專利名稱：：取代的氧雜-二氮雜-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的應(yīng)用的制作方法取代的氧雜-二氮雜-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物及其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗劑活性，特別是具有NId拮抗活性、NK3拮抗活性、聯(lián)合的NK!/NK2拮抗活性和聯(lián)合的Nld/NK2/NK3拮抗活性的取代的氧雜-二氮雜-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物，其制備，包含它們的組合物，及其作為藥物的應(yīng)用，特別是用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥，嘔吐，焦慮癥和抑郁癥，腸易激綜合征(IBS)，晝夜節(jié)律紊亂，先兆子癇，傷害感受，疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)性疼痛，胰腺炎，神經(jīng)源性炎癥，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙如尿失禁。發(fā)明背景速激肽屬于廣泛分布于哺乳動物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的短肽家族(Bertrand和Geppetti,7>ew<iy尸/za，aco/.5"".17:255-259(1996);Lundberg,丄i^jwo/.尸/w/777ac0/.73:908-914(1995);Maggi，尸/z",m"co/.26:911-944(1995);Regoli等人，尸/w/77^co/.46(1994))。它們含有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。從外周神經(jīng)末梢釋放的速激肽被認(rèn)為與神經(jīng)源性炎癥有關(guān)，在脊髓/中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，速激肽在疼痛傳遞Z感覺和一些自主反射和行為中起作用。三種重要的速激肽是P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)，它們對三種直接神經(jīng)激肽受體亞型有優(yōu)先親和力，分別稱為NK卜NK2和NK3。然而，在克隆受體上的功能性研究表明在三種速激肽和它們相對應(yīng)的神經(jīng)激肽受體之間有強烈的功能交叉相互作用(Maggi和Schwartz,rremls'尸/^rm"co/.Scz.18:351-355(1997))。在受體結(jié)構(gòu)中的種屬差異與種屬相關(guān)的NKi拮抗劑的效應(yīng)差異有關(guān)(Maggi，Ge/7.P/2"/7w""乂26:911-944(1995);Regoli等人，尸/7"歷co/.Wev.46(4):551-599(1994))。人類NIQ受體與月豕鼠和沙鼠的NK,受體極相似，而與嚙齒類的NKi受體明顯不同。神經(jīng)激肽拮抗劑的發(fā)展迄今已有一系列的肽化合物，可以預(yù)期它們的代謝太不穩(wěn)定以至于不能作為藥學(xué)活性物質(zhì)使用(LongmoreJ.等人，Z)潛尸8(1》5-23(1995》。速激肽與精神分裂癥、抑郁癥、(壓力相關(guān)的)焦慮病癥、嘔吐、炎性反應(yīng)、平滑肌收縮和痛覺有關(guān)。神經(jīng)激肽拮抗劑發(fā)展的適應(yīng)癥如嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、內(nèi)臟痛、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、排尿障礙和傷害感受。尤其是，NK!拮抗劑對于嘔吐和抑郁癥有高的治療潛能，并且NK2拮抗劑在孝喘的治療中有高的治療潛能。NK3拮抗劑似乎在治療疼痛/炎癥(Giardina,G.等人，(9p,".772er.10(6):939-960(2000))和精神分裂癥中發(fā)揮作用。精神分裂癥最近表明NK3拮抗劑SR142801(Sanofi)在精神分裂癥患者中有抗精神病的活性而不影響負(fù)性癥狀(Arvantis，L.爿GY尸Me","g，December2001)。NK!受體的激活造成焦慮、壓力事件引起P物質(zhì)(SP)血漿水平增加，且有報道NK!拮抗劑在幾個動物模型中有抗焦慮作用。來自Merck的NK!拮抗劑，MK-869顯示在嚴(yán)重抑郁癥有抗抑郁作用，但是由于較高的安慰劑反應(yīng)率數(shù)據(jù)沒有得出結(jié)論。而且，來自Glaxo-Welcome的NK!拮抗劑(S)-GR205,171顯示增加額皮質(zhì)內(nèi)而不是在紋狀體內(nèi)的多巴胺的釋放(Lejeune等人，SOc.Wewrou.，November2001)。因此，j叚設(shè)NK3拮抗劑和NK!拮抗劑聯(lián)用將有利于對抗精神分裂癥的正性和負(fù)性癥狀。焦慮癥和抑郁癥抑郁癥是現(xiàn)代社會最常見的情感障礙之一，具有高的和仍在增加的患病率，特別是在青年人群中。目前，估計嚴(yán)重抑郁癥(MDD,DSM-IV)的患病率女性為10-25%，男性為5-12%，而在約25%患者中會復(fù)發(fā)壽命MDD，沒有完全內(nèi)部發(fā)作的恢復(fù)和重疊的情緒惡劣性障礙。抑郁癥與其它的精神疾病有高的共同發(fā)病率，且尤其是在與藥物及酒精濫用相關(guān)的青年人群中。鑒于抑郁癥主要影響年齡在l8-44歲之間的人口，例如最有生產(chǎn)力的人口，很明顯，這對于個人、家庭和整個社會構(gòu)成高度的負(fù)擔(dān)。在所有治療的可能性中，無討論余地地，使用抗抑郁藥治療是最有效的。在最近40年內(nèi)大量的抗抑郁藥^皮開發(fā)并4殳放市場。然而，現(xiàn)有的抗抑郁藥中沒有一種符合理想藥物的所有標(biāo)準(zhǔn)(高治療和預(yù)防效能、快速起作用、完全滿足短期和長期安全性、簡單且良好的藥物動力學(xué))或沒有副作用，這在一種或其它程度上限制其在所有抑郁患者群或亞群中的使用。既然目前不存在抑郁癥病因的治療，最近也沒有出現(xiàn)，且在超過60-70%的患者中沒有抗抑郁藥是有效的；那么開發(fā)可以防止有效藥物任何缺點的新抗抑郁藥是合乎道理的。一些研究表明SP與壓力相關(guān)的焦慮病癥有關(guān)。中樞注射SP引起類似經(jīng)典的"戰(zhàn)斗或飛行，，反應(yīng)的心血管反應(yīng)，此反應(yīng)的生理學(xué)特征為骨骼肌的血管擴張、腸系膜和腎血流降低。在傷害性刺激或壓力后在嚙齒類動物中可見該心血管反應(yīng)伴發(fā)4亍為反應(yīng)(Culman和Unger,Qm.丄尸—o/.尸/2/,73:885-891(1995))。在小鼠中，中樞給予NK!激動劑和4吉4元劑分別增力口焦慮及減輕焦慮(Teixeira等人，5"w廣丄尸/z"rmaco/.311:7-14(1996》。NK!拮抗劑抑制SP(或電擊；Ballard等人，r固A尸/2am2ac0/.17:255-259(2001))諸發(fā)的撞打的能力可對應(yīng)于此抗抑郁/抗焦慮活性，因為在沙鼠中，撞打?qū)τ谕N性起著警報或警告信號的作用。NIQ受體廣泛分步于大腦邊緣系統(tǒng)和大腦恐懼處理路徑中，包括扁桃體、海馬、隔膜、下丘腦和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。另外，回應(yīng)創(chuàng)傷性或傷害性刺激，P物質(zhì)在中樞釋放，并且P物質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)傳遞可以導(dǎo)致或參與焦慮、恐懼和伴發(fā)情感障礙例如抑郁和焦慮的情感紊亂。為支持本觀點，在個別腦區(qū)域P物質(zhì)含量的改變可能在回應(yīng)應(yīng)激刺激時觀察到(Brodm等人，Neuropeptides26:253-260(1994))。中樞注射擬P物質(zhì)(激動劑)i秀發(fā)一些防御性4亍為和心血管改變，包括條件性空間移位(Elliott，Ex/.73:354-356(]988))、可能的聽覺的驚恐反應(yīng)(Krase等人，Bram.腦.63:81-88(1994))、不良應(yīng)激發(fā)聲、逃避行為(Kramer等人，Scze"ce281:1640-1645(1998))和提升的正迷宮的焦慮(Agmar和Brandao，尸/戸;/.Se/z"v.60:1183-1186(19%))。這些化合物不會改變旋轉(zhuǎn)裝置的馬達性能或協(xié)調(diào)或在活動籠內(nèi)的移動。回應(yīng)纟合予已知的抗焦慮藥和抗抑郁藥，P物質(zhì)的生物合成發(fā)生了下降調(diào)節(jié)(Brodm等人，A^i/r，ep"Je,s'26:253-260(1994);Shirayama等人，Aw".739:70-78(l996))。類似地，在豚鼠中樞給予NKi激動劑誘發(fā)的發(fā)聲反應(yīng)可能被抗抑郁藥如丙咪嗪和氟西汀以及L-733，060，一種NId拮抗劑所拮抗。這些研究提供的證據(jù)表明阻斷中樞NK!受體可以通過類似的抗抑郁藥和抗焦慮劑抑制心理應(yīng)激(Rupniak和Kramer，7，酒dv尸/"脂";/.20:卜12(1999)),但是沒有現(xiàn)有藥物治療的副反應(yīng)。嘔吐惡心和嘔吐是癌癥化學(xué)治療最令人痛苦的副作用之一。這些降低了生活質(zhì)量，并引起患者延緩或拒絕潛在的治療藥物(Kris等人，J.C/,".<9"co/.，3:1379-1384(1985))。嘔吐的發(fā)病率、強度和方式由不同因素決定，如化學(xué)治療藥物、劑量和給藥途徑。通常，早期或急性嘔吐在化學(xué)治療給藥后的最初4小時內(nèi)開始，在4小時-10小時內(nèi)達到高峰，12小時-24小時降低。延緩嘔吐(化學(xué)治療后24小時發(fā)生并持續(xù)至3-5天)在最"高-催吐性，，化學(xué)治療藥物(第4和5級，按照Hesketh等人，丄C/肌(9"co/.15:103(1997))中觀察到。在人類中，這些"高-催吐性"抗癌治療，包括順柏，在〉98%癌癥患者中引發(fā)急性嘔吐，并在60-90%中引發(fā)延緩嘔吐。化學(xué)治療的動物模型，例如順鉑在白鼬中引發(fā)的嘔吐(Rudd和Naylor,7Vewrop/za，"C(9/ogy33:1607-1608(1994);Naylor和Rudd,C"wcer.S臟21:117-135(1996))已經(jīng)成功地提示5-HT3受體拮抗劑的臨床效應(yīng)。雖然這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致在癌癥患者中成功治療化學(xué)治療和》欠射引起的嘔吐，但是5-HT3拮抗劑如昂丹司瓊和格拉司瓊(都與或都不與地塞米;^聯(lián)合使用)可有效控制急性催吐階段(最初24小時)，而僅能以低效率減緩延纟差卩區(qū)口土(〉24小時)的發(fā)展(DeMulder等人，^4/7肌,"/、'o/Tw&rwa/A/ec/,""e113:834-840(1990);Roila,(9腳/ogy50:163-167(1993))。盡管對于防止急性和延緩嘔吐有現(xiàn)在的最有效的這些治療，但仍舊有50%的患者遭受延緩嘔吐和/或惡心之苦(AntiemeticSubcommittee,」"憩As'(9wco/.9:811-819(1998))。與5-HT3拮抗劑相反，NJd拮抗劑如CP-99,994(Piedimonte等人，丄.尸/2"rmwo/.TTzer.266:270-273(1993))和阿瑞p比坦(也稱為MK-869或L-754，030;Kramer等人，&'ze"ce281:1640-1645(1998);Rupmak和Kramer,7're"ds'尸/2"廠w"co/.&'z.20:1-12(1999))現(xiàn)在已證明在動物中不^又抑制順鉑引起的嘔吐的急性階段而且抑制延緩階段(Rudd等人，B廠.,/./)/2a/-mco/.119:931-936(1996);Tattersall等人，yVewrop/za/T^aco/ogy39:652-663(2000))。在人類中在沒有伴隨治療下，N&拮抗劑也被證明減少"延緩"嘔吐(Cocquyt等人，/37:835-842(2001);Navari等人，〃.A'"g/.丄.A^t/.340:190-195(1999))。