專利名稱：：胰高血糖素受體拮抗劑、制備和治療用途的制作方法胰高血糖素受體拮抗劑、制備和治療用途本專利申請要求2005年11月22日提交的美國臨時專利申請60/738,723的權(quán)益。本發(fā)明涉及作為胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動劑的化合物、和其藥物組合物，以及這些化合物和組合物在人體或動物體中的治療用途。本發(fā)明化合物對于胰高血糖素受體顯示了高親合性和選擇性結(jié)合的能力，并因此可用于治療對胰高血糖素受體調(diào)節(jié)敏感的病癥，例如糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)等等。胰高血糖素是關(guān)鍵激素藥物，其和胰島素協(xié)作，介導(dǎo)血液中葡萄糖量的體內(nèi)平衡調(diào)節(jié)。胰高血糖素主要通過刺激某些細(xì)胞(在這些之中肝細(xì)胞是重要的)起作用，以在血糖水平下降時釋放葡萄糖。胰高血糖素的作用與胰島素的作用相反，每當(dāng)血糖水平升高時，胰島素刺激細(xì)胞以接納并儲存葡萄糖。胰高血糖素和胰島素兩者都是肽類激素。胰高血糖素在胰腺的a胰島細(xì)胞中產(chǎn)生，而胰島素在卩胰島細(xì)胞中產(chǎn)生。胰高血糖素通過與其受體結(jié)合并活化其受體而發(fā)揮其作用，其受體為7-跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體家族的胰高血糖素-分泌素分枝的一個成員。受體通過將導(dǎo)致cAMP水平增加的腺苷酸環(huán)化酶第二信使系統(tǒng)活化而起作用。胰高血糖素受體或者該受體的天然存在的變體可以在體外以及體內(nèi)具有內(nèi)在的組成活性(即，在沒有激動劑情況下的活性)。充當(dāng)反向激動劑的化合物可以抑制這種活性。糖尿病是葡萄糖代謝作用的常見病癥。該疾病特征為高血糖癥，并且可以分類為胰島素依賴形式的I型糖尿病、非胰島素依賴性的II型糖尿病。I型糖尿病患者是高血糖癥和低胰島素血癥的，并且對于這種形式疾病的常規(guī)治療是提供胰島素。然而在某些I型或II型糖尿病患者中，已經(jīng)顯示了促進(jìn)高血糖癥狀況的絕對或相對升高的胰高血糖素水平。在健康的對照動物以及在I型和II型糖尿病的動物模型中，用選擇性和特異性抗體除去循環(huán)的胰高血糖素已經(jīng)導(dǎo)致了血糖水平的降低。胰高血糖素受體同型缺失的小鼠表現(xiàn)出增加的葡糖耐量。同樣，使用反義寡核苷酸對胰高血糖素受體表達(dá)進(jìn)行抑制可以在db/db小鼠中改善糖尿病綜合癥。這些研究說明，胰高血糖素的抑制或拮抗胰高血糖素的作用可以是糖尿病患者中的高血糖癥常*見治療的有效輔助?？梢酝ㄟ^4是供拮抗劑或反向激動劑，即抑制或防止組成性的或胰高血糖素導(dǎo)致的胰高血糖素受體介導(dǎo)的響應(yīng)的物質(zhì)，來抑制胰高血糖素的作用。一些出版物公開了據(jù)說可以充當(dāng)胰高血糖素拮抗劑的肽。肽類激素的肽拮抗劑常常是有效的；然而通常已知它們不能口服，因為通過生理學(xué)的酶可以降解并產(chǎn)生不良的體內(nèi)分布。因此，適于口服的肽類激素的非肽拮抗劑通常是優(yōu)選的。近年來，大量出版物已經(jīng)報道了可在胰高血糖素受體中起作用的非肽藥劑。例如WO03/048109、WO2004/002480和Kurukulasuriya等人,"Biarylamideglucagonreceptorantagonists，，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,第14巻，第9期，第2047-2050頁，2004分別公開了據(jù)稱具有胰高血糖素受體拮抗劑活性的非肽化合物。盡管治療與胰高血糖素有關(guān)的疾病的方法^[艮多，但現(xiàn)行的治療方法具有一種或多種不足，包括不良的或不完全的效果、無法接受的副作用和對于某些患者人群的禁忌癥。因此，還存在使用替代方案或改進(jìn)的藥物來提高治療效果的需要，這些藥物可以調(diào)節(jié)胰高血糖素受體活性并且治療可以受益于胰高血糖素受體調(diào)節(jié)的疾病。本;^.明基于發(fā)現(xiàn)了對于胰高血糖素受體具有高親和性、選擇性和有效抑制活性的新的一類化合物而為本領(lǐng)域提供了這種貢獻(xiàn)。本發(fā)明在具體的結(jié)構(gòu)和其活性方面是獨特的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物:N一R3R2或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中:M為-CH2-或4建；Rl和R2獨立地為-H或-卣素；R3為-(C廣Cs)烷基(任選被l-3個鹵素取代)、-(CrC7)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(CVC7)環(huán)烷基、或-(C3-C7)環(huán)烷基-(C廣C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R4和R5獨立地為-H、-鹵素、-羥基、羥曱基、-CN、-(d-C力烷氧基、-((32-(:7)烯基、或-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R7和R8獨立地為-H、-卣素、-(C廣C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)、-(OQO烷氧基、_(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、畫SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10、或-0(C2-C)烯基；R9獨立地為-H、-卣素、-CN、-((33-(37)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、隱SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(C2-C7)烯基、-((31《3)烷氧基(任選被1-3個卣素取代)、或-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；并且R10在每次出現(xiàn)時獨立地為-氬或-(。1-00烷基(任選被1-3個卣素取代)。本發(fā)明提供用作胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑的化合物。本發(fā)明此外提供相對于GLP-1受體為胰高血糖素受體選擇性拮抗劑或反向激動劑的化合物。本發(fā)明此外提供藥物組合物，其包括式I化合物或其藥學(xué)的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明此外提供使用這些化合物和組合物在對胰高血糖素受體的調(diào)節(jié)敏感的病癥的治療中的應(yīng)用，所述病癥例如糖尿病以及其它^I夷高血糖素相關(guān)的4戈謝失調(diào)。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供如此處所詳述的式I化合物。雖然本發(fā)明全部化合物有用，某些化合物特別重要并是優(yōu)選的。以下列舉列出了幾組優(yōu)選化合物。應(yīng)當(dāng)能夠理解的是，每個列舉可以與其它列其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點;在另一實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中M為-CHr或鍵；Rl和R2為-H;R3為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個囟素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(C3-Q0環(huán)烷基、或-(CVC6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R4和R5獨立地為-H、-卣素或-(C!-C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R7和R8獨立地為-H、-鹵素、-(。1-(^3)烷基(任選被1-3個鹵素取代)、或-(d-C3)烷氧基；和R9獨立地為-H、-卣素、或-(C廣Qs)烷基(任選被1-3個卣素取代)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中M為-CHr或4建；Rl和R2為-H;R3為-(d-Q)烷基(任選被1-3個鹵素取代)、-(C3-Q0環(huán)烷基、-(C!-C6)烷基-(C3-Q0環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R4和R5獨立地為-H、-鹵素、或-CH3(任選被1-3個鹵素取代)；R6為R8，其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點；R7和R8獨立地為-H或-卣素；和R9獨立地為-(d-QO烷基(任選被1-3個卣素取代)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中M為-CHr;Rl和R2為-H;R3為-(C廣Cs)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-((:3-05)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被l-3個卣素取代)；R4和R5為-CH3(任選被1-3個鹵素取代)，并且每個其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點;占據(jù)R6所連接的苯環(huán)上與R6相鄰的位置；R6為R8，其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點；R7和R8為-H;并且R9獨立地為-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中M為-CHr;Rl和R2獨立地為氫或面素；R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二甲基丁基、2-甲基丙基、3-曱基丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、3,3,3-三氟丙基、4，4,4-三氟丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R4和R5獨立地為氫、曱基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、戊基、異丙氧基、氯、氟、溴、羥基、三氟曱基、-CN、甲氧基、羥曱基、4-甲基戊氧基、或戊氧基；R7和R8獨立地為氫、氟、氯、甲基、乙基、戊基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、乙?；?、2-曱基丙基、甲氧基、環(huán)己基或三氟甲氧基；R9為氬、溴、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基或異丙基。提供了本發(fā)明其它實施方案，其中如上所述每個實施方案另外如以下優(yōu)選所述進(jìn)一步限定。特別地，以下每一優(yōu)選獨立地與上述每個實施方案組合，并且特定組合提供優(yōu)選中所述變量根據(jù)優(yōu)選進(jìn)一步限定的另一實施方案。優(yōu)選M為-CH2-。優(yōu)選M為鍵。優(yōu)選R1為-H。優(yōu)選R1為氟。優(yōu)選R1為氯。優(yōu)選R2為-H。優(yōu)選R2為氟。優(yōu)選R2為氯。優(yōu)選Rl和R2為-H。優(yōu)選R1為氟并且R2為氟。優(yōu)選R3為-(d-Cs)烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R3為乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3，3-二曱基丁基、2-曱基丙基、4-曱基戊基、2,2-二曱基丙基、3,3,3-三氟丙基或4,4,4-三氟丁基。優(yōu)選R3為異丙基、丁基、叔丁基、3-曱基-丁基、戊基、3,3-二甲基丁基、2-曱基丙基、4-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4,4,4-三氟丁基。優(yōu)選R3為異丙基、3-甲基-丁基、三氟丙基或4,4,4-三氟丁基。優(yōu)選R3為-(CVC7)環(huán)烷基。優(yōu)選R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選R3為環(huán)丙基。優(yōu)選R3為環(huán)丁基。優(yōu)選R3為環(huán)戊基。優(yōu)選R3為環(huán)己基。優(yōu)選R3為-(CrC6)烷基-(CVC7)環(huán)烷基。優(yōu)選R3為-(C廣C3)烷基-(CVC6)環(huán)烷基。優(yōu)選R3為-(d-C3)烷基環(huán)丙基。優(yōu)選R3為-(CrCs)烷基-環(huán)丁基。優(yōu)選R3為-(CVC3)烷基-環(huán)戊基。優(yōu)選R3為-(C廣C3)烷基-環(huán)己基。優(yōu)選R3為-(C3-C7)環(huán)烷基-(CrC6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)丙基-(d-QO烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)丁基-(d-QO烷基(任選被1-3個面素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)戊基-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R3為-環(huán)己基-(d-C6)烷基(任選一皮1-3個卣素取代)。優(yōu)選R4為-H、-卣素、-羥基、羥甲基、或(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R4為-H、-鹵素、或(d-C3)烷基(任選被1-3個鹵素取代)。優(yōu)選R4為-H、-鹵素或-013。優(yōu)選R4為-H。優(yōu)選R4為氟、氯或溴。優(yōu)選R4為-CH3。優(yōu)選R5為-H、-鹵素、-羥基、羥曱基、或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R5為-H、-鹵素、或(d-C3)烷基(任選被1-3個鹵素取代)。優(yōu)選R5為-H、.鹵素或-CH3。優(yōu)選R5為-H。優(yōu)選R5為氟、氯或溴。優(yōu)選R5為-CH3。優(yōu)選R4和R5為-H。優(yōu)選R4為卣素并且R5為-H。優(yōu)選R4為-H并且R5為-CH3。優(yōu)選R4和R5為-CHs。優(yōu)選R4和R5為-CHg并且并且每個占據(jù)R6所連接的苯環(huán)上與R6相鄰的位置。優(yōu)選R7為-卣素、-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(C!-C6)烷氧基、-((33-。7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、陽SRIO、陽S(O)RIO、-S(O)2R10、或畫0(。2-(37)烯基。優(yōu)選R7為畫卣素、-(。1-06)烷基(任選被1-3個卣素取代)、或-(Cl-C6)烷氧基。優(yōu)選R7為-H或-卣素。