專利名稱：：穩(wěn)定的含前列腺素組合物的制作方法穩(wěn)定的含前列腺素組合物本發(fā)明涉及含前列腺素組合物。具體地涉及用于治療眼科疾病的藥物組合物或藥品中使用的穩(wěn)定的含前列腺素組合物及其制備方法。常見的眼科疾病是眼內(nèi)高壓。該術(shù)語用于描述眼內(nèi)壓力高于正常范圍時(shí)的情況。升高的眼內(nèi)壓可以是因?yàn)槔?i)過量房水產(chǎn)生，或(ii)通常允許房水從眼睛流出的通道被阻斷的結(jié)果。通常在該疾病中，不存在可檢測的視覺改變或眼結(jié)構(gòu)損傷。術(shù)語"眼內(nèi)高壓"也用于區(qū)別更嚴(yán)重的眼病-青光眼。長時(shí)間或嚴(yán)重的眼內(nèi)高壓有時(shí)可導(dǎo)致青光眼，導(dǎo)致眼神經(jīng)損傷或視覺喪失。事實(shí)上，青光眼是導(dǎo)致失明的主要原因之一。該疾病在40歲以上人群中最普遍，尤其是具有青光眼家族史的患者，特別是嚴(yán)重近視或糖尿病患者。雖然眼內(nèi)高壓和青光眼不可治愈，但是可治療該疾病以降低眼睛損傷的風(fēng)險(xiǎn)。治療方案通常采用處方滴眼劑和/或藥物來降低眼內(nèi)壓?？色@得許多可選的處方滴眼劑，包含不同的活性成分，通過不同的機(jī)制降低眼內(nèi)壓力。例如，藥物可減少房水的產(chǎn)生，或者可增加房水從眼睛排出的速率。前列腺素類似物是滴眼劑常用的活性成分。它通過增加房水從眼睛前房流出的速率起作用。然而，前列腺素在水中具有非常低的溶解性，且通常非常不穩(wěn)定。因此，為了制備市售滴眼劑，必須增溶和穩(wěn)定化前列腺素類似物，使得在藥物儲存期內(nèi)活性成分的含量保持不變。水溶性差在市售藥物中并非罕見。事實(shí)上，增加溶解性差的藥物化合物的生物利用度是藥物工業(yè)領(lǐng)域最大的挑戰(zhàn)之一。已使用環(huán)糊精作為前列腺素(EP435682A2)和許多其它藥物(綜述參見LoftssonT.&BrewsterM.E.Pharmaceuticalapplicationsofcyclodextrins.1.Drugsolubilizationandstabilization,J.Pharm.Sci，1996，85(10),1017-25)的增溶劑和穩(wěn)定劑。并且，已開發(fā)了許多表面活性劑、共溶劑和增溶劑來增加藥物的水溶性(參見SamuelH.Yalkowski，SolubilityandSolubilizationinAqueousMedia,Am.Chem.Soc.1999)。然而，這些方法并非都是成功的，關(guān)鍵取決于所選特定藥物和溶劑系統(tǒng)。例如，表面活性劑可以是陽離子、陰離子、兩性離子或非離子性表面活性劑，某些表面活性劑可能是無效的，而另一些實(shí)際上促進(jìn)了特定藥物的化學(xué)分解。非離子表面活性劑如聚乙氧基化蓖麻油已廣泛用作抗生素環(huán)孢菌素A的增溶齊U(RanY.等，SolubilizationofCyclosporinA.AAPSPharmSciTech,，2001，2(1)，第2篇)，以及用作維生素制劑的穩(wěn)定劑(US4075333)。聚乙氧基化蓖麻油也可用于制備眼科制劑中使用的穩(wěn)定溶液，該制劑包括例如用鄰-(2,6-二氯苯基)-氨基-苯乙酸來控制眼睛炎癥(U.S.4960799)，用維生素A來治療干眼綜合征(U.S.5185372)，和用前列腺素組合物來治療眼內(nèi)高壓和青光眼(U.S.5631287)。在U.S.5631287和U.S.5849792中比較了前列腺素的溶液穩(wěn)定性。在這些研究中，表明使用聚乙氧基化蓖麻油可提高前列腺素在眼科制劑中的穩(wěn)定性。通過比較，表明可選的非離子性表面活性劑聚山梨酯80不適用于儲存穩(wěn)定的溶液。尤其優(yōu)選的聚乙氧基化蓖麻油是CremophorEL和AlkamulsEL-620,它們比聚山梨酯80要優(yōu)異得多。但是，某些患者不耐受聚乙氧基化蓖麻油，因此，必須開發(fā)其它穩(wěn)定和增溶劑。然而，意外地發(fā)現(xiàn)，使用小心選擇的比例，聚山梨酯可有效穩(wěn)定前列腺素溶液，與使用聚乙氧基化蓖麻油相比，提供最終制劑提高的穩(wěn)定性水平且不含雜質(zhì)(例如分解產(chǎn)物)。因此，本發(fā)明組合物提供了使用含聚乙氧基蓖麻油制劑的一種重要的替代方式，例如用于眼科藥物，尤其適用于對目前使用的處方藥物敏感的患者。根據(jù)本發(fā)明，提供了包含以下組分的藥物組合物通式(I)的前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；一定量的能有效提高前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的化學(xué)穩(wěn)定性的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯；和藥學(xué)上可接受的載體其中，R!