專利名稱：一種治療小兒厭食的藥物組合物及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，特別涉及一種治療小兒厭食的藥物組合物及其凝膠制劑的制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
厭食是小兒常見病、多發(fā)病，厭食時間過長會導(dǎo)致患兒營養(yǎng)不良、身體衰弱、抵抗力下降，嚴(yán)重地妨礙小兒的生長發(fā)育，易導(dǎo)致貧血、缺鈣、免疫功能紊亂等疾病的發(fā)生。多由喂養(yǎng)不當(dāng)、饑飽失常，生活環(huán)境改變，精神緊張、藥物影響、疾病影響等，胃腸消化功能紊亂，引起食欲減退或消失所致，治療上應(yīng)消食導(dǎo)滯，行氣消積，使積滯去，腑氣通，脾胃受納運(yùn)化功能恢復(fù)，食欲不振可愈。
目前，用于治療小兒厭食的藥物劑型仍有待進(jìn)一步改善，以滿足臨床用藥，為醫(yī)護(hù)人員以及患兒提供更多的選擇。凝膠劑由于其具有使用方便、舒適、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，正得到日益廣泛的重視和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明另一目的在于提供該藥物組合物的質(zhì)量控制方法及用途。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的原料組成為山楂50-110重量份 麥芽50-110重量份 雞內(nèi)金40-80重量份山藥40-80重量份 薏苡仁25-55重量份 白扁豆40-80重量份陳皮15-35重量份 茯苓15-35重量份海藻酸鈉5-15重量份蔗糖100-200重量份 山梨酸鉀0.5-2重量份。
上述原料優(yōu)選重量配比如下山楂80重量份 麥芽80重量份 雞內(nèi)金60重量份山藥60重量份 薏苡仁40重量份 白扁豆60重量份陳皮24重量份 茯苓24重量份 海藻酸鈉10重量份蔗糖150重量份 山梨酸鉀1重量份。
上述原料優(yōu)選重量配比如下山楂55重量份麥芽105重量份雞內(nèi)金45重量份山藥75重量份薏苡仁30重量份 白扁豆70重量份陳皮16重量份茯苓30重量份 海藻酸鈉6重量份蔗糖190重量份 山梨酸鉀0.6重量份。
上述原料優(yōu)選重量配比如下山楂100重量份 麥芽55重量份 雞內(nèi)金75重量份山藥45重量份薏苡仁50重量份 白扁豆45重量份陳皮30重量份茯苓16重量份 海藻酸鈉14重量份蔗糖110重量份 山梨酸鉀1.9重量份。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的制備工藝如下上述原料藥，取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用60-70％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液600～650體積份，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.20～1.55的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮2～4次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.00～1.20的清膏，加等重量份乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.20～1.55的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至75-95℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的優(yōu)選制備工藝如下上述原料藥，取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用65％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液625體積份，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.35～1.40的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10的清膏，加等重量份乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.35～1.40的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至85℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的優(yōu)選制備工藝如下取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用68％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液602體積份，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.22的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮2次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.19的清膏，加等重量份乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.21的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至92℃下相對密度為1.22的凝膠劑。
上述重量份與體積份的關(guān)系為克與毫升的關(guān)系。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的質(zhì)量控制方法包括如下鑒別方法或含量測定中的一種或幾種A.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝15-25∶10-20∶4-8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5-15％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝10-20∶10-20∶5-10∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)。
C、取本發(fā)明藥物組合物凝膠，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水15-25ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取3-5次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌2-4次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在100-110℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。
D、含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝80-95∶10-16∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.01-0.04mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的質(zhì)量控制方法優(yōu)選如下鑒別方法或含量測定中的一種或幾種A.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝20∶15∶6∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；
