯甲烷萃取物在硫酸鎂上干燥，并真空蒸發(fā)，得到無色油，該無色油通過柱色譜在采用二氯甲烷至1:1的二乙醚二氯甲垸洗脫的硅膠上純化，得到無色油狀標(biāo)題化合物(226mg，48%)。!H-NMR(CDC13,400MHz):<52.02(m，2H),2.25-2.41(m，2H),2.44(s，3H),2.55-2.75(m,1H)，3.07(m,1H),4.00(2xd，2H)，5.10(d,2H),7.34(m,7H)7.78(m,2H)。制備165'4「反式-3-(羥甲基)環(huán)丁基1氧}-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-8'-甲腈先后將氰化鈉(27.9mg，0.57mmol)和溴化鎳(62.3mg，0.285mmol)加入制備11的化合物(100mg，0.285mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中的懸浮液中，并將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在20(TC下加熱10分鐘。將混合物在二乙醚(2X20mL)和水(10mL)之間分配，將合并的有機(jī)萃取物在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到淺桔色/紅色固體狀標(biāo)題化合物(27.8mg)。化NMR(400MHz,CDC13):S1.4-1.85(m，9H)，2.3-2.7(m,6H),3.73(d，2H),4.83(m,1H),5.60(s,1H),6.33(d,1H),6.98(s，1H),7.36(d,1H)。LC-MS:保留時(shí)間二2.54分鐘(100%);LRMSm/z342[MH+]。制備17l-(羥甲基)-環(huán)丁烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在室溫下，將三叔丁氧基鋁鋰氫化物(25.5mL在四氫呋喃中的1M溶液，25.5mmol)在10分鐘內(nèi)滴加到l，l-環(huán)丁烷二羧酸二甲酯(得自LancasterSynthesisLtd,UK)(2.0g，11.6mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至緩緩回流3小時(shí)，冷卻至室溫并攪拌18小時(shí)。將所得懸浮液采用氯化銨飽和水溶液(30mL)稀釋，并劇烈攪拌15分鐘，然后過濾。將固體采用二乙醚(50mL)洗漆，將有機(jī)層分離出來，并將水層采用二乙醚(50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.8g)。制備181-(對(duì)甲苯磺酰氧甲基V環(huán)丁烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將對(duì)甲苯磺酰氯(4.2g，22.0mmol)和吡啶(2.7mL，33.0mmol)先后添加到制備17的粗制化合物(1.6g,11.0mmol)在二氯甲垸(5mL)中的溶液中，并將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物采用二氯甲垸(30mL)稀釋，并采用2NHC1水溶液(2X25mL)和碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)。粗制桔色油(5g)通過快速色譜在釆用乙酸乙酯戊烷(1:5)洗脫的硅膠上純化，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.7g，5.7mmo1，49%)。力-麗R(CDC13,400MHz):51.96(m,4H),2.40(m,2H),2.45(s,3H),3.62(s，3H)，4.24(s，2H)，7.35(d,2H)，7.79(d,2H)。8'氯-5'-甲氧基-rH-螺環(huán)「環(huán)庚基-l,4'-喹唑啉l-2'G'H)-酮將2-氯-5-甲氧基苯基脲(WO02/074754,中間體5)(17.9g，89.5mmol)在環(huán)庚酮(60mL，0.51mol)中的溶液在IO(TC下20分鐘內(nèi)滴加到多磷酸(213g)中(注意到放熱至127°C)并加熱1小時(shí)。將混合物倒入水(3升)和乙酸乙酯(1升)中，同時(shí)攪拌。將所得固體通過過濾收集，通過乙酸乙酯充分洗滌并干燥。將干燥的固體溶于氯仿中，采用碳酸氫鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(10.2g，34mmo1，39%)。將兩相濾液分離，并將乙酸乙酯相采用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并濃縮。將殘余物在叔丁基甲基醚研磨，并將所得白色固體通過過濾收集，采用其它叔丁基甲基醚洗滌并干燥，得到第二部分標(biāo)題化合物(9.0g，30.6mmol，34%)。'H陽NMR(400MHz,CDC13):51.53-1.84(complex,10H),2.46(m,2H),3.81(s,3H),5.33(br,1H),6.46(d，1H)，7.03(br,1H)，7.18(d,1H)。