選自H、C廣C6烷基、CVdo芳基、C3-Cs環(huán)垸基、-0R8、-C(0)R8、-C(0)2R8、-N(R8)2、-C(0)N(R8)2和陽離子鹽部分；R2和R3可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和d-C6烷基；或R2和R3可一起表示0;X選自O(shè)、S和CH2;=表示01鏈(上)的單鍵、或順式或反式雙鍵；和"鏈(下)的單鍵或反式雙鍵的任意組合；R4和R5可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、CrC6垸基、C5-C1Q芳基、C3-C8環(huán)烷基和-C(O)Rs;Y是O;或是任意構(gòu)型的H和OR6，其中，R6選自H、CVC6垸基和-C(0)R8;Z選自O(shè)和CH2;R選自H、Cl和CF3;和Rs選自H和Q-C6垸基。優(yōu)選的組合物包含前列腺素的濃度為0.0001%-0.1%w/v，較優(yōu)選濃度為0.0005%-0.025%w/v，更優(yōu)選濃度為0,001%-0.005%，最優(yōu)選前列腺素的濃度為0.004%w/v。聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯優(yōu)選存在的濃度為0.1%-3.0%w/v;較優(yōu)選濃度為0.2%-1.0%w/v;更優(yōu)選濃度為0.3%-0.7%w/v;最優(yōu)選濃度約0.5%w/v。在優(yōu)選的本發(fā)明組合物中，聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯的鏈烷酸選自單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、單油酸酯和單異硬脂酸酯。最優(yōu)選的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯是聚山梨酯80，其中，聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯是單油酸酯。本發(fā)明組合物優(yōu)選是通式(I)化合物的組合物，其中Ri是-OR8或-N(Rs)2;R2和R3—起代表0。更優(yōu)選地，R,是-OCH(CH3)2或-NHC2H5;112和113—起代表O;X是CH2;R4和Rs各自是H;Y是OR6，其中Rs是H;Z是0或CH2;R7是H或CF3。更加優(yōu)選的前列腺素包括曲伏前列素[通式(II)];拉坦前列素[通式(III)];和比馬前列素[通式(IV)];最優(yōu)選地，前列腺素是通式(II)的曲伏前列素[(Z)-7-[(lR,2R，3R,5S)-3，5-二羥基-2-[lE,3R]-3-羥基-4-[(a,a,a-三氟-間-甲苯基)氧]-l-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸酯]。因此，優(yōu)選的本發(fā)明組合物包含0.002-0.008%w/v曲伏前列素;0.4-0.6%w/v聚山梨酯80;0.010-0.020%w/v苯扎氯銨;0.05-0.2%w/vEDTA;0.1-0.4%w/v硼酸;0.08-0.2%w/v氨丁三醇;和2.0-8.0%w/v甘露醇。優(yōu)選配制本發(fā)明組合物以適于局部應(yīng)用，例如眼用溶液的形式。該組合物優(yōu)選適用于治療眼科疾病，例如青光眼和/或眼內(nèi)高壓。因此，也涵蓋了本發(fā)明組合物在制造用于治療哺乳動(dòng)物眼科疾病的藥物中的應(yīng)用。最優(yōu)選地，眼科疾病是青光眼和/或眼內(nèi)高壓，哺乳動(dòng)物是人。根據(jù)本發(fā)明，還提供了提高包含前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性的方法，該方法包括將有效量的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯加入到組合物中。在優(yōu)選的本發(fā)明方法中，聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯存在的濃度為0.1%-3.0%w/v;較優(yōu)選濃度為0.2%-1.0%w/v;更優(yōu)選濃度為0.3%-0.7%w/v;最優(yōu)選濃度約為0.5%w/v。在較優(yōu)選的本發(fā)明方法中，聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯的鏈烷酸選自單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、單油酸酯和單異硬脂酸酯。最優(yōu)選的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯是聚山梨酯80，其中聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯是單油酸酯。