專利名稱：長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及數(shù)種抗癌藥物長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體及其制備方法。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春花屬生物堿藥物中的長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春地辛都是臨床上常用的抗腫瘤藥物，抗瘤譜廣，既可單藥用亦可聯(lián)合用藥。實(shí)際應(yīng)用中，除長(zhǎng)春瑞濱為酒石酸鹽外，其它皆為其硫酸鹽形式，其作用機(jī)理主要是通過阻滯細(xì)胞有絲分裂過程中的微管形成，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，為細(xì)胞周期特異性藥物。臨床上多用于治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、皮膚癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、頭頸部腫瘤、腎母細(xì)胞瘤等。
目前市售藥多為注射用凍干粉針或注射液劑型，然而這些劑型的長(zhǎng)春花屬生物堿藥物會(huì)同其它抗癌藥物一樣，對(duì)患者產(chǎn)生較大的毒副反應(yīng)，其毒副反應(yīng)有血液毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、呼吸道毒性和生殖毒性等，且對(duì)血管的刺激性較強(qiáng)，靜脈滴注時(shí)藥液漏出血管外會(huì)造成疼痛，皮膚壞死，潰瘍，這些毒副反應(yīng)嚴(yán)重影響了長(zhǎng)春花屬生物堿藥物在臨床使用中的安全性和療效。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種處方工藝獨(dú)特、包封率高、粒徑小、穩(wěn)定性和重現(xiàn)性好的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體新劑型。
本發(fā)明的另一目的是采用制備脂質(zhì)體新劑型的方法，達(dá)到降低被包封藥物的毒副反應(yīng)，從而提高療效。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述適用于工業(yè)化生產(chǎn)的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法。
本發(fā)明的目的可通過以下措施來實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體由以下重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1-10份，帶電荷磷脂0.1-1000份，不帶電荷磷脂0.1-1000份，膽固醇0-900份，凍干賦形劑1-2000份。
所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體由下列重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1-8份，帶電荷磷脂0.1-800份，不帶電荷磷脂0.1-800份，膽固醇0-700份，凍干賦形劑1-1800份。
所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體由下列重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1-6份，帶電荷磷脂0.1-600份，不帶電荷磷脂0.1-600份，膽固醇0-500份，凍干賦形劑1-1600份。
所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其中長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛中的任何一種。
所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其中帶電荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油或心磷脂中的一種或多種。
所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其中不帶電荷磷脂是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿中的一種或多種。
所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其中凍干賦形劑是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、巖藻糖中的一種或多種。
所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，該方法包括以下步驟(1).按所述重量配比取帶電荷磷脂和不帶電荷磷脂以及膽固醇溶于適量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑中，使溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液蒸發(fā)形成脂質(zhì)薄膜備用；按所述重量配比取長(zhǎng)春花屬生物堿及凍干賦形劑配成水溶液，過0.22μm濾膜，用所得濾液洗脂質(zhì)薄膜，洗膜完全后，脂質(zhì)藥液用100～40000psi的壓力進(jìn)行勻漿處理，然后在100～7000psi壓力下過0.22μm濾膜，灌裝，凍干，通惰性氣體封裝或真空封裝即得；或者(2).按所述重量配比取長(zhǎng)春花屬生物堿、帶電荷磷脂和不帶電荷磷脂以及膽固醇共溶于適量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑中，使溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液蒸發(fā)形成脂質(zhì)薄膜備用；按所述重量配比取凍干賦形劑配成水溶液，用此水溶液洗脂質(zhì)薄膜，洗膜完全后，脂質(zhì)藥液用100～40000psi的壓力進(jìn)行勻漿處理，然后在100～7000psi壓力下過0.22μm濾膜，灌裝，凍干，通惰性氣體封裝或真空封裝即得；或者(3).步驟(1)或(2)中洗膜完全后，脂質(zhì)藥液直接在100～7000psi壓力下過0.22μm濾膜，灌裝，凍干，通惰性氣體封裝或真空封裝即得。
所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其中長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛中的任何一種。
所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其中帶電荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、心磷脂中的一種或多種。
所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其中不帶電荷磷脂是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿中的一種或多種。
所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其中凍干賦形劑是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、巖藻糖中的一種或多種。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明提供的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體原輔料組成中所使用的帶電荷磷脂，如磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、心磷脂等，能使處方組成和制備工藝在無需添加表面活性劑、聚合物、抗氧化劑、酸、堿、鹽和不采用pH梯度、離子梯度法的情況下得到優(yōu)化，使長(zhǎng)春花屬生物堿藥物的包封率顯著提高，包封率達(dá)90～100％，回收率97～103％。所制備的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，粒徑小，平均粒徑在2μm以下，無藥物滲漏現(xiàn)象，體外釋放緩慢。
本發(fā)明提供了一種制備方法簡(jiǎn)單可行，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，并革除了國外常用的有害溶劑，如乙醚、甲醇、氯仿等，并減少了環(huán)境污染，又降低了成本，使工業(yè)化生產(chǎn)更安全，工作人員的身體健康得到有效的保護(hù)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)還在于長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體能更有效地延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，提高療效，降低毒性。該劑型可減輕臨床使用中不慎將藥物漏出靜脈時(shí)所引起的局部強(qiáng)烈刺激或組織壞死及靜脈炎發(fā)生的程度，提高臨床使用的順應(yīng)性和安全性。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，實(shí)施例僅用來說明，并不能限制本實(shí)施例中所用凍干賦形劑的濃度均是g/ml。