L腿Sm/z295[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>制備208'-氯-5'-羥基-l'H-螺環(huán)「環(huán)庚烷-l,4'-喹唑啉1-2丫3'HV酮將三溴化硼在二氯甲垸中的1M溶液(129mL，129mmo1)加入制備19的化合物(19.0g，64.6mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入水(1.5升)和乙酸乙酯(1升)中，將白色固體通過過濾收集，將各相分離并將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，并真空濃縮得到棕色固體。將濾出的白色固體在乙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(7.4g，26.4mmol，41%)。將重結(jié)晶的母液與棕色固體合并，并將混合物在乙醇中攪拌，過濾并干燥得到第二批產(chǎn)物(7.0g，25mmol，39%)。!H-NMR(400MHz,D6-DMSO):51.38-1.78(complex,10H),2.26(m,2H)6.40(d，1H),7.02(d，1H),7.20(br,1H)，7.80(br,1H)，9,84(br,1H)。制備21/厥^:-j-羥基環(huán)丁基羧酸叔丁酯將3-氧代環(huán)丁烷羧酸叔丁酯aa綴.(1993)58,110)(3.10g，18.2mmol)溶于四氫呋喃甲醇(20:1，30mL)中，并在氮?dú)庀吕鋮s至5°C。分批加入硼氫化鈉(345mg)，并將所得澄清溶液在5'C下攪拌15分鐘，然后通過先后滴加的水(135mL)和乙酸乙酯(135mL)稀釋。將水相分離出來，并采用乙酸乙酯(2X25mL)洗滌。將合并的有機(jī)相采用鹽水(20mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(3.05g，17.7mmol，97%)。iH-NMR(CDC13,400MHz):S1.46(s,9H),2.12(m,2H)，2.55(m，3H)，4.17(m,IH)。GC分析(樣品在乙腈中)保留時(shí)間4.57分鐘(91.5%面積)。將3-氧代環(huán)丁烷羧酸叔丁酯aOg.C7zem.(1993)58，110)(10.0g，88mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，并冷卻至5。C。分批加入4-二甲基氨基吡啶(8.6g，70mmol)，接著一次性加入叔丁醇(13.0g，176方法A方法Bmmol)。滴加N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺在二氯甲烷中的1M溶液(96mL,96mmol)，同時(shí)保持溫度在0。C至5'C之間。將所得漿液溫?zé)嶂潦覝兀嚢枵?。過濾后，在5T下將濾液滴加到2M鹽酸(50mL)中。將所得各相分離，并將較低的有機(jī)層溫?zé)嶂潦覝夭⒉捎盟?50mL)和碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌。將較低的有機(jī)相通過蒸餾濃縮并與四氫呋喃進(jìn)行溶劑交換。最終的反應(yīng)體積為30mL。加入甲醇(6mL)。同時(shí)，將硼氫化鈉(1.65g，44mmo1)懸浮于四氫呋喃(39mL)中并冷卻至5°C。將中間體四氫呋喃溶液滴加到硼氫化鈉漿液中，同時(shí)保持溫度在O"C至5'C之間。然后將該反應(yīng)在0至5'C下攪拌2小時(shí)。滴加水，同時(shí)保持溫度在0°。至5°〇之間。加入乙酸乙酯(75mL)并將各相分離。將下部水層溫?zé)嶂潦覝?，并采用乙酸乙?37mL)洗滌。將合并的有機(jī)層濃縮，并進(jìn)一步先后采用鹽水(37mL)和水(37mL)洗滌。將上部的有機(jī)層在真空下抽出，從而得到黃色油狀標(biāo)題化合物(10.1g，58.6mmol，67%)。iH-NMR(CDC13,400MHz):S1.46(s,9H),2.12(m,2H),2.55(m，3H)，4.17(m,1H)。GC分析保留時(shí)間9.02分鐘(順式異構(gòu)體)(87.5%面積)；保留時(shí)間9.07分鐘(反式異構(gòu)體)(10.0%面積)制備223-(對(duì)甲苯磺酰氧V環(huán)丁烷羧酸叔丁酯將制備21的化合物(3.02g，17.35mmol)溶于吡啶(15mL)中，并在氮?dú)庀吕鋮s至0'C。一次性加入對(duì)甲苯磺酰氯(3.5g，18.4mmo1)并將溶液在室溫下攪拌72小時(shí)。將含有白色懸浮物的所得粉色溶液真空濃縮，并在2NHC1水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之間分配，并將方法A水層再次采用乙酸乙酯(15mL)洗滌。將合并的有機(jī)層采用2NHC1水溶液(15mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(15mL)和鹽水(30mL)洗滌，真空干燥濃縮，得到靜置過程中凝固的桔色油狀標(biāo)題化合物(5.15g，15.7mmol，90%)。