優(yōu)選R7為-H。優(yōu)選R8為-卣素、-(<31-00烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(d-C6)烷氧基、'(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、-COORIO、-OC(O)RIO、-OS(O)2R10、陽SRIO、-S(O)RIO、-S(O)2R10、或-0(C2-C7)烯基。優(yōu)選R8為-面素、-(Cl-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)、或-(Cl-C6)烷氧基。優(yōu)選R8為-H或-卣素。優(yōu)選R8為-H。優(yōu)選R7為-H并且R8為-H。優(yōu)選R9為-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。優(yōu)選R9為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、3-曱基-丁基、戊基、己基、3,3-二曱基丁基、2-甲基丙基、4-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、3-三氟丙基或4-三氟丁基。優(yōu)選R9為異丙基、叔丁基或三氟甲基。優(yōu)選R7為-H，R8為-H,并且R9為異丙基、叔丁基或三氟曱基。優(yōu)選R10在每次出現(xiàn)時獨立地為-((^-(:6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。本發(fā)明此外的實施方案包括式XI至X17的化合物。本發(fā)明另外的實施方案為用于制備式I或XI至X17的胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑的任何新的中間體的制備。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>由于其與胰高血糖素受體的相互作用，本發(fā)明化合物用于治療許多病癥和疾病，在這些疾病和病癥中，與胰高血糖素受體的相互作用是有益的。此處將這些疾病和病癥定義為"糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)，，。通過疾病的病理生理學(xué)或?qū)τ诓“Y的體內(nèi)平衡響應(yīng)中的胰高血糖素受體介導(dǎo)信號的介入，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠鑒別"糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)，，。因此該化合物可用于例如預(yù)防、治療或減輕內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥或相關(guān)的癥狀或后遺癥，同時降低和/或消除一種或多種與現(xiàn)行治療有關(guān)的不希望的副作用。"糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)"包括但不限于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥、(3-細(xì)胞靜止((3-cel1rest)、通過恢復(fù)第一相響應(yīng)而提高的|3-細(xì)胞功能、膳食高血糖癥、防止細(xì)胞凋亡、空腹葡萄糖受損(IFG)、代謝性綜合癥、低血糖、高/低鐘血癥、正常化胰高血糖素水平、提高的LDL/HDL比例、減食(reducingsnacking)、進(jìn)食障礙、體重減輕、多嚢卵巢綜合癥(PCOS)、由于糖尿病引起的肥胖癥、成人中潛在的自身免疫糖尿病(LADA)、胰島炎、胰島移植、兒科糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病晚期并發(fā)癥(diabeticlateComplications)、孩i/大量白蛋白尿(micro/macroalbuminuria)、腎病、一見網(wǎng)月莫病、牙申經(jīng)病、4唐尿病性足潰瘍、由于給予胰高血糖素引起的腸運動性降低、短腸綜合征、止瀉、增加胃分泌、降低血流量、勃起功能障礙、青光眼、術(shù)后緊張、改善由局部缺血之后的血流再灌注所引起的器官組織損傷、缺血性的心臟損傷、心臟功能不全(heartinsufficiency)、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、心律不齊、早亡、抗細(xì)胞凋亡、創(chuàng)傷愈合、葡萄糖耐量受損(IGT)、胰島素耐受綜合癥、綜合癥X、高脂血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動脈硬化癥包括動脈粥樣硬化癥、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血壓癥、心臟肥大、腸胃失調(diào)、肥胖癥、由于肥胖癥所引起的糖尿病、糖尿病性血脂異常等等。此外，本發(fā)明提供式I化合物、或其藥用鹽、或包括式I化合物、或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物用于抑制胰高血糖素受體；用于抑制哺乳動物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；用于降低哺乳動物中的血糖水平；用于治療由于過量的胰高血糖素引起的疾病；用于治療哺乳動物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代i射失調(diào)；和用于治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的方法包括預(yù)防性和治療性給予式I的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物或其藥用鹽的用途用于制備抑制胰高血糖素受體的藥物；用于制備抑制哺乳動物中的胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)的藥物；用于制備降^f氐哺乳動物中的血糖水平的藥物；用于制備治療由于過量的胰高血糖素引起的疾病的藥物；用于制備治療哺乳動物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)的藥物；和用于制備預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和不適宜的創(chuàng)傷愈合的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療哺乳動物中由過量胰高血糖素引起的病癥的方法；在哺乳動物中抑制胰高血糖素受體的方法；在哺乳動物中抑制胰高血糖素介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)的方法；在哺乳動物中降4氐血糖水平的方法；在哺乳動物中治療糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)的方法；預(yù)防或治療糖尿病、月巴胖癥、高血糖癥、動脈粥樣石更化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和不適宜的創(chuàng)傷愈合的方法；所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物給予對胰高血糖素受體抑制量的式I化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或包括式I化合物、或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供包括式I化合物、或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物適合用于抑制胰高血糖素受體；適合用于抑制胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；適合用于降低哺乳動物中的血糖水平；適合用于治療哺乳動物中的糖尿病性及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)；和適合用于預(yù)防或治療糖尿病、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化癥、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病和創(chuàng)傷愈合。本發(fā)明化合物或其鹽進(jìn)一步提供了用于鑒別患有胰高血糖素受體缺陷的患者的診斷試劑，作為療法以增加胃酸分泌和逆轉(zhuǎn)由于胰高血糖素給予所造成的腸活動性降低。本發(fā)明還提供了用于治療病癥或疾病的方法，在這些病癥或疾病中，胰高血糖素拮抗作用是有益的，該方法包括向需要的患者給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療任何胰高血糖素介導(dǎo)的病癥和疾病的藥物。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療高血糖癥的藥物。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備在哺乳動物中降低血糖的藥物。本發(fā)明化合物在禁食和飯后階段可有效用于降低血糖。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療IGT的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療II型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備延遲或預(yù)防由IGT發(fā)展為II型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備延遲或預(yù)防由非胰島素必需型II型糖尿病發(fā)展為胰島素必需型n型糖尿病的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療I型糖尿病的藥物組合物。這種治療通常伴有胰島素療法。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療肥胖癥的藥物組合物。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療脂類代謝障礙的藥物組合物。在本發(fā)明更加進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療食欲調(diào)節(jié)或能量消耗障礙的藥物組合物。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，使用本發(fā)明化合物對患者的治療與飲食和/或鍛煉結(jié)合。在本發(fā)明另外的方面，本發(fā)明化合物與一種或多種其它活性物質(zhì)以任何合適的比例結(jié)合給藥。這種另外的活性物質(zhì)可選自例如抗糖尿病藥、抗肥胖藥、抗高血壓藥、用于治療由糖尿病,引起的或考與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥物，以及用于治療由肥胖癥引起的或者與肥胖癥有關(guān)的并發(fā)癥和障礙的藥物。以下列表列出了幾組組合。能夠理解的是，每種列舉藥劑可以與其它列舉藥劑組合以產(chǎn)生其它組合。因此在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗^f唐尿病藥組合纟合藥。合適的抗糖尿病藥藥劑包括胰島素、胰島素類似物和衍生物，例如以下文獻(xiàn)中公開的那些，EP7922卯(NovoNordiskA/S)，例如^肪-十四?；鵧es(B30)人胰島素，EP214826和EP705275(NovoNordiskA/S),例如AspB28人胰島素，US5,504,188(EliLilly)，例如Lys腦ProB29人胰島素，EP368187(Aventis),例如Lantus,本文引入其全部作為參考，GLP-1和GLP-l衍生物，例如公開在WO98/08871(NovoNordiskA/S)中的那些，本文引入作為參考，以及口服活性降血糖藥劑?？诜钚越笛撬巸?yōu)選包括咪唑啉類、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、ff惡二唑烷二酮類(oxadmzolidinedione、s)、.噻唑烷二酮類、胰島素增敏劑、胰島素促泌劑，例如格列美脲、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于P-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥劑，例如鐘通道開放劑，例如公開在W097/26265、WO99/03861和WO00/37474(NovoNordiskA/S)中的那些，本文引入作為參考，或者米格列奈，或者鉀通道阻斷劑，例如BTS-67582,那格列奈，GLP-1拮抗劑、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、PTPase(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑、糖原異生和/或糖原分解的刺激作用所涉及的肝臟酶的抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、葡糖激酶(GK)的活化劑，例如乂>開在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-LaRoche)中的那些或者公開在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中的那些，本文31入作為參考，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制劑、改變脂類代謝的化合物，例如抗血脂藥，例如HMGCoA抑制劑(抑制素)，降低食物攝入的化合物、PPAR(過氧化物酶體增生-活化受體)配體，包括PPAR-a、PPAR-y和PPAR-5亞型，和RXR(類視色素X受體)激動劑，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物組合給藥，例如N"，十四酰基des(B30)人胰島素、AspB"人胰島素、LysB28ProB"人胰島素、Lantus,或者包括這些中的一種或多種的混合制劑。在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物與下列組合給藥磺酰脲，例如才各別本脲、才各歹'J口比漆、甲苯石黃丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、4各列美脲、才各列齊特(glicazide)和才各列本脲。'在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合給藥。在本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈或那格列奈組合給藥。在本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明化合物與噻唑烷二酮胰島素增敏劑組合給藥，所述胰島素增敏劑例如曲格列酮、噻格列酮、piolitazone、羅才各歹'J酉同、isaglitazone、達(dá)才各歹'J酉同、恩才各歹。酮、CS-011/CI-1037或T174,或者^>開在WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292(Dr.Reddy，sResearchFoundation)中的化合物，在此引入作為參考。