而且，當(dāng)與地塞米松和5-H丁3拮抗劑一同給藥時，已證明NId拮抗劑(如MK-869和CJ-11,974,也稱為依洛匹坦)在防止急性嘔吐方面產(chǎn)生相加作用(Campos等人，，/.C/肌19:1759-1767(2001);Hesketh等人，C/肌(9"co/.17:338-343(1999))。在調(diào)節(jié)嘔吐中，中樞神經(jīng)激肽NId受體發(fā)揮重要作用。NK!拮抗劑有抗多種催吐刺激的活性(Watson等人，J.尸/wrwaco/.115:84-94(1995);Tattersall等人，臉腳盧r顧co/.35:1121-1129(1996);Megens等人，《/.尸/z^7waco/.￡'jc/7.ZT^r.302:696-709(2002))。研究表明這些化合物通過阻斷孤束核內(nèi)的中樞NK廣受體起作用。因此，除NK!的拮抗作用外，CNS滲透是這些化合物抗嘔吐活性的一個必要條件。在白鼬中洛哌丁胺引起的嘔吐可能被用作用于NK!拮抗劑的抗嘔吐活性快速且可靠的篩選模型。在治療順鉑引起的嘔吐的急性和延緩階段，進一步評估它們的治療價值已經(jīng)在建立的白鼬模型中被證明(Rudd等人，SrJ.尸/wrmaco/.119:931-936(1994))。此才莫型研究了在使用順柏后的"急性，，和"延緩性"嘔吐，并且己經(jīng)以對于5-HT3受體桔抗劑、糖皮質(zhì)激素(Sam等人，E,丄P/wrm"co/.417:231-237(2001))和其它藥理學(xué)激發(fā)的敏感性的方式進行了驗證。除非成功地治療嘔吐的"急性"和"延緩性"階段，否則將來任何的止吐藥將發(fā)現(xiàn)臨床接受性是不可能的。內(nèi)臟痛和腸易激綜合征(IBS)內(nèi)臟感覺是指起源于內(nèi)臟(心臟、肺、胃腸道、肝膽道和生殖泌尿道)的所有感覺信息，并且是傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致有意識的知覺。經(jīng)由結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的迷走神經(jīng)和經(jīng)由背側(cè)根神經(jīng)節(jié)(DRG)主要交感神經(jīng)傳入神經(jīng)以及背側(cè)角的二級神經(jīng)元都是作為最初的通道，內(nèi)臟的感覺信息沿此傳輸至腦干和內(nèi)臟軀體皮層。內(nèi)臟疼痛可以是由瘤形成的過程(例如胰腺癌)、炎癥(例如膽嚢炎、腹膜炎)、局部缺血和機械性梗阻(例如尿路結(jié)石)所引起。與器質(zhì)性功能紊亂(尤其是內(nèi)臟癌癥)相關(guān)的內(nèi)臟疼痛的藥物治療的主要依據(jù)仍舊集中在阿片制劑上?，F(xiàn)有的證據(jù)顯示非器質(zhì)性內(nèi)臟功能紊亂如腸易激綜合征(IBS)、非心臟性胸痛(NCCP)和慢性骨盆痛，可以起源于"內(nèi)臟痛覺過敏"狀態(tài)。后者被定義為一種狀態(tài)，在該狀態(tài)下，由于疼痛閾值降低，生理學(xué)的非疼痛性內(nèi)臟刺激(例如腸膨脹)導(dǎo)致有意識的疼痛知覺。內(nèi)臟痛覺過敏可以反映一種內(nèi)臟感覺傳導(dǎo)路內(nèi)的神經(jīng)突觸的膜去才及化閾值的永久的炎癥后的復(fù)原。最初的炎癥可以發(fā)生在末梢(例如感染性胃腸炎)或在內(nèi)臟感覺信息整合位點(在背側(cè)角的神經(jīng)源性炎癥)。SP和降鈣素基因相關(guān)肽內(nèi)臟痛覺過每文目前被認(rèn)為是針對治療功能性腸疾病的藥物開發(fā)的主要目標(biāo)之一，上述疾病在15-25%的西方人群中發(fā)生。就醫(yī)療護理花費、處方花費和absenteism而言，它們構(gòu)成了一個巨大的社會-經(jīng)濟問題?，F(xiàn)有的治療方法包括解痙藥(IBS和NCCP)、促蠕動劑(例如便秘-IBS中的tegasorod)、輕瀉藥(便秘-IBS)和洛哌丁胺(腹瀉-IBS)等。這些方法中沒有一種被證明是非常有效的，尤其是在治療疼痛中。在疼痛占主要的IBS中，低劑量三環(huán)抗抑郁藥和SSRIs被用于治療內(nèi)臟痛覺過敏，而這兩類化合物都被視為作用在結(jié)腸通過。本領(lǐng)域內(nèi)的持續(xù)研究已經(jīng)鑒定在內(nèi)臟痛覺過敏中用作藥物開發(fā)的相當(dāng)數(shù)目的分子靶向。這些包括NK受體、CGRP受體、5-HT3受體、谷氨酸受體和K阿片受體。理想地，"內(nèi)臟止痛化合物"應(yīng)阻止升高的感覺從內(nèi)臟到CNS的傳遞，而不影響胃腸道關(guān)于推進蠕動活性、吸收和分泌和感覺的正常生理自體調(diào)節(jié)。有強有力的證據(jù)連接速激肽與內(nèi)臟傷害性信號系統(tǒng)。關(guān)于在內(nèi)臟疼痛和內(nèi)臟痛覺過敏中NKbNK2和NK3受體的作用，許多臨床前刊物指出NK卜NK2和NK3受體在不同炎癥過敏癥嚙齒類模型之間的含意差異。最近，Kamp等人，丄P/iammco/.77er.299:105-113(2001)建i義組合的神經(jīng)激肽受體拮抗劑比選擇性神經(jīng)激肽受體拮抗劑更有活性。P物質(zhì)和NK,、N&和NK3受體在臨床疼痛狀態(tài)中增加，包括內(nèi)臟疼痛狀態(tài)(Lee等人，G"^Y^"/era/.118:A846(2000))。由于最近NK,受體拮抗劑在人類疼痛試驗中作為止痛劑的失敗(Goldstein等人，C7w.尸/z"raLT7^r.67:419-426(2000))，為了發(fā)揮顯著的臨床效應(yīng)，拮抗劑的組合是必要的。NK3受體拮抗劑是抗痛覺過敏劑(Julia等人，G"Wroe"&TO/.116:1124-1131(1999);,/.尸/2"畫co/.￡"平/7ze/:299:105-113(2001))。近來，在由傷害性和非傷害性傳入信號介導(dǎo)的內(nèi)臟過敏癥中，已證明在脊柱中涉及NK!和NK3受體，而不是NK2受體(Gaudreau&Ploudre，iVewrcwc,,351:59-62(2003))。因此，聯(lián)合NK,_2-3拮抗的活性可以代表有價值的的用于開發(fā)新型內(nèi)臟痛覺過壽文治療的治療靶向。內(nèi)臟疼痛的NK,受體的作用在合理數(shù)量的臨床前出版物中公布。在動物模型中使用NK!受體敲除的小鼠和NK,拮抗劑，不同的群組證明NK!受體在痛覺過敏和內(nèi)臟疼痛中發(fā)揮重要作用。NK!受體和P物質(zhì)的分布有利于在內(nèi)臟而不是在軀體痛中發(fā)揮主要作用。實際上超過80%的內(nèi)臟初級傳入含P物質(zhì)，相比較只有25%的皮膚傳入。NKi受體也牽涉胃腸蠕動(Tomm等人，GaWrae""ra/.120:938-945(2001);Okano等人，尸/wrw"co/.T7^r298:559-564(2001))。因為在胃腸蠕動和傷害感受性中的雙重作用，NK!拮抗劑被視為在IBS患者中有潛在改善癥狀的作用。尿失禁急性尿失禁由膀胱或逼尿肌反射亢進("刺激性膀胱，，)引起。此反射亢進與伸出脊髓的膀胱感覺傳入C-纖維興奮性過度相關(guān)。C-纖維興奮性過度的起因是多因子的，但是發(fā)生在例如膀胱感染和膀胱壁長期膨脹(例如良性前列腺肥大，BPH)后。因此，治療應(yīng)針對降低神經(jīng)元過度興奮性。對于用抗膽堿能藥物的傳統(tǒng)治療難治的逼尿肌反射亢進，膀胱內(nèi)滴注vamlloids(例如辣椒^l)導(dǎo)致長期有利的效應(yīng)。類似于動物研究，vanilloids的作用通過感覺神經(jīng)末梢的神經(jīng)毒性作用介導(dǎo)。在人類膀胱中，內(nèi)皮下的感覺神經(jīng)含推進逼尿肌反射亢進的速激肽。與此作用有關(guān)的NK受體為末梢的NK2受體并且較少程度上，也為NK!受體。后者宣稱在脊髓中對膀胱反射亢進起作用。因此，中樞作用的NK^末梢作用的NK2拮抗劑優(yōu)選用于治療逼尿肌反射亢進。有趣的是，激活NK2受體增加Stertoli細(xì)胞中芳香酶的活性。NK2受體拮抗劑降低小鼠血清睪酮水平，并且這在BPH中可以有治療重要性?，F(xiàn)有技術(shù)背景W097/24324(1997年7月10日)、WO97/24350(1997年7月10日)和W097/24356(1997年7月IO日)中，都是JanssenPharmaceuticaN.V.的專利，用作P物質(zhì)(神經(jīng)激肽)拮抗劑。包含取代的二氮雜-螺[4.5]癸基部分的4匕合物/^開在F.Hoffmann-LaRocheAG的WOO1/94346(2001年12月l3日)中，用作神經(jīng)激肽受體拮抗劑。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物，不同之處在于，本發(fā)明化合物都包含被氧雜-二氮雜-螺[5.5]十一烷酮部分取代的哌啶基部分，以及它們作為有治療價值的有效的、口服和中樞活性神經(jīng)激肽拮抗劑的改善的能力，尤其用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙如尿失禁。發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)所示新的取代的氧雜-二氮雜-螺[5.5]-十一烷酮衍生物。r2—xL(CH2)n、a2/人a4/其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其,氧化物形式及其前藥，其中R是Ar2、Ai"2-烷基、二(A一)烷基、Het1或Het、烷基；X是共價鍵或式-O-、-8-或^113-的二價基團；Q是O或NR3;每個R3彼此獨立地為氫或烷基；Ri選自Ar1、ArL烷基和二(Ar"-烷基;n是等于0、1或2的整數(shù)；m是等于l或2的整數(shù)，條件是如果m是2，則n是l;Z是共價鍵或式-CH2-或〉C(二0)的二價基團；A1、A2、八3和A4彼此獨立地選自-CH2CH2-、-C(=0)04p-0C(=0)-,條件是選自-C^O)0-和-OC(-0)-中至少一個，且=0在相對于,原子的oc位；每個Alk彼此獨立地代表共價鍵；具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴基；或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基；每一所述基團任選在一個或多個碳原子上被一個或多個笨基、鹵素、氰基、羥基、曱?；桶被〈籝是共價鍵或式-C(O)-、-S02-、〉C二CH-R或〉C^N-R的二價基團,q、A-,),n-Alk-Y-緣一L其中R是H、CN或硝基；L選自氫、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷基羰基)氨基、一-和二(Ar"氨基、一-和二(Af3烷基)氨基、一-和二(Het2)氨基、一-和二(Het2烷基)氨基、烷基磺酰基、降冰片烷基、金剛烷基、三環(huán)十一烷基、Ar3、Ar、氧基、AP羰基、Het2、Het-氧基、Hef羰基和一-和二(Het2羰基)氨基；Ar1是苯基，任選被各彼此獨立地選自下列的1、2或3個取代基取代卣素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，每一所述基團任選被各彼此獨立地選自下列的1、2或3個取代基取代卣素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基及一-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或笨基，每一所述基團任選被各彼此獨立地選自下列的1、2或3個取代基取代烷氧基、烷基羰基氨基、曱磺酰基、A一羰基氧基烷基、A—烷氧基羰基、A—烷氧基烷基、烷基、卣素、羥基、吡啶基、嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[l,2-cc]口比啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Hef是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、p塞吩基、嗜唑基、異。惡唑基、p塞唑基、異。塞唑基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基和噠。