本發(fā)明方法尤其適用于提高包含通式(I)前列腺素的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性，如上述任意實(shí)施方式所限定的那樣。因此，本發(fā)明方法最優(yōu)選前列腺素是上述通式(II)的曲伏前列素。本文所述組合物包含至少一種前列腺素。術(shù)語"前列腺素"涉及天然來源前列腺素類別及其天然或合成的衍生物和類似物。該術(shù)語還涵蓋了這些前列腺素的藥學(xué)上可接受的衍生物和鹽。前列腺素是來自前列腺垸酸的一大類激素樣分子:前列腺烷酸根據(jù)5元環(huán)的結(jié)構(gòu)還可進(jìn)一步細(xì)分前列腺素家族，有A-系列(PGA)，B-系列(PGB)，C-系列(PGC)，D-系列(PGD)，E-系列(PGE)F-系列(PGF)和J-系列(PGJ)前列腺素。此外，前列腺素命名反映了側(cè)鏈中不飽和碳-碳鍵的數(shù)量。因此，具有兩個(gè)雙鍵的分子用下標(biāo)"2"表示，例如PGA2。曲伏前列素[參見通式(II)]是前列腺素PGF2類成員。已知前列腺素的類似物和衍生物包括但不限于對烷基側(cè)鏈的改性，例如垸基取代基(例如，甲基、二甲基、乙基等)和側(cè)鏈的飽和或不飽和水平。衍生物和類似物還可包含改性的基團(tuán)，例如(取代的)苯基、節(jié)氧基等，如通式(II)所述。合成或天然的前列腺素類似物和衍生物具有通常類似于天然前列腺素的生理學(xué)性質(zhì)。但是，這些類似物和衍生物可在特定方面表現(xiàn)提高或改進(jìn)的性質(zhì)，例如改善的生理活性或提高的化學(xué)穩(wěn)定性?？稍谌魏魏线m的位置，例如在可利用的羥基或羧基的氧原子上對藥學(xué)上可接受的鹽或酯衍生物進(jìn)行改性。如本文所用，術(shù)語"烷基"表示具有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；"環(huán)烷基"表示具有3-20個(gè)碳原子，優(yōu)選3-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選3-8個(gè)碳原子的一個(gè)或多個(gè)飽和碳環(huán)；所述環(huán)烷基環(huán)未被取代或任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))選自d-C6烷基、鹵素、鹵代垸基、羥基和氨基的取代基取代；"芳基"表示含有5-15個(gè)碳原子和具有至少一個(gè)(例如，1、2或3個(gè))芳環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)。典型地，芳基部分包括苯基和萘基。所述芳基未被取代或任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))選自Q-C6垸基、鹵素、鹵代烷基、羥基和氨基的取代基取代，認(rèn)為碳環(huán)基團(tuán)上所有可利用的可取代的碳原子都是可能的附連點(diǎn)；"鹵素"表示氟、氯、溴和碘；最優(yōu)選氯；"鹵代烷基"指如上所述的烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))鹵素基團(tuán)取代，優(yōu)選地，浣基是Q-C6烷基基團(tuán)，更優(yōu)選地，鹵代烷基是CF3。在一個(gè)本發(fā)明更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，前列腺素選自曲伏前列素[通式(II)];拉坦前列素[通式(m)];和比馬前列素[通式(IV)];<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>但是，更優(yōu)選前列腺素是通式(II)的異丙基(Z)-7-[(lR,2R，3R,5S)-3，5-二羥基-2-[(化,3^-3-羥基-4-[(01,01,01-三氟-間-甲苯基)氧]-1-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸酯(即曲伏前列素)。本發(fā)明組合物可包含適合預(yù)期用途的任意濃度的前列腺素。因此，涵蓋了本發(fā)明組合物廣泛的劑量形式。然而，優(yōu)選的組合物包含濃度0.0001%-0.1%w/v的前列腺素；較優(yōu)選濃度為0.0005%-0.025%w/v;更優(yōu)選濃度為0.001%-0.005%w/v;最優(yōu)選前列腺素濃度為0.004%w/v。聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯通常稱為"聚山梨酯"。聚山梨酯是一類非離子性親水表面活性劑，一般可溶解或分散在水中，在有機(jī)溶劑中溶解度不同。因此，使用聚山梨酯制備水包油乳劑、油或其它水不溶性物質(zhì)的分散劑或溶液。