在本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素增敏劑組合給藥，所述胰島素增敏劑例如GI262570、YM隱440、MCC匿555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公開在WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中的化合物，例如ragaglitazar(麗622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy'sResearchFoundation),和公開在WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(NovoNordiskA/S)中的化合物，在此引入作為參考。在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖組合給藥。在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物與作用于P-細(xì)胞的ATP依賴性鉀通道的藥劑例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡。秦、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈組合給藥。在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與那格列奈組合給藥。在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物與抗血脂藥或抗高血脂藥組合給藥，抗血脂藥或抗高血脂藥例如消膽胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、普羅布考、右旋曱狀腺素、非諾貝特或阿托伐他汀。在本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明化合物可以與降低食物攝入的化合物組合給藥。在本發(fā)明另一實施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種以上的上述化合物組合給藥，例如與下列組合二曱雙胍和磺酰脲,如格列本脲；石黃?；搴桶⒖úㄌ?；那才各列奈和二甲雙胍；瑞才各列奈和二甲雙胍，阿卡波糖和二甲雙胍；磺酰脲類、二甲雙胍和曲才各列酮；胰島素和磺酰脲類；胰島素和二曱雙胍；胰島素、二曱雙胍和石黃酰脲類；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他??；等等。在本發(fā)明另外的實施方案中，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑組合給藥。這些藥劑可以選自CART(可卡因安非他明的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄)激動劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4((促)黑皮質(zhì)素4)激動劑、MC3((促)黑皮質(zhì)素3)激動劑、食欲素拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動劑、CRF(促皮質(zhì)釋放素)激動劑、CRFBP(促皮質(zhì)釋放素結(jié)合蛋白)拮抗劑、優(yōu)洛可定(urocortm)激動劑、卩3腎上腺素能的激動劑例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140MSH(促黑激素)激動劑、MCH(黑素細(xì)胞-濃集激素)拮抗劑、CCK(縮膽嚢素)激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑例如氟西汀、賽樂特或西酞普蘭，5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑、混合5-羥色胺和去甲腎上腺素能化合物、5HT(5-羥色胺)激動劑、鈴蟾肽激動劑、加拉寧(galanin)拮抗劑、生長激素、生長因子例如催乳素或胎盤催乳質(zhì)、生長激素釋放化合物、TRH(促曱狀腺激素釋放激素)激動劑、UCP2或3(去偶合蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭，doprexm)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR(過氧化物酶體增生-活化受體)調(diào)節(jié)劑、RXR(類一見色素X受體)調(diào)節(jié)劑、TR卩激動劑、AGRP(刺豚鼠相關(guān)蛋白質(zhì))抑制劑、H3組胺拮抗劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如阿索開(axokme))、大麻素受體拮抗劑例如CB-1(例如利莫那班)。在另一實施方案中，抗肥胖藥劑為右旋安非他明或安非他明。在另一實施方案中，抗肥胖藥劑為瘦素。在另一實施方案中，抗肥胖藥劑為芬氟拉明或exfenfluramme。在又一實施方案中，抗月巴胖藥劑為西布曲明。在一個另外的實施方案中，抗肥胖藥劑為奧利司他。在另一實施方案中，抗肥胖藥劑為馬吲咮或芬特明。在又一實施方案中，抗肥胖藥劑藥劑為苯甲曲。秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯或依考匹泮。此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓藥組合給藥?？垢哐獕核幍膶嵗秊?3-阻斷劑例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，SCE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑例如苯那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻斷劑例如尼非地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫革和維拉帕米，和ct-阻斷劑例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑。秦和特拉唑漆。進(jìn)一步的參考參見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,Gennaro,編輯,MackPublishingCo.，Easton,PA，1995。本發(fā)明化合物可以與FAS抑制劑結(jié)合給藥。本發(fā)明化合物可以與下列組合給藥化學(xué)解偶聯(lián)劑、激素敏感的脂肪酶抑制劑、咪唑啉類、11-(3-羥甾醇脫氫酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶活化劑、AMPK活化劑、免疫抑制藥物、煙酰胺、ASIS、抗雄激素或象肽酶抑制劑。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與飲食和/或鍛煉、一種或多種上述化合范圍之內(nèi)。用于此處所述的化合物、組合物和方法中的常規(guī)術(shù)語具有它們的通常含義。貫穿本申請，下列術(shù)語具有指明的含義。"GLP-1"是指胰高血糖素樣肽l。術(shù)語"胰高血糖素受體，，是指與胰高血糖素特定地相互作用產(chǎn)生生物學(xué)信號的一種或多種受體。術(shù)語"GLP-1受體"是指與胰高血糖素樣肽1特定地相互作用產(chǎn)生生物學(xué)信號的一種或多種受體。術(shù)語"胰高血糖素受體拮抗劑，，是指在響應(yīng)胰高血糖素中具有阻斷cAMP產(chǎn)生能力的本發(fā)明的化合物。術(shù)語"胰高血糖素受體反向激動劑，，是指具有抑制胰高血糖素受體基本活性能力的本發(fā)明化合物。術(shù)語"選擇性"拮抗劑或反向激動劑是指與對于GLP-1受體的親和性相比較，對于胰高血糖素受體具有更大親和性的化合物。在本發(fā)明通式中，常規(guī)化學(xué)術(shù)語具有它們的通常含義。例如"鹵素"或"鹵代"是指氟、氯、溴或碘。除非另有說明，術(shù)語"烷基"是指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和構(gòu)型的那些烷基。正如此處使用的那樣，"(C廣C3)烷基"是一至三個碳原子，例如曱基、乙基、丙基、正丙基、異丙基等等及其支鏈或異構(gòu)形式，并且如本文所述實施方案中列出的任選可以:波一至三個鹵素取代。"d-C6烷基"是一至六個碳原子，例如曱基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、異戊基、己基等等，及其支鏈或異構(gòu)形式，并且如本文所述的實施方案中列出的任選可以被一至三個卣素取代。"d-Q烷基，，是一至八個碳原子，例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等，及其支鏈或異構(gòu)形式，并且如本文列舉的實施方案中列出的那樣可以任選被一至三個卣素取代。術(shù)語"(CVC7)環(huán)烷基"是指含有一個或多個3-7個碳原子的環(huán)的飽和或部分飽和的碳環(huán)。(C3-C力環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語"(CVC6)環(huán)烷基"是指含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)。(C3-Q0環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"(d-C3)烷氧基"表示通過氧橋連接的一至三個碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。術(shù)語"(C廣C6)烷氧基"表示通過氧橋連接的一至六個碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。術(shù)語"(CVC7)烷氧基，，表示通過氧橋連接的一至七個碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等，并且如本文列舉的實施方案中列出的那樣可以任選被三個鹵素取代。術(shù)語"(CVC7)烯基"是指在沿著鏈的任一點存在至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的二至七個碳原子的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙烯基、烷基、2-丁烯基等等，并且如本文列舉的實施方案中列出的那樣可以4壬選^支一至三個鹵素取^^。此處使用的術(shù)語"任選^皮取代的"或者"任選的取代基"是指所述基團(tuán)既可以是未取代的，也可以;故一個或多個所述取代基取代。當(dāng)所述基團(tuán)被一個以上取代基取代時，取代基可以相同或不同。此外，當(dāng)使用術(shù)語"獨立地"、"獨立地是"和"獨立地選自"時，是指所述基團(tuán)可以相同或不同。某些本文定義的術(shù)語可以在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)不只一次，并且這樣出現(xiàn)時，各個術(shù)語應(yīng)該是與其它術(shù)語相互獨立定義的。術(shù)語"患者"包括人類和非人類的動物，例如陪伴動物(狗和貓等)和家畜動物。家畜動物是用于食物生產(chǎn)而喂養(yǎng)的動物。反芻動物或"反芻咀嚼"動物例如牛、公牛、小母牛、綿羊、水牛、野牛、山羊和羚羊為家畜的例子。家畜的其它實例包括豬和鳥禽(家禽)，例如雞、鴨、火雞和鵝。家畜的其它實例包括水產(chǎn)養(yǎng)殖中的魚、貝和曱殼類動物。還包括用于食物生產(chǎn)的動物，例如鱘魚、水牛和平胸類鳥(例如食火鳥、美洲鴕或鴕鳥)。待治療的患者優(yōu)選哺乳動物，特別是人。術(shù)語"胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)"包括通過哺乳動物細(xì)月包對于胰高血糖素刺激或胰高血糖素受體活性的各種響應(yīng)。例如"胰高血糖素受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)，，包括但不限于在對于胰高血糖素刺激或胰高血糖素受體活性的響應(yīng)中從肝臟或其它細(xì)胞中釋放葡萄糖。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易鑒別通過胰高血糖素受體活性介導(dǎo)的其它細(xì)胞反應(yīng)，例如在細(xì)胞與有效劑量胰高血糖素接觸后，通過觀測響應(yīng)性細(xì)月包端點的變化。此處使用的術(shù)語"治療"包括它們的通用含義，即為了預(yù)防、阻止、抑制、緩和、改善、減緩、中止、延遲或逆轉(zhuǎn)本文所述的疾病、障礙或病理學(xué)病癥的進(jìn)展和嚴(yán)重程度的目的而管理和護(hù)理患者，包括癥狀或并發(fā)癥的減輕或去除，或疾病、障礙或病癥的治愈或消除。"組合物"是指藥物組合物，并且擬包括含有活性成分和組成載體的惰性成份的藥學(xué)產(chǎn)品，活性成分包括式I化合物。因此，本發(fā)明藥物組合物包含通過混合本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的任何組合物。術(shù)語"合適的溶劑"是指任何溶劑或溶劑的混合物，其對于所進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，可充分溶解反應(yīng)物得到一種介質(zhì)，在介質(zhì)內(nèi)可實現(xiàn)所需要的反應(yīng)。術(shù)語"單位劑型"是指對于人類患者及其它非人類動物適合作為單一劑量的物理分散單位，每個單位含有預(yù)定數(shù)量的、預(yù)計產(chǎn)生所需要的治療效果的、與合適的藥學(xué)載體結(jié)合的活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物可以是手性的，并且不論以純的或者部分純的、或外消旋混合物形式存在的所有對映體均擬包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，當(dāng)雙鍵或完全或部分飽和的環(huán)系或一個以上不對稱中心或者限定可旋轉(zhuǎn)性的鍵存在于分子中時，可以分子非對映體存在。以單獨的、純的或部分純化的非對映體或其混合物形式存在的所有非對映體均擬包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明某些化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式均擬包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括式I化合物的互變異構(gòu)體、對映體以及其它立體異構(gòu)體。這些變化包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。式I的化合物，當(dāng)以非對映體混合物的形式存在時，可以通過例如由合適的溶劑例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物進(jìn)行分級結(jié)晶而分離成對映體的非對映體對。因此得到的對映體對可以通過常規(guī)方法，例如通過利用光學(xué)活性的酸作為拆分試劑而分離成獨立的立體異構(gòu)體?；蛐?純的起始原料或試口劑或通ii對映選擇性合成來獲得。'A'此處使用的術(shù)語"對映體富集"是指與其它對映體相比較，一種對映體量的增加。