專利名稱：復(fù)方柴胡灌腸液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽，咽痛等癥；上呼吸道感染，流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱；急性扁桃體炎，咽炎等病，起效迅速、療效確切，無(wú)毒副作用的藥品及其制備方法，尤其涉及一種復(fù)方柴胡灌腸液制劑及其制備方法。該制劑是由人工牛黃、柴胡、黃芩提取物等中藥，經(jīng)納米膜分離、精制制備而成。
背景技術(shù)：
上呼吸道感染，流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱；急性扁桃體炎，咽炎等是發(fā)病率極高的兒童和成人常見病與多發(fā)病。在兒科常見病中，上呼吸道感染約占門診人數(shù)的35.4％～60.2％。病原學(xué)篩查證實(shí)，90％為病毒感染。而呼吸道病毒感染中，91％患兒表現(xiàn)有發(fā)熱癥狀。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)感冒發(fā)熱雖有較多研究，但機(jī)理尚不完全清楚，公認(rèn)的是體溫調(diào)定點(diǎn)學(xué)說，即病毒、細(xì)菌等感染激活致熱原的釋放，通過中樞發(fā)熱介質(zhì)，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫調(diào)定點(diǎn)的上升，導(dǎo)致發(fā)熱。西醫(yī)治療此癥只限于解熱鎮(zhèn)痛和抗病毒等藥物治療，不能阻止病情的發(fā)展。而且，有耐藥、胃腸道、造血系統(tǒng)、腎毒性等較多的副作用，尤其對(duì)體弱病兒有諸多不利。而祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)本病的治療有獨(dú)特的認(rèn)識(shí)和豐富的經(jīng)驗(yàn)。認(rèn)為，人體是一個(gè)陰陽(yáng)平衡的整體，陰陽(yáng)失衡，陽(yáng)盛則熱。根據(jù)“熱由毒生”之理，外感熱癥的治療歷來(lái)強(qiáng)調(diào)清熱解毒法。本發(fā)明就是依據(jù)此傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)配伍組方，并經(jīng)動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)篩選確認(rèn)。尤其對(duì)兒童治療，中藥治療可在保證療效的基礎(chǔ)上，避免化學(xué)藥品副作用對(duì)兒童的不必要傷害。
對(duì)風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽，咽痛等癥；上呼吸道感染，流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱的現(xiàn)有治療中藥，多為口服藥如片劑、顆粒劑。此類劑型含輔料和雜質(zhì)的體積偏大，吸收速率相對(duì)較慢，6月～4歲的兒童病期易哭鬧，一般不樂意服藥，尤其苦味、量大的中藥；現(xiàn)有注射劑有柴胡注射液、銀黃注射液可以用于上述疾病的治療，但病人尤其是1～6歲的兒童絕大多數(shù)怕打針，肌肉或靜脈注射途徑給藥給患兒帶來(lái)的肉體刺激和精神恐懼顯著，因而，依從性很差，往往影響正常治療的進(jìn)行。為使上述疾病得到有效醫(yī)治，同時(shí)，避免相關(guān)副作用，本發(fā)明將具有清熱解毒、定驚解表的人工牛黃、柴胡和清熱解毒黃芩提取物合理配伍應(yīng)用，可發(fā)揮多靶點(diǎn)作用。既能加強(qiáng)其退熱、解毒的作用，又有解表定驚功效，非常適合風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽，咽痛等癥和上呼吸道感染、流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱，以及因高熱所致譫語(yǔ)、驚厥等癥的治療。
同時(shí)，本發(fā)明將治療此類病癥口服、注射給藥方式改為從直腸給藥，對(duì)病人有多方的益處。直腸給藥屬于粘膜給藥的范疇，是中醫(yī)“內(nèi)病外治法”的一種傳統(tǒng)給藥方法。距今二千多年前，東漢·張仲景在《傷寒雜病論》中就有蜜煎導(dǎo)丸塞肛，豬膽汁湯灌腸法治療腸干燥便秘的記載。之后，中藥保留灌腸的治療方法在內(nèi)、外、婦、兒臨床上得到廣泛地運(yùn)用。直腸給藥法是讓藥物充分被直腸粘膜吸收，而受藥者無(wú)肛門墜脹及便意感，使患兒及家長(zhǎng)易于接受，療效得到保證。直腸給藥首先消除了兒童怕打針的恐懼心理，又克服了口服給藥苦味易引起反射性嘔吐，而常致口服給藥劑量不足的缺點(diǎn)，以及靜脈、肌注給藥的困難與痛苦。