力-NMR(400MHz,CDC13):Slr43(s,9H)，2.32-2.57(complex,5H),2.46(s,3H),4.73(m，1H),7.35(d,2H),7.79(d，2H)。LC-MS:順式異構(gòu)體保留時(shí)間21.78分鐘(81%)，LRMS(ESI)m/z327[MH+];反式異構(gòu)體保留時(shí)間22.08分鐘(7.3%)，LRMS(ESI)m/z327[MH+]。方法B將制備21的化合物(10.0g，58mmo1)溶于吡啶(25mL)中，并在氮?dú)庀吕鋮s至0°C。將對(duì)甲苯磺酰氯(16.6g，87mmol)溶于吡啶(25mL)中并滴加，同時(shí)保持溫度在0匸至5。C之間。然后，將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢枵埂⒃摲磻?yīng)混合物濃縮成固體，并在乙酸乙酯(50mL)漿化。將漿液冷卻至0至5°C，采用2M鹽酸(75mL)洗滌并將各相分離。將下部水相采用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合并的有機(jī)相采用水(50mL)和碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌。將有機(jī)相濃縮，并冷卻至0至5°C。滴加N,N-二甲基亞乙基二胺(3.5g，40mmol)。將反應(yīng)混合物采用2M鹽酸(75mL)洗滌。將上部有機(jī)相采用水(75mL)和鹽水(75mL)洗滌。將有機(jī)相濃縮至靜置過程中結(jié)晶的淺黃色油(15.5g，47mmo1，82%)。力-NMR(400MHz，CDC13):S1.43(s，9H)，2,32-2.57(complex,5H),2.46(s,3H),4.73(m,1H),7.35(d,2H),7.79(d,2H)。GC分析保留時(shí)間15.98分鐘(順式異構(gòu)體)(94.1%面積)；保留時(shí)間15.82分鐘(反式異構(gòu)體)(5.9%面積)。制備238'氯-5，-甲氧基-l，H-螺環(huán)「環(huán)戊基-l、4'-喹唑啉l-2'(3，HV酮CI先后將Eaton試劑(氧化磷(V)在甲基磺酸中的7.7wt。/。溶液)(440.8mL)和環(huán)庚酮(19.5mL，0.22mol)加入2-氯-5-甲氧基苯基脲(WO02/074754,中間體5)(22.04g，0.11mol)，并將所得溶液在85。C下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至5t:,并小心加水，以保持溫度在2(TC至30。C之間。然后加入二氯甲垸(總共400mL)和鹽水(200mL)，并將各相分離。將水相采用二氯甲垸(2X100mL)洗滌，將有機(jī)萃取物合并并真空蒸發(fā)，得到深色油，該深色油在采用二氯甲烷甲醇(95:5至90:10)洗脫的硅土色譜柱上純化，得到深棕色固體狀產(chǎn)物。將該固體采用采用二乙醚和戊垸研磨，通過過濾收集，并干燥得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(27.17g，0.1mol，92%)。4i-NMR(400MHz,CDC13):51.7-1.8(m,6H),2.4-2.5(m,2H)，3.7(s,3H),5.75(brs，IH)，6.4(d,IH)，7.05(s,IH)，7.15(d,IH)。L脂Sm/z(APCI)267[M+H]+。制備248'氯-5'-羥基-rH-螺環(huán)「環(huán)戊烷-l,4'-喹唑啉l-2'〖3'HV酮OH先后將乙酸(250mL)和48%的氫溴酸水溶液(207mL，1.86mol)一次性加入制備23的化合物(25g，0.093mol)中，并將所得溶液在115'C下攪拌7天。將反應(yīng)混合物冷卻至100°C，并滴加水(207mL)。將混合物真空濃縮，并沉淀得到棕色固體，該固體通過過濾收集并采用水(2X100mL)洗滌。靜置過程中由濾液得到第二部分產(chǎn)物。將合并的產(chǎn)物通過甲苯(150mL)漿化并在真空下除溶劑三次，得到灰色固體，該固體預(yù)吸附到硅土上，并通過采用二氯甲烷甲醇(98:2至95:5至80:20)洗脫的柱色譜純化。將產(chǎn)物級(jí)分真空濃縮，并將所得固體采用戊烷研磨，并過濾得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(10g，0.0395mol，42%)。iH-腿R(400MHz，D6-DMSO):51.6-1.8(m,6H),2.3-2.4(m,2H)，6.4(d,1H)，7.11(d,1H)，7.2(s,1H)，7.8(s，1H),9.9(s,1H)。LRMSm/z(ESI)253[M+H]+。制備25(2-氯-5-甲氧基苯基)脲將2-氯-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽(26g，134mmo1)加入乙酸(117mL)和水(13mL)中。將漿液溫?zé)嶂?0°C。滴加氰酸鉀(13g，161mmol)在水(104mL)中的溶液。