B.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝15∶15∶8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)；C、取本發(fā)明藥物組合物凝膠，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取4次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌3次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在105℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。
D、含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝87∶13∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.02mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的滲漉工藝、醇沉工藝及整體提取工藝具有較好的重現(xiàn)性和可行性，含量測定實(shí)驗(yàn)中波長的選擇稱取熊果酸對照品，配成每1ml含0.01mg的溶液，在200nm～400nm的波長范圍內(nèi)掃描，在205nm處有最大吸收波長，選擇205nm作為本發(fā)明藥物組合物凝膠的檢測波長。流動相選擇證明甲醇-水-磷酸(87∶13∶0.1)為流動相，從出峰時間，分離度及整個色譜圖的時間來看，適合作為本發(fā)明藥物組合物凝膠的測定方法。線性關(guān)系考察實(shí)驗(yàn)表明熊果酸進(jìn)樣量在0.0752μg~0.4512μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。儀器的精密度良好。實(shí)驗(yàn)重復(fù)性、穩(wěn)定性良好；具有良好的回收率，符合含量測定要求。本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸計(jì)，不得少于3.2μg。本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑甜度適中，口感較好。
兒脾醒顆粒對小兒厭食的療效確切可靠，是目前較為理想的小兒厭食的治療性藥物。無明顯毒副作用，長期或重復(fù)服用不產(chǎn)生殘毒和抗藥性，因此，對其進(jìn)行劑型改造，有利于滿足市場需求和臨床醫(yī)生使用。將顆粒改為凝膠劑，使口感更好，服用更方便。本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑是在原有處方的基礎(chǔ)上制成了深受兒童喜愛的果凍凝膠，由于活性成分在凝膠基質(zhì)中，掩蓋了不良味道，在患者服用時在口感好，味道適宜，小兒十分愿意服用，提高了小兒服藥的順應(yīng)性。
下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1滲漉工藝條件實(shí)驗(yàn)1.滲漉預(yù)實(shí)驗(yàn)稱取山楂320g、陳皮96g，粉碎成粗粉，用65％的乙醇浸泡24h后，再用65％的乙醇以0.3L/Kg·h流速滲漉，收集滲漉液2500ml。滲漉液減壓回收乙醇至無醇味，并繼續(xù)濃縮成稠膏，70℃真空干燥，得干膏53.4g，干膏得率為12.84％。收集滲漉液2500ml后，滲漉液的顏色已很淺，說明滲漉已基本完成。
2.因素水平表表1 L9(34)滲漉實(shí)驗(yàn)因素水平表

3.滲漉正交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及分析稱取9份山楂、陳皮藥材，每份416g，均粉碎成粗粉，用65％乙醇按照正交表設(shè)計(jì)的條件組合做9個滲漉實(shí)驗(yàn)，滲漉液回收乙醇至無醇味，并繼續(xù)濃縮成稠膏，70℃真空干燥，稱定干膏量，取樣檢測熊果酸含量。計(jì)算出熊果酸的總提取量，以熊果酸的總量為控制指標(biāo)進(jìn)行正交分析，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果及方差分析分別見表2和表3。
表2正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表3方差分析表

F0.01(2，2)＝99；F0.05(2，2)＝19；F0.10(2，2)＝9由上述滲漉提取的正交實(shí)驗(yàn)方差分析結(jié)果可知A因素影響不顯著，考慮到生產(chǎn)周期，選擇A1，即浸漬24小時；B因素影響極顯著，B1與B2接近，均遠(yuǎn)大于B3，考慮到生產(chǎn)周期，選擇B2，即滲漉速度為0.4L/Kg·h；C因素影響極顯著，C2與C3接近，均遠(yuǎn)大于C1，從節(jié)約成本，提高效率的角度考慮，我們選擇成本更低的C2作為滲漉收集的滲漉液量，即416g藥材(山楂320g、陳皮96g)收集滲漉液2500ml(6倍藥材量)。
通過上述分析，我們得到的較佳滲漉工藝為A1B2C2，即山楂320g、陳皮96g，共416g藥材，粉碎成粗粉，用65％乙醇浸漬24小時，滲漉速度為0.4L/Kg·h，收集滲漉液2500ml。
4.滲漉工藝驗(yàn)證稱取三份藥材山楂320g、陳皮96g，每份計(jì)416g，分別粉碎成粗粉，按照正交實(shí)驗(yàn)確定的最佳工藝用65％乙醇作溶劑，浸漬24小時后，以0.4L/Kg·h的速度滲漉，收集滲漉液2500ml，滲漉液回收乙醇至無醇味，并繼續(xù)濃縮成稠膏，70℃真空干燥，稱定干膏量，取樣檢測熊果酸含量，計(jì)算熊果酸總量。結(jié)果見下表。
表4滲漉工藝驗(yàn)證結(jié)果

按優(yōu)選的滲漉工藝重復(fù)三次實(shí)驗(yàn)，干膏量與熊果酸總量均無明顯差異，數(shù)據(jù)相對平行，工藝重現(xiàn)性良好。
實(shí)驗(yàn)例2醇沉工藝條件實(shí)驗(yàn)1.預(yù)實(shí)驗(yàn)稱取麥芽320g、雞內(nèi)金240g、山藥240g、薏苡仁160g、白扁豆240g、茯苓96g，共計(jì)1296g，每次加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10(60℃)的清膏，量為804.5ml，加入等量乙醇，攪勻，靜置24小時。取上清液，回收乙醇，繼續(xù)濃縮成稠膏，70℃真空干燥，得干膏114.2g，干膏得率為8.81％。
2.醇沉工藝對比及驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)稱取麥芽160g、雞內(nèi)金120g、山藥120g、薏苡仁80g、白扁豆120g、茯苓48g，共計(jì)648g。共稱取九份。設(shè)計(jì)醇沉后靜置時間為12、24、36h三種水平，每個水平重復(fù)三次實(shí)驗(yàn)。藥材每次加8倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10(60℃)的清膏，加入等量乙醇，攪勻，靜置所設(shè)計(jì)的時間后，取上清液，回收乙醇，繼續(xù)濃縮成稠膏，70℃真空干燥，得干膏。結(jié)果見下表。
表5醇沉工藝對比及驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論由上表中數(shù)據(jù)可以看出，醇沉后靜置12、24、36小時對干膏得率并沒有明顯的影響，考慮到生產(chǎn)周期，確定醇沉后靜置12小時。