本發(fā)明的創(chuàng)意點(diǎn)在于藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究證實(shí)，因?yàn)橹蹦c生理位置特殊，血管豐富，此處黏膜給藥首先，既可避免酸性解熱西藥和中藥苦味口服帶來(lái)的對(duì)患兒胃口的不良刺激，又可避免肌肉、靜脈注射給患兒帶來(lái)的傷刺和恐懼。其次，直腸黏膜給藥吸收速率，較口服和肌肉注射給藥途徑吸收速率都快，而僅次于靜脈注射。藥物起效時(shí)間迅速、溫和而持久，利于高熱的急癥治療。三是，直腸黏膜吸收藥物直接入血液大循環(huán)系統(tǒng)，不經(jīng)過肝循環(huán)和肝臟的生化代謝過程。因而，避免了肝臟“首過效應(yīng)”對(duì)藥效的生化損失和衰減，藥物有效成分的生物利用度高，發(fā)揮療效強(qiáng)。
為此，本發(fā)明提供復(fù)方柴胡灌腸液制劑，該制劑具有清熱解毒，解表定驚，的功效，適用于治療風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽，咽痛等癥和上呼吸道感染，流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種復(fù)方柴胡制劑及其制備方法。
本發(fā)明特別提供復(fù)方柴胡灌腸液制劑及其制備方法。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑是液體制劑，該制劑可以是一種范圍較寬濃度的液體制劑，即只要適合制成藥物灌腸液制劑，又在有效濃度范圍內(nèi)都可以，如可以是稀的溶液，也可以是相對(duì)比較濃的溶液。上述制劑被制成單位劑量的制劑形式，用適合的包裝材料包裝，每一單位劑量形式的量根據(jù)臨床要求確定，如可以是2ml包裝、4ml包裝、5ml包裝、10ml包裝；50ml包裝，100ml包裝、500ml包裝，也可以是1000ml包裝。
因此，本發(fā)明包括藥液和包裝，其中所述藥液由人工牛黃、柴胡、黃芩提取物等中藥原料藥材經(jīng)過提取加工制備而成。所述包裝可以是任何醫(yī)用包裝材料，優(yōu)選的是用醫(yī)用無(wú)毒特殊塑料制成的包裝材料。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑，其中，每1000ml的藥液中，有效組分的處方如下人工牛黃8.9-180g，柴胡160-2250g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))12.6-178g。
優(yōu)選的兒童用處方如下人工牛黃33g，柴胡600g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))47g。
優(yōu)選的成人用處方如下人工牛黃100g，柴胡1800g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))142g。
其中，人工牛黃、柴胡的量以生藥計(jì)算，黃芩提取物以黃芩苷純品的量計(jì)算。所述黃芩提取物收載在《中國(guó)藥典》(2005年版一部)中，是已知有效物質(zhì)，市場(chǎng)上可以買到，也可以用已知方法制備，如用以下方法將黃芩加水煎煮二次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，80℃保溫，靜置，使黃芩苷凝聚析出，濾過。棄去濾液，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，加等量乙醇，攪伴使溶解，濾過。濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，加熱至60℃，靜置，使黃芩苷析出，濾過。沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，即得。本品含黃芩苷應(yīng)不低于85.0％。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液處方，還可以根據(jù)臨床需要和藥劑學(xué)常規(guī)，加入適量的輔料，制成兒童和成人用的口服液、膏、注射液、片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸等劑型，本發(fā)明優(yōu)選灌腸液。
因此，本發(fā)明要求保護(hù)一種復(fù)方柴胡制劑，它是由人工牛黃、柴胡、黃芩提取物等中藥原料藥材經(jīng)過提取加工制備而成的。
