專利名稱：氨氯地平的有機酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由如下化學(xué)式1表示的氨氯地平(2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸3-乙基5-甲基酯)的新有機酸鹽、其制備方法和含有該鹽作為有效組分的藥物組合物。
背景技術(shù)由于阻斷體內(nèi)鈣通道的活性，所以氨氯地平用于治療高血壓。在許多現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)了這種鈣通道阻滯劑。
歐洲未審專利公開號EP89,167中公開了可以由與藥物上可接受的陰離子形成無毒性酸加成鹽的酸形成氨氯地平的酸式鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽等。
美國專利US6,291,490中引入了含有在治療高血壓中具有有效活性、同時可避免與給予氨氯地平外消旋混合物相關(guān)的不良作用的S-(-)-氨氯地平作為活性組分的藥物組合物。
美國專利US 4,879,303和韓國未審專利公開號KR1989-3375中公開了氨氯地平苯磺酸鹽，認為氨氯地平苯磺酸鹽在物化特性方面優(yōu)于氨氯地平的其它鹽，諸如鹽酸鹽、乙酸鹽和甲磺酸鹽，所述的物化特性包括(1)溶解度；(2)穩(wěn)定性；(3)不吸濕性；和(4)片劑的加工性能。
然而，由于目前使用中的氨氯地平苯磺酸鹽在pH1-7.4下的溶解度相對較低，所以將飽和pH看作重要因素。優(yōu)選在蒸餾水中形成具有接近血液的pH(7.4)的溶液的鹽，因為它們易于生物相容，且易于緩沖至所需pH范圍而不會改變其溶解度。由于氨氯地平苯磺酸鹽的飽和pH低至6.6，所以對在蒸餾水中的飽和pH接近7.4(血液的pH)的鹽存在需求。另外，發(fā)現(xiàn)氨氯地平苯磺酸鹽對光敏感，在該鹽接觸光時觀察到了分解產(chǎn)物。
此外，氨氯地平苯磺酸鹽因在其生產(chǎn)過程中使用的苯磺酸而存在缺點。即苯磺酸因腐蝕性和毒性而難以在工業(yè)上處理。此外，其高度吸濕性要求特定的運輸、輸送和使用步驟。另一個缺點在于苯磺酸的水含量太高，約等于10％。為了避免這些問題，將苯磺酸銨作為另一種選擇，但會伴隨產(chǎn)生氨氣。這種方法需要吸收氨氣并使其失效的附加工藝(PCT公開號WO1999/52873)。
本發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明者為克服現(xiàn)有技術(shù)中遇到的問題而進行的本發(fā)明對治療上有效的氨氯地平有機酸鹽的集中而深入的研究導(dǎo)致了如下發(fā)現(xiàn)和事實，即氨氯地平樟腦磺酸鹽具有極佳的物化特性，包括溶解度、不吸濕性、化學(xué)和光穩(wěn)定性以及劑型的加工性能；并且樟腦磺酸的毒性和腐蝕性低于苯磺酸，使得氨氯地平樟腦磺酸鹽在工業(yè)和醫(yī)藥上很有用。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供氨氯地平的樟腦磺酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備氨氯地平的樟腦磺酸鹽的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有氨氯地平的樟腦磺酸鹽作為治療活性組分的藥物組合物。
本發(fā)明在一個方面中提供了氨氯地平的樟腦磺酸鹽、優(yōu)選氨氯地平的光穩(wěn)定性樟腦磺酸鹽、更優(yōu)選氨氯地平(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽或氨氯地平(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽，最優(yōu)選氨氯地平的樟腦磺酸鹽晶體。
