專利名稱：：伐奈莫林的有機(jī)酸鹽的制作方法伐奈莫林的有機(jī)酸鹽本發(fā)明涉及新的伐奈莫林鹽形式的制備，該鹽以較高純度的良好結(jié)晶儲(chǔ)存^l定性而值得關(guān)注。''、、''，"伐奈莫林，即式I化合物，從EP0153277中是已知的，它作為制劑產(chǎn)品以商品名Econo^推向市場(chǎng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>"fi4知道的是，該化合物在例如口服或胃腸外給藥時(shí)具有抗菌性質(zhì)，從而在動(dòng)物^Li:領(lǐng)域用于預(yù)防或治療一系列細(xì)菌感染。其活性廣鐠包括例如5V，toC(ccwsfl/wiw"、色葡萄球菌(S似一盧cocc"s做reus)、關(guān)節(jié)炎支原體(Afyco;ptosiMflfli^tri'ftV/i's)、牛生殖道支體(聊co//as附fl6tfv(^ewi'to/fii附)、牛專L腺炎支原體(Afyci/;/as挑fl6ovi'挑asf報(bào)必s)、牛養(yǎng)支原體(聊co^/as挑fl、聊c印/as挑fl、犬支原體(聊c印/a柳"cam's)、貓支^^、體(Afyco/i/as挑flf/gfts)、發(fā)酵支原體(Afycfl;ptos加a/^/7we/i/to/w)、雞支>^、體(Afyccp/"swwga//fVittf*iiift)、？鳥敗血支^^、體(ikfyc—fls附flga戰(zhàn)鄉(xiāng)ft'c"挑)、J.giwi"/fl/""挑、人型支原體(Afy考/做鵬/(0附f'"/力、豬鼻JL^體(Afycfl;p/fls挑a/^0f/iiVifc)、y4ctiVi06aa7/us/aiVf/aw//、火雞支>^、體(A(yco/i/flS挑fl附c/cflgwVZ/s)、溶神經(jīng)支/^、體(A^co//asiifaweMrofyft'cii附)、肺炎支原體(^aj;p/as挑fl/wc"挑ow/tf)和豬肺炎支原體WO98/01127還描述了這些化合物對(duì)抗疾病復(fù)雜情況的顯著活性，該疾病復(fù)雜情況是在動(dòng)物不得不^皮保持在擁擠條件下(例如為了運(yùn)輸目的)并因此而被暴露于巨大壓力的情況下發(fā)生的。在這些情況下起著決定性作用的最常見的病原體是豬肺炎支原體、5rac/y;s/>"(以前稱為5^p"http://"a或7V印卵柳a)/r"咖eute打'ae、丑mc/y^p/m/w7柳'co&'、Z^hw/mVi/"/race//"http://w/$、雞J5tia:支原體、多殺巴斯德氏菌(J^sfeMfCa附w/todrfa)、/4W朋6aci7/MS(XTfl柳印緒"s)盧iifo附(wiV^和副豬嗜血菌(jfife柳Ojp緒"s/wr肪wZs)，由此，呼吸道疾病和其它感染經(jīng)常一起良生，并導(dǎo)致復(fù)雜的臨床現(xiàn)象。畜群動(dòng)物和家畜都被感染，例如牛、羊和豬、雞、狗和貓.伐奈莫林作為游離堿在儲(chǔ)存過程中相對(duì)不穩(wěn)定，因此以伐奈莫林-環(huán)糊精復(fù)合物的形式(EP-0，524，63)或者微球形式(WO03/453S4)被穩(wěn)定化，或以原位制備的游離堿形式(WO01/41758)或以主要是無定形鹽酸鹽的形式(EP-0，153，277、WO98/01127、WO01/37828)使用.迄今所述的唯一的鹽形式仍然是無定形鹽酸鹽，它在儲(chǔ)存過程中作為純物質(zhì)和作為制劑產(chǎn)品(Ecoiio。是穩(wěn)定的。然而，這僅僅以非常有限的程度(如下面將顯示的)應(yīng)用于與其它物質(zhì)、尤其是飼料的混合物.正如尤其從歐洲專利i兌明書EP0524632中已知的，當(dāng)為水溶性鹽酸鹽形式時(shí)，截短側(cè)耳素族抗生素、包括本文所稱的伐奈莫林可非常筒單地加入飲用水中.然而相反，經(jīng)由飼料將這些抗生素對(duì)需要治療的動(dòng)物給藥卻被證明是困難的，因?yàn)檫@些抗生素被飼料組分很快地破if^，從而失效.然而，當(dāng)制^N^^藥物的混合物時(shí)，可以獲得一定程度的儲(chǔ)存穩(wěn)定性是必需的，因?yàn)榉駝t就不可能提，確的給藥劑量。因此，甚至在更早的時(shí)期，作了各種努力來改善伐奈莫林在食物飼料中和顆粒飼料中的穩(wěn)定性。