上表1、2、3號實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，干膏得率無明顯差異，數(shù)據(jù)相對平行，工藝重現(xiàn)性良好。
實(shí)驗(yàn)例3工藝重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)表6工藝重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)

由上表實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，按本發(fā)明藥物組合物組成及制備工藝進(jìn)行的三批凝膠的制備，結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)基本一致，表明該處方和工藝具有較好的重現(xiàn)性和可行性，即該藥物組合物及其工藝是穩(wěn)定可靠并且可行的。
實(shí)驗(yàn)例4提取溶劑的考察取本發(fā)明藥物組合物凝膠三份，研成漿狀，每份各取約30g，精密稱定，第一份加入甲醇200ml；第二份加入丙酮200ml；第三份加入無水乙醇200ml，稱定重量，超聲處理(功率350W，頻率50KHz)90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用各自的溶劑補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。按擬定的色譜條件測定，結(jié)果見表7。
表7不同提取溶劑的考察結(jié)果 結(jié)果表明，甲醇提取效果最好，因此選擇甲醇作為本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的提取溶劑。
實(shí)驗(yàn)例5提取時間的考察取本發(fā)明藥物組合物凝膠三份，研成漿狀，每份各取約30g，精密稱定，分別精密加入甲醇200ml，稱定重量。第一份超聲處理(功率350W，頻率50KHz)60分鐘；第二份超聲處理(功率350W，頻率50KHz)90分鐘；第三份超聲處理(功率350W，頻率50KHz)120分鐘，取出，放冷，稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，過微孔濾膜(0.45μm)即得。按擬定的色譜條件測定，結(jié)果見下表8。
表8不同提取時間的考察結(jié)果 從上表數(shù)據(jù)可知，超聲90分鐘與超聲120分鐘含量相差不大，為了節(jié)約實(shí)驗(yàn)時間，因此選擇超聲90分鐘作為本發(fā)明藥物組合物凝膠的提取時間。
實(shí)驗(yàn)例6線性關(guān)系考察精密吸取對照品溶液(0.0752mg/ml)1、2、3、4、5、6ml，分別置10ml量瓶中，分別加甲醇至刻度，搖勻，精密吸取上述溶液各10μl，注入液相色譜儀，按已擬定的色譜條件測定峰面積，以峰面積積分值為縱坐標(biāo)，熊果酸進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算得回歸方程Y＝270023.18X-1628.6R＝0.9999。結(jié)果見表9。
表9線性關(guān)系考察

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，進(jìn)樣量在0.0752μg~0.4512μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。
實(shí)驗(yàn)例7精密度實(shí)驗(yàn)取本發(fā)明藥物組合物凝膠，研成漿狀，取約30g，精密稱定，精密加入甲醇200ml，稱定重量，超聲處理(功率350W，頻率50KHz)90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。精密吸取上述溶液10μl，連續(xù)進(jìn)樣5次，按已擬定的色譜條件測定峰面積?？疾靸x器的精密度。結(jié)果見表10。
表10精密度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，儀器的精密度良好。
實(shí)驗(yàn)例8穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取精密度項(xiàng)下溶液10μl，每隔一定時間進(jìn)樣，測定其峰面積，計(jì)算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，考察溶液的穩(wěn)定性。結(jié)果見表11。
表11穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

以上實(shí)驗(yàn)表明，供試品溶液在8小時內(nèi)基本穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例9重復(fù)性實(shí)驗(yàn)精密稱取本發(fā)明藥物組合物凝膠五份，按擬訂的制備方法制成供試品溶液，按擬定的色譜條件測定峰面積，并計(jì)算含量，計(jì)算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果見表12。
表12重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明，該實(shí)驗(yàn)方法的重復(fù)性良好。
實(shí)驗(yàn)例10 加樣回收率實(shí)驗(yàn)取六只三角瓶，分別添加熊果酸對照品溶液(0.2206mg/ml)1ml，揮干。取已知含量的兒脾醒凝膠(050111)六份，研成漿狀，取約15g，精密稱定，置上述六只三角瓶中，按已擬訂的制備方法制成供試品溶液，按上述色譜條件測定，計(jì)算回收率。結(jié)果見表13。
回收率＝(實(shí)測熊果酸量-樣品中含量)/添加熊果酸量*100％表13回收率測定結(jié)果

結(jié)果表明，本法具有良好的回收率，符合含量測定要求。
實(shí)驗(yàn)例11樣品測定分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液10μl依上述譜條件測定，計(jì)算含量。樣品測定結(jié)果見表14。
表14樣品測定結(jié)果(n＝10)

根據(jù)10批檢測所得的數(shù)據(jù)，本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑，每克含山楂以熊果酸計(jì)，不得少于3.2μg。
實(shí)驗(yàn)例12海藻酸鈉和枸櫞酸的加入量試驗(yàn)做凝膠的初步制備，以確定海藻酸鈉的量，每次試驗(yàn)取7.14g稠膏，加適量水稀釋，攪勻，濾過，分別加入枸櫞酸，口嘗其味，再加入糖粉、海藻酸鈉及山梨酸鉀，加水至105g，80～90℃保溫并攪拌40～50min，取出，室溫下冷卻，觀察凝膠成型情況并品嘗其口感。結(jié)果見下表。
表15枸櫞酸和海藻酸鈉的加入量試驗(yàn)

結(jié)論藥液不加枸櫞酸時，藥液口感微酸，若加入枸櫞酸藥液過酸，患者不易接受；藥液加入1.0％海藻酸鈉時，制得的凝膠的軟硬適中，因此確定不加枸櫞酸，海藻酸鈉的加入量為1.0％。
實(shí)驗(yàn)例13甜味劑及其用量的篩選每次試驗(yàn)取10袋量提取浸膏即7.14g，加適量水稀釋，攪勻，濾過，按照下表加入糖粉、甜菊素、阿司帕坦，口嘗味道，選取口味佳者加入海藻酸鈉和山梨酸鉀，加水至105g，80～90℃保溫并攪拌40～50min，取出，室溫下冷卻，觀察凝膠的性狀及口味。
表16處方篩選表