其中，兒童用處方如下人工牛黃8.9-89g，柴胡160-1125g黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))12.6-89g成人用處方如下人工牛黃100-180g，柴胡1800-2250g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))142-178g。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑，其中，根據(jù)需要還可以加入適合灌腸液需要的藥用載體，如賦型劑，增溶劑，pH調(diào)節(jié)劑等。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑，其中，所述的增溶劑為吐溫-80，每1000ml的藥液中可以加入4～16g，優(yōu)選8g。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑，其中，所述的賦型劑可以是注射用水。
pH調(diào)節(jié)劑可以是常規(guī)的酸或堿性物質(zhì)，如氫氧化鈉，鹽酸等本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑，其制備方法包括下列步驟步驟1，將柴胡加10倍量熱水，煎煮蒸餾三次，每次1小時(shí)，收取揮發(fā)油及回溜提取液；步驟2，將柴胡三次蒸餾的揮發(fā)油及回溜提取液，加吐溫-80，使其完全溶解；步驟3，制備黃芩提取物，方法如下將黃芩加水煎煮二次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，80℃保溫，靜置，使黃芩苷凝聚析出，濾過。棄去濾液，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，加等量乙醇，攪伴使溶解，濾過。濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，加熱至60℃，靜置，使黃芩苷析出，濾過。沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，即得。本品含黃芩苷應(yīng)不低于85.0％。
步驟4，將人工牛黃、黃芩提取物加純化水適量，調(diào)pH至8.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟5，將步驟4所得藥液，經(jīng)孔徑截留分子量10000-100000(相當(dāng)10-100nm)的中空纖維膜濾過，濃縮至400ml；步驟6，將步驟4所得藥液，加到步驟2所得柴胡提取液中，調(diào)pH至7.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟7，加注射用水至1000ml，灌封于權(quán)力要求[1]所述的囊殼中，流通蒸氣滅菌，制成灌腸液(濃縮)；或灌腸溶液10000ml稀釋型制劑劑型，即得。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑的制備方法中，其中，使用的納米膜，是指聚砜等高分子材料制備的各種異型膜材料及其配件，優(yōu)選的是高分子中空纖維納米膜及其設(shè)備。納米膜的孔徑在10-100nm，截留物料相對(duì)分子量為10000-100000。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑及其制備方法，通過采用納米膜分離技術(shù)分離、純化有效組分，可使藥物有效組分雜質(zhì)少、純度高，其粒度控制在納米水平，從而，接近或小于直腸細(xì)胞間隙。較常規(guī)方法制備未采用此項(xiàng)技術(shù)的口服液、肌肉注射劑，吸收速率快，藥物起效時(shí)間更快。此為本發(fā)明的顯著創(chuàng)新點(diǎn)；其次，藥液裝入特殊無(wú)毒醫(yī)用塑料囊殼內(nèi)，改為直腸給藥途徑，既能避免苦藥引起的胃腸道不適和打針給病人因疼痛、恐懼帶來(lái)的痛苦，使正常治療順利進(jìn)行，又使藥物的代謝避免肝臟“首過效應(yīng)”帶來(lái)的藥效衰減，生物利用度高，使藥物發(fā)揮更強(qiáng)的治療效果，提高病員生活質(zhì)量和治療水平，也是本發(fā)明的重要?jiǎng)?chuàng)意。
本發(fā)明的復(fù)方柴胡灌腸液制劑，具有吸收速率快，生物利用度高，退熱、解毒療效確切，副作用少，質(zhì)量穩(wěn)定，便于兒童病員應(yīng)用，外觀美觀等特點(diǎn)。本發(fā)明提供的復(fù)方柴胡灌腸液(溶液和濃縮液)及其制備方法，通過采用納米膜分離技術(shù)分離、純化有效組分，可使藥物有效組分雜質(zhì)少、純度高，其粒度控制在納米水平，從而，接近或小于直腸細(xì)胞間隙。較常規(guī)方法制備未采用此項(xiàng)技術(shù)的注射劑和溶液劑，吸收速率快，生物利用度高。該復(fù)方柴胡灌腸液(溶液和濃縮液)具有如下優(yōu)點(diǎn)藥液裝入特殊無(wú)毒醫(yī)用塑料囊殼內(nèi)，改為直腸給藥途徑，既能避免打針給病人因疼痛和恐懼帶來(lái)的痛苦，使正常治療順利進(jìn)行，又使藥物的代謝避免肝臟首過效應(yīng)帶來(lái)的藥效衰減，以發(fā)揮更快、更強(qiáng)的治療效果，提高病員生活質(zhì)量和治療水平；本制劑具有吸收速率快，生物利用度高，退熱、解毒療效確切，質(zhì)量穩(wěn)定，外觀美觀，更方便兒童病員應(yīng)用。