然而抗生素可以以大多數(shù)各種各樣的應(yīng)用形式對(duì)人類給藥，例如片劑、包衣片、乳劑、注射溶液等等，這是因?yàn)槿祟惢颊呖梢砸揽坑?xùn)練并且想要康復(fù)，而對(duì)于動(dòng)物來說，卻面臨著相當(dāng)大的實(shí)際問題。動(dòng)物必須具有口服藥物制劑的本能愿望.當(dāng)然，個(gè)別動(dòng)物或極少數(shù)動(dòng)物也可以通過使它吞咽或者通過注射被強(qiáng)迫施用抗生素.然而，使用強(qiáng)迫手段的這些方法對(duì)于大型動(dòng)物的所有者來說是不能接受的，因?yàn)檫@是勞動(dòng)密集型的，并且各個(gè)單獨(dú)的病例都需要獸醫(yī)，從而導(dǎo)致高花費(fèi).因此，在動(dòng)物群體的管理中，必須尋找簡(jiǎn)單安全的應(yīng)用方式，尤其是能為動(dòng)物考慮的那些，這些方式能被動(dòng)物欣然接受或者如果需要進(jìn)行強(qiáng)迫治療的話可由獸醫(yī)施用，或者如果容許的話，可由動(dòng)物所有者本人或甚至完全自動(dòng)化地施用，并且這些方式的花費(fèi)保持在容許P艮度范圍內(nèi)。一種考慮了這些情況的方法是恰當(dāng)?shù)囟渴┯脫饺氲礁蓜?dòng)物飼料、即食物飼料或顆粒飼料中的抗生素?，F(xiàn)在，家畜和生產(chǎn)性家畜如豬以及牛、羊和家禽常常被團(tuán)養(yǎng)在裝備了最現(xiàn)代化的、全自動(dòng)祠養(yǎng)設(shè)備的動(dòng)物飼養(yǎng)房中。在這些動(dòng)物飼養(yǎng)房中，根據(jù)動(dòng)物的年齡和體重，以與營(yíng)養(yǎng)素需要量相適應(yīng)的量全自動(dòng)地在飼養(yǎng)槽中提供飼料。在這樣的全自動(dòng)化工廠里，使用已充分討論過的飼料顆粒。我們正在談?wù)摰娘暳鲜墙?jīng)過壓制的、能量高度緊密的、以植物和/或動(dòng)物為基礎(chǔ)的干燥飼料，該飼料可富含添加劑，如氨基酸、維生素和礦物質(zhì)。這些飼料顆粒不外乎AAit的、自由流動(dòng)的、圓形的或長(zhǎng)橢圓形的顆粒、球狀物或者甚至是棒狀物體，這取決于加工過程，這些飼料顆粒具有與動(dòng)物年齡和體重相適應(yīng)的均勻尺寸，該尺寸可從用于家禽的數(shù)毫米大小到用于成年豬和牛的約一厘米大小.通過采用市售祠料研磨^9P磨有機(jī)原料、將組分以所需組成混合并最后壓制成顆粒來制^^I料顆粒，然后將其"袋子中，并遞送給動(dòng)物所有者，所有者將飼料顆粒倒入分配裝置中。這些顆粒的重要優(yōu)點(diǎn)在于它們操作簡(jiǎn)單，這是它們的均勻度、它們的流動(dòng)性和它們的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的結(jié)果。它們可以通過輸送帶或流水線容易地填充和分配、運(yùn)輸，并以精確相稱的量施用于每只動(dòng)物，這些過程均是全自動(dòng)化的.另外，顆粒所占據(jù)的空間顯著小于新鮮飼料，并且被動(dòng)物欣然和沒有問題地食用。因此，不但將M酸和其它極其重要的物質(zhì)如維生素和礦物質(zhì)加入到這些顆粒中是有可能的，而且當(dāng)需要時(shí)將抗生素加到這些顆粒中也是有可能的。這在實(shí)際^Mt中已經(jīng)實(shí)行了，但就伐奈莫林來說，遇到了所述的特定困難，它們是這類物質(zhì)的特征，并且將在下面更全面地解釋。已經(jīng)顯示，當(dāng)制^粒飼料時(shí)，特別是當(dāng)與飼料物質(zhì)、尤其是植物或動(dòng)物來源的組分接觸時(shí)，伐奈莫林是相當(dāng)不穩(wěn)定的。這導(dǎo)致制備階段中的大量損失,在顆粒祠料的制備中，動(dòng)物或植物來源的干^r機(jī)原料M碎，與混合物、維生素、微量元素以及其它添加劑密切混合，即基本上被勻化,然后任選用約5-10%重量的水潤(rùn)濕，并在約60-100。C的升高溫度下、在約1-100kbar的壓力下壓制成飼料顆粒。在壓制過程中，短期局部溫度達(dá)到峰值，即所謂的閃現(xiàn)(flashes)，甚至達(dá)到200°C達(dá)一小段時(shí)間。物料在壓制過程中的保留時(shí)間通常是約5-180秒，這尤其取決于顆粒的大小。