實(shí)施例1在無菌條件下，將氫化磷脂酰膽堿(卵黃)12g、磷脂酸16g和磷脂酰絲氨酸2g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春瑞濱15g溶于1500ml 2％蔗糖-乳糖(1∶1，w/w)溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是1000～5000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是200～1000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧冢吹谩?br>
實(shí)施例2在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)300g、磷脂酰肌醇10g、二硬脂酰磷脂酰膽堿20g和膽固醇100g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春瑞濱10g溶于2000ml 5％葡萄糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～4000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例3在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)500g和磷脂酰肌醇15g溶于乙酸乙酯中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春瑞濱10g溶于2000ml 10％葡萄糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～20000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1500～3000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例4在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)800g、心磷脂50g和膽固醇200g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春瑞濱10g溶于5000ml 15％蔗糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是15000～35000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是2000～4000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
實(shí)施例5在無菌條件下，將長(zhǎng)春瑞濱20g、磷脂酰膽堿(卵黃)35g、氫化磷脂酰膽堿(大豆)10g、磷脂酰乙醇胺5g、磷脂酰絲氨酸10g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。加2000ml 2％甘露醇溶液到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是800～2000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)?、壓塞、軋口，即得?br>
實(shí)施例6在無菌條件下，將長(zhǎng)春瑞濱10g、磷脂酰膽堿(卵黃)800g、二油酰磷脂酰膽堿25g和磷脂酰甘油100g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。加4000ml 10％蔗糖-海藻糖(3∶2，w/w)溶液到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～30000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1500～3000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例7在無菌條件下，將長(zhǎng)春瑞濱40g、磷脂酰膽堿(大豆)350g、磷脂酰絲氨酸80g和二棕櫚酰磷脂酰膽堿50g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。加8000ml 2.5％海藻糖溶液到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例8在無菌條件下，將長(zhǎng)春瑞濱5g、二豆蔻酰磷脂酰膽堿40g、氫化磷脂酰膽堿(大豆)200g和神經(jīng)節(jié)苷酯20g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。加2000ml 5％乳糖溶液到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是5000～20000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例9在無菌條件下，將長(zhǎng)春瑞濱10g、磷脂酰膽堿(卵黃)50g和磷脂酰甘油250g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。加5000ml 2.5％巖藻糖溶液到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1500～3500psi，按每瓶5mg、10mg及20mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
實(shí)施例10
在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)250g、神經(jīng)節(jié)苷脂30g、膽固醇100g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿5g溶于5000ml 5％山梨醇溶液中，過0.22μm濾膜過濾，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是5000～20000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～2500psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例11在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)700g、神經(jīng)節(jié)苷脂30g、磷脂酰乙醇胺20g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿10g溶于20000ml 7.5％巖藻糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～25000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例12在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)300g和磷脂酰絲氨酸25g溶于乙酸乙酯中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿15g溶于7500ml 5％右旋糖苷溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是5000～20000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～1500psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例13在無菌條件下，將氫化磷脂酰膽堿(卵黃)800g、磷脂酸60g和二硬脂酰磷脂酰膽堿10g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿10g溶于20000ml 5％海藻糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～30000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例14在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)1000g、磷脂酰甘油100g和二豆蔻酰磷脂酰膽堿100g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿10g溶于20000ml 