表達(dá)實現(xiàn)對映體富集的便利方法是對映體過量的概念，或"ee",其使用以下方程式可以求出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中E工是第一個對映體的量，ES是第二個對映體的量。因此，如果兩個對映體的初始比值為50:50,例如存在于外消旋混合物中，獲得了足以產(chǎn)生70:30的最終比例的對映體富集，則相對于第一個對映體，ee是40。/。。然而，如果最^^比例為90:10,則相對于第一個對映體ee為80%。優(yōu)選大于90%的ee,最優(yōu)選大于95%的ee,并且最優(yōu)選大于99%的ee。對映體富集可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員4吏用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和方法，例如帶有手性柱的氣相或高效液相色譜法容易地確定。合適的手性柱、洗脫液和為實現(xiàn)對映體分離所必需的條件的選自在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。此外，式I化合物特定的立體異構(gòu)體和對映體可使用眾所周知的技術(shù)和方法由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員制備，例如J.Jacques等人在"Enantiomers,Racemates,andResolutions,"JohnWileyandSons,Inc.,1981，、E.L.Eliel和S.H.Wilen,"StereochemistryofO聰mcCompounds,"(Wiley-Interscience1994)以及1998年4月29日公開的歐洲專利申請EP-A-838448中公開的那些。拆分的實例包括重結(jié)晶方法或手性色語分離法。除非另有說明，標(biāo)明為"異構(gòu)體l"的化合物是從手性色i普柱中洗脫出來的第一個異構(gòu)體，而"異構(gòu)體2"是第二個。通常，當(dāng)術(shù)語"藥學(xué)的"用作形容詞時，是指對于活性生物體基本上是無毒的。例如，此處使用的術(shù)語"藥學(xué)鹽"是指式I化合物的鹽，其對活性生物體基本上無毒。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽和制備它們的常見方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知。例如參見P.Stahl等人，"HandbookOfPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,"(VCHA/Wiley-VCH,2002);Berge,S.M,Bighley,L.D.,和Monkhouse,D.C.,"PharmaceuticalSalts,，，丄5W.，66:1,1977。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，給藥時，其在成為藥理學(xué)活性物質(zhì)之前通過代謝過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化。這些前藥通常為本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。合適的前藥書f生物的選擇和制備的常^見方法在例如"DesignofProdrugs",編輯H.Bundgaard,Elsevier,1985中作出了描述。式I化合物可以按照各種方法由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來制備，其中一些在下面列出的方法和方案圖中進(jìn)行了說明。制備式I化合物所需要的相對傾向。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員、，試劑或起始原料容易得到，'l且對于不可商購的，按照本領(lǐng)域通常采用的標(biāo)準(zhǔn)方法、以及下面列出的各種方法和方案，由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易合成。為了更好地解釋本發(fā)明的實際應(yīng)用，提供以下方案、制備、實施例和方法，并且無論如何不應(yīng)將其解釋為限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在沒有離開本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種改進(jìn)。在說明書中提到的所有出版物表示與本發(fā)明有關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。方案、制備、實施例和方法中的進(jìn)行反應(yīng)的最佳時機(jī)可通過常規(guī)的色譜技術(shù)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展來確定。此外，優(yōu)選本發(fā)明的反應(yīng)在惰性氣氛例如氬氣或者尤其是在氮氣中進(jìn)行。溶劑的選擇通常不是關(guān)鍵的，只要所采用的溶劑對于進(jìn)行中的反應(yīng)是惰性的，并且足以溶解反應(yīng)物以實現(xiàn)所需要的反應(yīng)。優(yōu)選分離并純化化合物，而后在隨后的反應(yīng)中<吏用。某些化合物可以在其形成期間,人反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來，而后通過過濾收集，或者可以通過提取、蒸發(fā)或潷析來除去反應(yīng)溶劑。如果需要的話，可通過普通技術(shù)例如重結(jié)晶或者固體載體例如硅膠或者氧化鋁色鐠將式i的中間體和最終產(chǎn)物進(jìn)一步純化。熟練技術(shù)人員將理解，不是所有的取代基都與所有的反應(yīng)條件相方法進(jìn)行保護(hù)或者修飾。除非另有說明，用于方案、制備、實施例和方法中的術(shù)語和縮寫具有它們的通常含義。例如此處使用的術(shù)語具有標(biāo)明的含義"psi"是指磅/平方英寸；"mm"是指分鐘；"h"或"hr"是指小時；"TLC"是指薄層色譜；"HPLC"是指高效液相色譜法；"Rf，是指保留因子；"Rt，，是指保留時間；"5"是指從四甲基硅烷低場的百萬分之一；"MS"是指質(zhì)譜；"MS(ES)"是指電噴霧質(zhì)譜；"UV"是指紫外分光法；'"HNMR，，是指質(zhì)子核磁共振波譜法。此外，"RT"是指室溫；"DEAD"是指偶氮二羧酸二乙基酯；"PPh3"是指三苯基膦；"ADDP"是指l,l'-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶；"PBu3"是指三丁基膦；"OTF"是指三氟甲磺酸酯；"LAH"是指氫化鋁鋰；"DIBAL-H"是指氫化二異丁基鋁；"KOtBu"是指叔丁醇鉀；"THF"是指四氫呋喃；"TBP"是指三丁基膦；"EDCI"是指l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基羰二酰胺鹽酸鹽；"DMAP"是指二曱氨基吡咬；"HNMe(OMe)"是指N,N-二曱基羥氨；"CDMT"是指2-氯-4,6-二甲氧基-[l,3,5]-三溱；"NMM"是指N-甲基嗎啉；"DCM"是指二氯甲烷；"DMSO"是指二甲亞砜；"Et3N，，是指三乙胺；"DMF"是指二甲基甲酰胺；"PBr3，，是指三溴化膦；"Et"在結(jié)構(gòu)式中是指乙基，例如Et20是指二乙醚，并且EtOAc是指乙酸乙酯；"PyBOP，，是指溴-三-吡咯烷于基-鱗六氟磷酸鹽；"Me"是指曱基，如MeOH是指曱醇；"Pd/C"是指10%4巴/炭。除非另有說明，異構(gòu)體1是指從手性分離中洗脫出來的笫一個異構(gòu)體，異構(gòu)體2是指從手性分離中洗脫出來的第二個異構(gòu)體。一般方案本發(fā)明全部化合物可例如通過方案和/或以下制備和實例中所述的合成路線化學(xué)制備。然而，以下討論沒有意圖以任何方式限制限制本發(fā)明的范圍。例如，每個所述路徑的特定合成步驟可以不同方式組合，或者與不同方案中的步驟組合以制備式I的其它化合物。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(2)在方案I步驟A中，式(1)的4-囟代苯酚(乂=1或Br)使用Suzuki反應(yīng)與式(2)的苯基硼酸偶聯(lián)，以產(chǎn)生式(3)的聯(lián)苯基輕基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可，這種使用芳基卣化物和苯基硼酸的Suzuki偶聯(lián)可以使用多種反應(yīng)條件進(jìn)行。優(yōu)選的條件在例如四氬呋喃的惰性溶劑中在乙酸鈀和氟化鉀的存在下使用雙(2-二苯基膦)苯醚。反應(yīng)在氮氣氣氛下在5(TC至溶劑的回流溫度的溫度下加熱約4至48小時。另一組優(yōu)選的條件在氮氣氣氛下使用四(三苯基膦)鈀和氟化鉀。反應(yīng)在例如曱苯或苯的惰性溶劑和水中在40°C至反應(yīng)的回流溫度的溫度下進(jìn)4亍約4至48小時。方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在方案II步驟A中，式(4)的4-曱酰基-苯曱酸甲酯與格利雅試劑(X:Br或Cl)反應(yīng)以得到式(5)的仲醇，其中例如R3如上所定義。在方案II步驟B中，式(5)的仲醇在Mitsinobu反應(yīng)中與式(1)的苯酚偶聯(lián)以得到式(6)的醚。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常見氧化還原體系用于引起轉(zhuǎn)化，例如偶氮二乙酸二乙酯(DEAD)/三苯基膦、N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)/三丁基膦或l,l'-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(ADDP)/三丁基膦，優(yōu)選后者。反應(yīng)在例如四氫呋喃、甲苯、苯或二氧六環(huán)的惰性溶劑中在0-50。C預(yù)先加工4-48小時，優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃與甲苯的混合物。在方案II步驟C中，式(6)的4-鹵代苯基醚(X-I或Br)使用方案I步驟A所述的條件在Suzuki反應(yīng)中與式(1)的苯基硼酸偶聯(lián)，以產(chǎn)生式(7)的聯(lián)苯基醚。或者在方案II步驟D中，式(3)的聯(lián)苯基羥基使用方案II步驟B所述的Mitsmobu條件偶聯(lián)以得到式(7)的l關(guān)苯基醚。在方案n步驟E中，式(7)的苯曱酸甲酯進(jìn)行水解以得到式(8)的苯曱酸。該酯在例如乙醇、曱醇、二氧六環(huán)或四氫呋喃的合適的水可溶性溶劑中水解，溶劑優(yōu)選四氫呋喃。酯用例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的無機(jī)堿在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下處理2-48小時，無機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉。式(11)的苯曱酸通過使用鹽酸中和并且隨后通過普通提取技術(shù)分離。方案III在方案III步驟A中，式(9)的苯甲酸酰基化以得到式(10)的酰胺。本領(lǐng)域普通^支術(shù)人員公知，多種條件用于在羧酸和胺之間形成酰胺鍵。這種方法參見R.C.Larock在"ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989,第972—976頁的文章中。優(yōu)選的條件在例如二氯曱烷或四氬呋喃的惰性溶劑中使用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,[3-(二曱氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和例如二異丙基乙胺或三乙胺的有機(jī)堿?；钚怎ビ冒被译纣}酸鹽在0°C至溶劑的回流溫度的溫度下并且優(yōu)選在室溫下處理約4-48小時?；蛘咴诜桨窱II步驟A中，另一組優(yōu)選的條件在例如四氪呋喃的惰性溶劑中在例如N-甲基嗎啉的有機(jī)堿的存在下使用2-氯-4,6-二曱氧基-l,3,5-三。秦以形成活性酯。該活性酯使用氨基乙腈鹽酸鹽在0-50。C處理4-48小時以形成式(10)的酰胺。在方案III步驟B中，式(10)的酰胺環(huán)化成式(11)的四唑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到由腈形成四唑的有效的試劑包括疊氮三曱基硅烷、疊氮三丁基錫和疊氮化鈉。優(yōu)選的條件在例如甲苯、苯、二曱基甲酰胺、四氳呋喃或二氧六環(huán)的惰性溶劑中在例如三乙胺或二異丙基乙胺鹽酸鹽的烷基胺鹽酸鹽的存在下用疊氮化鈉。優(yōu)選的條件在4crc至溶劑的回流溫度的溫度下使用曱苯處理4-48小時。產(chǎn)物通過用鹽酸水溶液酸化分離，并且萃取進(jìn)入合適的有一幾溶劑中，例如乙酸乙酯。在方案III步驟C中，式(9)的苯甲酸使用如方案III步驟A所述的條件用1H-四唑-5-基胺?；孕纬墒?12)的四唑基苯曱酰胺。制備例和實施例此處提供的實施例舉例說明了本發(fā)明的要求，并且沒有意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。使用ChemDraw得到制備例和實施例的命名。力NMR光譜在Varian400MHz光謙儀上在環(huán)境溫度記錄。數(shù)據(jù)記錄如下化學(xué)位移以ppm表示，以四曱基珪烷為內(nèi)標(biāo)，以5度量，多重性(t^寬峰，s二單峰，(1=雙峰，t二三重峰，q二四重峰，qn^五重峰并且111=多重峰)，積分，偶合常數(shù)(Hz)和歸屬。'H-NMR表明，所述化合物得到了令人滿意的NMR光語。單同位素的質(zhì)鐠數(shù)據(jù)在使用電噴霧離子化(ESI或ES)的AgilentG1956BMSD單四極子儀器上得到。在EMReagent0.25mm硅膠60-F板上進(jìn)行分析薄層色譜。顯影使用紫外線燈完成。除非另有說明，全部實施例為外消旋的。制備例12,6-二曱基-4'-(三氟曱基)聯(lián)苯-4-酚將4-溴-3,5-二曱基苯酚(115.00g,571.96mmol)、4-(三氟曱基)苯基硼酸(130.36g,686.35mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(126.00g,233.96mmol)、氟化鉀(99.69g,1.72mol)和Pd(OAc)2(25.68g,114.39mmol)加入到氮氣鼓泡的四氫呋喃(3.0L)中并加熱至回流。起始物料、4-溴-3,5-二曱苯酚的消耗通過0(^監(jiān)測。保持回流，直到4-溴-3,5-二甲苯酚已經(jīng)消費，并且通常在18小時之后完成。反應(yīng)完成后配沖牛冷卻至約25。C。粗反應(yīng)混合物吸收在二氧化硅(約500g)上，并且使用庚烷中10%乙酸乙酯在二氧化硅(1.5kg)上洗脫，以固體得到產(chǎn)物(132.9g,87.3%)。產(chǎn)物從庚烷(23L/kg)和異丙醇(0.4L/kg)結(jié)晶，以灰白色固體得到標(biāo)題化合物(119.5g;78.5。/。收率)。MS(ES):265.21[M-l]—.工HNMR(400MHz,CDC13):57.68(d,2H),7.26(d,2H),6.62(s,2H),4.73(s，1H),1.97(s,6H)。