反之，雖然千燥無定形鹽酸鹽形式的伐奈莫林能經(jīng)受住這些溫度一小段時(shí)間而不顯著分解，并且可以在室溫下儲(chǔ)存甚至數(shù)月而沒有任何可測(cè)量到的活性成分損失，但該活性成分在壓力下和與動(dòng)物或植物飼料組分密切接觸時(shí)以及在盛行的升高溫度下卻會(huì)相對(duì)快地分解。與飼料組分接觸似乎明確地催化分解過程。即使涉及壓力增大和溫度升高的階段被盡可能地縮短到技術(shù)上可行的程度，并且制成的顆粒在壓制過程后被立刻冷卻至室溫，也會(huì)損失四分之一到三分之一的活性成分，即伐奈莫林?；钚猿煞值膿p失無疑導(dǎo)致了對(duì)動(dòng)物而言恰當(dāng)定量的問題，從而導(dǎo)致治療成功的問題，以;M目當(dāng)可觀的最終產(chǎn)品費(fèi)用增加的問題。也已經(jīng)顯示，顆粒中的未改變(intact)伐奈莫林在儲(chǔ)存過程中比例如干燥無定形鹽酸鹽不穩(wěn)定得多?；钚猿煞址纸庠谥瞥傻念w粒中仍在繼續(xù)，即使在室溫下亦如此。甚至3個(gè)月以后，活性成分的含量降至低于60%。這種相對(duì)不穩(wěn)定性也已經(jīng)導(dǎo)致了以前飼料顆粒形式中的活性成分的確切劑量在顆粒制備以后只能確保約3周。因此，動(dòng)物所有者只能被迫使用相對(duì)新鮮的成品顆粒。他們不能進(jìn)行有意義的長(zhǎng)期儲(chǔ)存，并且不得不每4到6周對(duì)飼料工廠提出新的生產(chǎn)需求，以便含有^^含量抗生素的新鮮飼料能提供給他們。雖然這在技術(shù)上可行，但仍存在大量后勤問題，這意味著飼料工廠不得不總是生產(chǎn)小訂單，這些小訂單不是必然適合他們的生產(chǎn)程序、導(dǎo)致在各個(gè)批次之間為避免交叉污染進(jìn)行的大量清潔工作，從而導(dǎo)致顆粒額外的費(fèi)用.出于這些原因，進(jìn)行了大量努力來穩(wěn)定伐奈莫林和截短側(cè)耳素類的其它代表性物質(zhì)，以使它們?cè)陬w粒生產(chǎn)過程中能經(jīng)受住提高的溫度和壓力而不損失活性物質(zhì)，并在制成的顆粒形式時(shí)具有長(zhǎng)期的實(shí)用穩(wěn)定性。這些不成功的嘗試包括例如(l)通過壓制成顆粒減小活性成分的表面積，其中試驗(yàn)了多種不同的顆粒大??；(2)采用多種不同的保護(hù)層、例如用明膠或不同的糖和漆來密封所述的活性成分顆粒；(3)將活性成分包封入多孔材料種，例如，包封入各種纖維素、淀粉、珪酸或zeoliths中，具有或不具有保護(hù)層；或(4)對(duì)活性成分大環(huán)基本骨架的化學(xué)修飾。在少數(shù)情況下，化學(xué)修飾確實(shí)導(dǎo)致了分子本身的穩(wěn)定性改進(jìn)，但同時(shí)也導(dǎo)致了效力損失。在EP0524632中，通過與環(huán)糊精形成復(fù)合物，進(jìn)行了嘗試來提高干飼料的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，這種成功也是局部的。穩(wěn)定諸如上述伐奈莫林的截短側(cè)耳素的另一個(gè)更成功的嘗試在WO03/45354中有描述。在這篇文獻(xiàn)中，活性成分以特殊IMt被包裹在微球中；然后這些*^入到干動(dòng)物飼料中，并以較高壓力和升高溫度壓制成顆粒飼料。然而，該操作在技術(shù)上十分復(fù)雜，并導(dǎo)致了顆粒飼料成本的大量增加。其它專利參考文獻(xiàn)、例如WO01/41758描述了注射溶液的制備和由此相關(guān)的技術(shù)困難。對(duì)于注射來說，觀察到了尤其不希望出現(xiàn)的副作用，所述副作用從輕度皮膚刺激到難以治愈的壞死。這也是伐奈莫林至今主要經(jīng)口服使用的原因之一。用戶有時(shí)也抱怨水性溶液沒有貯庫作用。其它問題在于游離形式的伐奈莫林作為所謂的伐奈莫M也是極其不穩(wěn)定的，因此作為無定形鹽酸鹽生產(chǎn)，并JL^那時(shí)起就優(yōu)選以這種形式使用來治療細(xì)菌感染.具有改進(jìn)耐受性的注射形式在上述的WO01/4175中有描述。在獨(dú)立的情況中，無定形伐奈莫林鹽酸鹽制劑導(dǎo)致了適口性問題，如果它們經(jīng)口J!艮提供、尤其以液體形式提供的話.