5％葡萄糖-甘露醇(4∶1，w/w)溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是15000～35000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例15在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)1600g、磷脂酸40g、磷脂酰肌醇80g和膽固醇300g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿5g溶于20000ml 10％乳糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是20000～40000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是2000～5000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例16在無菌條件下，將氫化磷脂酰膽堿(大豆)80g和磷脂酰肌醇20g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿10g溶于5000ml 2％海藻糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～2000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例17在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)250g、心磷脂20g和膽固醇60g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿5g溶于5000ml 5％甘露醇溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是2000～3000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
實(shí)施例18在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)2000g、磷脂酰乙醇胺50g和磷脂酰肌醇100g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿10g溶于20000ml 10％海藻糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～35000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～4000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
實(shí)施例19在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)100g和磷脂酸100g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春新堿10g溶于10000ml 5％乳糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是4000～15000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～2000psi，按每瓶1mg及2mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例20在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)600g、磷脂酸15g、磷脂酰甘油7.5g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春堿15g溶于3000ml 5％蔗糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是8000～20000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～2500psi，按每瓶10mg及15mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例21在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)950g、磷脂酰絲氨酸45g和二豆蔻酰磷脂酰膽堿25g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春堿15g溶于3000ml 10％巖藻糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1500～3500psi，按每瓶10mg及15mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
實(shí)施例22在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)800g、磷脂酰膽堿(卵黃)400g、磷脂酰肌醇150g和膽固醇95g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春堿15g溶于7500ml 7.5％葡萄糖-蔗糖(2∶1，w/w)溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～35000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3500psi，按每瓶10mg及15mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例23在無菌條件下，將氫化磷脂酰膽堿(大豆)200g和磷脂酰肌醇120g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春堿15g溶于1500ml 10％右旋糖苷溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～2000psi，按每瓶10mg及15mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例24在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)400g、磷脂酸50g和磷脂酰絲氨酸50g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春堿5g溶于1000ml 12.5％蔗糖-甘露醇(3∶2，w/w)溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是8000～25000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是800～2500psi，按每瓶10mg及15mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例25在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)1000g、二油酰磷脂酰膽堿25g、磷脂酰肌醇50g和磷脂酰甘油15g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春堿5g溶于2500ml 10％蔗糖-山梨醇(1∶1，w/w)溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是15000～40000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是2000～5000psi，按每瓶10mg及15mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例26在無菌條件下，將氫化磷脂酰膽堿(卵黃)200g和磷脂酰甘油50g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛20g溶于10000ml 5％葡萄糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～2000psi，按每瓶1mg及4mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例27
