專利名稱：口腔粘膜藥物緩釋貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于用于治療口腔粘膜疾病的藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療口腔牙周疾病的口腔粘膜用藥的緩釋貼片。
背景技術(shù)：
牙周炎等牙周疾病是比較常見的口腔疾病，即使在發(fā)達(dá)國家，成年人的發(fā)病率也可達(dá)到50％以上。在醫(yī)療條件較差的地區(qū)則更為嚴(yán)重，可高達(dá)90％以上。牙周病的病因有多種，其形成機(jī)理復(fù)雜。一般認(rèn)為，牙周炎等牙周疾病是感染性疾病，是由牙菌斑里的特定形式的細(xì)菌所造成的。牙菌斑微生物及其產(chǎn)物長期作用于牙齦，引起機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，首先導(dǎo)致牙齦的炎性反應(yīng)。患牙齦炎時(shí)，炎癥局限于牙齦上皮和結(jié)締組織內(nèi)，當(dāng)炎癥擴(kuò)延到深部牙周組織，引起牙槽骨吸收和牙周膜溶解、破壞等變化而發(fā)展為牙周炎?？谇恍l(wèi)生不良、牙石、食物嵌塞、吸煙都是引起牙周疾病的促進(jìn)因素。一般的觀念認(rèn)為，牙周炎只是一種口腔疾病，最嚴(yán)重的后果是造成對牙齒的損害，致使牙齒松動脫落。事實(shí)上牙周炎造成的嚴(yán)重危害遠(yuǎn)不局限于牙周和口腔。由于牙周炎會侵犯多個牙齒，這些牙齒的病毒會長驅(qū)直入感染到身體的某個或多個重要器官，導(dǎo)致患病，可引起腦中風(fēng)、心血管疾病、引發(fā)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、孕婦早產(chǎn)畸形兒、細(xì)菌性肺炎等多種疾病，還可能加重糖尿病病情。如此嚴(yán)重的后果，不得不令人高度警惕以防后患嚴(yán)重威脅人體健康。
目前治療牙周炎的最普遍的方法是口服抗生素。通過這種方式，藥物到達(dá)牙周患病區(qū)域的有效量很小，一般在藥物總量1％的以下，藥效很低。過剩的藥物要通過人體代謝系統(tǒng)，不僅對器官造成損害，給藥方式不當(dāng)，還會產(chǎn)生抗藥性，另外，體內(nèi)的廣泛部位存在大量抗生素，還會無差別地殺死體內(nèi)固有的那些用于抵抗外來病菌的“好細(xì)菌”，降低人體的整體抵抗力。解決這一問題的最理想途徑無疑是采用小劑量藥物，有的放矢地進(jìn)行靶向定點(diǎn)緩釋用藥，這種釋藥方式不僅能大幅度減少藥物的攝入總量，而且可以將藥物高濃度地集中并長時(shí)效地緩釋于牙周病患區(qū)域，大幅度提高藥效和治療效果。
口腔粘膜的組織結(jié)構(gòu)對很多水溶性和油溶性藥物具有很強(qiáng)的透過性。通過粘膜透藥施藥，與透皮藥物釋放的效果類似，藥物不通過第一循環(huán)代謝系統(tǒng)，也就是說與口服用藥不同，藥物無需通過強(qiáng)酸性的胃部環(huán)境，也不經(jīng)過肝臟代謝，不僅避免了藥物在胃部的變性分解，還減少了藥物對肝臟等器官的損害。不言而喻，通過透粘膜施藥的方式治療牙周疾病就更是恰當(dāng)不過了。對此，人們相繼研發(fā)了多種針對口腔局部施藥的方法。具有殺菌消毒作用的漱口液是一種簡單的方法，但該方式的有效時(shí)間很短，療效很弱。2004年7月28日公告的中國專利CN 1159000C披露了一種能夠在15至90分鐘內(nèi)完全蝕解的含片錠劑，該錠劑含有洗必太、潔而滅等抗生素藥物用以治療口腔疾病。這種施藥方式雖然在一定程度上延長了釋藥時(shí)間，但仍然存在幾項(xiàng)明顯的缺陷。首先是釋藥時(shí)間仍然過短，錠劑中藥物成分只有很有限的部分能夠通過唾液與粘膜的接觸，透入至粘膜下層，而大部分藥物則隨著唾液的吞咽進(jìn)入胃部，基本喪失了對于口腔病患的治療效果。第二，單純通過增大藥量則會導(dǎo)致令人無法接受的抗生素類藥物的強(qiáng)烈苦澀味道。這種劑型的本質(zhì)性問題是不能將藥物有效地通過粘膜直接透藥釋入病患區(qū)域，因此藥效低，療效不顯著。另外，這種小劑量、短時(shí)間的抗生素用藥方式還會使得病菌產(chǎn)生抗藥性，不僅不能殺除病菌，還會增大治療的難度，是很具疑問的用藥方式。