聚氧乙烯山梨糖醇與鏈烷酸反應(yīng)形成聚山梨酯，得到通式(V)結(jié)構(gòu)的酯其中，w+x+y+z=20。根據(jù)來自鏈烷酸的鏈烷酸酯基團(tuán)命名所得聚山梨酯(參見通式(V)的粗體部分)。因此，許多聚山梨酯是已知的，包括具有單月桂酸酯部分(聚山梨酯20)，單棕櫚酸酯部分(聚山梨酯40),單硬脂酸酯部分(聚山梨酯60)，單油酸酯部分(聚山梨酯80)，三油酸酯部分(聚山梨酯85)和單異硬脂酸酯部分(聚山梨酯120)的聚山梨酯。而且，不包含20個(gè)氧化乙烯基團(tuán)的聚山梨酯也是已知的(即，w+x+y+z"0)。這些聚山梨酯包括聚山梨酯21,聚山梨酯61和聚山梨酯81。本發(fā)明組合物通常包含至少一種聚山梨酯，例如上文所列出的聚山梨酯。優(yōu)選的聚山梨酯包括聚山梨酯20，40，60，80和120;最優(yōu)選聚山梨酯80。提高前列腺素化學(xué)穩(wěn)定性所需聚山梨酯的濃度將取決于其它成分的精確比例，例如，組合物中前列腺素的量。但是，典型的組合物包含至少一種濃度為0.1%-3.0%w/v的聚山梨酯；較優(yōu)選濃度為0.2%-1.0%w/v;更優(yōu)選濃度為0.3%-0.7%w/v，最優(yōu)選濃度約為0.5%w/v。除上文所述成分之外，本發(fā)明組合物可包含適用于所需制劑的任意其它組分，以產(chǎn)生適合局部眼科應(yīng)用的制劑如溶液劑、洗劑、乳劑、混懸劑和凝膠劑。因此，合適的添加成分包括但不限于抗氧化劑、抗微生物防腐劑、緩沖劑、張力/滲透壓試劑等。組合物還可包含其它活性成分，例如抗炎藥?？寡趸瘎┩ㄟ^降低活性成分或賦形劑的氧化速率有助于延長產(chǎn)品儲存期。保存在直接日照下的產(chǎn)品尤其有氧化風(fēng)險(xiǎn)?？寡趸瘎┑睦影ǘ×u甲苯(BHT)、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉和依地酸鈉鹽(EDTA)。其它合適的抗氧化劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所需抗氧化劑或抗微生物防腐劑的濃度取決于防腐劑的選擇，預(yù)期用途和所需的組合物儲存期。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定所需濃度，但通常在0.001。/。-l。/。w/v的范圍內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選的組合物中，抗微生物防腐劑的量為0.01-0.02%w/v，抗氧化劑的量為0.05%-0.2%w/v。使用抗微生物防腐劑來防止和抑制存在感染風(fēng)險(xiǎn)的微生物的生長。這對于含水和重復(fù)使用的組合物如滴眼劑尤其重要?？梢匀魏斡行У牧渴褂每刮⑸锓栏瘎５湫偷目刮⑸锓栏瘎┦潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，非限制性地包括苯扎氯銨、三氯叔丁醇、Poyquad⑥和對羥苯甲酸酯類，如對羥苯甲酸甲酯或丙酯。張力和滲透壓試劑包括常用的鹽例如氯化鈉和氯化鉀，以及化合物如蔗糖、甘露醇、葡萄糖、甘油和丙二醇。然而，也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它合適的張力和滲透壓試劑。當(dāng)然，張力和滲透壓試劑的濃度可變化，例如0.5%-10%w/v。然而，典型地對于眼科應(yīng)用，將組合物的張力調(diào)節(jié)至近似正常眼房水的滲透壓，也可與生理鹽水等張。一種本發(fā)明優(yōu)選的組合物包含約4.6%w/v甘露醇。緩沖劑對于將制劑的pH值維持在適合預(yù)期用途的水平是重要的，例如不會導(dǎo)致組合物應(yīng)用區(qū)域不適或損傷的pH值水平。優(yōu)選將本發(fā)明組合物的pH值維持在5.0-7.5，優(yōu)選6.0-7.0，最優(yōu)選組合物的pH值約為6.0?？墒褂媚軌?qū)⒔M合物的pH值維持在上述范圍內(nèi)(即，pH5.0到pH7.5)的任何合適的緩沖劑。舉例說，合適的緩沖劑包括但不限于氨丁三醇、醋酸、硼酸、擰檬酸、TRIS、HEPES、MOPS、碳酸氫鈉和磷酸鹽緩沖劑。使用時(shí)，通常緩沖劑的含量為0.02-0.2%w/v，優(yōu)選為0.08-0.2%w/v，更優(yōu)選為0.1-0.15%w/v。然而，所用精確量取決于所用緩沖劑的類型、所需pH值和組合物中其它成分的比例。例如，在一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明制劑中，氨丁三醇用量為0.12%w/v，組合物的pH值約為6.0。本發(fā)明組合物可還包括增粘劑或潤濕劑，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纖維素衍生物、甘油等。如果使用的話，這種增粘劑或潤濕劑使用的總量約為0.01%-5.0%w/v。