秦基；或者是選自下列的二環(huán)雜環(huán)基喹啉基、喹《啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘈、唑基、苯并異w惡唑基、笨并噻唑基、笨并異噻唑基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、茚滿基和色烯基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在^壬^r原子上凈皮一個或多個分別^皮此獨立地選自卣素、氧基和烷基的基團取代；He^是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯烷基、二氫-2//-吡喃基、吡喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、四氫吡啶基、四氫嘧咬基、吡唑烷基、哌咬基、嗎啉基、二噻烷基、》克代嗎啉基、哌。秦基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2〃-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、喁唑基、二嚼唑基、哺唑烷基、異嗜唑基、p塞唑基、口塞二唑基、異p塞唑基、吡。定基、///-吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、噠。秦基、三。秦基和四唑基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯、八氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯、八二環(huán)庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹，惡啉基、W咮基、異吲哚基、色滿基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-cc]吡啶基、苯并嗜唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并異-惡唑基、苯并嚅二唑基、苯并噻唑基、苯并異p塞唑基、苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個或多個選自下列的基團取代Ar1、A—烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷基羰基、A一羰基、一-和二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；每一烴基任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自下列的基團取代苯基、卣素、三卣代甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氰基、氧基、羥基、甲?；桶被?；且烯基是具有1-6個碳原子并且具有一個或多個不飽和鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基；或具有3-6個碳原子并且具有一個或多個不飽和鍵的環(huán)狀不飽和烴基；每一烴基任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自下列的基團取代苯基、卣素、氰基、氧基、羥基、曱酰基和氨基。本發(fā)明進一步涉及用作藥物的通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥。本發(fā)明進一步涉及包含通式(I)化合物、其可藥用酸或石咸加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥的組合物，以及制備根本發(fā)明進一步涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、用于制備治療速激肽介導(dǎo)的病癥的藥物的立體化學(xué)異構(gòu)體，特別是用于治療和/或預(yù)防下列病癥精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛、特別是內(nèi)臟和神經(jīng)性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哞喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙如尿失禁。發(fā)明詳述特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或4^加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥，其中螺部分具有一個根據(jù)任何一個式(fl)-(f5)的下列化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中所有變量如式(I)中所定義，并且"a"是指式(I)的哌啶基部分，并且"b"是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其iV-氧化物形式及其前藥，其中螺部分具有式(fl)或(f2),其中變量如式(I)中所定義，并且"a"是指式(I)的哌啶基部分，并且"b"是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥，其中R^是爺基并且連接在2-位上，或者W是笨基，并且連接在3-位上，如根據(jù)式(I)化合物的任一下列式中所舉例說明，其中m和n等于l。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其,氧化物形式及其前藥，其中R、X-Q^Q)-部分是3,5-二-(三氟曱基)苯基羰基。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其^-氧化物形式及其前藥，其中m和n都等于1。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其vV-氧化物形式及其前藥，其中Z是共價鍵。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥，其中Y是共價鍵或-c(=〇)-。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其iV-氧化物形式及其前藥，其中每個Alk彼此獨立地是共價鍵或-CH2-。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥，其中L選自氫、異丙基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)己基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、苯基、吡啶基和吡。秦基。優(yōu)選地，L是環(huán)丙基。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥，其中W是笨基，其任選被l、2或3個卣代烷基取代基取代；X是共價鍵；Q是O;W是笨基或千基；n是等于1的整數(shù)；m是等于1的整數(shù)；Z是共價鍵；A1、A2、A3和A4各自彼此獨立地選自-CH2CH2-、-0=0)0-和-OC(=0)-，條件是選自-C(K))O-和-OC(-O)-中至少一個，且=0是在相對于原子的cx位；t是等于0的整數(shù)；每個Alk彼此獨立地代表共價鍵或具有1-2個碳原子的二價直鏈飽和烴基；Y是共價鍵或式^(=0)-的二價基；L選自氫、烷基、Ar3和Het2;A一是苯基，任選被選自下列的一個取代基取代烷基、卣素和羥基；Hef是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基四氳呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基和吡。秦基；其中每個單環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個或多個烷基取代；并且烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其7V-氧化物形式及其前藥，其中所述化合物是如在本申請?zhí)貏e是在任一表，特別是在表1-2的任意一個中描述的具有化合物編號1.4的化合物。在本申請上下文中，烷基定義為具有l(wèi)-6個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基、丙基、丁基、l-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、己基；烷基還定義為具有3-6個碳原子的單價環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基的定義還包括任選在一個或多個碳原子上被一個或多個下列基團取代的烷基笨基、卣素、氰基、氧基、羥基、甲酰基和氨基，例如羥基烷基，特別是羥基曱基和羥基乙基，以及多卣代烷基，特別是二氟曱基和三氟甲基。在本申請上下文中，卣素通常是指氟、氯、溴和碘。在本申請上下文中，"本發(fā)明化合物"是指通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥。在本申請上下文中，尤其是在式(I)的Alka-Y-Alkb部分中，當(dāng)所述部分的兩個或多個連續(xù)元素表示共價^t時，則是表示一個共價4建。例如，當(dāng)Alka和Y都表示共價鍵，并且Alkb是-CH2-時，則Alka-Y-Alkb部分代表-CH2-。類似地，如果Alka、Y和Alkb分別表示共價鍵，且L表示H，則Alka-Y-Alkb-L部分表示-H?？伤幱名}定義為包括式(T)化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸加成鹽形式。所說的鹽可以通過式(I)化合物的堿形式與適宜的酸處理獲得，例如無機酸，如氫卣酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、Ai酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸。含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可以通過用適宜的有機和無機^咸處理轉(zhuǎn)化為其治療活性的非毒性金屬或胺加成鹽形式。適宜的堿鹽形式包含，如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，有機堿鹽，例如己二,胺、W-曱基-D-葡萄糖胺、哈胺鹽和氨基酸鹽，例如精氨酸和賴氨酸。相反地，所述的鹽形式可以通過適宜的石成或酸處理轉(zhuǎn)化為游離形式。在本申請上下文中，使用的術(shù)語加成鹽也包括式(I)化合物和其鹽可以形成的溶劑化物。例如，這些溶劑化物是水化物和醇化物。式(I)化合物的,氧化物形式意味著包含那些式(I)化合物，其中一個或幾個氮原子被氧化為所謂的,氧化物，特別是其中一個或多個叔氮(例如哌。秦基或吡咯烷基)是W-氧化的那些W-氧化物。該W-氧化物可通過技術(shù)人員不需任何發(fā)明技藝很容易地得到，并且很明顯是根據(jù)式(I)化合物的替代物，因為這些化合物是代謝產(chǎn)物，其在人體內(nèi)攝取后一皮氧化形成。眾所周知，氧化通常是藥物代^H乍用的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977，70-75頁)。眾所周知，化合物的代謝產(chǎn)物形式也能被給予人類來代替化合物本身，可能具有同樣的效果。本發(fā)明化合物具有至少2個可氧化的氮原子(叔胺部分)。因此W-氧化物很有可能在人類代謝中形成。用本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其W-氧化物形式的方法，式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)？V-氧化物形式。所述的W-氧化反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^式(l)起始物津+和適宜有才幾或無才幾過氧化物反應(yīng)來進行。適宜的無才幾過氧化物包括例如，過氧化氫，^咸金屬或》成土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的有機過氧化物包含過氧酸，例如，過氧化笨曱酸或囟代過氧化笨曱酸，例如3-氯過氧化笨甲酸，過氧鏈烷酸，例如過氧乙酸，烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級《連烷醇類，例如乙醇等，烴類例如甲笨，酮類例如2-丁酮，卣代烴例如二氯甲烷，和這些溶劑的混合物。