很顯然，對于任何病患的最為理想的用藥方式，是在病患區(qū)域長時(shí)間地保持藥物的高濃度環(huán)境，而藥物的整體用量很小，并且不會對非病患區(qū)域產(chǎn)生副作用。具有定點(diǎn)靶向的“透粘膜長效緩釋”的施藥方式是多年來人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
針對這一目標(biāo)，人們多年做了大量研究也發(fā)表了很多具有代表性的文章和專利。1997年11月2日公開的美國專利US 4059686描述了一種基于聚丙烯酸酯類粘合劑制成的口腔粘膜粘附片，該粘附片雖然對粘膜表面具有一定得粘附性，但為了達(dá)到足夠得粘性和2至2.5小時(shí)的藥物釋放能力，粘附片的重量要高達(dá)330mg，其直徑為10.5毫米，厚度也高達(dá)3.5毫米，施用后口腔異物感很強(qiáng)，不易于實(shí)際施用。不僅如此，以單一聚丙烯酸和聚丙稀酸酯類高分子敷料制成的粘附片造成貼附區(qū)域的酸度增加，對粘膜產(chǎn)生不良刺激反應(yīng)。另外，該專利也沒有申明通過這種貼附片與抗生素類藥物結(jié)合，治療口腔疾病的內(nèi)容。1988年8月23日公開的美國專利US4765983披露了一種由粘合層和釋藥層構(gòu)成的雙層薄膜結(jié)構(gòu)。粘合層產(chǎn)生即時(shí)粘性和長效粘合力，釋藥層則采用水溶性低，蝕解速度慢，釋藥時(shí)間長的配方成分，從而在降低了貼膜的厚度的同時(shí)，解決了粘付性與釋藥時(shí)間的矛盾。但該專利的藥物是混合于貼膜外層的釋藥層，藥物首先釋放于口腔內(nèi)，再通過唾液傳播至口腔整體，實(shí)際進(jìn)入牙周內(nèi)部的藥量很有限，顯然不是一種理想的治療粘膜和牙周疾病的釋藥方式。
為了同時(shí)達(dá)到定點(diǎn)、透粘膜釋藥、和長效緩釋的綜合目的，至目前為止開發(fā)的一系列商業(yè)化產(chǎn)品，還是需要將含有藥物的粘膜粘合劑載體通過特殊器具，固定于牙齦與牙齒的縫隙中。商品名稱為“Periochip”的美國產(chǎn)品(美國專利US6290933)為了一種將混合有洗必太(Chlorhexidine)的膠質(zhì)配方劑型，施用時(shí)要使用特殊器具將膠質(zhì)注置于牙牙齦根部。商品名稱為“Arestin”的美國產(chǎn)品(美國專利US 6374274)是將米諾環(huán)素(Minocyline)混合于由粘膜粘合劑材料制成的微粒中，并將這種微粒注置于牙齦縫隙。美國CoolaGenex公司開發(fā)的Atridox產(chǎn)品采用緩釋凝膠，將抗生素強(qiáng)力霉素Doxycycline與水凝膠混合后注射于牙齦縫隙用以治療牙周疾病。另外一種類似的商品名稱為“Actisite”的產(chǎn)品，它使用含有四環(huán)素(Tetracycline)的纖維植入牙齦病灶區(qū)，病情消除后需將纖維取出。這些方法都達(dá)到了定點(diǎn)長效和緩釋的效果，并顯示了對牙周疾病治療的優(yōu)異療效。但這些過程的完成一般必須在口腔診所，由牙科專業(yè)人員完成?；颊咝枰啻卧L問醫(yī)院和診所，頗為不便。顯然，最為理想的劑型應(yīng)該是體積小、粘附力強(qiáng)、并且緩釋時(shí)間長的牙周粘附片。這種方便的施藥方式使得患者可以選擇自行用藥，避免了反復(fù)造訪醫(yī)院的不便，這對于醫(yī)療條件相對落后的地區(qū)則更具有明顯的意義。然而，口腔內(nèi)唾液的分泌和流動，言、食、飲等多種口腔動作都對藥物在病患區(qū)域的長期保留和長效釋放造成困難。國際上數(shù)家醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)也報(bào)道過采用粘膜粘合劑作為載體，在口腔內(nèi)釋放四環(huán)素等抗生素的案例。這些實(shí)例未能得到實(shí)際應(yīng)用的主要原因在于貼片的脫落。解決這一問題的關(guān)鍵在于粘膜粘合劑類型的選擇和平衡的敷料配方。