因此如上顯而易見的是，對(duì)于伐奈莫林的應(yīng)用形式存在著極大的需求，這種形式是簡(jiǎn)單的，從而其造價(jià)是^J:的，它由于與食品的精確可混合性可以有效地和可重現(xiàn)地測(cè)量，并且它導(dǎo)致在干動(dòng)物祠料的制造和儲(chǔ)存中的預(yù)期穩(wěn)定性。在少數(shù)專利文獻(xiàn)中，已經(jīng)提及了或者甚至于詳細(xì)命名了伐奈莫林的有機(jī)酸鹽。例如，在EP-0，153，277中，特別命名了伐奈莫林的富馬酸氫鹽、富馬酸鹽和l^l，5^酸鹽。然而，當(dāng)研究該文獻(xiàn)時(shí)，確定這些只是^(^沒的物質(zhì)，因?yàn)闆]有報(bào)道其制備或任何類型的化學(xué)或生物學(xué)數(shù)據(jù)。EP-0，153，277中所^公開的唯一的鹽是無定形鹽酸鹽。結(jié)果，如上所述，伐奈莫林的有機(jī)酸鹽、尤其是結(jié)晶形式的那些是新的。即^^結(jié)晶鹽酸鹽也沒有任何地方描述過。我們現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地成功制備了伐奈莫林的某些有機(jī)酸鹽的應(yīng)用形式，它結(jié)合了所述穩(wěn)定性和適口性的優(yōu)點(diǎn)并且可以低廉地生產(chǎn)，由此，就本發(fā)明來說，與有機(jī)酸的結(jié)晶鹽是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兊姆€(wěn)定性相對(duì)于無定形鹽有很大程度的提高，另外，口服時(shí)結(jié)晶鹽遠(yuǎn)遠(yuǎn)容易被動(dòng)物接受。動(dòng)物用藥物的口l艮給藥形式的適口性對(duì)于治療的成功與否可以是決定性的。因此，本發(fā)明的目的也在于提供具有改進(jìn)適口性的應(yīng)用形式。本發(fā)明通過使伐奈莫林與有機(jī)^應(yīng)形成酸加成鹽而以最佳方式解決了這一問題，所述鹽令人驚奇地具有高結(jié)晶性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。原則上，所有生理可接受的有機(jī)酸都是合適的。適當(dāng)?shù)乃岬膶?shí)例有一元羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸或扁桃酸，但也可以是二元羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、門冬氨酸、谷氨酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、馬來酸、富馬酸、酞酸、異酞酸、對(duì)苯二酸、蘋果酸或酒石酸，或甚至是三元羧酸，如杵檬酸.通常，對(duì)映異構(gòu)純的單-和二元羧^i優(yōu)選的。D-酒石酸和富馬M特別優(yōu)選的，尤其是D-酒石酸。根據(jù)本發(fā)明制備的酸加成鹽的優(yōu)點(diǎn)還在于良好的結(jié)晶性，這導(dǎo)致高純度，從而導(dǎo)致在使用由此制備的應(yīng)用形式中的安全性.制備純的伐奈莫林的有機(jī)酸鹽的一種通用方法包括例如a)使粗的伐奈莫林鹽酸鹽與M應(yīng)形成游離伐奈莫林堿，b)如果需要的話，用有機(jī)溶劑萃取游離堿，并以常規(guī)方法分離，c)使在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物以及任選的水中的伐奈莫林堿與有機(jī)^應(yīng)，任選在升高溫度下，和d)使伐奈莫林酸加成鹽結(jié)晶，如果需要的話在加入晶種后使之結(jié)晶，如果需要的話通過緩慢冷卻反應(yīng)溶液使之結(jié)晶。在二-或三-元有機(jī)酸的情況下，等摩爾量或等當(dāng)量的酸可與伐奈莫林#應(yīng)，優(yōu)選等摩爾量。用于釋放伐奈莫林堿的適當(dāng)?shù)膲A是例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氬化物、JL^化物(amides)、烷醇鹽、醋酸鹽或碳酸鹽，烷基胺，亞烷基二胺，任選n-烷基化、任選不飽和的環(huán)烷基胺，氫氧化銨，以及碳環(huán)胺。