本發(fā)明在另一個方面中提供了制備氨氯地平的樟腦磺酸鹽的方法，其中使氨氯地平與樟腦磺酸、且優(yōu)選與(1S)-(+)-10-樟腦磺酸或(1R)-(-)-10-樟腦磺酸在惰性溶劑中反應(yīng)。
本發(fā)明在另一個方面中提供了有效治療缺血性心臟病或高血壓的藥物組合物，包括治療有效量的氨氯地平樟腦磺酸鹽和藥物上可接受的稀釋劑或載體，優(yōu)選為片劑、膠囊、溶液或注射劑劑型的形式。
本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明包括由如下化學(xué)式2表示的氨氯地平樟腦磺酸鹽。
氨氯地平樟腦磺酸鹽表現(xiàn)出與商業(yè)上可接受形式的氨氯地平苯磺酸鹽等同或優(yōu)于它的不吸濕性、制劑加工性能和化學(xué)穩(wěn)定性。尤其是，由于提供了具有接近血液的pH(7.4)和比常用有機酸鹽更耐光的溶液，所以可以將本發(fā)明的氨氯地平樟腦磺酸鹽長期穩(wěn)定儲存而不會失去其作為抗高血壓藥的醫(yī)療效果。
本發(fā)明還包括光穩(wěn)定性氨氯地平樟腦磺酸鹽。本文所用的術(shù)語“光穩(wěn)定性”指的是將鹽儲存在25℃和接觸日光條件下4周后，其質(zhì)量維持在原始質(zhì)量的90％或90％以上、優(yōu)選95％或95％以上且更優(yōu)選98％或98％以上。
適合于制備本發(fā)明氨氯地平樟腦磺酸鹽的樟腦磺酸可以為外消旋混合物或優(yōu)選旋光純物質(zhì)，即(1S)-(+)-10-樟腦磺酸或(1R)-(-)-10-樟腦磺酸。
本發(fā)明的氨氯地平樟腦磺酸鹽可以為晶形或無定形形式，優(yōu)選晶形。
本發(fā)明還包括制備氨氯地平的樟腦磺酸鹽的方法?？梢酝ㄟ^使氨氯地平與樟腦磺酸在惰性溶劑中反應(yīng)而制備該鹽，正如在如下反應(yīng)式1中所示的。
用作反應(yīng)劑的樟腦磺酸優(yōu)選旋光純物質(zhì)，即(1S)-(+)-10-樟腦磺酸或(1R)-(-)-10-樟腦磺酸。
FDA批準(zhǔn)用于藥物的穩(wěn)定的白色固體樟腦磺酸作為白色固體有售(純度98％或98％以上)，沒有表現(xiàn)出吸濕性、腐蝕性和毒性。由于這些特性，樟腦磺酸易于操作且在質(zhì)量等級上可以安全生產(chǎn)。
適合于制備本發(fā)明鹽的惰性溶劑的實例包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、己烷、異丙醚等，優(yōu)選甲醇。
在惰性溶劑中，針對每當(dāng)量氨氯地平，樟腦磺酸使用量為1-2當(dāng)量，優(yōu)選用量為1.02-1.2當(dāng)量。該反應(yīng)在-5-30℃、優(yōu)選在0-15℃下進行0.5-5小時，優(yōu)選進行1-3小時。
按照本發(fā)明的方法，可以以90％或90％以上的產(chǎn)率制備氨氯地平樟腦磺酸鹽。
此外，本發(fā)明包括可用于治療缺血性心臟病或高血壓的藥物組合物，其中包括治療有效量的氨氯地平樟腦磺酸鹽和藥物上可接受的稀釋劑或載體。
可以將本發(fā)明的組合物配制成口服劑型，包括、但不限于顆粒、粉劑、溶液、片劑、膠囊、干糖漿等，或包括注射劑在內(nèi)的非腸道劑型。優(yōu)選將本發(fā)明的組合物配制成片劑、膠囊、溶液或注射劑的劑型。
為了在治療上有效，以氨氯地平重量為基準(zhǔn)，每天給予2-10mg用量的氨氯地平樟腦磺酸鹽。在單位劑型中，氨氯地平樟腦磺酸鹽的含量為3-16mg。