概括來說，能夠通過輕微壓力而粘附在具有高度水性化生物組織表面(一般稱為粘膜表面)的粘合劑都可作為壓敏性粘膜粘合劑。這類物質(zhì)一般為水溶性高分子，包括多種天然和合成高分子材料。因此，粘膜粘合劑又稱為水溶性壓敏粘合劑。至今為止，已有很多水溶性粘合劑被用作粘膜粘合劑，并用其作為可控藥物緩放的載體。美國專利US 4713243描述了一種通過擠出成型制備的水溶性高分子膜，該膜的主要成分是40-95％的羥丙基纖維素和5-60％的聚氧乙烯，其中也可以另外添加0-10％的非水溶性聚合物作為注塑增塑劑。美國專利US 4948580介紹了將一種P(VME/MA)共聚物與凝膠混合分散于軟膏中。另外，美國專利US 4529748公開一種用于固定假牙的粘合劑，粉末狀劑型，主要成分是羧甲基纖維素、聚氧乙稀、聚丙烯酸、和卡拉亞樹膠的混合物。世界專利WO 96/25910描述了雙層口腔粘合劑的配方，其中一層為高度親水層作為與口腔粘膜接觸的粘合劑層，成分可以為羥丙基纖維素(HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氧乙烯(PEO)，和商業(yè)產(chǎn)品Carbopol類的丙烯酸-丙烯酸酯共聚物等，還有很多其它水溶性物質(zhì)，如淀粉，多糖卡拉亞樹膠等，還可以加入以些針對口腔粘膜的粘合促進(jìn)劑，如丙三醇，山梨糖醇，以及Polysorbate 80等增塑劑以增強(qiáng)對口腔的粘合性。合理有效地結(jié)合這些材料的特點(diǎn)，制備出即具有速效粘合性，又能長效釋放藥物的粘合劑系統(tǒng)，是實(shí)現(xiàn)便利OTC型粘膜貼片的最佳途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種使用便利、粘貼牢固、并能夠靶向定點(diǎn)給藥將抗生素藥物緩釋于口腔病患區(qū)域的口腔粘膜藥物緩釋貼片，克服了現(xiàn)有藥物制劑的缺陷，能夠?qū)⑺幬锛械蒯尫庞诎l(fā)炎部位，以少量的抗生素藥物在短期內(nèi)消除牙周疾病和由其引起的牙齦出血和牙痛等癥狀。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種口腔粘膜藥物緩釋貼片，包括有效藥物成分和輔料，其特征在于它是由有效藥物成分和輔料的混合物通過壓片制成的貼片或通過液相成膜制成的薄膜，所述的有效藥物成分為抗生素類藥物，包括米諾環(huán)素、洗必太、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素或甲硝噠唑，所述的輔料包括粘合劑、崩解劑和調(diào)味劑。
該緩釋貼片中有效藥物成分的重量百分比含量為2～20％，輔料的重量百分比含量為80～98％。
該緩釋貼片中有效藥物成分的重量百分比含量為4～10％，輔料的重量百分比含量為90～96％。
所述的粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇，聚氧乙烯、聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸、甲基乙烯基醚—馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、聚異丁烯或硬葡聚糖中的任一種或一種以上的混合物。所述的崩解劑選自羧甲基淀粉、改性淀粉、天然淀粉、微晶纖維素、纖維素膠或交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。
所述的調(diào)味劑選自薄荷醇、葡萄香精或草莓香精。
所述的輔料中粘合劑、崩解劑和調(diào)味劑在貼片總重量中所占的質(zhì)量百分比為粘合劑30～74％、崩解劑25～60％、調(diào)味劑1～10％，優(yōu)選為粘合劑45～63％、崩解劑35～50％，調(diào)味劑2～8％。
所述的緩釋貼片的厚度為0.5～2mm之間，優(yōu)選的厚度為0.7～1.6mm。