在4(TC下1小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至20°C，過濾并采用水(78mL)洗滌。將產(chǎn)物在6(TC下真空干燥整夜，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(21.8g，81%)。丄H-NMR(300MHz，D6-DMSO):d3.71(s,3H)，6.41(s,2H),6,53(d,1H),7.26(d,1H),7.85(s，lH),7.98(s,1H)。LC-MS(ESI):10.9分鐘99.4(%)，m/z201[MH+]。制備268'-氯-5'-甲氧基螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-2'〖l'HV酮將制備25的化合物(5.0g，25mmol)加入Eaton試劑(氧化磷(V)在甲基磺酸中的7.7wt。/。溶液)(150g)中形成溶液，然后將該溶液加熱至6(TC。在10分鐘內(nèi)加入環(huán)己酮(4.9g，50mmo1)，然后將該反應(yīng)溫?zé)嶂?(TC，并保持在該溫度下1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，加入水(150mL)。然后將反應(yīng)混合物采用二氯甲烷(100mL)萃取，并將上部水相采用二氯甲烷(2X100mL)洗滌。將合并的有機(jī)相濃縮，然后加入2-丙醇(110mL)。將反應(yīng)混合物在大氣壓力下進(jìn)一步濃度，以除去殘余的二氯甲烷。將反應(yīng)冷卻，在5t:下攪拌1小時(shí)，從而使產(chǎn)物結(jié)晶。將產(chǎn)物通過過濾收集，并采用2-丙醇(15mL)洗滌，然后在5(TC下干燥18小時(shí)，從而得到白色固體狀標(biāo)題化合物(5.2g，19mmo1，76%)。力-NMR(300MHz,D6-DMSO):d1.2(m，1H),1.4(m,2H)，1.5(m,1H),1.6(m,2H),1.7(m,1H),1.8(m,lH),2.4(t,2H),3.79(s,3H),6.64(d,1H),6.97(s,1H),7.26Cd，lH),7.91(s,1H)。LC-MS(ESI):18.5分鐘97.4(%)，m/z281[MH+]。制備278'-氯-5'-羥基螺環(huán)「環(huán)己烷-1,4'-喹唑啉l-2'(TH)-酮步驟(a)8'-氯-5'-羥基螺環(huán)「環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-2'n'HV酮乙酸溶劑化物將制備26的化合物(350g，1.24mol)在乙酸(3500mL)中漿化。在室溫下，將氫溴酸(48。/。w/w在水中)(2800mL，24.8mol)加入上述漿液中。然后將該漿液溫?zé)嶂粱亓鞑嚢?天。將該反應(yīng)冷卻至10(TC，并在l小時(shí)內(nèi)滴加水(2800mL)。將漿液冷卻至1(TC，攪拌1小時(shí)，然后過濾，用水(1100mL)洗滌并在真空烘箱中干燥一夜，從而得到白色固體狀標(biāo)題化合物(344g，1.28mol，103%)。iH-NMR(D6-DMSO，300MHz):5.1.2(m,1H)，1.4(m，2H)，1.5(m,1H)，1.6(m，2H),1.7(m,1H),1.8(m,lH),1.9(s，3H,C/73COOH),2.4(t,2H),6.45(dm),6.95(s,1H),7.1(d,1H),7.75(s,1H)，9.9(s,1H，CH3CO(19)。LC陽MS(ESI):14.2分鐘99.1(%)，m/z267[MH+]。步驟(b)8'-氯-5'-羥基螺環(huán)f環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉l-2'(l'HV酮在室溫下，將步驟(a)的乙酸溶劑化物(330g，1.24mol)在丙酮(730mL)漿化6天。然后，將產(chǎn)物通過過濾收集，采用丙酮洗滌，然后在60。C下干燥18天，得到白色固體狀非溶劑化標(biāo)題化合物(238g，0.89mol，72%)。^-NMR(D6-DMSO，300MHz):d1.2(m,1H),1.4(m,2H),1.5(m,1H),1.6(m,2H),1.7(m,1H),1.8(m,lH),2.4(t，2H),6.45(d,1H)，6.95(s,1H),7.1(d，lH),7,75(s,1H)。權(quán)利要求1.式(I)化合物其中，m是0、1或2；X是O、S或N-CN；R是F、Cl或CN；A是C3-6亞環(huán)烷基，可選被C1-4烷基取代；并且B是單鍵或C1-2亞烷基；或者所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，m為l。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X是O。4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，R是C1。5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，A是亞環(huán)丁基。