可用舉例的方式提及的那些是氫氧化鈉、氬化鈉、M鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、氬化釣、三乙胺、二異丙基乙胺、三亞乙基二胺、環(huán)己胺、n-環(huán)己基-n，n-二甲基-胺、節(jié)基三甲基氫氧化銨以及1，5-二氮雜二環(huán)5.4.01十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選堿金屬氫氧化物，尤其是氫氧化鈉。用于提取游離伐奈莫;H^的適當(dāng)溶劑是芳烴、脂肪烴和脂環(huán)烴以及鹵代烴，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三曱基苯、四氬化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲坑、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；或醚類，例如二乙醚、二丙醚、二異丙瞇、二丁醚、叔丁基甲基瞇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲瞇、二甲ftj^！乙基醚、四氫咬喃或二嗜烷，或其混合物。優(yōu)選醚類，尤其是叔丁基甲基醚。用于伐奈莫沐減與有機(jī)酸反應(yīng)的適當(dāng)溶劑是芳烴、脂肪烴和脂環(huán)烴以及鹵代烴，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氬化萘、氯苯、二氯笨、溴苯、石油醚、己坑、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；醚類，例如二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁瞇、叔丁基甲基醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、二甲Il^二乙基醚、四氫咬響或二喁烷；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；酰胺類，例如n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二乙基-甲Bfe^、n，n-二甲基乙縱、n-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；或腈類，例如乙腈或丙腈；和亞砜類，例如二甲亞砜，或它們含水或不含水的混合物。優(yōu)選酯類和酮類，以及它們與水的混合物，尤其是乙酸乙酯、丙酮和水的混合物。特別優(yōu)選的溶劑混合物是包括約70%體積到約90%體積的乙酸乙酯、約5%體積到約25%體積的丙酮和約0到約5%體積的水的溶劑混合物，特別是包括約75%體積到約80%體積的乙酸乙酯、約20%體積到約25%體積的丙酮和約1%到約2%體積的水的混合物。下面，通過舉例，描述了由游離伐奈莫林或其鹽酸鹽與有機(jī)^應(yīng)制備伐奈莫林酸加成鹽的制備過程。所有的溫度均為攝氏度。制備實(shí)施例實(shí)施例l:通過鹽交換制^f戈奈莫林-D-酒石酸氬鹽a)在攪拌的同時(shí)將30.1g伐奈莫林鹽酸鹽加入到300ml被加熱至30-35。C的水中。然后，加入150ml叔丁基甲基醚，用約5ml的10N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8-9.在30-35"攪拌5分鐘后，分離有^，洗滌兩次，每次使用100ml的水.隨后在常壓下蒸餾除去有機(jī)溶劑。b)將蒸發(fā)的、包含未純化伐奈莫林的殘余物在約40"下溶于50ml乙醇和7.5gD-酒石酸的溶液中，該混合物與3S0ml甲基乙基酮一起攪拌.達(dá)到35"C時(shí)，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)加入晶種，由此標(biāo)題化合物緩慢結(jié)晶，在被動(dòng)冷卻的同時(shí)將混懸液另外攪拌約8小時(shí)。接著過濾產(chǎn)物，用甲基乙基酮洗滌，在50'C下干燥。由此獲得白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為實(shí)施例2:從游離堿制^f戈奈莫林D-酒石酸氫鹽在65'C下將23.5g伐奈莫林溶于包含78%乙酸乙酯、20.5%丙酮和1.5%水的溶劑混合物中，然后加入6,9gD-酒石酸，攪拌混合物直到獲得澄清的溶液。