本發(fā)明的口腔粘膜藥物緩釋貼片為抗生素藥物和藥用輔料混合物制成的片劑或薄膜，與現(xiàn)有口腔粘膜藥物相比，其最大的特點(diǎn)是有效藥物成分均勻分布于緩釋貼片中，釋藥速度均勻。當(dāng)該緩釋貼片貼敷在口腔內(nèi)粘膜上時(shí)，藥用輔料與粘膜形成緊密接觸，粘膜表面水分對高分子類敷料產(chǎn)生溶脹和局部溶解，而被水分充分溶脹了的高分子鏈通過擴(kuò)散運(yùn)動與粘膜表面組織和粘膜分子發(fā)生纏聯(lián)、鉤聯(lián)等物理作用，從而產(chǎn)生對粘膜的粘合性。有效藥物成分則通過這一緊密粘合的界面通道從粘貼片擴(kuò)散至粘膜內(nèi)部。本發(fā)明選用的藥用敷料包括粘合劑和崩解劑，還可包括調(diào)味劑，其中粘合劑均為具有生物相容性的天然或合成高分子材料，對于相同體積和表面積的貼片而言，敷料的水溶性與即時(shí)粘性往往成正比，與完全蝕解時(shí)間成反比。
能夠產(chǎn)生即時(shí)粘性的敷料一般是水溶性高、擴(kuò)散速度快的高分子材料，同時(shí)其蝕解速度一般也會較短，釋藥時(shí)間也相對縮短。而粘貼片與粘膜的長效粘合力則受到高分子的親水性、水溶性、分子量、以及高分子的分子結(jié)構(gòu)和交聯(lián)程度等多項(xiàng)因素有關(guān)。長效緩釋的釋藥方式要求粘貼片具有一定強(qiáng)度的長效粘合力，能夠在長時(shí)間內(nèi)和多種口腔運(yùn)動，包括吞咽、咀嚼和說話等日常動作的情況下，不發(fā)生脫落。同時(shí)還要求粘貼片整體的蝕解時(shí)間長，延長釋藥時(shí)間。本發(fā)明口腔粘膜藥物緩施貼片所使用的藥用輔料包括粘合劑和崩解劑，同時(shí)為了掩蓋有效藥物成分的異味，開可以加入水溶性食品級碳水化合物和無機(jī)鹽類的調(diào)味劑成分。發(fā)明人經(jīng)過研究和試驗(yàn)，使該緩釋貼片的藥用輔料的選擇和配比趨于合理，使得該緩釋貼片在具有即時(shí)粘合性的同時(shí)，還具有較強(qiáng)的粘膜粘合力，并且能夠在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)逐漸蝕解，直至完全消失。
該口腔粘膜藥物緩釋貼片又可以稱為口腔粘膜黏附貼片，可以通過貼附在牙床表面施藥，在預(yù)定的時(shí)間范圍在口腔內(nèi)徹底溶解并將有效藥物成分透過粘膜釋放于病灶區(qū)域。該口腔粘膜藥物緩釋貼片的厚度在0.5～2mm之間，最好在0.7～1.6mm，優(yōu)選的理想厚度為1.0～1.2mm。緩釋貼片的崩解時(shí)間取決于所采用的輔料和配比，崩解劑能夠促使緩釋貼片加快崩解，一般將緩釋貼片的崩解時(shí)間控制在1～15小時(shí)之間，最好在4～12小時(shí)，優(yōu)選的范圍是8～10小時(shí)。貼片中的有效藥物成分的含量根據(jù)具體的藥物而定。
該緩釋貼片中的有效藥物成分透過粘膜表面直接釋放于貼片使用區(qū)域牙床組織內(nèi)部，持久達(dá)到定點(diǎn)集中殺菌消炎的效果，有效藥物成分還可通過唾液溶解而廣泛分布于口腔整體，形成殺菌消炎的氛圍環(huán)境。相對于其它治療口腔疾病的錠劑和牙齦縫隙植入藥劑，本口腔粘膜藥物緩釋貼片具有施藥方便、釋藥時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)；與帶有粘合劑層的雙層口腔粘膜貼片相比，本口腔粘膜藥物緩釋貼片具有釋藥速度均勻，靶向性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。另外，本發(fā)明提供的口腔粘膜藥物貼片還具有制造工藝簡單、與粘膜粘合力強(qiáng)的特點(diǎn)。


下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
圖1是實(shí)施例1緩釋貼片的實(shí)驗(yàn)室溶解中藥物溶出結(jié)果曲線圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 該口腔粘膜藥物緩釋貼片采用如下原料組分和配比聚乙烯基吡咯烷酮8.0克，聚氧乙烯8.0克，微晶纖維素10.0克，調(diào)味劑薄荷醇1.5克，有效藥物成分米諾環(huán)素2.5克。
使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備，具體制備方法是將干燥的上述輔料粉末和有效藥物干粉按配方比例均勻混合，采用1000公斤壓力、6秒鐘的直接壓片條件，制得扁圓柱形貼附片。貼附片的厚度為0.8～1.2毫米，貼片的重量為25.0～32.0毫克。