結(jié)論未加入海藻酸鈉和山梨酸鉀之前，2、3號過甜，選1、4號試驗(yàn)樣品加入海藻酸鈉和山梨酸鉀制成凝膠，1號甜，4號甜度適中，口感較好，所以最終選擇4號處方為本品制劑處方。
考慮到生產(chǎn)中，蔗糖不必粉碎成細(xì)粉，但有雜質(zhì)，需要加入適量水加熱溶解，濾過后使用。另外凝膠為了達(dá)到滅菌的效果，凝膠煮沸后80～90℃保溫并灌裝，凝膠制備工藝總結(jié)如下取稠膏，加入適量水稀釋，攪勻，濾過，另取15％蔗糖及0.1％山梨酸鉀，加適量水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入1.0％海藻酸鈉，攪拌，加水至規(guī)定量，攪拌并煮沸，于80～90℃保溫，攪勻，灌裝，每袋裝10g，即得。
下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1山楂80kg 麥芽80kg 雞內(nèi)金60kg 山藥60kg 薏苡仁40kg 白扁豆60kg陳皮24kg 茯苓24kg 海藻酸鈉10kg 蔗糖150kg 山梨酸鉀1kg。
上述原料藥，取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用65％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液625L，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.35～1.40的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10的清膏，加等重量份乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.35～1.40的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至85℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
實(shí)施例2山楂55kg 麥芽105kg 雞內(nèi)金45kg 山藥75kg 薏苡仁30kg 白扁豆70kg陳皮16kg 茯苓30kg 海藻酸鈉6kg 蔗糖190kg 山梨酸鉀0.6kg。
取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用68％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液602L，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.22的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮2次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.19的清膏，加等重量份乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.21的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至92℃下相對密度為1.22的凝膠劑。
實(shí)施例3山楂100kg 麥芽55kg 雞內(nèi)金75kg 山藥45kg 薏苡仁50kg 白扁豆45kg陳皮30kg 茯苓16kg 海藻酸鈉14kg 蔗糖110kg 山梨酸鉀1.9kg。
上述原料藥，取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用62％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液640L，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.23～1.34的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮4次，每次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.19的清膏，加等重量份乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.23～1.34的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至85℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
實(shí)施例4鑒別方法A.取實(shí)施例1內(nèi)容物20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝20∶15∶6∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取實(shí)施例1內(nèi)容物10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝15∶15∶8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)；正丁醇提取物取實(shí)施例1內(nèi)容物，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取4次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌3次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在105℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。
含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝87∶13∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.02mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不少于3.2μg。
實(shí)施例5鑒別方法；A.取實(shí)施例2內(nèi)容物20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝16∶18∶5∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以6％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取實(shí)施例2內(nèi)容物10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝18∶12∶8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)。
實(shí)施例6正丁醇提取物取實(shí)施例3內(nèi)容物，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水16ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取5次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌4次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在101℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。
含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝81∶15∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.03mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