在上文中使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)形式"定義為式(I)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另有說明或指明，化合物的化學(xué)名稱是指具有該名稱的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更特別地，立體中心可以有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代物可以有順式-或反式-構(gòu)型。含雙鍵的化合物在所述的雙鍵處可能有E或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式明顯地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。根據(jù)CAS命名法規(guī)定，當(dāng)一個分子中存在兩個已知的絕對構(gòu)型的立體中心時，將R或S標(biāo)記命名(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)至最低-編號的手性中心，即參考中心。R"。Sf各代表光學(xué)上純的未確定的絕對構(gòu)型的立體中心。如果使用"cx"和"(3":在最小環(huán)^:的環(huán)系中，在不對稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，總是任意在環(huán)系決定的平均面的"oc"位置。相對于參考原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，環(huán)系(式(I)化合物中的氫原子)中在其它不對稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，如果是在環(huán)系決定的平均面同側(cè)則稱為"a"，或者如果是在環(huán)系決定的平均面的另一側(cè)則是"(3"。式(I)化合物和一些中間體化合物在它們的結(jié)構(gòu)中有至少兩個立體中心。本發(fā)明也包含根據(jù)本發(fā)明的有藥理學(xué)活性的化合物的衍生化合物(通常稱為"前藥")，其在體內(nèi)分解為本發(fā)明的化合物。前藥通常(而不是總是)在靶向受體的效能低于它們分解成的化合物。當(dāng)期望的化合物有使其給藥困難或無效的化學(xué)或物理性質(zhì)時，前藥尤其有用。例如，期望的化合物可能僅溶解度不好，它可能不容易通過粘膜上皮轉(zhuǎn)運，或者它可能有較短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的進一步討論可見Stella，V丄等人，"Prodrugs",Z)e/簡廠少5y、7e腐,1985，pp.112-176和/>wg,s'，1985，29，pp.455-473。根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的前藥形式通常是含酯化或酰胺化酸性基團的式(T)化合物，其可藥用酸或減加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體形式和其W-氧化形式。這類酯化的酸性基團包括式-COORX基團，其中RX是d—6烷基、苯基、節(jié)基或下面的基團之一-rent酰胺化的基團包括式-CONRyRZ基團，其中RY是H、d-6烷基、苯基或芐基，并且RZ是-OH、H、Cw烷基、笨基或芐基。含有氨基的本發(fā)明化合物可以用酮或醛如曱醛衍生而形成曼尼西石威。此石威在水溶液中以一級動力學(xué)水解.用下述方法制備的式(I)化合物可以合成為對映體的外消旋混合物形式，其可按照本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。式(I)外消旋化合物可以通過與適宜的手性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對映體鹽的形式。隨后通過例如選擇性或分步結(jié)晶將所述的非對映體鹽形式分離，并且通過堿從其釋出對映體。分離式(I)化合物的對映體形式的替代方法是使用手性固定相的液相色i普法。所述的純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可以從適宜起始物料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生而來，條件是反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果需要特定立體異構(gòu)體，所述化合物可通過立體特異性制備方法合成。這些方法適宜使用對映體純的起始物料。藥理學(xué)P物質(zhì)與其它速激肽涉及多種生物作用，例如疼痛傳遞(傷害感受)、神經(jīng)源性炎癥、平滑肌收縮、血漿蛋白外滲、血管舒張、分泌作用、月巴大細(xì)胞脫粒以及免疫系統(tǒng)活化。有許多疾病一皮i^為是通過神經(jīng)激肽受體，特別是NKi受體的活化而引起的，在特定細(xì)胞例如在胃腸道中的神經(jīng)元,人細(xì)il包、無髓鞘的原發(fā)感覺傳入神經(jīng)元，交感和副交感神經(jīng)元和非交感細(xì)胞類型中過量釋放P物質(zhì)和其它神經(jīng)激肽(DN&P8(1):5-23(1995)禾口LongmoreJ.等人，"NeurokininReceptors"/)/z"nw"c'o/og/ca/7evwvKs、46(4):551-599(1994))。本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽介導(dǎo)的效應(yīng)的有效抑制劑，尤其是那些通過NK!、NK2和NK;受體介導(dǎo)的效應(yīng)，并且因此被稱為神經(jīng)激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑，在體外通過拮抗P物質(zhì)引發(fā)的豬冠狀動脈舒張證明。本發(fā)明化合物對人、豚鼠和沙鼠神經(jīng)激肽受體的親合力在體外也可以使用3H-P物質(zhì)作為放射性配體在受體結(jié)合試驗中測定。主題化合物在體內(nèi)也顯示了P物質(zhì)的拮抗活性，且可以通過例如拮抗P物質(zhì)在豚鼠內(nèi)引發(fā)的血漿外滲，或在白鼬中拮抗藥物引發(fā)的嘔吐所證明(Watson等人，份.乂尸/z"謹(jǐn)co/.115:84-94(1995))。由它們通過阻斷神經(jīng)激肽受體來拮抗速激肽作用的能力看，尤其是通過阻斷NK!、NK2和NK3受體，本發(fā)明化合物作為藥物是有用的，特別是在預(yù)防和治療速激肽介導(dǎo)的病癥中。尤其是本發(fā)明化合物作為口服活性、中樞滲透的藥物在預(yù)防和治療速激肽介導(dǎo)的病癥是有用的。更特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些化合物表現(xiàn)出聯(lián)合的NK!/NK2拮抗活性和聯(lián)合的NJd/NK2/NK3拮抗活性，這可從試驗部分的表中看出。因此，本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)化合物、其可藥用酸或石咸加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其氧化物形式及其前藥。本發(fā)明也涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其,氧化物形式及其前藥在制備用于預(yù)防或治療或預(yù)防與治療速激肽介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物可用于治療CNS障礙，尤其是情感分裂性精神障礙、抑郁癥、焦慮癥、應(yīng)激相關(guān)的障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、人才各障礙、進食障礙、神經(jīng)變性疾病、上癮障礙、心境障礙、性功能障礙、內(nèi)臟疼痛和其它CNS相關(guān)的病癥；炎癥；變態(tài)反應(yīng)性疾??；嘔吐；胃腸道病癥，特別是腸易激綜合征(IBS);皮膚病癥；血管痙攣疾??；纖維化和膠原性疾??；與免疫增強或抑制相關(guān)的疾病以及風(fēng)濕性疾病和體重控制。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防由各種原因引起的情感分裂性精神障礙，包括躁狂型、抑郁型和混合型情感分裂性精神障礙；偏執(zhí)妄想、錯亂、緊張、未分化和殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；妄想性精神障礙；短時精神障礙；分享性精神障礙；物質(zhì)引發(fā)的精神障礙和其它無特別指定的精神障礙。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防抑郁包括但不限于嚴(yán)重的抑郁性障礙，包括雙相抑郁；單相抑郁；伴或不伴精神病特征，緊張性精神癥的特征，憂郁癥特征，非典型特征或產(chǎn)后開始的和在復(fù)發(fā)時有或無季節(jié)模式的單一或復(fù)發(fā)嚴(yán)重抑郁發(fā)作。包括在術(shù)語"嚴(yán)重的抑郁性障礙"中的其它心境障礙包括早或晚發(fā)作的，有或無非典型性特征的情緒惡劣性障礙；雙極情感T障礙，雙極情感II障礙；循環(huán)情感性精神障礙；復(fù)發(fā)性短時抑郁障礙；混合型情感障礙；官能性抑郁癥；外傷后應(yīng)激障礙和社交恐懼癥；早或晚發(fā)作的或伴情緒低落的阿爾茨海默氏型癡呆；伴情緒低落的血管性癡呆；物質(zhì)引發(fā)的心境障礙如酒精、苯丙胺、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮劑和其它物質(zhì)引發(fā)的心境障礙；抑郁型的情感分裂性精神障礙和適應(yīng)障礙伴抑郁心境。嚴(yán)重的抑郁性障礙也可以由一般的健康條件引起，包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎等。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防焦慮癥，包括但不限于恐慌發(fā)作；廣場恐怖癥；恐怖性障礙不伴廣場恐怖；廣場恐怖不伴恐怖性病癥史；特異恐怖；社交恐懼；強制性障礙；外傷后應(yīng)激障礙；急性應(yīng)激障礙；泛化性焦慮癥；一般健康條件引起的焦慮障礙；物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥以及無特別指定的焦慮癥。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防與抑郁和/或焦慮相關(guān)的逸激相關(guān)的障礙，包括但不限于急性應(yīng)激反應(yīng)；適應(yīng)失調(diào)，如短暫抑郁反應(yīng)和長期抑郁反應(yīng)；混合型焦慮和抑郁反應(yīng)；顯著干擾其它情緒的適應(yīng)失調(diào)；顯著千擾行為的適應(yīng)失調(diào)；混合干擾情緒和行為的適應(yīng)失調(diào)；有其它特定顯著癥狀的適應(yīng)失調(diào)；以及對嚴(yán)重壓力的其它反應(yīng)。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防睡眠障礙,包括但不限于作為主要睡眠障礙的dysomma和/或深眠狀態(tài)；失眠；睡眠性呼吸暫葉亭；發(fā)作性睡眠；晝夜節(jié)律紊亂；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙；由一般的健康條件引發(fā)的睡眠障礙；以及物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙，包括但不限于癡呆；健忘癥和非其它特異性認(rèn)知障礙，尤其是由退化性障礙、損傷、創(chuàng)傷、感染、血管病癥、毒素、缺氧、維生素缺乏或內(nèi)分泌障礙引起的癡呆；早或晚發(fā)作的或伴情感低落的阿爾茨海默氏癡呆；AIDS相關(guān)的癡呆或由下列原因引起的{老忘癥酒精或石充胺缺乏、由單純性皰滲腦炎和其它邊緣系腦炎引起的雙側(cè)顳葉損傷、缺氧/低血糖/重癥驚厥及手術(shù)繼發(fā)的神經(jīng)元損失、退化障礙、血管病癥或室m周圍的病理的其它原因。而且，本發(fā)明化合物在沒有認(rèn)知和/或記憶缺失的健康人群中也用于記憶禾口/或i人殺pi曾強。