制備例24'-叔丁基-2,6-二曱基聯(lián)苯-4-酚基本上按照如制備例1所述的方法，使用4-叔丁基苯基硼酸制備標(biāo)題化合物。)HNMR(400MHz,CDC13):57.43(d,2H),7.06(d，2H),6.61(s,2H),4.85(s,1H),2.02(s,6H),1.38(s,9H)。制備例34-(l-羥基-3-甲基丁基)苯曱酸曱酯在22升反應(yīng)器中將曱基-4-甲酰基苯曱酸酯(500g)溶于THF(5L)。將溶液冷卻至-40。C，通過加液漏斗加入異丁基溴化鎂(Et20中2.0M,1.67L),同時內(nèi)部溫度保持在-2(TC以下。反應(yīng)后進(jìn)行HPLC,并且當(dāng)發(fā)現(xiàn)曱基_4-曱酰基苯甲酸酯的量低于1%時，反應(yīng)使用MeOH(148mL)淬滅，同時內(nèi)部溫度保持在2。C以下。在內(nèi)部溫度保持在10。C以下時，向反應(yīng)中加入5MHC1(700mL)。將所得兩相混合物轉(zhuǎn)移到具有底部閥門的12升容器中，用300mL庚烷清洗。所得層分離并將有機(jī)層用1MHCl(500mL)洗滌。水層合并并且用叔丁基甲基醚(500mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物在真空中進(jìn)行濃縮。所得殘余物用庚烷(800mL)稀釋并且在真空中進(jìn)行濃縮，以共沸干燥物質(zhì)。所得油狀物通過硅膠色譜純化，以黃色油狀物得到246.3g(37%)所需的取代曱醇，其在冰箱中靜置以得到白色蠟狀固體?！紿NMR(500MHz,CDC13》58.0(d,2H),7.4(d,2H),4.8(dd,1H),3.9(s,3H)，1.85(s,1H),1.71(m,2H)，1.48(m,1H),0.95(d，6H)。制備例44-(l-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯，異構(gòu)體l外消旋4-(1-羥基-3-曱基丁基)苯曱酸曱酯(68g)使用制備性ChiralcelOD-H柱并且用l-丙醇/庚烷(10:90)洗脫分離成(R)和(S)-異構(gòu)體。洗脫的第一異構(gòu)體濃縮，以得到手性純度為96%ee的34.7g。制備例54-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-苯甲酸甲酯4-(l-羥基-3-甲基丁基)苯甲酸甲酯(44.00g,197.94mmol)溶于甲苯(1.12L)中并且將物料溫度調(diào)節(jié)至0'C。向反應(yīng)溶液中加入固體偶氮二羧酸聯(lián)哌啶(74.92g,296.92mmol)。在保持物料溫度為(TC的同時向反應(yīng)溶液中滴加三正丁基膦(78.0mL,296.92mmol)。在保4爭物料溫度為(TC的同時向反應(yīng)中滴加溶于甲苯(lL)中的2,6-二甲基-4'-(三氟曱基)聯(lián)苯_4-酚(65.92g，237.53.mmol)。反應(yīng)混合物加熱至25。C并攪拌約16小時。反應(yīng)通過TLC己烷中30。/。EtOAc分析。產(chǎn)物rf二0.63,甲醇rf二0.34,并且聯(lián)芳基rf=0.39。繼續(xù)反應(yīng)，直到通過TLC觀察沒有4-(1-羥基-3-曱基丁基)苯曱酸曱酯。在反應(yīng)完成時，通過真空蒸鎦除去溶劑并且替換為己烷?；旌衔锸褂枚趸枭V分離并且用己烷洗脫。含有產(chǎn)品的組分在45。C在減壓下濃縮為85.89g(92.2。/o)粘性油。iHNMR(400MHz，DMS0-t4):7.92(d,2H)，7.72(d,2H),7.55(d,2H),7.29(d,2H),6.68(s,2H)，5.44(dd,1H)，3.81(s,3H),1.83(m,1H)，1.82(s,6H)，1.75(m,1H)，1.52(m，1H),0.94(dd,6H)。實施例14-[1-(2，6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-^[-(1&四唑_5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體1步驟A:4-(l-羥基-3,3-二甲基-丁基)苯甲酸甲酯在氮氣氣氛下將鎂(5.2g,199mmol)懸浮在無水THF(60mL)中。加入小塊晶體硤。1-溴-2,2-二曱基丙烷(25g,165mmol)溶于無水THF(90mL)并且將部分溶液加入鎂中?；旌衔锛訜嶂粱亓鳒囟纫砸l(fā)反應(yīng)。滴加其余的溴化物溶液。加入完成后，混合物回流4h。提供才各利雅試劑以冷卻至室溫，并且滴加到已經(jīng)在冰浴中冷卻的甲碁-4-甲?；綍跛狨?15g,91.5mmol)在THF中的溶液中。加入完成后，所得溶液在室溫下攪拌2h。反應(yīng)用MeOH淬滅、處理并且濃縮，以黃色油狀物得到8.07g(37%)標(biāo)題化合物。力NMR。步驟B:4_[1-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯甲酸甲酯，異構(gòu)體i和異構(gòu)體24-(1-羥基-3,3-二曱基-丁基)苯曱酸曱酯(2.00g,8.47mmol)在THF/曱苯中攪拌，并且在o-5。c的溫度下加入i,r-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(ADDP)(3.21g,12.71mmoL)，然后加入三正丁基膦(3.2mL,12.71mmol)和4-溴-2,6-二曱苯酚(2.04g,10.17mmol)。反應(yīng)加熱至室溫并且攪拌24-48小時。反應(yīng)加載在硅膠上，并且使用梯度為0-100%的乙酸乙酯/己烷洗脫。色鐠分離后，所得固體用MeOH洗滌并且過濾，以白色固體得到1.74g(49。/。)標(biāo)題化合物。通過手性色語分離法使用以下條件分離對映體柱ChiralcelOJ-H，4.6x150mm;洗脫液100%MeOH;流速0.6ml/mm;UV:250nm。得到862毫克異構(gòu)體1，ee〉95%，和802mg異構(gòu)體2，ee〉95%。步驟C:4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3，3-二曱基-丁基]-苯甲酸甲酯，異構(gòu)體14-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯曱酸甲酯，異構(gòu)體l(440mg,1.05mmol)、4-(三氟曱基)苯硼酸(403mg,2.1mmo1)、四(三苯基膦)4巴(0)(121mg,0.105mmol)和氟化鉀(183mg,3.15mmol)混合在曱苯/水(20mL/5mL)中并用氮氣凈化?；旌衔锘亓?6h,直接裝載在硅膠上并用柱色譜純化以提供550mg標(biāo)題化合物。力NMR。步驟d:4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯曱酸，異構(gòu)體14-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-苯曱酸甲酯，異構(gòu)體1(550mg)溶于MeOH(10mL)并用5NNaOH(2mL)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌4h,用5NHC1酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)部分干燥并濃縮，以提供440mg標(biāo)題化合物。^NMR。步驟E:N-氰曱基-4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3陽二甲基-丁基]-苯曱酰胺，異構(gòu)體l4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-苯曱酸，異構(gòu)體l(220mg，0.47mmol)與二氯曱烷(5mL)混合。加入三乙胺(0.20mL,1.4mmo1)、DMAP(5mg)、氨基乙腈鹽酸鹽(65mg,0.70mmol)和EDCI(270mg,1.4mmo1),并且反應(yīng)在室溫下攪拌24-48h。反應(yīng)混合物裝載在硅膠吸附柱上并且用梯度為0-100%的乙酸乙酯/己烷洗脫，以提供160mg(68。/。)標(biāo)題化合物。步驟f:4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體lN-氰甲基-4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯曱酰胺(160mg,0.32mmol)溶于曱苯(20mL)。加入鹽酸三乙胺(132mg,0.96mmol)然后加入疊氮化鈉(62mg,0.96mmol),然后反應(yīng)回流24小時?；旌衔锢鋮s至室溫，倒入到.水中并且用HC1水溶液調(diào)節(jié)pH值為3。產(chǎn)物萃取進(jìn)入乙酸乙酯、干燥并濃縮，得到145mg(82Q/o)標(biāo)題化合物。MS(ES):552.2[M+l]+,550.2[M-l].。實施例24-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2N基本上按照實施例1步驟C至F所述的方法，由實施例1步驟B分離出的4-[l-(4-溴-3，5-二曱基-苯氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯甲酸甲酯異構(gòu)體2制備標(biāo)題化合物。MS(ES):552.2[M+l]+，550.2[M-l]-。實施例34-[1-(-4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]->^(111-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體lN基本上按照實施例1所述的方法，由實施例1步驟B分離出的4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯甲酸甲酯異構(gòu)體1開始并且使用步驟C中的4-異丙基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES):526.5[M+l]+，524.3[M-l]-。實施例44-[1-(-4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-:^-(111-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2N基本上按照實施例1所述的方法，由實施例1步驟B分離出的4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯曱酸甲酯異構(gòu)體2開始并且使用步驟C中的4-異丙基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES》524.3[M-l]-。實施例54-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-曱基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l基本上按照如實施例1步驟A至F所述的方法從步驟A中的異丙基氯化鎂開始制備標(biāo)題化合物。在步驟B中，外消旋4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙基]-苯曱酸曱酯通過手性色譜分離法使用以下條件分離柱ChiralcelOJ-H,4.6x150mm;洗脫液MeOH/0.2%二甲基乙胺；流速0.6ml/mm;UV:270nm。異構(gòu)體l,ee>99%,和802mg異構(gòu)體2，ee>98.4%。MS(ES):524.3[M+l]+,522.2[M國l]-。4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四唑基本上按照實施例1步驟C至F所述的方法，由實施例5步驟B分離出的手性4-[l-(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-笨曱酸曱酯異構(gòu)體2開始制備標(biāo)題化合物。MS(ES):524.3[M+l]+，522.3[M陽l]-。實施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體24-[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4-二曱基-戊基]^-(111-四唑_5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l除了制備格利雅試劑的反應(yīng)回流2天外，基本上按照如實施例1步驟A至F所述的方法，由步驟A中的l-溴-3,3-二甲基丁烷開始制備標(biāo)題化合物。在步驟B中，4-[1-4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酸甲酯的對映異構(gòu)體使用.手性色鐠分離法分離成異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。MS(ES):566.2[M+l]+,564.3[M-l]、實施例84-[l-(2，6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2基本上按照實施例1步驟C至F所述的方法，由實施例7步驟B分離出的手性4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-4,4-二甲基-戊基]-苯甲酸曱酯異構(gòu)體2開始制備標(biāo)題化合物。MS(ES):566.2[M+l]+,564.3[M陽l]-。實施例94-[l-(2，6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>基本上按照實施例1步驟D至F所述的方法，使用步驟D中的手性4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-苯甲酸甲酯(制備例5)制備標(biāo)題化合物。MS(ES):538.3[M+l]+。實施例104-[l-(4'炎T^-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-AKl^-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>步驟A:4-[l-(4'-炎T差-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸曱酯，異構(gòu)體14-(l-羥基-3-甲基丁基)苯曱酸甲酯異構(gòu)體l(制備例4)(2.00g，9.01mmol)在0-5。C的溫度下在THF/甲苯和1,1'-(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶(ADDP)(3.41g，13.51mmol)中攪拌，接著加入三正丁基膦(3mL,13.51mmol)和4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-酚(制備例2)(2.75,10.81mmol)。反應(yīng)加熱至室溫并且攪拌24-48小時。反應(yīng)加載在石圭"交上，并且使用梯度為0-100%的乙酸乙酉旨/己烷洗脫，以得到2.卯g(7(T/。)產(chǎn)物。iHNMR。步驟B:4-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-苯曱酸，異構(gòu)體14-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯甲酸曱酯(2.90g)溶于MeOH(20mL)并用5NNaOH(3mL)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌5h，用5NHC1酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)部分干燥并濃縮，以提供2.69g標(biāo)題化合物。