實(shí)施例7鑒別方法A.取實(shí)施例3內(nèi)容物20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝20∶15∶6∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；正丁醇提取物取實(shí)施例3內(nèi)容物，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取4次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌3次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在105℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。
含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝87∶13∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.02mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
實(shí)施例8A.取實(shí)施例2內(nèi)容物10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝15∶15∶8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)；正丁醇提取物取實(shí)施例2內(nèi)容物，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水24ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取4次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在109℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。
含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝94∶11∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.015mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
實(shí)施例9山楂800g麥芽800g雞內(nèi)金600g山藥600g薏苡仁400g白扁豆600g陳皮240g茯苓240g，以上八味藥材，山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄I O)，用65％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，以0.4L/Kg·h的速度進(jìn)行滲漉，收集滲漉液6.25L，滲漉液濃縮成相對密度為1.35-1.40(60℃)的稠膏，備用；其余麥芽等六味藥材每次加8倍量的水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10(60℃)的清膏，加等量乙醇使沉淀，靜置12h，取上清液，回收乙醇，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.35-1.40(60℃)的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水稀釋，攪勻，濾過，另取15％蔗糖及0.1％山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入1.0％海藻酸鈉，攪拌，加水至規(guī)定量，攪拌并煮沸，于80～90℃保溫，攪勻，灌裝，每袋裝10g，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療小兒厭食癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為山楂50-110重量份 麥芽50-110重量份 雞內(nèi)金40-80重量份山藥40-80重量份 薏苡仁25-55重量份 白扁豆40-80重量份陳皮15-35重量份 茯苓15-35重量份海藻酸鈉5-15重量份蔗糖100-200重量份 山梨酸鉀0.5-2重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為山楂80重量份麥芽80重量份雞內(nèi)金60重量份山藥60重量份薏苡仁40重量份 白扁豆60重量份陳皮24重量份茯苓24重量份海藻酸鈉10重量份蔗糖150重量份 山梨酸鉀1重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為山楂55重量份麥芽105重量份 雞內(nèi)金45重量份山藥75重量份薏苡仁30重量份 白扁豆70重量份陳皮16重量份茯苓30重量份海藻酸鈉6重量份蔗糖190重量份 山梨酸鉀0.6重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料組成為山楂100重量份麥芽55重量份雞內(nèi)金75重量份山藥45重量份 薏苡仁50重量份 白扁豆45重量份陳皮30重量份 茯苓16重量份海藻酸鈉14重量份蔗糖110重量份山梨酸鉀1.9重量份。
5.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物凝膠制的制備方法，其特征在于凝膠制劑的制備方法為取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用60-70％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液600～650體積份，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.20～1.55的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮2～4次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.00～1.20的清膏，加等重量份乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.20～1.55的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至75-95℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于凝膠制劑的制備方法為取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用65％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液625體積份，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.35～1.40的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10的清膏，加等重量份乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.35～1.40的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水400~900重量份稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