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防人格障礙，包括但不限于偏執(zhí)型人格障礙；精神分裂樣人格障礙；精神分裂型人格障礙反社會性人格障礙；邊緣型人格障礙；表演樣人格障礙；自戀性人格障礙；回避型人格障礙；依賴性人格障礙；強迫強制型人^f各障礙和其它無特別指定的人格障礙。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防進食障礙，包括神經(jīng)性厭食癥；非典型的神經(jīng)性厭食癥；神經(jīng)性貪食癥；非典型的神經(jīng)性貪食癥；與其它心理干擾相關(guān)的過度進食；與其它心理干擾相關(guān)的嘔吐；和未指定的進食障礙。不限于阿耳茨海默氏??；亨廷頓舞蹈??；Creutzfeld-Jacob?。籔ick氏??；脫髓鞘障礙，如多發(fā)性硬化癥和ALS;其它神經(jīng)病和神經(jīng)痛；多發(fā)性石更化癥；月幾萎縮性側(cè)索石更化；中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防上癮障礙，包括但不限于伴或不伴生理依賴性的物質(zhì)依賴或濫用，特別是其中物質(zhì)是酒精、苯丙胺、類苯丙胺物質(zhì)、咖啡因、可卡因、迷幻劑、吸入劑、煙石成、阿片類(如大麻、海洛因和嗎啡)、笨環(huán)利定、類苯環(huán)利定物質(zhì)、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯二氮雜卓和/或其它物質(zhì)，尤其是用于治療戒斷上述物質(zhì)和酒精脫癮性譫妄。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防心境障礙,特別是由酒精、苯丙胺、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、煙堿、阿片類、笨環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮劑和其它物質(zhì)引起的心境障礙。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防性功能障礙，包括但不限于性功能障礙；性喚起障礙；性欲高潮障礙；性交痛障礙；由一般健康引起的性功能障礙；物質(zhì)引發(fā)的性功能障礙和其它無特別指定的性功能障礙。傷性疼痛如術(shù)后痛；創(chuàng)傷性撕脫疼痛如臂叢；慢性痛如關(guān)節(jié)炎疼痛如發(fā)生在骨-類風(fēng)濕性或銀屑病關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)性疼痛如皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段性或肋間神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼痛、周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、化學(xué)治療引發(fā)的神經(jīng)病、AIDS相關(guān)的神經(jīng)病變、^t神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、交感反射性營養(yǎng)不良和作i性月支痛；各種形式的頭痛如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳下頜疼痛、上頜竇疼痛和叢集性頭痛；牙痛；癌痛；內(nèi)〗]莊痛；胃腸痛；神經(jīng)受壓l生痛；運動傷害痛；痛經(jīng)；月經(jīng)痛；腦膜炎；妹網(wǎng)膜炎；月幾肉骨骼痛；腰痛如脊柱狹窄、脫盤、坐骨神經(jīng)痛、咽峽炎、關(guān)節(jié)強直性脊推炎；痛風(fēng)；灼傷；痣痕痛；4蚤癢和丘月鹵痛如中風(fēng)后的丘腦痛。病癥:運動不能、運動不能-強直綜合征、運動障礙和藥物治療引發(fā)的帕金森氏綜合征、抽動穢語綜合征及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐和張力障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、帕金森氏病、藥物引發(fā)的帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)延髓變性、帕金森-ALS癡呆并發(fā)癥和基底神經(jīng)節(jié)釣化、在癡呆和智能發(fā)育遲緩中的行為障礙和行為紊亂、包括坐立不安和精神激動、錐體束外的運動失調(diào)、唐氏綜合癥和靜坐不能。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防炎癥，包4舌但不限于在哞喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的炎性病癥；在胃腸道中的炎性病癥，如但不限于局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病和非甾體抗炎藥引發(fā)的損傷；皮膚的炎性病癥如皰滲和濕滲；膀胱的炎性病癥如膀胱炎和欲望性尿失禁；眼和牙齒的炎癥及胰腺炎，尤其是慢性和急性胰腺炎。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防變態(tài)反應(yīng)性疾病,包括但不限于皮膚的變態(tài)反應(yīng)性疾病如但不限于蕁麻滲以及氣道的變態(tài)反應(yīng)性疾病如4旦不限于鼻炎。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防嘔吐，即惡心、干嘔和嘔吐，包^舌^旦不限于急性嘔吐、延緩性嘔吐和預(yù)期性嘔吐；由藥物如癌癥化療藥物引發(fā)的嘔吐如烷化劑，例如環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和笨丁酸氮芥；細(xì)J包毒抗生素，例如it線菌素D、多柔比星、絲裂菌素C和博來霉素；抗代謝劑，例如阿糖胞苦、甲氨i萊呤和5-氟尿嘧啶；長春堿類，例如依托泊苦、長春堿和長春新堿；以及其它藥物如順鉑、達卡巴口秦、丙卡巴肼和幾基脲；及其耳關(guān)用；輻射?。环派渲委?，如在癌癥的治療中；毒藥；毒素如由代謝性疾病或感染如胃炎引起的毒素，或在細(xì)菌性或病毒性胃腸道感染期間釋放的毒素；妊娠；前庭病癥，如運動病、眩暈、頭暈和梅尼爾氏??；術(shù)后的疾病；胃腸梗阻；胃腸蠕動降低；內(nèi)臟痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱內(nèi)壓升高；顱內(nèi)壓降低(如高空病)；麻醉性鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡；胃-食管返流性疾?。凰嵝韵涣?；食物或飲食吃喝過度；胃酸過多；酸胃；反酸/反胃；胃灼熱，如發(fā)作性胃灼熱、夜間性胃灼熱和食物誘發(fā)的胃灼熱；以及消化不良。特別地，本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防胃腸道病癥，包括但不限于腸易激綜合征(IBS)、皮膚病癥如牛皮褲、瘙癢和曬傷；血管痙攣疾遍如心絞痛、血管性頭痛和Reynaud氏癥、大腦局部缺血如蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣；纖維化和"交原性疾病如;更皮病和嗜酸性細(xì)胞片吸蟲?。慌c免疫增強或抑制相關(guān)的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性疾病如纖維織炎；咳嗽；以及體重控制,包括肥胖癥。更特別地，本發(fā)明化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防下列病癥的藥劑精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇，傷害感受、疼痛、特別是內(nèi)臟和神經(jīng)性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙如尿失禁本發(fā)明也涉及治療和/或預(yù)防下列病癥的方法精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛、特別是內(nèi)臟和神經(jīng)性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙如尿失禁，包含給予需要此給藥的人有效量的本發(fā)明化合物、尤其是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥。本發(fā)明也涉及藥物組合物、包含可藥用載體和作為活性組分的治療有效量的本發(fā)明化合物、尤其是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其iV-氧化物形式及其前藥。本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物形式及其前藥，或者其任何亞組或組合可以」接配方制成各種用于給藥目的的藥物制劑。可以例i正的適宜組合物是通常用于全身性給予藥物的全部組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，特定化合物的有效量，任選加成鹽形式，作為活性組分與可藥用載體密切混合，其載體可以依據(jù)期望給藥的制劑形式而采用各種形式。期望這些藥物組合物用在適宜的單一劑型中，尤其是口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)注射或經(jīng)吸入給藥。例如，在口服制劑中制備組合物，關(guān)于口月l液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑，可用任何常用的藥物介質(zhì)例如水、乙二醇、油脂、醇等；或者關(guān)于粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑，固體載體如淀壽分、糖、高嶺土、稀津奪劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其宜于給藥，片劑和膠嚢劑代表最便利的口服劑量單位形式，在該型中明顯是使用固體藥物載體。對于胃腸外用組合物，載體通常包含無菌水，至少大部分無菌水，雖然可包括其它成分，例如以增加溶解度。用于注射溶液，例如可用于制備的載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合溶液。還可以制備注射懸浮液，其中可使用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括在臨用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。在適用于透皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透促進劑和/或適宜的潤濕劑，任選與適宜的小比例的不給皮膚帶來顯著有害作用的任何天然添加劑聯(lián)合使用。所述添加劑可促進給藥至皮膚和/或可有助于制備需要的組合物。組合物可以通過各種途徑給藥，例如作為透皮貼劑、作為點劑、作為軟膏給藥。特別適宜將上述藥物組合物制成單位劑型供給藥方便和劑量均勻度。此處使用的單位劑型是指合適作為單位劑量的人體分散的單位，各單位含有預(yù)設(shè)量的活性組分，其經(jīng)計算與所需的藥物載體產(chǎn)生所要的治療效應(yīng)。這種單位劑型的實例是片劑(包括刻痕和包衣片)、膠嚢劑、丸劑、粉末包裝、糯米紙嚢劑、栓劑、注射液或懸浮液等，和其分離的多重份。因為本發(fā)明化合物是口服有效的、主要中樞活性的NK-拮抗劑，包含所述化合物的藥物組合物對于口服給藥來說是特別有利的。合成本發(fā)明化合物一般可通過連續(xù)步驟制得，每一所述步驟都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。式(Ia)的最終化合物是通過用式(IIa)的中間體化合物與l,l'-羰基二咪唑反應(yīng)方便地制得的。反應(yīng)在惰性溶劑例如二氯曱烷中進行。反應(yīng)可以在室溫下方^f更地進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>中間體化合物進行還原,烷基化而制得的。所述還原W-烷基化可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯曱烷、乙醇或曱笨或其混合物中，并且在合適的還原劑例如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物存在下進行。