將最終制劑的粘度調(diào)節(jié)至任何合適的水平；例如，粘度可為10-50cps。一般來說，例如根據(jù)MackPublishingCompany的Remington'sPharmaceuticalSciences,第14版，第83章提出的方法，可配制本發(fā)明水性眼科用溶液。本文所述組合物可用于治療眼科疾病，尤其是諸如青光眼和眼內(nèi)高壓的疾病。而且，需要時(shí)，所述組合物可與任何其它藥學(xué)上可接受的載體或輔助劑混合，并摻入藥物中。這些方法和成分是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。因此，本發(fā)明提供了本發(fā)明組合物在制造用于治療具體是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人類患者的眼科疾病的藥物中的應(yīng)用。這些藥物尤其適用于治療青光眼和眼內(nèi)高壓。本發(fā)明還提供了提高包含前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性的方法。在本發(fā)明方法中，將一定量能有效提高前列腺素化學(xué)穩(wěn)定性的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯(聚山梨酯)加入到包含前列腺素的組合物中。該組合物可包含一種或多種選自天然PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF或PGJ前列腺素；或選自其天然或合成的衍生物或類似物的前列腺素。尤其優(yōu)選的前列腺素包括前列腺素PGF系列及其類似物和衍生物。例如，優(yōu)選的前列腺素包括曲伏前列素、拉坦前列素和比馬前列素；最優(yōu)選的前列腺素衍生物是通式(11)的0-7-[(111，211，311，58)-3,5-二羥基-2-[1￡,311]-3-羥基-4-[(01,(1,(1-三氟-間-甲苯基)氧]-l-丁烯基]環(huán)戊基]-5-庚烯酸酯(即曲伏前列素)?，F(xiàn)在將通過以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1為了測定聚山梨酯對含前列腺素的組合物的化學(xué)穩(wěn)定作用，進(jìn)行了對比研根據(jù)下表(表1)中給出的配方制備了六種不同的制劑(F1-F6)。在所有情況下，制劑制備過程如下首先將曲伏前列素溶解在水、苯扎氯銨(BAK)和表面活性劑(例如，聚山梨酯80、四丁酚醛和cremaphorRH40)的混合物中。最后，將剩余組分加入到所得含曲伏前列素的溶液中。制備所有制劑的不加入前列腺素的安慰劑。然后，在5°C、25°C、40°C、55。C和75°C的恒定溫度下培養(yǎng)組合物(F1-F6)，在0、1、3、7、14和21天(參見表2和3)的時(shí)間點(diǎn)測定活性/效力和雜質(zhì)比例。在上述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測定曲伏前列素制劑的相對效力/活性，結(jié)果相對于起始活性歸一化，如表2所示。這些結(jié)果表明，包含聚山梨酯80作為表面活性劑的組合物F2與市售制劑(F6)和根據(jù)市售產(chǎn)品(F4)的說明書制備的內(nèi)部組合物具有非常相似的化學(xué)穩(wěn)定性。實(shí)際上，75'C的溫度下21天后，相對于市售產(chǎn)品(F6，活性/效力42%),含聚山梨酯的組合物(F2)實(shí)際顯示更大的活性/效力(97。/。)。并且75'C下21天之后，添加了0.4%w/v乙醇的市售制劑(F5)顯示比市售產(chǎn)品本身(F6，活性/效力42%)更大的活性/效力(97%)。利用HPLC分析測定主要降解游離酸化合物的比例，計(jì)算各組合物中前列腺素組分(曲伏前列素)的化學(xué)分解程度。所得分析結(jié)果如表3所示，以5個(gè)樣品的平均值表示。所得結(jié)果表明，與包含聚氧乙基化蓖麻油(即chremophor)作為表面活性劑和穩(wěn)定劑的市售制劑(F6)相比，包含聚山梨酯80作為表面活性劑和穩(wěn)定劑的組合物(F2)在55'C和75'C發(fā)生化學(xué)降解的傾向較小。添加0.4%w/v乙醇的市售組合物(F5)也顯示比市售制劑(F6)更好的化學(xué)穩(wěn)定性。表l:實(shí)施例1的測定中使用的曲伏前列素制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>BAK=苯扎氯銨*F4是根據(jù)市售制劑Travatan⑧制備的組合物;"5是市售制劑Travatan,添加乙醇；*F6是市售制劑Travatan。