至85℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于凝膠制劑的制備方法為取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，用68％的乙醇作溶劑，浸漬24小時后，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液602體積份，滲漉液濃縮成60℃相對密度為1.22的稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮2次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.19的清膏，加等重量份乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.21的稠膏，與上述山楂、陳皮稠膏合并，加入水稀釋，攪勻，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水400~900重量份加熱至溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻；再加入海藻酸鈉，加水至1000重量份攪拌并煮沸至92℃下相對密度為1.22的凝膠劑。
8.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別或含量測定中的一種或幾種A.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝15-25∶10-20∶4-8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5-15％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝10-20∶10-20∶5-10∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)。C、取本發(fā)明藥物組合物凝膠，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水15-25ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取3-5次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌2-4次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在100-110℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。D、含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝80-95∶10-16∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.01-0.04mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括如下鑒別或含量測定中的一種或幾種A.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑20g，研成漿狀，加乙醚100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝20∶15∶6∶1為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，日光下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；B.取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g，研成漿狀，加甲醇100ml，加熱回流1小時，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；同法制備陰性對照溶液；另取陳皮對照藥材0.5g，同法制得對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-氯仿-乙酸乙酯-甲酸＝15∶15∶8∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光斑點(diǎn)；C、正丁醇提取物取本發(fā)明藥物組合物凝膠，研成漿狀，取3g，精密稱定，加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用水10ml洗滌容器，洗液并入同一分液漏斗中，用水飽和的正丁醇提取4次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇飽和的水洗滌3次，每次10ml，取正丁醇液，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在105℃干燥3小時，移至干燥器中冷卻30min，迅速精密稱定重量；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑含正丁醇提取物不得少于0.25％。D、含量測定照高效液相色譜法測定，色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相甲醇-水-磷酸＝87∶13∶0.1；檢測波長205nm；柱溫室溫；流速1.0ml/min；理論塔板數(shù)以熊果酸峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取熊果酸對照品，加甲醇制成每1ml含0.02mg的溶液，搖勻，即得；供試品溶液的制備取裝量差異項(xiàng)下供試品，研成漿狀，取30g，加入甲醇200ml，用功率350W，頻率50KHz超聲處理90分鐘，取出，放冷，再次稱重，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取濾液100ml，蒸干，殘?jiān)眉状既芙獠⒍ㄈ萦?0ml量瓶中，搖勻，0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑每克含山楂以熊果酸C30H48O3計(jì)，不得少于3.2μg。
10.如權(quán)利要求1-4任一所述藥物組合物在制備治療小兒厭食癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療小兒厭食的藥物組合物及其制備工藝和質(zhì)量控制方法。該組合物主要由山楂、麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、陳皮、茯苓等制成。其凝膠劑的制備方法為取山楂、陳皮粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法，進(jìn)行滲漉，收集滲漉液濃縮成稠膏，備用；麥芽、雞內(nèi)金、山藥、薏苡仁、白扁豆、茯苓六味原料藥材加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮為清膏，加乙醇使沉淀；取上清液，回收乙醇，濃縮為稠膏，與上述稠膏合并，加水稀釋，濾過；另取蔗糖及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校瑪噭?，灌裝，即得。本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療小兒厭食癥藥物中的用途。
文檔編號A61K35/38GK1907436SQ200610104278
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者徐新盛 申請人:徐新盛