取一片該口腔粘膜藥物緩釋貼片樣品進(jìn)行溶解試驗(yàn)，樣品的直徑為5.0毫米，厚度為1.2毫米，重量為30毫克。實(shí)驗(yàn)設(shè)備和條件如下為了更加準(zhǔn)確的反映緩釋貼片的溶解情況，采用的溶出設(shè)備參照UPS手冊第2303頁“USP溶出試驗(yàn)裝置”并作了相應(yīng)的改動。本溶出實(shí)驗(yàn)裝置選用總?cè)莘e量為1.5升的圓柱形平底玻璃容器，玻璃容器內(nèi)安裝攪拌槳，攪拌槳的下端面為平面，攪拌槳的下端與玻璃容器的底部距離保持在25毫米左右，該玻璃容器放置在37℃恒溫水浴槽中。進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)室，在玻璃容器類倒入1升的37℃的生理鹽水作為溶出介質(zhì)，先用蒸餾水將口腔粘膜緩釋貼片的表面濕潤，用指尖將貼片濕潤面壓附在攪拌槳的下端面，用指尖保持壓力大約5分鐘至貼片牢固粘附在其玻璃平面上，開動攪拌器保持?jǐn)嚢杷俣葹?00轉(zhuǎn)/分鐘，并觀察貼片的蝕解情況。
溶解試驗(yàn)結(jié)果顯示，該口腔粘膜藥物緩釋貼片在8小時(shí)內(nèi)徹底崩解消失，檢測溶出介質(zhì)中的藥物溶出結(jié)果，并繪制出時(shí)間和藥物濃度曲線圖，見圖1。
由圖1中可以看出，溶出介質(zhì)中的濃度隨著時(shí)間的推移穩(wěn)定的增加，其持續(xù)釋放時(shí)間可以達(dá)到8小時(shí)，前期的藥物釋放量均等，3小時(shí)至7小時(shí)之間的藥物釋放量有所放大，7-8小時(shí)貼片中的藥物成分幾乎釋放殆盡，其藥物釋放速度與前期相當(dāng)，整個藥物貼片的崩解過程比較穩(wěn)定。
取實(shí)施例1制備的口腔粘膜藥物緩釋貼片，將該貼片貼附在人體牙床表面，并對貼片的粘貼和崩解情況進(jìn)行觀察記錄，貼片于3分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，10分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，3小時(shí)后完全蝕解消失。
實(shí)施例2 該口腔粘膜藥物緩釋貼片采用如下原料組分和配比羥乙基纖維素12.0克，改性淀粉5.5克，微晶纖維素7.0克，調(diào)味劑葡萄香精0.5克，有效藥物洗必太4.0克。
使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1，取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附于人體牙床表面，貼片在3分鐘內(nèi)粘附在牙齦表面，10分鐘后完全粘貼在牙床上，2小時(shí)后徹底蝕解消失。
實(shí)施例3 該口腔粘膜藥物緩釋貼片采用如下原料組分和配比甲基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物2.0克，聚氧乙烯2.0克，羥甲基纖維素鈉2.0克，天然淀粉12.0克，調(diào)味劑薄荷醇2.0克，有效藥物強(qiáng)力霉素0.5克。
使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1，取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，該貼片的厚度為0.8毫米，重量為25毫克。將該貼片貼附于人體牙床表面，貼片在3分鐘內(nèi)粘附在牙齦表面，10分鐘后完全粘貼在牙床上，2.5小時(shí)后徹底蝕解消失。
實(shí)施例4 該口腔粘膜藥物緩釋貼片采用如下原料組分和配比聚丙烯酸15.0克，聚氧乙烯6.7克，微晶纖維素5.0克，羧甲基淀粉2.4克，調(diào)味劑草莓香精0.3克，有效藥物米諾環(huán)素0.6克。