加入25mg晶種并繼續(xù)攪拌，約10分鐘后開始結(jié)晶。在沸點(diǎn)溫度將混懸液另外攪拌l小時(shí)，然后歷經(jīng)2小時(shí)冷卻至室溫。過濾所沉淀的產(chǎn)物，在50'C下真空干燥過夜。由此獲得白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為172'C。實(shí)施例3:從游離堿制備伐奈莫林富馬酸氬鹽40"下將59.3經(jīng)伐奈莫林溶于220ml包含78%乙酸乙酯、20.5%丙酮和1.5%水的溶劑混合物中，然后加入12.1g富馬酸，攪拌混合物直到獲得澄清的溶液。然后，將混合物冷卻至30'C，攪拌的同時(shí)加入0，5g晶種。接著在30'C下另外攪拌該混合物3小時(shí)，然后過夜冷卻至室溫。之后，在0。C下攪拌混合物2小時(shí)。最后，過濾冷的混懸液，用乙酸乙酯洗滌殘余物，50'C下真空過夜干燥。獲得熔點(diǎn)為132'C的白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。穩(wěn)定性試驗(yàn)為了測(cè)試伐奈莫林酸加成鹽在動(dòng)物飼料中的穩(wěn)定性，將計(jì)算量的^成鹽(相當(dāng)于100ppm的目標(biāo)劑量)加入到約4kg以小麥為基缺的動(dòng)物飼料中，在高速實(shí)驗(yàn)室混合機(jī)中混合60秒形成第一預(yù)混合料(PM1)。然后將該約4kg的預(yù)混合料PM1轉(zhuǎn)移至橫式混合機(jī)(horizontalmixer)中，與21kg相同的祠料進(jìn)一步混合6分鐘，得到另一預(yù)混合料(PM2)。將該約25kg的預(yù)混合料PM2轉(zhuǎn)移至豎式混合機(jī)(verticalmixer)中，與175kg相同的動(dòng)物飼料充分混合8分鐘，于是獲得了均勻的、處理過的混合物，其中包含的伐奈莫林濃度相當(dāng)于100ppm的目標(biāo)劑量。在進(jìn)一步處理之前，為了測(cè)試其均勻性，從藥用飼料混合物的上部、中部和下部分別取出約100g試樣。除此之外，隨^l樣用于穩(wěn)定性試驗(yàn).制備好的、經(jīng)處理的藥用飼料現(xiàn)在準(zhǔn)備進(jìn)行制粒.按照這個(gè)思路，將飼料轉(zhuǎn)移到最后的腔室中，加入3kg水和飽和蒸汽，以調(diào)節(jié)制粒溫度為75"到85'C。然后歷經(jīng)約20分沖將200kg制^^好的藥用飼料連續(xù)地填入到飼料研磨機(jī)的壓粒機(jī)(pelletingpress)中.之后，將顆粒分批在連續(xù)的氣流中千燥，冷卻。為了檢查顆粒藥用飼料的均勻性，在制粒過程的初期、中期和末期分別取約100g的試樣。除此之外，從每批中隨;bl^樣，以測(cè)試儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性。下述實(shí)施例中，每200kg動(dòng)物飼料中活性成分的量是20g伐奈莫林鹽酸鹽、伐奈莫林D-酒石酸氫鹽或伐奈莫林富馬酸氫鹽，其在飼料中相當(dāng)于100ppm4戈奈莫林。在下述表l中，通過舉例，比較了不同的伐奈莫林酸加成鹽在動(dòng)物飼料制粒過程中的穩(wěn)定性。表l:75'C下制粒過程中活性物質(zhì)的損失<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>這些數(shù)據(jù)顯示，與已知的鹽酸鹽相比，伐奈莫林與有機(jī)酸形成的加成鹽具有格外高的穩(wěn)定性。權(quán)利要求1.包括式I伐奈莫林和有機(jī)酸的鹽，2.根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，其特征在于有機(jī)酸選自一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸。3.