當(dāng)使用硼氫化物作為還原劑時，可方便地使用絡(luò)合物形成劑例如異丙醇鈥(IV),描述在J.Org.Chem,1990,55,2552-2554中。還可以方便地使用氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。當(dāng)使用氫作為還原劑時，可有利地向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如叔丁醇鋁。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中一些官能團發(fā)生不希望的進一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物例如p塞。分或喹啉-石克也可以是有利的。攪拌并且任選高溫和/或高壓可提高反應(yīng)速度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>和A4=-CH2CH2-特別有利的是制備最終化合物，其中Alk-Y-Alk-L-部分是芐基。所述最終化合物是藥理活性的，并且可通過還原氫化而轉(zhuǎn)化成其中Alk-Y-Alk-L-部分是氫的式(I')的最終化合物，所述還原氫化是使用例如氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。然后可通過本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化如?；屯榛瘜⑺帽景l(fā)明最終化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。R，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>特別是，式(Ic)的最終化合物可通過將式(I')的最終化合物與其中W1是合適的離去基團例如卣素如氯或溴或磺酰氧基離去基團例如曱磺酰氧基或笨石黃酰氧基的式(IV)的中間體化合物反應(yīng)而制得。S在反應(yīng)惰性溶劑例如氯化烴如二氯曱烷或酮例如甲基異丁基酮中，并且在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氪鈉或三乙胺存在下進行。4覺拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進4亍。(T)(IV)(Ic)或者，式(Id)的最終化合物可通過將式(I')的最終化合物與式(V)羧酸反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如氯化烴如二氯曱烷，在合適的石威例如-友酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，以及在激活劑例如DCC(二環(huán)已基碳二亞胺)、CDI(羰基二咪唑)和EDCI存在下進行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進4亍。CD(V)腳式(Ie)的最終化合物可通過將式(T')的最終化合物與其中式(VI)中的W2是合適的離去基團例如卣素如氯或溴或石黃酰氧基離去基團例如曱磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(VI)化合物烷化而制得。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如氯化烴如二氯曱烷，醇例如乙醇或酮例如甲基異丁基酮中，并且在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>中間體化合物進行還原,烷基化而制得。所述還原,烷基化可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯曱烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在合適的還原劑例如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進行。當(dāng)使用硼氫化物作為還原劑時，可方便地使用絡(luò)合物形成劑例如異丙醇鈥(IV)，描述在J.Org.Chem,1990，55,2552-2554中。還可以方便地使用氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。當(dāng)使用氫作為還原劑時，可有利地向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如叔丁醇鋁。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中一些官能團發(fā)生不希望的進一步氬化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。攪拌并且任選高溫和/或高壓可提高反應(yīng)速度。(r)(vn)(H)式(Ig)的最終化合物是通過Tetrahedron，1997，53，16463-16470;J.Am.Chem.Soc.1998，120，11798-11799或TetrahedronLetters,2002，43，5965-5968中描述的BoronicManmch反應(yīng)，采用式(I')的中間體化合物與中間體化合物(，)和(IX)而方便地制得的，其中式(V1II)中的Y是式-CH2-或〉C(^0)的二價基團，并且式(IX)中的\￥3是氫或烷基鏈。所述BoronicMannich反應(yīng)可以以"一勺燴"反應(yīng)方式，使用式(V111)的糖或其二聚體與式(IX)的芳基硼酸或芳基硼酸酯，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯曱烷、乙醇或2，2,2-三氟乙醇或其混合物中進行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方<更地進行。下列實施例是用來舉例說明但不是限制本發(fā)明的范圍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>實驗部分在下文中，"RT，，是指室溫，"CDI"是指l,l，-羰基二咪唑，"DIPE，，是指二異丙基醚，"MIK"是指曱基異丁基酮，"BINAP"是指[l,r-聯(lián)二萘]-2，2，-二基二[二苯基磷],"NMP，，是指l-曱基-2-吡咯烷酮，"Pd2(dba)3"是指三(二亞千基丙酮)二鈀，"DMF"是指W-二曱基甲酰胺，"EDCI"是指l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸鹽且"HOBT"是指羥基苯并三唑。制備中間體化合物實施例Ala.制備中間體化合物1將Et3N(0.55mol)加入到7-(笨基甲基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.5mol)在甲笨(1500ml)內(nèi)的攪拌著的混合物中。用1小時加入3,5-二(三氟曱基)笨曱酰氯(O.Smol)(放熱反應(yīng))。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后靜置一個周末，并用水洗滌3次(500ml，2x250ml)。分離出有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量245g(100%)。將2g該級份從石油醚中結(jié)晶，獲得了lg中間體化合物1(50%)。b.制備中間體化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將HC1cp(300ml)加到中間體化合物1(0.5mol)在乙醇(300ml)和水(300ml)內(nèi)的混合物中。將該反應(yīng)化合物在60。C攪拌20小時。濾出沉淀，研磨，在H20中攪拌，過濾，用石油醚洗滌并干燥。產(chǎn)量192g中間體化合物2((±)-1-[3,5-二(三氟曱基)苯甲?；鵠-2-(笨基曱基)-4-哌啶酮)(89.4%)(R和S對映體的混合物)。c.制備中間體化合物3和中間體化合物4通過使用Chiralpak的手性柱色譜法(CHIRALPAKASIOOOA20mm(DAICEL);洗脫劑己烷/2-丙醇70/30)將中間體化合物2分離成其旋光異構(gòu)體。收集兩個產(chǎn)物級份，并將溶劑分別蒸發(fā)。從級份1中獲得32.6g中間體化合物3(R)，并從級份2中獲得30.4g中間體化合物4(S)。實施例A2a.制備中間體化合物5和中間體化合物11(2R-反式)(2R-順式)中間體5中間體ll^尋4-(2-氨基曱基)陽1-(笨基曱基)-4-口底口定醇(才艮才居/wra/7e"w,/ow廠w"/o/M^"""/dm"'/o'廣/97力'稀4M-2J中教導(dǎo)的制備，其內(nèi)容引入本文)(0.0723脂1)，中間體化合物2(按照Al.b制備)(0.082mol)和Pd/C(3.57g)在Ti(,PrO)4(39ml)、CH;OH(370ml)和。塞吩(2.5ml)中的混合物在50。C在3巴壓力下氫化30小時，然后用cehte過濾。用CH3OH/CH2Cl2洗滌Celite。蒸發(fā)濾液。用CH2Cl2溶解殘余物，倒入H20內(nèi)，用K2CO310%和H20堿化，攪拌10分鐘并且用celite過濾。用CH2C12洗滌Celite數(shù)次。用CH2Cl2萃取濾液。用CH2Cl2洗滌有機層，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑至干。用Kromasil柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.1-90/10/0.4;20-45jum)純化殘余物。收集純的級份并蒸發(fā)溶劑。從級份l中得到3.8g中間體化合物5(2R-反式)(80/。)，并從級份2中得到:7.3g中間體化合物11(2R-順式)(16。/0)。b.制備中間體化合物12在(TC將W-乙基-AM;i-甲基乙基)-2-丙胺(0.00S9mol)及然后將triphosgene(0.0014mol)加入到中間體11(根據(jù)A2.a制備)(0.0029mol)在CH2Cl2(100ml)的溶液中。將混合物攪拌2小時。加入H20和冰。用NaCl洗滌有機層，干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物(1.2g)通過硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1;15-40pm)純化。收集純的級份并且蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.62g中間體化合物12(2R-順式)(30%)。c.制備中間體化合物13將中間體化合物12(根據(jù)A2.b制備)(0.0009mol)和Pd/C10%(O.lg)(2R-順式)(2R-順式)在CH3OH(15ml)中的混合物在室溫下，在3巴壓力下氫化18小時，用celite過濾。用CH2C12/CH30H洗滌Celite。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.46g中間體化合物13(86%)。實施例A3a.制備中間體化合物6和7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將中間體化合物2(根據(jù)Al.b制備)(O.lmol)、1,4-二氧-8-氮雜螺[4.5]發(fā)烷(O.lmol)和Ti(,PrO)4(O.l脂l)在CH3OH(500ml)中的混合物在50。C，H2和Pd/C10。/。(5g)為催化劑，在噻吩溶液(3ml)存在下氫化。吸收H2(1當(dāng)量)后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘余物置于CH2C12/H20中，并攪拌15分鐘。分離有機層，用H20洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜法(梯度洗脫劑CH2C12/CH30H98/2，97/3)純化。收集兩個產(chǎn)物級4分并蒸發(fā)其溶劑。/人級份1中得到1:17g(不純的)。從級^分2中得到12.7g中間體化合物6。從級份3中得到3:13.7g中間體化合物7。b.制備中間體化合物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將中間體化合物7(根據(jù)A3.a制備)(0.025mol)在HCl(濃鹽酸)(200ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物傾倒入冰/(50%NaOH溶液)并加入CH2C12。