步驟c:4-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-N-氰甲基-苯甲酰胺，異構(gòu)體14-[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-苯曱酸(1.00g，2.25mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1,3,5-三。秦(593mg，3.38mmol)在氮氣氣氛下在THF(25mL)中攪拌。加入N-曱基嗎啉(0.37mL,3.38mmol),接著加入氨基乙腈鹽酸鹽(229mg,2.48mmol),并將混合物0-100%的乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠色鐠純化，以白色固體提供806mg(74%)標(biāo)題化合物。^NMR。步驟D:4-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>基本上按照實施例1步驟F所述的方法，使用4-[1-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-氰甲基-苯甲酰胺，異構(gòu)體1得到200mg產(chǎn)物，制備標(biāo)題化合物。MS(ES):526.5[M+l]+。實施例114-[l-(2，6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-5,5，5-三氟-戊基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l基本上按照如實施例1步驟A至F所述的方法，使用步驟A中的1-溴_4,4,4-三氟丁烷制備標(biāo)題化合物。在步驟A中，4-(5,5,5-三氟-l-羥基-戊基)苯曱酸曱酯的對映體使用手性色譜分離成異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。異構(gòu)體1提供最終產(chǎn)物。MS(ES):592.2[M+l]+。買施例124-[l-(4'-叔丁基-2，6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4,4-三氟-丁基]-N-(lH-四唑_5_基甲基)_苯曱酰胺，異構(gòu)體l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>基本上按照如實施例1步驟A至F所述的方法，使用步驟A中的3-溴_1,1，1_三氟丙烷制備標(biāo)題化合物。在步驟A中，4-(4,4,4-三氟-l-羥基-丁基)苯曱酸甲酯的對映體使用手性色語分離成異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。繼續(xù)使用異構(gòu)體1并且在步驟C中使用4-叔丁基苯酚。MS(ES):566.3[M+l]+。實施例134-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4,4-三氟-丁基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>基本上按照實施例1步驟C至F所述的方法，由實施例12步驟B分離出的4-[l-(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-3-甲基-丁基]-苯曱酸曱酯異構(gòu)體2開始并且在步驟C中使用4-叔丁基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES):566.3[M+l]+。實施例144-[環(huán)丁基-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-曱基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l基本上按照如實施例1步驟A至F所述的方法，從步驟A中的溴代環(huán)丁烷開始制備標(biāo)題化合物。在步驟B中，4-[(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-環(huán)丁基-曱基]-苯曱酸曱酯使用手性色諳分離法分離成異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。MS(ES):536.2[M+l]+。實施例154-[環(huán)丁基-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-曱基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2基本上按照實施例1步驟C至F所述的方法，由實施例14步驟B分離出的手性4-[l-(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-環(huán)丁基-曱基]-苯甲酸甲酉旨異構(gòu)體2開始制備標(biāo)題化合物。MS(ES):536.2[M+l]+。實施例164-[環(huán)戊基-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-甲基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l基本上按照如實施例1步驟A至F所述的方法，從步驟A中的環(huán)戊基溴化物開始制備標(biāo)題化合物。在步驟B中，4-[(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-環(huán)戊基-甲基]-苯甲酸曱酯使用手性色譜分離法分離成異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。MS(ES):550.3[M+l]+。實施例174-[環(huán)戊基-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-曱基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2基本上按照實施例1步驟C至F所述的方法，由買施例16步驟B分離出的手性4-[(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-環(huán)戊基-甲基]-苯曱酸曱酯異構(gòu)體2開始制備標(biāo)題化合物。MS(ES):550.3[M+l]+。實施例184-[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體1N—N步驟A:4-(l-羥基-2-甲基-丙基)-苯甲酸甲酯基本上按照如實施例1步驟A或制備例3所述的方法使用異丙基氯化鎂制備標(biāo)題化合物。步驟B:4-[1-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙基]-苯曱酸曱酯，異構(gòu)體1和2在0°C,向4-(1-輕基-2-甲基-丙基)-苯甲酸曱酯(5.00g,24.04mmol)在甲苯(240mL)中的溶液中加入l,l'-(偶氮二羰基)聯(lián)哌咬(ADDP，9.10g，36mmol),接著加入三丁基膦(8.98mL，36mmol)和4-溴-3,5-二甲基-苯酚(5.80g,28.85mmol)。反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌整夜?；旌衔锛虞d在使用梯度為0%-50%的乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠上，以黃色油得到(5.54g)標(biāo)題化合物。外消旋4-[1-(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯在ChiralcdOJ-H柱(4.6x150mm)上拆分。用曱醇/二甲基乙胺(99.8/0.02)洗脫并且濃縮合適的組分以提供純對映體酯(異構(gòu)體i,>99%ee，異構(gòu)體2，98.4%ee)。步驟C:4-[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯，異構(gòu)體1將4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯異構(gòu)體1(500mg,1.28mmo1)、氟化鉀(223mg,3.84mmo1)、4-異丙基苯硼酸(419mg，2.56mmol)和四-(三苯基膦)4巴(148mg,0.128mmol)置于燒瓶中。反應(yīng)后用氮氣凈化若干次，加入甲苯/水(20ml/5ml)。所得溶液回流整夜，加載在硅膠上并且通過快速色諳純化以得到標(biāo)題化合物(510mg)。步驟D:4-[1-(4'-異丙基-2,6-二曱基—聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-苯曱酸，異構(gòu)體l4-[l-(4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-曱基-丙基]-苯甲酸曱酯異構(gòu)體l(510mg，1.19mmo1)溶于甲醇(10mL),并在室溫下用5N氬氧化鈉(2mL)處理3h?；旌衔餄饪s，使用乙酸乙酯稀釋，用5NHC1(2mL)酸化，并使用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥并濃縮，以白色固體提供450mg(91%)標(biāo)題化合物。步驟E:4-[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]—N-(lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體1在室溫下向4-[1-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-曱基-丙基]-苯曱酸，異構(gòu)體1(150mg,0.36mmol)在二氯曱烷(4mL)的混合物中加入三乙胺(0.15mL,1.08mmol)、DMAP(5.0mg)、1H-四唑-5-基胺(46mg,0.54mmol)和EDCI(208mg，1.08mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24-48h。反應(yīng)直接裝載在硅膠吸附柱上并且用梯度為0-100%的乙酸乙酯/己烷洗脫，以白色固體提供44mg(25。/。)標(biāo)題化合物。MS(ES):484.2[M+l]+。實施例194-[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-曱基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>基本上按照實施例18步驟C至E所述的方法，使用得自買施例18步驟B的手性4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙基]-苯甲酸曱酯異構(gòu)體2制備標(biāo)題化合物。MS(ES):484.2[M+l]+。實施例204-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四哇-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>基本上按照實施例18步驟C至E所述的方法，使用在步驟C中作為起始物料的4-三氟曱基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。510.2[M+l]+。實施例214-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四哇-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>基本上按照實施例18步驟C至E所述的方法，使用手性4-[1-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-苯甲酸曱酯異構(gòu)體2和在步驟C中作為起始物料的4-三氟曱基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES》510.2[M+l]+。實施例224-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-N-(1H-四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l基本上按照實施例18步驟E所述的方法，使用作為起始物料的4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-苯甲酸，異構(gòu)體1(得自實施例1,步驟D)制備標(biāo)題化合物。MS(ES):538.3[M+l]+。實施例234隱[1-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-^(111-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2基本上按照實施例18步驟E所述的方法，使用作為起始物料的4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-苯甲酸，異構(gòu)體2(得自實施例2，步驟D)制備標(biāo)題化合物。MS(ES):536.2[M陽1]-。實施例244-[l-(4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(lH-四唑_5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>基本上按照實施例22所述的方法，使用4-異丙基苯硼酸代替4-三氟曱基苯硼酸，制備標(biāo)題化合物。MS(ES):512.3[M+l]+,510.2[M-l]-。實施例254畫[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-N-(lH-四唑_5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>基本上按照實施例24所述的方法，使用手性4-[l-(4-溴-3，5-二曱基-苯氧基)-3,3-二甲基-丁基]-苯曱酸曱酯，異構(gòu)體2(得自實施例24)和步驟C中的4-異丙基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES):512.3[M+H]+，510.2[M-1]-。實施例264誦[l-(2，6-二曱基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4-二曱基-戊基]-N-(lH陽四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體1基本上按照實施例18步驟A至E所述的方法，在步驟A中使用l一溴-3,3-二甲基丁烷并且如實施例18步驟B所述將外消旋4-[l-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-4,4-二曱基-戊基]-苯曱酸曱酯分離成其手性異構(gòu)體1和2,從而制備標(biāo)題化合物。MS(ES):552.2[M+H]+,550.2[M-l〗-。實施例274-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-:^-(111-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2基本上按照實施例26所述的方法，在步驟C中使用手性4-[1-(4-溴-3,5-二曱基-苯氧基)-4,4-二曱基-戊基]-苯甲酸曱酯，異構(gòu)體2(得自實施例26)制備標(biāo)題化合物。