在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)500g、磷脂酰肌醇10g、心磷脂2g和二豆蔻酰磷脂酰膽堿50g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛20g溶于20000ml5％蔗糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶1mg及4mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例28在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)1400g、神經(jīng)節(jié)苷酯40g和二硬脂酰磷脂酰膽堿20g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛10g溶于20000ml 5％甘露醇溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是15000～35000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1500～4000psi，按每瓶1mg及4mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例29在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)700g、磷脂酰絲氨酸50g、二油酰磷脂酰膽堿10g和膽固醇250g溶于乙醇中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛10g溶于10000ml 5％巖藻糖苷溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，進(jìn)行高壓勻漿處理，壓力是10000～30000psi，并經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，灌裝，凍干。按每瓶1mg及4mg進(jìn)行凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例30在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(大豆)200g、氫化磷脂酰膽堿(卵黃)80g、神經(jīng)節(jié)苷酯4g、磷脂酸10g和磷脂酰甘油6g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛10g溶于5000ml 5％乳糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1000～3000psi，按每瓶1mg及4mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
實(shí)施例31在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)50g、磷脂酸50g和心磷脂10g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛10g溶于10000ml 5％蔗糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是500～2000psi，按每瓶1mg及4mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝?、軋口，即得?br>
實(shí)施例32在無菌條件下，將磷脂酰膽堿(卵黃)500g、磷脂酰肌醇50g和膽固醇100g溶于乙酸乙酯-乙醇的混合溶劑中，水浴超聲溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，抽干成膜。將長(zhǎng)春地辛10g溶于20000ml 7.5％巖藻糖溶液中，過0.22μm濾膜，并加入到上述蒸發(fā)器中洗膜，洗膜完全后，直接經(jīng)0.22μm濾膜過濾，壓力是1500～3500psi，按每瓶1mg及4mg進(jìn)行灌裝，凍干。凍干制品充氮?dú)饣蛘婵諌喝④埧?，即得?br>
權(quán)利要求
1.長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體由以下重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1-10份，帶電荷磷脂0.1-1000份，不帶電荷磷脂0.1-1000份，膽固醇0-900份，凍干賦形劑1-2000份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體由下列重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1-8份，帶電荷磷脂0.1-800份，不帶電荷磷脂0.1-800份，膽固醇0-700份，凍干賦形劑1-1800份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體由下列重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1-6份，帶電荷磷脂0.1-600份，不帶電荷磷脂0.1-600份，膽固醇0-500份，凍干賦形劑1-1600份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛中的任何一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于帶電荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油或心磷脂中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于不帶電荷磷脂是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體，其特征在于凍干賦形劑是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、巖藻糖中的一種或多種。
8.權(quán)利要求1所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1).按所述重量配比取帶電荷磷脂和不帶電荷磷脂以及膽固醇溶于適量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑中，使溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液蒸發(fā)形成脂質(zhì)薄膜備用；按所述重量配比取長(zhǎng)春花屬生物堿及凍干賦形劑配成水溶液，過0.22μm濾膜，用所得濾液洗脂質(zhì)薄膜，洗膜完全后，脂質(zhì)藥液用100～40000psi的壓力進(jìn)行勻漿處理，然后在100～7000psi壓力下過0.22μm濾膜，灌裝，凍干，通惰性氣體封裝或真空封裝即得；或者(2).按所述重量配比取長(zhǎng)春花屬生物堿、帶電荷磷脂和不帶電荷磷脂以及膽固醇共溶于適量乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯與乙醇的混合溶劑中，使溶解完全，過0.22μm濾膜，濾液蒸發(fā)形成脂質(zhì)薄膜備用；按所述重量配比取凍干賦形劑配成水溶液，用此水溶液洗脂質(zhì)薄膜，洗膜完全后，脂質(zhì)藥液用100～40000psi的壓力進(jìn)行勻漿處理，然后在100～7000psi壓力下過0.22μm濾膜，灌裝，凍干，通惰性氣體封裝或真空封裝即得；或者(3).步驟(1)或(2)中洗膜完全后，脂質(zhì)藥液直接在100～7000psi壓力下過0.22μm濾膜，灌裝，凍干，通惰性氣體封裝或真空封裝即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于長(zhǎng)春花屬生物堿是長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛中的任何一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于帶電荷磷脂是磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、心磷脂中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于不帶電荷磷脂是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、氫化磷脂酰膽堿中的一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于凍干賦形劑是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、右旋糖苷、海藻糖、巖藻糖中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體及其制備方法。該脂質(zhì)體由以下重量配比的原料及輔料組成長(zhǎng)春花屬生物堿1－10份，帶電荷磷脂0.1－1000份，不帶電荷磷脂0.1－1000份，膽固醇0－900份，凍干賦形劑1－2000份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是不加任何表面活性劑、酸、堿、鹽、聚合物和抗氧化劑，也不采用pH梯度或離子梯度法，直接利用帶電荷磷脂使長(zhǎng)春花屬生物堿脂質(zhì)體的包封率達(dá)到90％以上，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性好，粒徑小，并能提高臨床使用的安全性和療效。該制備方法切實(shí)可行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1915221SQ20061008615
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2006年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月5日
發(fā)明者莊翌, 程培元, 翁幗英, 陳文忠, 周興偉, 程光 申請(qǐng)人:南京康海藥業(yè)有限公司