可以理解的是，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，可以根據(jù)本發(fā)明的組方設(shè)計(jì)思路，構(gòu)思重組成本處方成分類似配比的其他處方方案；根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案和技術(shù)構(gòu)思，做出其他技術(shù)方案的類似改變和變形，而所有這些改變和變形，都應(yīng)屬于本發(fā)明后附的權(quán)力要求的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
兒童用實(shí)施例1處方如下人工牛黃33g柴胡600g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))47g。
制備方法步驟1，將柴胡加10倍量熱水，煎煮蒸餾提取三次，每次1小時(shí)。收取揮發(fā)油及回溜提取液；步驟2，將柴胡三次蒸餾的揮發(fā)油及回溜提取液，加吐溫-80，使其完全溶解；步驟3，按權(quán)力要求[1]所述的黃芩提取物制備方法制備黃芩提取物；步驟4，將人工牛黃、黃芩提取物加純化水適量，調(diào)pH至8.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟5，將步驟4所得藥液，經(jīng)孔徑截留分子量10000-100000(相當(dāng)10-100nm)的膜濾過，濃縮至400ml；步驟6，將步驟4所得藥液，加到步驟2所得柴胡提取液中，調(diào)pH至7.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟7，加注射用水至1000ml，灌封于權(quán)力要求[1]所述的囊殼中，流通蒸氣滅菌，制成灌腸液(濃縮)，即得。
兒童用實(shí)施例2處方如下
人工牛黃8.9g，柴胡160g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))12.6g，制備方法同實(shí)施例1兒童用實(shí)施例3處方如下人工牛黃62.5g，柴胡1125g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))89g，吐溫-80 9.0g，制成1500ml，制備方法同實(shí)施例1。
兒童用口服液實(shí)施例4處方如下人工牛黃16.5g，柴胡375g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))29.4g，制備方法步驟1，將柴胡加10倍量熱水，煎煮蒸餾三次，每次1小時(shí)，收取揮發(fā)油及回流提取液；步驟2，將柴胡三次蒸餾的揮發(fā)油及回流提取液，加吐溫-80，使其完全溶解；步驟3，按權(quán)力要求[1]所述的黃芩提取物制備方法制備黃芩提取物；步驟4，將人工牛黃、黃芩提取物加純化水適量，調(diào)pH至8.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟5，將步驟4所得藥液，經(jīng)孔徑截留分子量10000-100000(相當(dāng)10-100nm)的膜濾過，濃縮至400ml；步驟6，將步驟4所得藥液，加到步驟2所得柴胡提取液中，調(diào)pH至7.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟7，加蜂蜜適量，注射用水至1000ml；灌封于口服液一拉管瓶中，流通蒸氣滅菌，制成口服液制劑劑型，即得。
成人用實(shí)施例6處方如下人工牛黃100g，柴胡1800g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))142g，吐溫-80 12.5g，制成2000ml，制備方法同實(shí)施例1。
成人用實(shí)施例7處方如下人工牛黃80g，柴胡1440g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))114g，制成2000ml，制備方法同實(shí)施例1。
成人用實(shí)施例8處方如下人工牛黃150g，柴胡2700g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))214g，吐溫-80 12.5g，制成3000ml，制備方法同實(shí)施例1。
成人用口服液實(shí)施例9處方如下人工牛黃50g，柴胡900g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))71g，
制備方法同兒童口服液實(shí)施例4。