根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，其特征在于有機(jī)酸選自曱酸、乙酸、丙酸、抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、扁桃酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、門^^氨酸、谷氨酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、馬來酸、富馬酸、酞酸、異酞酸、對(duì)苯二酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸.4.根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，其特征在于有機(jī)酸選自對(duì)映異構(gòu)純的一元-和二元羧酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其特征在于有機(jī)酸選自D-酒石酸和富馬酸。6.根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，其特征在于有機(jī)酸是D-酒石酸.7.根據(jù)權(quán)利要求l-6之一的鹽，其特征在于所述鹽以結(jié)晶形式存在。8.制備權(quán)利要求l-7之一的鹽的方法，其特征在于a)使粗的伐奈莫林鹽酸鹽與M應(yīng)形成游離伐奈莫林堿，b)如果需要的話，用有機(jī)溶劑萃取游離堿，并以常規(guī)方法分離，^應(yīng)，任選^升高溫度下，和、一d)使伐奈莫林酸加成鹽結(jié)晶，如果需要的話在加入晶種后使之結(jié)晶，如果需要的話通過緩慢冷卻反應(yīng)溶液使之結(jié)晶。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于伐奈莫沐喊的萃取在醚類中發(fā)生。10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于伐奈莫林堿的萃取在叔丁基甲基醚中發(fā)生。11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于伐奈莫林堿與有機(jī)酸的反應(yīng)在選自醇類和酮類的溶劑中發(fā)生。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其特征在于溶劑是乙醇和甲基乙基酮。13.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于伐奈莫沐喊與有機(jī)酸的反應(yīng)在來自酯類、酮類和水的溶劑中發(fā)生。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于溶劑混合物包含乙酸乙酯、丙酮和7jC。15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于溶劑混合物包含約70%體積到約卯％體積的乙酸乙酯、約5%體積到約25%體積的丙酮和約0到約5%體積的水。16.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于溶劑混合物包含約75%體積到約80%體積的乙酸乙酯、約20%體積到約25%體積的丙酮和約1到約2%體積的水。17.權(quán)利要求1-6之一的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游锛?xì)菌感染的藥物中的用途.18.權(quán)利要求l-6之一的鹽作為動(dòng)物飼料添加劑的用途.19.動(dòng)物飼料顆粒，其特征在于它們包含活性量的至少一種權(quán)利要求l-6之一的鹽。20.權(quán)利要求1-6之一的鹽作為飲用水添加劑的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物伐奈莫林的新的鹽形式的制備，該鹽以較高純度的良好結(jié)晶性、其比較簡(jiǎn)單的技術(shù)可用性以及改善的儲(chǔ)存穩(wěn)定性而值得關(guān)注。文檔編號(hào)A61K31/22GK101107224SQ200680003295公開日2008年1月16日申請(qǐng)日期2006年1月26日優(yōu)先權(quán)日2005年1月26日發(fā)明者A·蓋斯勒,F·J·拉克齊,I·馬赫爾,S·C·威蘭-貝格豪森,U·T·舍特申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司