表2:相對于時(shí)間零點(diǎn)(0)歸一化的曲伏前列素的相對效力(％)_，^FlF2F3F4F5F60100100100100100100110010099991011015531011039910010010179910099999910014969998999899219899畫1001001010100100100100100100110010010010010010075398100100103999979599969998981489975898959621879715989742ND二未進(jìn)行；-=未確定gg9gDDJ^9SNNoo1oDDggg9DD力^^9NNwKK9NNo1o3DDo1ooDDo137Mu5^DoH9DDNNgDg9DD^N^9NNgDS9DD^NS9NNgDg9DD^N^9NN^D^gDD1N11NNgDSSDD^N^^NNo137Mw2KNK99乂gD^99g^N^99^ooD998SKN9900g992gD6g89SN9S99^D^g99oDo17oo13742o4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>實(shí)施例2選擇實(shí)施例1的組合物F2、F4、F5和F6在40'C和55'C培養(yǎng)溫度下進(jìn)一步研究。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)(O、7、14、21、32、49、61和100天)取樣進(jìn)行分析，如實(shí)施例l所示。這樣，測定了各個(gè)曲伏前列素組合物的相對效力/活性，并通過HPLC分析測定來自曲伏前列素分解產(chǎn)物的雜質(zhì)比例。這些研究的結(jié)果如表4所示。表5-8分別給出了組合物F2、F4、F5和F6的HPLC分析結(jié)果的更詳細(xì)描述。結(jié)果表明，含聚山梨酯80的組合物(F2)和包含聚乙氧基化蓖麻油作為表面活性劑的組合物(F4、F5和F6)—樣化學(xué)穩(wěn)定。因此，清楚表明，聚山梨酯在諸如眼科用制劑的組合物中能有效穩(wěn)定前列腺素。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表5:通過HPLC分析測定的組合物F2中檢測到的雜質(zhì)(曲伏前列素降解產(chǎn)物)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>RRT=主峰相對保留時(shí)間(主要降解游離酸的RRT是0.31)。表6:通過HPLC分析測定的組合物F4中檢測到的雜質(zhì)(曲伏前列素降解產(chǎn)物)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>RRT=主峰相對保留時(shí)間(主要降解游離酸的RRT是0.31)。表7:通過HPLC分析測定的組合物F5中檢測到的雜質(zhì)(曲伏前列素降解產(chǎn)物)比例<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>RRT=主峰相對保留時(shí)間(主要降解游離酸的RRT是0.31)。表8:通過HPLC分析測定的組合物F6中檢測到的雜質(zhì)(曲伏前列素降解產(chǎn)物)比<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>0.95<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>RRT=主峰相對保留時(shí)間(主要降解游離酸的RRT是0.31)。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包含通式(I)的前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；有效提高所述前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的化學(xué)穩(wěn)定性的量的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯；和藥學(xué)上可接受的載體其中，R1選自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8環(huán)烷基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)2R8、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2和陽離子鹽部分；R2和R3可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；或R2和R3可一起表示O；X選自O(shè)、S和CH2；表示α鏈(上)的單鍵、或者順式或反式雙鍵；和ω鏈(下)的單鍵或反式雙鍵的任意組合；R4和R5可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C5-C10芳基、C3-C8環(huán)烷基和-C(O)R8；Y是O；或是任意構(gòu)型的H和OR6，其中，R6選自H、C1-C6烷基和-C(O)R8；Z選自O(shè)和CH2；R7選自H、Cl和CF3；和R8選自H和C1-C6烷基。