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，A是l,3-亞環(huán)丁基。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，A是反式-l,3-亞環(huán)丁基。8.如權(quán)利要求l至7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，B是單鍵。9.一種化合物，所述化合物選自廖式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸；及式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己垸-l，4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸；3-[(S'-氟-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H4累環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧甲基]環(huán)丁垸羧酸；及式-3-[(8'-氰基-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸；l-[(8'-氟-2'-氧代-2'，3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)己烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧甲基]環(huán)丁烷羧酸；及式-3-[(8'-氯-2'-氧代-2',3'-二氫-l'H-螺環(huán)[環(huán)庚基-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁垸羧酸；^式-3-[(8'-氯陽2'-氧代誦2',3'-二氫-rH-螺環(huán)[環(huán)戊烷-l,4'-喹唑啉]-5'-基)氧]環(huán)丁烷羧酸；或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。10.—種藥學(xué)組合物，所述組合物包括權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物，和藥學(xué)上可接受載劑或稀釋劑。11.用作藥物的如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。12.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物在制造用于治療其治療與PDE7抑制劑相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述疾病或病癥選自疼痛、與T-細(xì)胞相關(guān)的疾病、自體免疫疾病、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、變態(tài)反應(yīng)或炎癥性腸病。14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中，所述疾病或病癥為疼痛。15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。16.—種用于治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥的治療與PDE7抑制劑相關(guān)，所述方法包括施予有效量的權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述疾病或病癥選自疼痛、與T-細(xì)胞相關(guān)的疾病、自體免疫疾病、多發(fā)性硬化、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、變態(tài)反應(yīng)或炎癥性腸病。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述疾病或病癥為疼痛。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述疼痛為神經(jīng)性疼痛。全文摘要本發(fā)明提供了一種式(I)化合物，其中，m是0、1或2；X是O、S或N-CN；R是F、Cl或CN；A是C_3-6亞環(huán)烷基，可選被C_1-4烷基取代；并且B是單鍵或C_1-2亞烷基；或者提供了所述化合物的藥學(xué)上可接受鹽、溶劑化物、多晶型物或前體藥物。所述化合物為PDE7抑制劑，并且具有多種治療應(yīng)用價(jià)值，具體應(yīng)用于治療疼痛，尤其治療神經(jīng)性疼痛。文檔編號(hào)A61P25/02GK101321738SQ200680045333公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期2006年11月23日優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日發(fā)明者大衛(wèi)·詹姆斯·若森,奈杰爾·艾倫·斯溫申請(qǐng)人:輝瑞有限公司