成人用顆粒劑實(shí)施例10處方如下人工牛黃250g，柴胡4500g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))356.3g，制備方法步驟1，將柴胡分別加10倍量熱水，煎煮蒸餾三次，每次1小時(shí)，收取揮發(fā)油；步驟2，按權(quán)力要求[1]所述的黃芩提取物制備方法制備黃芩提取物；步驟3，將人工牛黃、黃芩提取物混合均勻，加適量糊精、淀粉和甜菊苷、蔗糖粉輔料適量，濕法制成顆粒；步驟4，將步驟1所得揮發(fā)油，噴在步驟3所得顆粒中，低溫干燥，整粒，制成顆粒劑型，分裝，制成1000袋，即得。
成人用膠囊劑實(shí)施例11處方如下人工牛黃200g，柴胡3600g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))284.4g，制備方法步驟1，將柴胡分別加10倍量熱水，煎煮蒸餾三次，每次1小時(shí)，收取揮發(fā)油；步驟2，按權(quán)力要求[1]所述的黃芩提取物制備方法制備黃芩提取物；步驟3，將人工牛黃、黃芩提取物混合均勻，加適量糊精、淀粉輔料適量，濕法制成顆粒；步驟4，將步驟1所得揮發(fā)油，噴在步驟3所得顆粒中，低溫干燥，整粒，制成顆粒，分裝，制成1000粒膠囊劑，即得。
成人用片劑實(shí)施例12
處方如下人工牛黃200g柴胡3600g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))284.8g，制備方法步驟1，將柴胡分別加10倍量熱水，煎煮蒸餾三次，每次1小時(shí)，收取揮發(fā)油；步驟2，按權(quán)力要求[1]所述的黃芩提取物制備方法制備黃芩提取物；步驟3，將人工牛黃、黃芩提取物混合均勻，加適量淀粉、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸等輔料，濕法制成顆粒；步驟4，將步驟1所得揮發(fā)油，噴在步驟3所得顆粒中，混勻，低溫干燥，整粒，壓片，包膜衣，制成1000片，即得。
藥效學(xué)研究結(jié)果兒童用實(shí)施例1制備的灌腸液，按《中藥新藥藥效毒理研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行試驗(yàn)1 復(fù)方柴胡灌腸液抗病毒試驗(yàn)采用體外抗病毒感染試驗(yàn)，觀察體外對(duì)FM1流感病毒、呼吸道合胞病毒的影響。
1.1 復(fù)方柴胡灌腸液體外對(duì)FM1流感病毒的抑制效應(yīng)方法(1)病毒株所用RSV預(yù)先在Hela細(xì)胞上傳代，穩(wěn)定傳代后作感染力滴定。然后，取100 TCID50為感染量，所用KL1流感病毒在MDCK細(xì)胞上傳代，滴定后取100 TCID50為感染量。
(2)藥物對(duì)細(xì)胞毒性試驗(yàn)復(fù)方柴胡灌腸液采用2000、1000、500、250、125、62.5μg/ml，以不出現(xiàn)細(xì)胞病變的后一管濃度為細(xì)胞毒性界限最高濃度，重復(fù)3次，篩選出500μg/ml為無(wú)毒性界限。
(3)藥物與病毒相互作用處理的方法復(fù)方柴胡灌腸液分別以500、250、125μg/ml為高、中、低濃度。①高、中、低3個(gè)濃度先作用細(xì)胞24h后，再加100 TCID50的FM1或RSV病毒。觀察24、48、76h，藥物有無(wú)抗病毒作用。②藥物以高、中、低3個(gè)濃度和病毒同時(shí)加入細(xì)胞單層，觀察24、48、76h有無(wú)抗病毒作用。③藥物以高、中、低3個(gè)濃度和病毒同時(shí)加入，慢慢旋轉(zhuǎn)混勻，放置過夜后，加入細(xì)胞單層，然后，觀察24、48、76h有無(wú)抗病毒作用。各方法同時(shí)設(shè)立病毒對(duì)照、藥物對(duì)照、細(xì)胞對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)重復(fù)2次。
結(jié)果復(fù)方柴胡灌腸液對(duì)流感病毒FM1的抑制病毒復(fù)制效應(yīng)，藥物先處理組對(duì)流感病毒有強(qiáng)抑制病毒復(fù)制效應(yīng)；藥物和病毒一齊加入細(xì)胞，有強(qiáng)抑制病毒復(fù)制效應(yīng)；藥物加病毒放置過夜組無(wú)抑制病毒復(fù)制效應(yīng)。
結(jié)論以藥物先處理細(xì)胞有強(qiáng)抑制病毒復(fù)制效應(yīng)，藥物病毒同時(shí)加入有很強(qiáng)抑制病毒復(fù)制效應(yīng)。
2.1 復(fù)方柴胡灌液對(duì)呼吸道合胞病毒的抑制病毒復(fù)制效應(yīng)按Hela感染細(xì)胞后，產(chǎn)生細(xì)胞病變指數(shù)來(lái)判斷。
結(jié)果藥物先處理組、病毒和藥物同時(shí)加入細(xì)胞單層組抑制病毒效應(yīng)最好。放置4℃中、低濃度有抑制病毒復(fù)制效應(yīng)，而高濃度無(wú)效。