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其中，R!是-OR8或-N(Rg)2;和R2和Rs一起代表O。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，其中，R,是-OCH(CH3)2或-NHC2Hs;R2和R3—起代表0;X是CH2;R4和Rs各自是H;Y是0R6，其中Re是H;Z是O或CH2;和R7是H或CF3。4.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述前列腺素選自曲伏前列素(II)、拉坦前列素(III)和比馬前列素(IV):5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述前列腺素是通式(II)的曲伏前列素。6.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯的鏈烷酸選自單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、單油酸酯和單異硬脂酸酯。7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯的鏈烷酸是單油酸酯。8.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯存在的濃度為0.1%-3.0%w/v。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯存在的濃度為0.2%-1.0%w/v。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯存在的濃度為0.3%-0.7%w/v。11.如權(quán)利要求IO所述的組合物，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯存在的濃度為0.5%w/v。12.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0細(xì)1%-0.1%w/v。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.0005%-0.025%w/v。14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.001%-0.005%w/v。15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.004%w/v。16.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含:曲伏前列素0.002-0.008%w/v聚山梨酯800.4-0.6%w/v苯扎氯銨0.010-0.020%w/vEDTA0.05-0.2%w/v硼酸0.1-0.4%w/v氨丁三醇0.08-0.2%w/v甘露醇2.0-8.0%w/v17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含曲伏前列素0.004%w/v聚山梨酯800.5%w/v苯扎氯銨0.015%w/vEDTA0.1%w/v硼酸0.3%w/v氨丁三醇0.12%w/v甘露醇4.6%w/v18.如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物的pH值范圍為5.0-7.5。19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述pH值約為6.0。20.用于局部應(yīng)用的如上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物。21.如權(quán)利要求20所述的組合物在治療眼科疾病中的應(yīng)用。22.如權(quán)利要求20所述的組合物在治療眼內(nèi)高壓中的應(yīng)用。23.如權(quán)利要求20所述的組合物在治療青光眼中的應(yīng)用。24.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的組合物在制造用于治療哺乳動(dòng)物眼科疾病的藥物中的應(yīng)用。25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述眼科疾病是眼內(nèi)高壓。26.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其特征在于，所述眼科疾病是青光眼。27.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述哺乳動(dòng)物是人。28.