分離有機層，用H20洗滌2次，干燥并蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入甲苯并蒸發(fā)溶劑。然后，從DIPE中結(jié)晶殘余物。產(chǎn)量10.85g中間體化合物8。c.制備中間體化合物9在-20。C將nBuLi1.6M(0.012mol)慢慢加入到異丙胺(0.012mol)的THF(20ml)溶液中?；旌衔锢鋮s至^(TC。慢慢加入乙腈(0.012mo1)的THF(10ml)溶液?；旌衔镌?70。C攪拌1小時。慢慢加入中間體化合物8(根據(jù)A3.b制備)(0.006mol)的THF(40ml)溶液。將混合物在-78。C攪拌30分鐘，傾倒入飽和NH4C1中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物(2.2g)通過硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/CH3OHZNH4OH95/5/0.1;15-40jum)純化。收集純的級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量1.2g中間體化合物9(34。/。)。d.制備中間體化合物10將中間體化合物9(根據(jù)A3.c制備)(0.002mol)和NiRa(1.2g)在MeOH/NH3(20ml)中的混合物在室溫下在3巴壓力下，氫化2小時，然后用celite過濾。用CH2Cl2/CH3OH洗滌Celite。蒸發(fā)濾液。分離有機層，千燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量lg中間體化合物10(82%)。制備最終化合物實施例Bla.制備最終化合物1.2室溫下將CDI(0.004mol)分批加入到中間體化合物5(根據(jù)A2制備)(0.003mol)的CH2C12(20ml)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。用K2C0310%洗滌有機層，干燥(MgS04)，過濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物(1.9g)通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1;15-40pm)。收集純的級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.58g最終化合物1.2(32%)。b.制備最終化合物1.1將最終化合物1.2(O.OOlmol)和Pd/C(0.5g)在CH3OH(6ml)中的混合物在50。C在3巴壓力下，氫化l8小時，然后用celite過濾。用CH2C12/CH30H洗滌Celite。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.57g最終化合物1.1(100%)。(2R-反式)實施例B2制備最終化合物1.4在室溫下將EDCI(O.OOlmol)分批加入到最終化合物1.1(O.OOlmol)、環(huán)丙烷羧酸(0.001mo1)、HOBt(0.001mol)和Et3N(O.OOlmol)在CH2Cl2(6ml)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。用K2C0310%洗滌有機層，干燥(MgS04),過濾，并蒸發(fā)溶劑。殘余物(0.6g)通過硅膠柱色譜法純化(梯度洗脫劑CH2C12/CH30H98/2-95/5;45-60jum)。收集純的級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.55g最終化合物1.4。當(dāng)L-部分含有手性中心時，可以使用合適的柱色譜法進一步分離混合物或手性化合物可以用于制備(例如使用市售的(3R)-四氫化-3-呋喃曱酸制備最終化合物1.6)。實施例B3制備最終化合物2.24在室溫下將o-氯笨甲醛(1.2當(dāng)量)加入到中間體化合物10(根據(jù)A3.d制備)的MeOH溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入NaBH3CN(1.2當(dāng)量)。混合物在室溫下攪拌18小時，過濾并用CH2Cl2洗滌。加入PS-TS-NHNH2(0.6當(dāng)量)。混合物在室溫下攪拌3小時。產(chǎn)量llmg(4.3%)最終化合物2.24。下列化合物是依據(jù)上述實施例之一制得的。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>C.分析數(shù)據(jù)對于所有化合物，記錄的是LCMS數(shù)據(jù).LCMS條件一般方法HPLC梯度是通過AllianceHT2795(Waters)系統(tǒng)提供的，該系統(tǒng)包括帶脫氣器的四元泵、自動釆樣器和DAD檢測器。從柱中流出的液流分開進入MS檢測器。MS檢測器配有電噴射離子源。毛細(xì)管針頭電壓是3kV并且源溫度保持在IO(TC。使用氮氣作為噴霧器氣體。采用Waters-MicromassMassLynx曙Openlynx凄t才居系紹除一般方法夕卜.反相HPLC是在KromasilC18柱(5jum，4.6xl50mm)上以lml/mm的流速進行的。采用兩個流動相(流動相A:100%6.5mM乙酸銨+0.2%甲酸；流動相B:100%乙腈)來運行梯度條件，從60%A和40%B1分鐘至100%B4分鐘，100%B5分鐘至60%A和40%B3分鐘，并且用600/()A和40。/()B再平衡3分鐘。進樣體積5jul。對于正離子化模式，錐電壓是20V。質(zhì)譜是通過從100-900以ls掃描，使用0.1s的停留時間獲得的。除一般方法外反相HPLC是在KromasilC18柱(3.5jum，4.6xl00mm)上以0.8ml/min的流速進行。采用三個流動相(流動相A:100%7mM乙酸銨；流動相B:100%乙腈；流動相C:0.2%曱酸+99.8%超純水)來運行梯度條件，從35%A、30%B和35。/。C(保持1分鐘)至100%B4分鐘，100%B4分鐘并用初始條件再平tf2分鐘。進樣體積10jul。對于正和負(fù)離子化模式，錐電壓是20V。質(zhì)譜是通過從100-1000以0.4s掃描，使用0.3s的中間掃描延遲獲得的。2:所有化合物的LCMS母峰和保留時間。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例D.對h-NK卜h-NK2和h-NK3受體的結(jié)合實一驗曰使用放射配體結(jié)合技術(shù)，離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合位點的相互作用。受體、感興趣的受體或轉(zhuǎn)運蛋白，用放射性標(biāo)記物([3司-或[1251]配體)培養(yǎng)來自組織勻漿或細(xì)胞的膜來標(biāo)記特殊受體。通過使用已知可與放射性配體竟?fàn)幗Y(jié)合至受體部位的未標(biāo)記的藥物(空白)選擇性抑制受體結(jié)合，區(qū)別結(jié)合放射性配體的特異性受體與非特異性標(biāo)記的膜。隨后培養(yǎng)，得到標(biāo)記的膜，并用過量的冷卻的緩沖液沖洗，并在吸氣下快速過濾以除去未結(jié)合的放射活性。用閃爍計數(shù)器計數(shù)結(jié)合放射性的膜，并用每分鐘計數(shù)表示結(jié)果(cpm)。將化合物溶解于DMSO中，并在1(T1G-10-5M范圍中的IO個濃度下測試。評估本發(fā)明化合物從表達在CHO細(xì)胞內(nèi)的克隆人h-NK!受體取代[3H]-P物質(zhì)，從表達在Sf9細(xì)胞內(nèi)的克隆人h-NK2受體取代fH]-SR-48968和從表達在CHO細(xì)胞內(nèi)的克隆人h-NK3受體取代[3H]-SR-142801的能力。對于所有本發(fā)明化合物，其對h-NId受體的結(jié)合值(pIC5o)的范圍在10和6之間。實施例D.2:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(ST)此實驗在體外評估功能性NKj的拮抗活性。為測定細(xì)胞內(nèi)Ca+,農(nóng)度，細(xì)胞在來自Costar的96孔(黑壁/透明底)板中生長2天直至達到融合。在37。C使細(xì)胞裝載含0.1%BSA和2.5mM丙磺舒的在DMEM中的2yMFluo31小時。用含2.5mM丙磺舒和0.1%85八(03++-緩沖液)的Krebs緩沖液(140mMNaCl、lmMMgCl2x6H20、5mMKC1、10mM葡萄糖、5mMHEPES、1.25mMCaCl2;pH7.4)洗滌3x。在室溫下用一定濃度范圍內(nèi)的拮抗劑將細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)20分鐘，并在加入激動劑后在FluorescenceImagePlateReader(FLIPR來自MolecularDevices、Crawley、England)中測定Ca+氣信號。短暫的〔&++-峰被視為相關(guān)信號且相應(yīng)孔的平均值如下述分析。使用GraphPadProgram程序，通過計算機曲線擬合分析S形劑量響應(yīng)曲線?；衔锏腅Cs(r值是顯示50%最大效應(yīng)的有效劑量。將對有最大效應(yīng)的激動劑的回應(yīng)正?；?00%而得到平均曲線。對于拮抗效應(yīng)，IC,值使用非線性回歸計算。測試代表性選擇的化合物的信號傳導(dǎo)的pIC5。數(shù)據(jù)列于表4中。最后一列表示-不限于此-化合物可能最適于的那種作用。當(dāng)然，由于部分神經(jīng)激肽受體沒有測試數(shù)據(jù)，明顯地這些化合物可能歸因于另一適宜的用途。表4:所選化合物的信號傳導(dǎo)的藥理學(xué)數(shù)據(jù)(n.d.:未測試)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>E.組合物實施例在這些實施例中使用的"活性組分"(A.I.)是指式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其w-氧化物形式和其前藥。實施例E.1:口月良滴劑于608(TC將500gA丄溶于0.5升2-羥基丙酸和l.5升聚乙二醇中。冷卻至3040。C后，加入35升聚乙二醇，并充分?jǐn)嚢杌旌衔?。然后加?750g糖精鈉在2.5升純凈水中的溶液，并在攪拌時加入2.5升可可調(diào)味劑和聚乙二醇至體積為50升，得到含10mg/mlA丄的口服滴劑溶液。得到的溶液裝入適宜的容器中。實施例E.2:口服溶液將9g4-羥基苯曱酸曱酯和lg4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沐的純凈水中。在3升此溶液中先溶解10g2,3-二羥基丁二酸，后溶解冗gA丄。將后者溶液與前者溶液的剩余部分混合并向其中加12升1,2,3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。將40g糖精鈉溶于0.5升水中，加入2ml木莓和2ml醋栗精。將后者溶液與前者合并，加入水至體積20升得每匙(Sml)含5mg活性組分的口服溶液。將得到的溶液裝入適宜的容器中。實施例E.3:薄膜包衣片片.剤.核.'i的.制.備將100gA.1.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，此后用5g十二烷基碌iJ菱鈉和10g聚乙烯吡咯酮在約200ml水的溶液中潤濕。將濕粉混合物過篩、千燥和再過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將整個充分混合并壓片，得10000片片劑，每片含10mg活性組分。包—泉將5g乙基纖維素在150ml二氯曱烷中的溶液加入10g甲基纖維素在75ml變性乙醇內(nèi)的溶液中。然后加入75ml二氯曱烷和2Jml1,2,3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯曱烷中。后者溶液加入前者中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯酮和30ml濃縮顏色懸浮液并將整個勻化。在包衣裝置中用如此得到的混合物包衣片劑核實施例E.4:注射溶液將1.8g4-羥基笨甲酸曱酯和0.2g4-羥基笨曱酸丙酯溶于約0.5升注射用沸水中。冷卻至約50。C后，攪拌下加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4gA丄。