2 復(fù)方柴胡灌腸液對(duì)試驗(yàn)家兔的退熱作用采用家兔注射“細(xì)菌培養(yǎng)液”發(fā)熱模型，觀察復(fù)方柴胡灌腸液一次性直腸給藥對(duì)發(fā)熱家兔的解熱作用，與安乃近組作對(duì)照。
2.1 實(shí)驗(yàn)方法 選擇合格試驗(yàn)用兔，注射用傷寒-副傷寒四聯(lián)疫苗1.0ml/kg，耳iv。1-2h后，選擇升溫在0.8-1.5℃的發(fā)熱兔40只進(jìn)行降溫試驗(yàn)，按體重、平均體溫隨機(jī)分為5組，分別為生理鹽水空白對(duì)照組、安乃近陽(yáng)性對(duì)照組(0.10g/kg)，復(fù)方柴胡灌腸液大劑量組(7.0g/kg)、中劑量組(3.5g/kg)、小劑量組(1.75g/kg)，每組8只，均采用直腸給藥。用微型熱原測(cè)量?jī)x測(cè)定實(shí)驗(yàn)兔的體溫，給藥前測(cè)體溫2次，取均值為給藥前體溫；給藥后每15min測(cè)量1次，記錄降溫值，進(jìn)行比較。結(jié)果用Statis軟件處理，作t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。
2.2結(jié)果復(fù)方柴胡灌腸液在1.75-7.0g/kg劑量下，具有明顯解熱作用(P＜0.01)，且呈現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。大、中級(jí)兩組與安乃近組比較，第0.5、1.0、2.0和3.0h 4個(gè)時(shí)項(xiàng)的降溫幅度差異無(wú)顯著性(P＞0.05)；其降溫起效略慢，但維持時(shí)間較安乃近長(zhǎng)3h，降溫幅度大。表明，復(fù)方柴胡灌腸液有顯著的退熱作用。
3 復(fù)方柴胡灌腸液的抗炎作用分別用小鼠耳廓“二甲苯”致炎模型和“角叉菜”致炎大鼠足跖腫脹模型，觀察復(fù)方柴胡灌腸液直腸給藥后的抗炎作用，與阿司匹林組作對(duì)照。
3.1 實(shí)驗(yàn)方法(1)復(fù)方柴胡灌腸液的抗急性炎癥作用實(shí)驗(yàn) 選擇體重18-20g的昆明種小鼠，隨機(jī)分5組，每組10只，分別為生理鹽水空白對(duì)照組、阿司匹林陽(yáng)性對(duì)照組(0.1g/kg)、復(fù)方柴胡灌腸液大劑量組(5.0g/kg)、中劑量組(2.5g/kg)、小劑量組(1.25g/kg)，均采用直腸給藥。給藥45min后，于右耳廓正反兩面均勻涂抹二甲苯0.1ml，使該側(cè)耳廓腫脹。15min后處死動(dòng)物，沿各耳廓基線剪下兩耳，于同一部位用打孔器沖下耳片(直徑9mm)并分別稱重，以左、右耳片重量之差除以左側(cè)耳片重量的百分比為腫脹度，計(jì)算結(jié)果，并作t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。
(2)復(fù)方柴胡灌腸液抗慢性炎癥作用實(shí)驗(yàn)選擇體重在100-150g的SD大鼠，分組每組8只，按生理鹽水相對(duì)劑量、阿司匹林組(0.15g/kg)，復(fù)方柴胡灌腸液大劑量組(14.0g/kg)、中劑量組(10.5g/kg)、小劑量組(7.0g/kg)劑量給藥，40min后，于大鼠右后足跖注射0.1ml濃度為0.01g/ml的角叉菜溶液，使大鼠右后足跖腫脹。用容積測(cè)定儀測(cè)定給藥前及注射角叉菜溶液后1h、2h、4h和6h的大鼠右后足跖容積，計(jì)算腫脹度，與對(duì)照組比較，作t檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。
3.2 結(jié)果(1)復(fù)方柴胡灌腸液的抗急性炎癥作用復(fù)方柴胡灌腸液在1.25-5.0g/kg劑量下，對(duì)小鼠耳廓腫脹有明顯抑制作用(P＜0.01)；(2)復(fù)方柴胡灌腸液抗慢性炎癥作用復(fù)方柴胡灌腸液在7.0-14.0g/kg劑量下，對(duì)大鼠足跖腫脹有明顯抑制作用(P＜0.01)，與阿司匹林組相近。
以上結(jié)果表明復(fù)方柴胡灌腸液有解熱、抗急、慢性炎癥作用。其退熱作用時(shí)間，較安乃近起效時(shí)間略慢，但作用持久；而抗炎作用相當(dāng)。
臨床療效觀察復(fù)方柴胡灌腸液(濃縮)用于1-9歲風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱，并伴有咳嗽，咽痛等癥；即上呼吸道感染發(fā)熱患兒96例，并與雙黃連口服液治療的54例作對(duì)照觀察，結(jié)果療效滿意。
1 一般臨床資料所選150例住院患兒，隨機(jī)分為治療組96例，其中，男55例，女41例，年齡(3.5±0.4)歲。患兒發(fā)病時(shí)間，≤24h 57例，25-48h 39例。發(fā)熱38℃-39℃59例，＞39℃ 37例；對(duì)照組54例，其中，男31例，女23例，年齡(3.4±0.6)歲?；純喊l(fā)病時(shí)間，≤24h 30例，25-48h 24例。發(fā)熱38℃-39℃34例，＞39℃20例。