在實際應(yīng)用中，可以將氨氯地平樟腦磺酸鹽作為活性組分與藥物上可接受的稀釋劑或載體合并成混合物，所述的藥物上可接受的稀釋劑或載體選自賦形劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑及其混合物。載體可以根據(jù)所需的給藥劑型的不同而采用多種形式。在制備諸如片劑或硬膠囊這類固體劑型形式的組合物中，可以將微晶纖維素、乳糖、低取代的羥基纖維素等用作賦形劑；將羥基乙酸淀粉鈉、無水磷酸一氫鹽等用作崩解劑；將聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素等用作粘合劑；并將硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石等用作潤滑劑。
制劑可以包括使片劑有光澤的添加劑，諸如無水磷酸氫鈣。為了防止空氣中的水分透入片劑，片劑可以帶有水不溶性包衣層。包衣層的基質(zhì)必須具有致密的分子結(jié)構(gòu)，且優(yōu)選難溶于水。適合于基質(zhì)的物質(zhì)為聚合物材料，其選自甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇及其組合。此外，包衣層可以包括常用添加劑，諸如增塑劑、防腐劑、著色劑、遮光劑等。
本發(fā)明的組合物可以為溶液，諸如無菌水溶液或注射劑。優(yōu)選這類溶液含有10-40％的丙二醇和足以避免溶血的氯化鈉(例如約1％)。
根據(jù)如下的實施例可以更好地理解本發(fā)明，但這些實施例用于解釋目的，而不用來限定本發(fā)明。
實施例測試本發(fā)明制備的氨氯地平樟腦磺酸鹽的各種物理特性。首先，將鹽配制成片劑、膠囊和水溶液以測試劑型的加工性能。此外，在吸濕性、溶解性、飽和pH、穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性方面比較氨氯地平樟腦磺酸鹽與氨氯地平苯磺酸鹽。
在下列參比例中，按照本領(lǐng)域中公開的方法制備氨氯地平的常用鹽。
參比例1氨氯地平苯磺酸鹽的制備如韓國專利公開號KR87-809中所公開的方法制備氨氯地平。按照韓國專利公開號KR95-7228中所述的方法生產(chǎn)氨氯地平苯磺酸鹽。
參比例2氨氯地平對甲苯磺酸鹽的制備在100ml甲醇中溶解20g對甲苯磺酸。向該溶液中滴加在500ml甲醇中的參比實施例1中制備的40g氨氯地平，隨后在23℃下攪拌3小時。
在過濾后，用100ml甲醇和100ml正己烷洗滌由此產(chǎn)生的固體并在真空中干燥。
參比例3氨氯地平鹽酸鹽的制備向100ml甲醇中加入12ml濃鹽酸。滴加在500ml甲醇中的參比實施例1中制備的54g氨氯地平，隨后在23℃下攪拌3小時。
在過濾后，用100ml甲醇和100ml正己烷洗滌由此產(chǎn)生的固體并在真空中干燥。
實施例1氨氯地平(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽的制備在1L三頸燒瓶中將(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(24.36g，1.05當(dāng)量)溶于甲醇(200ml)。向燒瓶中滴加氨氯地平(40.8g，0.1mole)在甲醇(300ml)中的溶液。將所得溶液在23℃下攪拌2小時、冷卻至7℃且再攪拌1小時以產(chǎn)生沉淀。在5℃下用甲醇(100ml)和正己烷(100ml)洗滌沉淀、過濾并在35℃下真空干燥，得到57.6g氨氯地平(1S)-(+)-樟腦磺酸鹽，為白色結(jié)晶固體(產(chǎn)率90％)。
測定上述制備的氨氯地平(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽的元素分析值和熔點。
表1