使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1，取一貼片樣品進(jìn)行試驗(yàn)室溶解試驗(yàn)，試驗(yàn)方法同實(shí)施例1，該貼片的厚度為1.2毫米，重量為30毫克。按預(yù)定時(shí)間間隔取玻璃容器內(nèi)生理鹽水樣品10毫升，過濾后用UV分光光度計(jì)檢測有效藥物成分的濃度。該貼片在8小時(shí)內(nèi)完全蝕解消失。
取該口腔粘膜藥物緩釋貼片，將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于3分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，10分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，7小時(shí)后完全蝕解消失。
實(shí)施例5該口腔粘膜藥物緩釋貼片采用如下原料組分和配比羥丙基纖維素3.0克，聚乙二醇7.0克，聚甲基丙烯酸3.5克，交聯(lián)聚吡咯烷酮5.0克，調(diào)味劑草莓香精1.0克，有效藥物甲硝噠唑4.0克。
使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1，取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，貼片直徑為5毫米，厚度為1.0毫米，重量為30毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于5分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，20分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，5小時(shí)后完全蝕解消失。
實(shí)施例6 該口腔粘膜藥物緩釋貼片具有如下原料組分和配比乙基羥乙基纖維素_17.6克，羧甲基淀粉9.8克，調(diào)味劑草莓香精0.6克，有效藥物四環(huán)素4.0克。
該緩釋貼片是使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1，取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，貼片直徑為5毫米，厚度為1.6毫米，重量為32毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于5分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，30分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，4小時(shí)后完全蝕解消失。
實(shí)施例7 該口腔粘膜藥物緩釋貼片如下原料組分和配比聚甲基丙烯酸10.0克，聚乙烯醇8.7克，聚異丁烯2.0克，纖維素膠6.0克，調(diào)味劑薄荷醇2.3克，有效藥物米諾環(huán)素3.0克。
該緩釋貼片是使用直徑為5mm的平底模具通過直接壓片的方法制備的，具體制備方法同實(shí)施例1，取一貼片樣品進(jìn)行口腔崩解試驗(yàn)，貼片直徑為5毫米，厚度為2.0毫米，重量為32毫克。將該貼片貼附在人體牙床表面，貼片于5分鐘內(nèi)粘附于牙齦表面，40分鐘后完全牢固粘貼在牙床上，4小時(shí)后完全蝕解消失。
實(shí)施例8 該口腔粘膜藥物緩釋貼片如下原料組分和配比羥丙基甲基纖維素7.5克，聚乙烯基吡咯烷酮7.5克，微晶纖維素10.0克，調(diào)味劑草莓香精2.0克，有效藥物洗必太4.0克。
將配方成分3克通過充分?jǐn)嚢瑁芙庥?克35℃蒸餾水中。將粘稠狀溶液滴加在離型紙表面，使用成膜間隙600微米的成膜刮刀將溶液均勻刮涂于離型紙表面，將濕膜平置于70℃的強(qiáng)制流動熱風(fēng)烘箱中，干燥30分鐘。將完全干燥的厚度為0.50mm的薄膜連同離型紙切成10mm×10mm的正方形。將藥物薄膜從離型紙揭離后，貼付于人體牙床表面。薄膜即時(shí)粘付于牙齦表面，2小時(shí)后完全蝕解消失。
實(shí)施例9 該口腔粘膜藥物緩釋貼片如下原料組分和配比甲基纖維素5.0克，甲基丙烯酸—丙烯酸酯共聚物2.0克，硬葡聚糖5.0克，羥丙基纖維素10.0克，微晶纖維素10.0克，調(diào)味劑草莓香精2.0克，有效藥物米諾環(huán)素3.0克。