—種提高包含前列腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的組合物的化學(xué)穩(wěn)定性的方法，其特征在于，所述方法包括將有效量的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯加入到組合物中。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯存在的濃度為0.1%-3.0%w/v。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯存在的濃度為0.2%-1.0%w/v。31.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯存在的濃度為0.3%-0.7%w/v。32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈垸酸酯存在的濃度為0.5%w/v。33.如權(quán)利要求28-32中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯的鏈烷酸選自單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、單油酸酯和單異硬脂酸酯。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯的鏈垸酸是單油酸酯。35.如權(quán)利要求28-34中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述前列腺素具有通式(I)或是其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R,選自H、C廣CV烷基、CVdo芳基、C3-C8環(huán)垸基、-0R8、-C(0)R8、-C(0)2R8、-N(R8)2、《(0)1^(118)2和陽離子鹽部分；R2和R3可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和C廣C6烷基；或R2和R3可一起表示0;X選自0、S和CH2;=表示a鏈(上)的單鍵、或者順式或反式雙鍵；和"鏈(下)的單鍵或反式雙鍵的任意組合；R4和R5可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、d-C6烷基、C5-C1()芳基、C3-C8環(huán)烷基和-C(0)R8;Y是O;或是任意構(gòu)型的H和OR6，其中，R6選自H、C廣C6垸基和-C(0)R8;Z選自O(shè)和CH2;R7選自H、Cl和CF3;和Rs選自H和Q-C6烷基。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，R,是-OR8或-N(Rs)2;和R2和R3—起代表0。37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其特征在于，Ri是-OCH(CH3)2或-NHC2Hs;R2和R3—起代表0;X是CH2;R4和Rs各自是H;Y是0R6，其中Re是H;Z是0或CH2;和R7是H或CF3。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述前列腺素選自曲伏前列素(II)、拉坦前列素(III)和比馬前列素(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述前列腺素是通式(II)的曲伏前列素。40.如權(quán)利要求28-39中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.0001%-0.1%w/v。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.0005%-0.025%w/v。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.001%-0.005%w/v。43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述前列腺素存在的濃度為0.004%w/v。全文摘要一種包含前列腺素和一定量能有效提高前列腺素化學(xué)穩(wěn)定性的聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯的藥物組合物，及其在治療眼科疾病中的應(yīng)用。還描述了采用聚乙氧基化山梨糖醇的鏈烷酸酯來提高含前列腺素組合物的化學(xué)穩(wěn)定性的方法。文檔編號A61K31/557GK101106973SQ200680002389公開日2008年1月16日申請日期2006年1月18日優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日發(fā)明者G·C·維索,H·海蒂,I·G·C·麥克阿弗,K·K·杰特,M·哈根,P·塔什科,V·迪休克申請人:呼吸有限公司