熔點210℃(通過毛細管熔點法測定，加熱速率約為1℃/分鐘)實施例2氨氯地平(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽的制備在1L三頸燒瓶中將(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(24.36g，1.05當(dāng)量)溶于甲醇(200ml)。向燒瓶中滴加氨氯地平(40.8g，0.1mole)在甲醇(300ml)中的溶液。將所得溶液在22℃下攪拌2小時、冷卻至7℃，并再攪拌1小時，然后過濾，產(chǎn)生沉淀。在5℃下用甲醇(100ml)和正己烷(100ml)洗滌沉淀、在35℃下真空干燥，得到57.6g氨氯地平(1R)-(-)-樟腦磺酸鹽，為白色結(jié)晶固體(產(chǎn)率90％)。測定上述制備的氨氯地平(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽的元素分析值和熔點。
表2

熔點210℃(通過毛細管熔點法測定，加熱速率約為1℃/分鐘)實施例3含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的片劑的配制配制表3中給出的組分，以制備含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的片劑。
表3

摻合所述組分，并使用來自Jowoon Machinery的滾壓機壓制摻合物，然后使用來自Erweka的壓片機配制成片劑。
實施例4含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的片劑的配制配制表4中給出的組分以制備含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的片劑。
表4

預(yù)摻合乳糖、交聯(lián)聚維酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。按照流化床配制法(SPIRA FLOW)使預(yù)摻合物成粒，并將該顆粒與剩余組分摻合，使用來自Erweka的壓片機配制成片劑。
實施例5含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的膠囊的配制配制表5中給出的組分以制備含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的膠囊。
表5

摻合所述組分，并使用來自Jowoon Machinery的滾壓機壓制摻合物，然后使用來自Bosche的膠囊填充機將所得物質(zhì)填入硬明膠膠囊。
實施例6含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的膠囊的配制配制表6中給出的組分，以制備含有氨氯地平樟腦磺酸鹽的膠囊。
表6

預(yù)摻合乳糖、交聯(lián)聚維酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。按照流化床配制法(SPIRA flow)使預(yù)摻合物成粒，并將該顆粒與剩余組分摻合，使用典型膠囊填充裝置(Bosche)填入硬明膠膠囊。
實施例7氨氯地平樟腦磺酸鹽的吸濕性試驗通過在25℃和濕度改變的條件下測定水含量(K.F.水％)來測試實施例1中制備的氨氯地平樟腦磺酸鹽和參比例1中制備的氨氯地平苯磺酸鹽的吸濕性。結(jié)果如下表7中所示。
表7

正如表7中所示，氨氯地平樟腦磺酸鹽的不吸濕性等于或優(yōu)于氨氯地平苯磺酸鹽。由于在95％的相對濕度下吸濕性為0.5％或0.5％以下，所以該鹽適合于配制片劑、膠囊、注射劑等。
實施例8氨氯地平樟腦磺酸鹽的溶解度試驗在25℃下測定實施例1中制備的氨氯地平樟腦磺酸鹽和參比例1中制備的氨氯地平苯磺酸鹽的溶解度。結(jié)果如下表8中所示。表6中的溶解度(mg/ml)是基于由該鹽轉(zhuǎn)化的氨氯地平重量的值。
表8

正如表8中所示，氨氯地平樟腦磺酸鹽在各種pH的緩沖液和蒸餾水中表現(xiàn)出的溶解度特性與氨氯地平苯磺酸鹽相似。然而，氨氯地平苯磺酸鹽的飽和pH低至pH6.6時，而氨氯地平樟腦磺酸鹽表現(xiàn)出的飽和pH為7.2，接近血液的pH值，表明氨氯地平樟腦磺酸鹽具有良好的藥物特性。
實施例9氨氯地平樟腦磺酸鹽的穩(wěn)定性試驗1.固態(tài)氨氯地平樟腦磺酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定性使實施例1中制備的氨氯地平樟腦磺酸鹽和參比例1中制備的氨氯地平苯磺酸鹽在60℃下進行加速試驗并將結(jié)果概括在下表7中。
表9