MS(ES):552.2[M+H]+,550.2[M-l]-。實施例284-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l基本上按照實施例18所述的方法，使用實施例18步驟B(沒有進(jìn)行手性分離)中的4-(l-羥基-3-甲基-丁基)-苯甲酸甲酯，異構(gòu)體1(制備例4)和步驟C中的4-叔丁基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES):512.3[M+H]+,510.2[M國1]-。4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(lH-四唑基本上按照實施例18所述的方法，使用實施例18步驟B(沒有進(jìn)行手性分離)中的4-(l-羥基-3-曱基-丁基)-苯甲酸曱酯，異構(gòu)體1(制備例4)和步驟C中的4-三氟甲基苯硼酸制備標(biāo)題化合物。MS(ES):526.3[M+H]+,524.3[M-H]-。實施例29-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>優(yōu)選在給藥之前將式I化合物配制成單位劑型。因此，本發(fā)明另一實施方案為包含式I化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。以這種形式，制劑被細(xì)分成含有合適量的活性組分，例如達(dá)到所需目的的有效量的合適規(guī)才莫的單元劑量。這種藥物組合物和制備方法為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知。例如參見REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro,等編輯，笫19版，MackPublishingCo.,1995)。需要形成本發(fā)明有效劑量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的特定劑量將取決于待處理病況的特定情況。化合物優(yōu)選口服給藥。在單元劑量制劑中的本發(fā)明活性組合物的量通?？梢愿鶕?jù)具體應(yīng)用改變或調(diào)整，從約0.01毫克至約1,000毫克，優(yōu)選從約0.01至約950毫克，更優(yōu)選從約0.01至約500毫克，并且通常從約1至約250毫克。實際使用的劑量可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重和所治療癥狀的嚴(yán)重程度而改變。這種技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。通常，含有活性成分的人類的口服劑型每天可以給藥1或2次。主治醫(yī)師首先考慮例如劑量、給藥途徑和給藥頻率。本發(fā)明的組合物可以經(jīng)配制以在通過使用本領(lǐng)域7>知的任何方法給予患者活性成分后提供其快速、持續(xù)或延遲釋放。本發(fā)明組合物可以配制成持續(xù)釋放形式以提供任意一種或多種組分或活性成分的控速釋放，使治療效果即胰高血糖素受體拮抗活性等等最佳化。持續(xù)釋放的合適劑型包括含有分解速度變化的層或控制釋放的聚合物基體的層片(layeredtablet)，它們用活性組分浸漬并成形為含有這種浸漬的或包裹的多孔聚合物基體的片劑形式或膠嚢。不斷有證據(jù)表明，胰高血糖素在葡萄糖動態(tài)平衡中起重要作用。式I的化合物有效作為胰高血糖素受體的拮抗劑或反向激動劑，并因此抑制胰高血糖素受體活性。更特別的是，這些化合物是胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動劑。作為選擇性的拮抗劑或反向激動劑，式I的化合物可用于治療對胰高血糖素受體的失活有響應(yīng)的疾病、障礙或病癥，包括但不限于糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的病癥。可以預(yù)期的是，胰高血糖素受體的選擇性拮抗劑或反向激動劑將降低血漿葡萄糖水平，并因此預(yù)防或治療糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)。藥理學(xué)方法在以下部分中描述了用于評價本發(fā)明化合物效果的結(jié)合試驗以及功能性試驗。可以在使用克隆人胰高血糖素受體的竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗中確定化合物與胰高血糖素受體的結(jié)合，以及針對hGlpl受體的選擇性?？梢詫⑥卓棺饔么_定為在5nM胰高血糖素的存在下，化合物抑制試-瞼中形成的cAMP數(shù)量的能力。胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗受體結(jié)合試驗使用從293HEK膜中分離的克隆人胰高血糖素受體(LokS,KmjperJL,JelinekLJ,KramerJM,WhitmoreTE,SprecherCA,MathewsS,GrantFJ,BiggsSH,RosenbergGB等，Gene140(2),203-209(1994))。將hGlucRcDNA亞克隆到表達(dá)質(zhì)粒phD中(Trans-activatedexpressionoffullygamma-carboxylatedrecombinanthumanproteinC，anantithromboticfactor.Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.和Yan,S.B.Bio/Technology5:1189-1192(1987))。將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到293HEK細(xì)胞中并用200pg/mL潮霉素進(jìn)行選擇。使用懸浮培養(yǎng)物的細(xì)胞制備4且原生質(zhì)膜。在含有25mMTrisHCL、pH值7.5、lmMMgCl2、DNAsel、20u/mL和不含EDTA的Roche完全抑制劑的低滲緩沖液中，將細(xì)胞溶解在水上。用玻璃杜恩斯勻漿器將細(xì)胞懸浮液用Teflon研棒勻化25次。在4。C，在1800xg的條件下，將勻漿離心15分鐘。收集上清液，將顆粒再懸浮在低滲緩沖液中并且重新勻化。在1800xg的條件下，將混合物離心15分鐘。第二上清液與第一上清液合并。在1800xg的條件下，將合并的上清液再次離心15分鐘，以使其澄清。將澄清上清液轉(zhuǎn)入高速管中，并在4。C、25000xg離心30分鐘。將膜顆粒再懸浮在均化緩沖液中，并在-80。C的冷藏箱中存為冷凍的等分，直至需要的時候。利用I-125-乳過氧化物酶方法將胰高血糖素進(jìn)行放射性碘標(biāo)記，并在Perkm-Elmer/NEN(NEX207)上通過反相HPLC純化。比活性是2200Ci/mmo1。通過同源竟?fàn)幎皇秋柡徒Y(jié)合進(jìn)行Kd測定，這是由于在I-125胰高血糖素物質(zhì)中的高丙醇含量。估計Kd是3nM,并用來計算所有測試化合物的Ki值。使用閃爍親近測定法(Amersham)、用WGA小球進(jìn)行結(jié)合試驗，預(yù)先用不含脂肪酸的1%BSA(ICN)將小球封閉。結(jié)合緩沖液含有25mMHepes、pH7.4、2.5mMCaCl2、1mMMgCl2、不含脂肪酸的0.1%BSA(ICN)、0.003%吐溫-20和不含EDTA的Roche完全抑制劑。將胰高血糖素以1mg/mL溶于0.01NHC1中，并以30|iil等分試樣立刻在-801:下冷凍。將胰高血糖素等分試樣稀釋，并在i小時內(nèi)在結(jié)合試驗中使用。測試化合物溶于DMSO并在DMSO中連續(xù)稀孝奪。將10ul稀釋化合物或DMSO轉(zhuǎn)入Cornmg3632中，其為含有90|Lil試驗結(jié)合緩沖液或冷胰高血糖素(NSB,最終濃度為l|uM)的不透明的透明底的試驗平皿。加入50|^11-125胰高血糖素(在反應(yīng)中最終0.15nM)、50^1膜(300iug/孔)和40^1WGA小球(150mgs/孔)，^1蓋并且來回顛倒混合。在室溫下設(shè)定14小時之后，用MicroBeta對平皿進(jìn)行讀數(shù)。以在化合物存在條件下的特異性I-125-胰高血糖素結(jié)合的百分?jǐn)?shù)來計算結(jié)果。通過I-125-胰高血糖素的百分?jǐn)?shù)特異性結(jié)合對加入化合物劑量的非線性回歸，得到化合物的絕對EC50劑量。使用Cheng-Prusoff方程式，將EC50劑量轉(zhuǎn)變?yōu)镵i(ChengY.,PmsoffW.H.,Biochem.Pharmacol.22,3099-3108，1973)。胰高血糖素-樣-肽l(Glpl-R)受體結(jié)合試驗使用由293HEK膜中分離的克隆人胰高血糖素樣肽1受體(hGlpl陽R)(GrazianoMP,HeyPJ,BorkowskiD，ChicchiGG,StraderCD,BiochemBiophysResCommun.1993年10月15日；196(1):141隱6)試驗受體結(jié)合試驗。將hGlpl-RcDNA亞克隆到表達(dá)質(zhì)粒phD中(Trans-activatedexpressionoffullygamma-carboxylatedrecombinanthumanproteinC,anantithromboticfactor.Grinnell，B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.和Yan，S.B.Bio/Technology5:1189-1192(1987))。將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到293HEK細(xì)胞中，并用200pg/ml潮霉素進(jìn)行選才奪。使用懸浮培養(yǎng)物的細(xì)胞制備粗原生質(zhì)膜。在含有25mMTrisHCl、pH值7.5、1mMMgCl2、DNAse,20p/mL和不含EDTA的Roche完全抑制劑的低滲緩沖液中，將細(xì)胞溶解在水上。用玻璃杜恩斯勻漿器將細(xì)胞懸浮液用Teflon研棒勻化25次。在4。C,在1800xg的條件下，將勻漿離心15分鐘。收集上清液，將顆粒再懸浮在低滲緩沖液中并且重新勻化。在1800xg的條件下，將混合物離心15分鐘。第二上清液與第一上清液合并。在1800xg的條件下，將合并的上清液再次離心15分鐘，以使其澄清。將澄清上清液轉(zhuǎn)入高速管中，并在4。C、25000xg離心30分鐘。將膜顆粒再懸浮在均化緩沖液中，并在-80。C的冷藏箱中存為冷凍的等分，直至使用。通過I-125-乳過氧化物酶方法將胰高血糖素類肽l(Glp-l)進(jìn)行放射性碘標(biāo)記，并且在Perkin-Elmer/NEN(NEX308)上通過反相HPLC純化。比活性是2200Ci/mmo1。通過同源竟?fàn)幎皇秋柡徒Y(jié)合進(jìn)行Kd測定，這是由于在1-125glp-l物質(zhì)中的高丙醇含量。估計Kd是3nM,并用來計算所有測試化合物的Ki值。使用閃爍親近測定法(Amersham)、用小麥胚芽凝集素(WGA)d、球進(jìn)行結(jié)合試驗，預(yù)先用不含脂肪酸的1。/。BSA(ICN)將小球封閉。結(jié)合緩沖液含有25mMHepes、pH7.4、2.5mMCaCl2、lmMMgCl2、不含脂肪酸的0.1%BSA(ICN)、0.003%吐溫-20和不含EDTA的Roche完全抑制劑。將胰高血糖素樣肽1以1mg/mL溶于PBS中，并以30|il的等分試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素樣肽等分試樣稀釋，并在1小時內(nèi)在結(jié)合試驗中使用。測試化合物溶于DMSO并在DMSO中連續(xù)稀釋。將10Jul稀釋化合物或DMSO轉(zhuǎn)入Corning3632中，其為含有90pl試驗結(jié)合緩沖液或冷胰高血糖素樣肽1(NSB,最終濃度為1juM)的不透明的透明底的試驗平亞。加入50jul1-125胰高血糖素樣肽1(在反應(yīng)中最終0.15nM)、50|ul膜(600ing/孑L)和40piWGA小球(150pgs/孑L),覆蓋并且來回顛倒混合。在室溫下設(shè)定14小時之后，用MicroBeta對平亞進(jìn)4亍讀數(shù)。以在化合物存在條件下的特異性I-125-胰高血糖素樣肽1結(jié)合的百分?jǐn)?shù)來計算結(jié)果。通過I-125-胰高血糖素樣肽1的百分?jǐn)?shù)特異性結(jié)合對加入化合物劑量的非線性回歸，得到化合物的絕對'EC50劑量。使用Cheng-Pmsoff方程式，將EC50劑量轉(zhuǎn)變?yōu)镵i(ChengY,PrusoffW.H.,Biochem.Pharmacol.21,3099-3108,1973》胰高血糖素-刺激的cAMP功能性拮抗試驗cAMP功能性試驗使用如上所述hGlucR結(jié)合試驗中分離的相同的克隆人胰高血糖素受體細(xì)胞系。在化合物的存在下，用EC80劑量的胰高血糖素的混合物刺激細(xì)胞。使用增強(qiáng)發(fā)光接近均勻試馬全(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)、■來自PerkinElmer(6760625R)的a屏柵(Alphascreen)來定量細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的cAMP。簡要地，細(xì)胞內(nèi)的cAMP與源于試劑盒的生物素化的cAMP進(jìn)行竟?fàn)?，以與涂有抗cAMP抗體的受體小球和鏈親合素涂層的供體小球結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平提高時，受體小球-生物素化的cAMP-供體小球復(fù)合物出現(xiàn)破裂，并且信號降低。將胰高血糖素以1mg/mL溶于0.01NHC1中，并以30)ul等分試樣立刻在-80。C下冷凍。將胰高血糖素等分試樣稀釋，并在l小時內(nèi)在功能性試驗中使用。從裝有酶-游離細(xì)胞溶解溶液(特殊介質(zhì)5-004-B)的再融合的組織培養(yǎng)皿中采集細(xì)胞。將細(xì)胞在低速下造粒，并用試驗緩沖液(25mMHepes,在HBSS中帶有Mg和Ca(GIBCO，14025-092),含有無脂肪酸的0.1.。/。BSA(ICN))洗滌3次，然后稀釋到每毫升250000個細(xì)胞的最后濃度。將化合物連續(xù)稀釋到DMSO中，然后稀釋到含有3X濃度的胰高血糖素和3%DMSO的試驗緩沖液中。由完全胰高血糖素劑量響應(yīng)來預(yù)先確定胰高血糖素的EC80,EC80表示胰高血糖素產(chǎn)生80%最大胰高血糖素響應(yīng)的劑量。在試驗緩沖液中由a屏柵試劑盒(Alphascreenkit)和3XIBMX(1500iuM)制備生物素化cAMP的混合物(最終1單位/孔)。在96孔小容積聚苯乙烯Costar平皿(3688)中進(jìn)行功能性試驗。將0.02mLs生物素化的cAMP/IBMX混合物放入每個孔中，而后加入0.02mLs胰高血糖素劑量響應(yīng)、cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線、或化合物/胰高血糖素混合物。通過加入0.02mLs細(xì)胞(最終5000個/孔)來開始反應(yīng)。在室溫下60分鐘后，通過加入0.03mLs的Lysis緩沖液[10mMHepes,pH7.4，1%NP40,和0.01%無脂肪酸的BSA(ICN),每個孔含有1單位的源于oc屏柵試劑盒的受體和供體小球]。在綠色光線下進(jìn)行溶解緩沖液的加入，以防止檢測小球變白。