將溶液冷卻至室溫，并用注射用水補充至1升，得含4mg/mlA丄的溶液。通過過濾將溶液滅菌并裝入無菌容器中。權(quán)利要求1.通式(I)化合物其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中R2是Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；X是共價鍵或式-O-、-S-或-NR3-的二價基團；Q是O或NR3；每個R3彼此獨立地為氫或烷基；R1選自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；n是等于0、1或2的整數(shù)；m是等于1或2的整數(shù)，條件是如果m是2，則n是1；Z是共價鍵或式-CH2-或＞C(＝O)的二價基團；A1、A2、A3和A4各彼此獨立地選自-CH2CH2-、-C(＝O)O-和-OC(＝O)-，條件是選自-C(＝O)O-和-OC(＝O)-中至少一個，并且＝O是在相對于N-原子的α位；每個Alk彼此獨立地代表共價鍵；具有1-6個碳原子的二價直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基；或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基；每一所述基團任選在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、鹵素、氰基、羥基、甲?；桶被〈?；Y是共價鍵或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二價基團，其中R是H、CN或硝基；L選自氫、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷基羰基)氨基、一-和二(Ar3)氨基、一-和二(Ar3烷基)氨基、一-和二(Het2)氨基、一-和二(Het2烷基)-氨基、烷基磺酰基、降冰片烷基、金剛烷基、三環(huán)十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰基及一-和二(Het2羰基)氨基；Ar1是苯基，所述苯基任選被各彼此獨立地選自下列的1、2或3個取代基取代鹵素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，每一所述基團任選被各彼此獨立地選自下列的1、2或3個取代基取代鹵素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羰基、烷氧基羰基、氨基羰基及一-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或苯基，每一所述基團任選被各彼此獨立地選自下列的1、2或3個取代基取代烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺?；?、Ar1羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、吡啶基、嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het1是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚滿基和色烯基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個或多個分別彼此獨立地選自鹵素、氧基和烷基的基團取代；Het2是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯烷基、二氫-2H-吡喃基、吡喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、唑烷基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基和四唑基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、八氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、八二環(huán)庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、色滿基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、苯并唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烷基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個或多個選自下列的基團取代Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧基、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、一-和二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；每一烴基任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自下列的基團取代苯基、鹵素、三鹵代甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氰基、氧基、羥基、甲?；桶被?；并且烯基是具有1-6個碳原子并且具有一個或多個不飽和鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基；或具有3-6個碳原子并且具有一個或多個不飽和鍵的環(huán)狀不飽和烴基；每一烴基任選在一個或多個碳原子上被一個或多個選自下列的基團取代苯基、鹵素、氰基、氧基、羥基、甲?；桶被?。2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，螺部分具有式(fl)或(f2)，其中變量如式(I)中所定義，并且"a"是指式(I)的哌啶基部分，并且"b"是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分。(f"問3.權(quán)利要求1-2任一項的化合物，其特征在于，Ri是芐基，連接在2-位上，或R'是笨基，連接在3位上。4.權(quán)利要求l-3任一項的化合物，其特征在于，R2-X-C(=Q)4p分疋3,5-一-(二氛曱基)冬基叛基。5.權(quán)利要求l-4任一項的化合物，其特征在于，m和n都等于l。6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其特征在于，Z是共價鍵。7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其特征在于，Y是共價鍵或-c(=o)-。8.權(quán)利要求卜7任一項的化合物，其特征在于，每一Alk彼此獨立地是共價鍵或-CH2-。9.權(quán)利要求l-8任一項的化合物，其特征在于，L選自氫、異丙基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)己基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、苯基、p比梵基和。比漆基。10.權(quán)利要求l-9任一項的化合物，其特征在于R2是苯基，其任選被1、2或3個卣素烷基取代基取代；X是共價鍵；Q是O;W是苯基或,基；n是等于1的整數(shù)；m是等于1的整數(shù)；A1、A2、A3和A4各彼此獨立地選自-CH2CH2-、-C(K))O-和-OC(=0)-，條件是選自-C(O)O-和-OC(K))-中至少一個，并且=0是在相對于iV-原子的a-位；t是等于0的整數(shù)；每一個Alk彼此獨立地代表具有I-2個碳原子的飽和烴基的共價鍵或二價鍵；Y是共價鍵或式-0:=0)-的二價鍵；L選自氫、烷基、Ar3和Het2;A一是笨基，其任選被選自烷基、卣素和羥基的一個取代基取代；He一是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、塞二唑基、吡啶基、吡。秦基；其中每一單環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個或多個烷基取代；并且烷基是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基。11.權(quán)利要求1的化合物如在本申請中，特別是在任一個表中描述的具有化合物編號的1.4的化合物。12.用作藥物的權(quán)利要求1-12的任一項的化合物。13.用作口服活性，中樞透過性藥物的權(quán)利要求l-12任一項的化合物。14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物在制備用于治療速激肽介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。15.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防下列病癥的藥物中的應(yīng)用精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛、特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾患(copd)和排尿障礙如尿失禁。16.包含可藥用載體與作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物的藥物組合物。17.制備權(quán)利要求16的藥物組合物的方法，其特征在于，將可藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求l-13任一項的化合物充分混合。18.制備式(I)化合物的方法，其特征在于，a)在反應(yīng)惰性溶劑中，將式(IIa)的中間體化合物與l,r-羰基二-咪唑反應(yīng)獲得式(Ia)的最終化合物，其中所有變量如權(quán)利要求1中所定義；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>b)在反應(yīng)惰性溶劑中，并且任選在合適的還原劑存在下，用式(III)的最終化合物，其中所有變量如權(quán)利要求1中所定義；并且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>c)如果需要，按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化，將式(I)化合物，特別是式(Ia)和(Ib)彼此轉(zhuǎn)化，并且進一步如果需要，通過用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無毒的酸加成鹽，或者通過用^咸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無毒的石威加成鹽，或者反過來，通過用^威處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或者通過用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；并且如果需要，制備立體化學(xué)異構(gòu)形式、其W-氧化物及其季銨鹽。19.權(quán)利要求18的方法，其特征在于，式(Ua)、(Ia)和(Ib)化合物中的Alk-Y-Alk-L-部分和式(ffl)化合物中的Alk-L-部分是千基。全文摘要本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗劑活性，特別是具有NK₁拮抗活性、NK₃拮抗活性、聯(lián)合的NK₁/NK₂拮抗活性和聯(lián)合的NK₁/NK₂/NK₃拮抗活性的取代的氧雜-二氮雜-螺-[5.5]-十一烷酮衍生物，其制備，包含它們的組合物，及其作為藥物的應(yīng)用，特別是用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙例如尿失禁。本發(fā)明化合物可由通式(I)代表，并且還包括其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中所有取代基如權(quán)利要求1中所定義。文檔編號A61P25/18GK101133064SQ200680006612公開日2008年2月27日申請日期2006年3月3日優(yōu)先權(quán)日2005年3月3日發(fā)明者A·P·龐塞勒特,B·肖恩特杰斯,F·E·詹森斯,S·庫帕申請人:詹森藥業(yè)有限公司