(單位HPLC含量％)HPLC分析條件檢測器UV吸收(在237nm處)柱Octadesyl硅膠C18(4.6mm×150mm，5μm)流動相磷酸二氫鉀(0.03M)∶甲醇＝4∶6(v/v)流速1.5ml/分鐘正如表9中所示，如在60℃下通過加速試驗所測定的，氨氯地平樟腦磺酸鹽在含量上幾乎沒有發(fā)生改變，與氨氯地平苯磺酸鹽相似。表9中的數(shù)據(jù)證實與氨氯地平苯磺酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定性一樣，氨氯地平樟腦磺酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定性在溫度方面表現(xiàn)極佳。
2.含水態(tài)的氨氯地平樟腦磺酸鹽的化學(xué)穩(wěn)定性為了研究在含水狀態(tài)下的穩(wěn)定性，將實施例1中制備的氨氯地平樟腦磺酸鹽和參比例1中制備的氨氯地平苯磺酸鹽分別溶于蒸餾水。將所得水溶液儲存在25℃和完全黑暗的條件下4周，此后在與固態(tài)相同的條件下采用HPLC對鹽的含量進行測定。
避光穩(wěn)定性試驗的結(jié)果證實在氨氯地平樟腦磺酸鹽和氨氯地平苯磺酸鹽中既沒有發(fā)現(xiàn)分解產(chǎn)物，也沒有發(fā)現(xiàn)含量改變。
實施例10氨氯地平樟腦磺酸鹽的光穩(wěn)定性試驗使用實施例1中制備的氨氯地平樟腦磺酸鹽、參比例1-3中制備的氨氯地平苯磺酸鹽和氨氯地平的其它鹽。將這些樣品儲存在25℃下4周，同時使它們暴露于日光。在與化學(xué)穩(wěn)定性試驗相同的條件下采用HPLC對鹽的含量進行測定。結(jié)果如下表10中所示。
表10

正如表10中所示，發(fā)現(xiàn)氨氯地平樟腦磺酸鹽的含量下降小于氨氯地平的其它鹽的含量下降。還發(fā)現(xiàn)氨氯地平苯磺酸鹽由白色變黃色，而氨氯地平樟腦磺酸鹽沒有發(fā)生顏色改變。這些數(shù)據(jù)由此證實氨氯地平樟腦磺酸鹽在光穩(wěn)定性上優(yōu)于氨氯地平苯磺酸鹽，因此在通常長期使用的抗高血壓藥用藥方面極為有利。
工業(yè)實用性上述實施例中列出的數(shù)據(jù)共同表明本發(fā)明的氨氯地平樟腦磺酸鹽具有極佳的物化特性，包括不吸濕性、化學(xué)和光穩(wěn)定性、溶解度和劑型的加工性能。尤其是由于飽和pH值(pH7.2)接近血液的pH，所以氨氯地平樟腦磺酸鹽易于在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)運。此外，該鹽因其優(yōu)良的光穩(wěn)定性而易于長期儲存。此外，樟腦磺酸因沒有腐蝕性和毒性而在工業(yè)上有用。
權(quán)利要求
1.氨氯地平的樟腦磺酸鹽。
2.如權(quán)利要求1中所述的氨氯地平的樟腦磺酸鹽，其中該樟腦磺酸鹽對光穩(wěn)定。
3.如權(quán)利要求1中所述的氨氯地平的樟腦磺酸鹽，其中樟腦磺酸為(1S)-(+)-10-樟腦磺酸或(1R)-(-)-10-樟腦磺酸。
4.如權(quán)利要求1中所述的氨氯地平的樟腦磺酸鹽，其中該鹽為晶形。
5.制備氨氯地平樟腦磺酸鹽的方法，包括使氨氯地平與樟腦磺酸在惰性溶劑中反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5中所述的方法，其中樟腦磺酸為(1S)-(+)-10-樟腦磺酸或(1R)-(-)-10-樟腦磺酸。
7.用于治療缺血性心臟病或高血壓的藥物組合物，其中包括治療有效量的權(quán)利要求1-4中任意一項的氨氯地平樟腦磺酸鹽和藥物上可接受的稀釋劑或載體。
8.如權(quán)利要求7中所述的藥物組合物，其中該組合物為片劑或膠囊劑型。
9.如權(quán)利要求7中所述的藥物組合物，其中該組合物為溶液或注射劑劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了氨氯地平的新有機酸鹽、其制備方法及其含有該鹽作為治療活性組分的藥物組合物。
文檔編號A61P43/00GK1678583SQ03820876
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日
發(fā)明者趙誠煥, 尹容植, 鄭允澤, 樸忠實, 李爀九, 李光赫, 鄭銀珠, 金永勲, 陳海鐸, 千凖熙, 李性學(xué), 鄭盛鶴, 林東權(quán), 延圭正, 金允哲, 樸俓美, 姜顯錫 申請人:希杰株式會社