平i用金屬薄片覆蓋，并在室溫下放置平衡過夜。在PackardFusion-a儀上將平皿讀數(shù)?；赾AMP標(biāo)準(zhǔn)曲線，a屏柵單元轉(zhuǎn)變?yōu)槊靠桩a(chǎn)生的pmolescAMP。對于只有胰高血糖素的EC80劑量，將在化合物存在下產(chǎn)生的pmolescAMP轉(zhuǎn)變?yōu)樽畲箜憫?yīng)％。對于每個試-驗，測定需要產(chǎn)生pmolescAMP的50%響應(yīng)的胰高血糖素劑量。使用改進(jìn)的Cheng-Pmsoff方程式，使用該EC50劑量將結(jié)果歸一化為Kb(ChengY.,PmsoffW.H.,Biochem.Pharmacol.21,3099-3108，1973),其中Kb=(EC50化合物)/[1+(所使用的pM胰高血糖素/胰高血糖素劑量響應(yīng)的pMEC50)]。通過此處公開的胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試3全進(jìn)行測定，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有不大于50illM的Ki值。通過此處公開的胰高血糖素受體(hGlucR)結(jié)合試驗進(jìn)行測定，根據(jù)本發(fā)明的化合物更優(yōu)選具有小于5|aM,優(yōu)選小于500nM,更加優(yōu)選小于100nM的Ki值。與GLP-1受體相比，根據(jù)本發(fā)明的化合物對于胰高血糖素受體通常顯示更高的親合性，并且優(yōu)選對于胰高血糖素受體，具有比GLP-1受體更高的結(jié)合親和性。此處提供的全部實施例具有小于lOiiM的Ki值。對于標(biāo)明的化合物，結(jié)果如下由上述說明書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的主要特征，并且在沒有背離其精神和范圍的條件下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和改進(jìn)，以4吏其適應(yīng)各種用途和病癥。因此，其它實施方案也在^又利要求范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中M為-CH2-或鍵；Rl和R2獨立地為-H或-囟素；R3為-(CrCs)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(C3-C7)環(huán)烷基、-(d-C6)烷基-(CVC7)環(huán)烷基、或-(C3-C7)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R4和R5獨立地為-H、-卣素、-羥基、羥曱基、-CN、-((:1-。7)烷氧基、-((:2-(:7)烯基、或-(c廣C6)烷基(任選被i-3個面素取代)；R6為R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點；R7和R8獨立地為-H、-卣素、-(CrC6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)、-(CVC6)烷氧基、-(C3-C7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、—COORIO、隱OC(O)RIO、-OS(O)2R10、畫SRIO、畫S(O)RIO、-S(O)2R10、或-0(C2-C7)烯基；R9獨立地為-H、-囟素、-CN、-(。3-。7)環(huán)烷基、-C(O)RIO、誦COORIO、畫OC(O)RIO、-OS(O)2R10、畫SRIO、國S(O)RIO、-S(O)2R10或-0(C2-C7)烯基、-((^-(:3)烷氧基(任選被1-3個卣素取代)、或-(d-Q)烷基(任選被1-3個囟素取代)，并且R10在每次出現(xiàn)時獨立地為-氫或-((^-(:6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中M為-CHr或鍵；Rl和R2為-H;R3為-(d-C8)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-(C3-C6)環(huán)烷基、-(d-Q0烷基-(C3-Q0環(huán)烷基、或-(CVC6)環(huán)烷基-(CrC6)烷基(任選被1-3個卣素取代)；R4和R5獨立地為-H、-卣素、或-(C廣QO烷基(任選被1-3個卣素取代)；R6為R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點；R7和R8獨立地為-H、-卣素、-((^-(^)烷基(任選被1-3個卣素取代)、-((31-03)烷氧基；和R9獨立地為-H、-卣素、或-(C廣C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，M為-CH2-或鍵；Rl和R2為-H;R3為-(d-Cs)烷基(任選被l-3個卣素取代)、-((:3-(:6)環(huán)烷基、-(d-QO烷基-(CrC6)環(huán)烷基、或-(C3-C6)環(huán)烷基-(d-C6)烷基(任選被1-3個鹵素取代)；R4和R5獨立地為-H、-卣素、或-CH3(任選被1-3個卣素取代)；R6為R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點；R7和R8獨立地為-H或-卣素；和R9獨立地為-(d-C6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中M為-CH2-;Rl和R2為-H;R3為-(C廣Cs)烷基(任選被1-3個鹵素取代)、-(0:3-00環(huán)烷基、-(0:1-00烷基-((33-0))環(huán)烷基、或-(QrC6)環(huán)烷基-(C廣C6)烷基(任選被1-3個面素取代)；R4和R5為-CH3(任選被1-3個鹵素取代)，并且每個占據(jù)R6所連接的苯環(huán)上與R6相鄰的位置；R6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>為R8,其中鋸齒形標(biāo)記表示連接到母體分子的點；R7和R8為-H;并且R9獨立地為-(CVC6)烷基(任選被1-3個卣素取代)。5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，M為-CHr或鍵；Rl和R2獨立地為氳或卣素；R3為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、3,3-二曱基丁基、2-甲基丙基、3-曱基丁基、叔丁基、4-甲基戊基、2,2-二曱基丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R4和R5獨立地為氫、甲基、乙基、叔丁基、環(huán)己基、戊基、異丙氧基、氯、氟、溴、羥基、三氟曱基、-CN、甲氧基、羥曱基、4-甲基戊氧基、或戊氧基；R7和R8獨立地為氫、氟、氯、甲基、乙基、戊基、異丙基、叔丁基、三氟曱基、乙?；?-曱基丙基、曱氧基、環(huán)己基或三氟曱氧基；和R9為氫、溴、氟、曱基、叔丁基、三氟甲基或異丙基。6.權(quán)利要求l的化合物，選自式X1至X17:<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.權(quán)利要求1的化合物，選自4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-^(111-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(-4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)笨-4-基氧基)-3,3-二甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[1-(-4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-^(1!1-四唑_5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2;4國[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l;4-[1-(2，6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4-二曱基-戊基]-:^-(111-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l;4隱[l-(4'-叔丁基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-曱基-丁基]-AKl/Z-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-5,5,5-三氟-戊基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(4'-叔丁基-2，6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4，4-三氟-丁基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4，4-三氟-丁基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2;4-[環(huán)丁基-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-曱基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[環(huán)丁基-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-甲基]-N-(lH-四唑-5-基甲基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2;4-[環(huán)戊基-(2,6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-曱基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l;4-[環(huán)戊基-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-曱基]-N-(lH-四唑-5-基曱基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-曱基-丙基]-N-(m-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(4'-異丙基-2，6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-曱基-丙基]-N-(lH-四唑_5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體1;4-[l-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-2-甲基-丙基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2;4-[1-(2，6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-:^-(11^四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[1-(2，6-二曱基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-,(1}1-四唑_5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(4'-異丙基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3,3-二曱基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(4'-異丙基-2,6-二甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3，3-二甲基-丁基]-N-(lH-四唑_5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體2;4隱[l-(2,6-二甲基-4'-三氟曱基-聯(lián)笨-4-基氧基)-4,4-二甲基-戊基]-N-(m-四唑-5-基)-苯甲酰胺，異構(gòu)體l;4-[l-(2,6-二甲基畫4'-三氟曱基曙聯(lián)苯-4-基氧基)-4,4-二曱基-戊基]國N-(lH-四唑_5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體2;4-[l-(4'-叔丁基-2,6-二曱基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體l;和4-[1-(2,6-二甲基-4'-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基-丁基]-N-(lH-四唑-5-基)-苯曱酰胺，異構(gòu)體1;或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。9.在哺乳動物中抑制胰高血糖素受體的方法，包括向需要其的哺乳動物給予對胰高血糖素受體抑制劑量的如權(quán)利要求1-8中任意一項的式I化合物或其鹽。10.在哺乳動物中選擇性地降低血糖水平的方法，包括向需要其的哺乳動物給予對胰高血糖素受體抑制劑量的如權(quán)利要求1-8中任意一項的式I化合物或其鹽。11.治療糖尿病性或其它胰高血糖素相關(guān)代謝失調(diào)的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的如權(quán)利要求1-8中任意一項的4b合物。12.治療糖尿病性或其它胰高血糖素相關(guān)代i射失調(diào)的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物給予有效量的權(quán)利姜求8的藥物組合13.治療其中抑制胰高血糖素受體具有有益效果的疾病或病癥的方法，包括向需要這種治療的主體給予有效量的如權(quán)利要求1-8中任意一項的4b合物。14.治療或預(yù)防其中抑制胰高血糖素受體具有有益效果的疾病或病癥的方法，包括向需要這種治療或預(yù)防的主體給藥有效量的權(quán)利要求8的藥物組合物。15.如權(quán)利要求1-7中任意一項的式I化合物或其鹽，用于治療糖尿病性或其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)。16.如權(quán)利要求1-8中任意一項的式I化合物或其鹽用于制備用于治療糖尿病性或其它胰高血糖素相關(guān)代謝失調(diào)的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了新的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑活性，以及制備這種化合物的方法。在另一實施方案中，本發(fā)明公開了包括式I化合物的藥物組合物，以及使用它們來治療糖尿病性以及其它胰高血糖素相關(guān)的代謝失調(diào)等等的方法。文檔編號A61K31/41GK101312723SQ200680043626公開日2008年11月26日申請日期2006年11月16日優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日發(fā)明者P·A·希普斯金德,S·E·康納,朱國新,李建科申請人:伊萊利利公司