將配方成分4克通過充分?jǐn)嚢?，溶解?克35℃蒸餾水中。將粘稠狀溶液滴加在離型紙表面，使用成膜間隙600微米的成膜刮刀將溶液均勻刮涂于離型紙表面，將濕膜平置于70℃的強(qiáng)制流動熱風(fēng)烘箱中，干燥30分鐘。將完全干燥的厚度為0.20mm的薄膜連同離型紙切成10mm×10mm的正方形。將藥物薄膜從離型紙揭離后，貼付于人體牙床表面。薄膜即時(shí)粘付于牙齦表面，2小時(shí)后完全蝕解消失。
權(quán)利要求
1.一種口腔粘膜藥物緩釋貼片，包括有效藥物成分和輔料，其特征在于它是由有效藥物成分和輔料的混合物通過壓片制成的貼片或通過液相成膜制成的薄膜，所述的有效藥物成分為抗生素類藥物，包括米諾環(huán)素、洗必太、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素或甲硝噠唑，所述的輔料包括粘合劑、崩解劑和調(diào)味劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔粘膜藥物緩釋貼片，其特征在于該緩釋貼片中有效藥物成分的重量百分比含量為2～20％，輔料的重量百分比含量為80～98％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔粘膜藥物緩釋貼片，其特征在于所述的粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基乙烯基醚一馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、聚異丁烯、硬葡聚糖中的任一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔粘膜藥物緩釋貼片，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉、改性淀粉、天然淀粉、微晶纖維素、纖維素膠或交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔粘膜藥物緩釋貼片，其特征在于所述的調(diào)味劑選自薄荷醇、葡萄香精或草莓香精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔粘膜藥物緩釋貼片，其特征在于所述的輔料中粘合劑、崩解劑和調(diào)味劑在貼片總重量中所占的質(zhì)量百分比為粘合劑30～74％、崩解劑25～60％、調(diào)味劑1～10％，優(yōu)選為粘合劑45～63％、崩解劑35～50％，調(diào)味劑2～8％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔粘膜藥物緩釋貼片，其特征在于所述的緩釋貼片的厚度為0.5～2mm之間，優(yōu)選的厚度為0.7～1.6mm。
全文摘要
一種口腔粘膜藥物緩釋貼片，屬用于治療口腔粘膜疾病的藥物制劑。包括有效藥物成分和輔料，其特征在于它是由有效藥物成分和輔料的混合物通過壓片制成的貼片或通過液相成膜制成的薄膜，所述的有效藥物成分為抗生素類藥物，包括米諾環(huán)素、洗必太、強(qiáng)力霉素、四環(huán)素或甲硝噠唑，所述的輔料包括粘合劑，崩解劑和調(diào)味劑。該有效藥物成分透過粘膜表面直接釋放于貼片使用區(qū)域牙床組織內(nèi)部，持久定點(diǎn)集中殺菌消炎，并具有施藥方便、釋藥時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)；釋藥速度均勻，靶向性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。另外，本發(fā)明提供的口腔粘膜藥物貼片還具有制造工藝簡單、與粘膜粘合力強(qiáng)的特點(diǎn)。
文檔編號A61P1/02GK1883461SQ20061008136
公開日2006年12月27日 申請日期2006年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月22日
發(fā)明者何元 申請人:何元