2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療小兒外感發(fā)熱的臨床研究指導(dǎo)原則》和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)兒科病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。
3 療效標(biāo)準(zhǔn)以衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療小兒外感發(fā)熱的臨床研究指導(dǎo)原則》為依據(jù)制定。(1)痊愈服藥24-48小時(shí)內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，不再回升，證候消失，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效服藥24-48小時(shí)內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，不再回升，主要證候大部分消失，異常生化指標(biāo)接近正常。有效服藥48-72小時(shí)內(nèi)，體溫恢復(fù)正常，主要證候部分消失，異常理化指標(biāo)有所改善。無(wú)效不符合以上標(biāo)淮者。
4 治療結(jié)果復(fù)方柴胡灌腸液治療組治愈28例(29.2％)，顯效31(32.5％)，有效33例(34.4％)，無(wú)效4例(4.2％)總有效率95.8％；雙黃連口服液對(duì)照組治愈7例(13.0％)，顯效15(27.8％)，有效24例(44.4％)，無(wú)效8例(14.8％)，總有效率85.2％。復(fù)方柴胡灌腸液療效優(yōu)于雙黃連口服液(P＜0.05)。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方柴胡制劑，其特征在于由人工牛黃、柴胡、黃芩提取物等中藥原料藥材經(jīng)過提取加工制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于處方重量配比如下人工牛黃8.9-180g，柴胡160-2250g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))12.6-178g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于兒童用處方重量配比如下人工牛黃8.9-89g，柴胡160-1125g黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))12.6-89g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于兒童用有效處方重量配比如下人工牛黃33g，柴胡600g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))47g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于成人用處方重量配比如下人工牛黃100-180g，柴胡1800-2250g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))142-178g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于成人用有效處方重量配比如下人工牛黃100g，柴胡1800g，黃芩提取物(以黃芩苷純品計(jì))142g，吐溫-80 12.5g，制成2000ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于選自灌腸液、口服液、注射液、片劑、顆粒劑、膠囊劑、膏、滴丸等劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述灌腸液必要時(shí)還包括藥用載體，所述藥用載體選自賦型劑，增溶劑，pH調(diào)節(jié)劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述賦型劑是注射用水，增溶劑，是吐溫-80，pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，包括以下步驟步驟1，將柴胡分別加10倍量熱水，煎煮蒸餾三次，每次1小時(shí)，收取揮發(fā)油及回溜提取液；步驟2，將柴胡三次蒸餾的揮發(fā)油及回溜提取液，加吐溫-80，使其完全溶解；步驟3，按權(quán)力要求[1]所述的黃芩提取物制備方法制備黃芩提取物；步驟4，將人工牛黃、黃芩提取物加純化水適量，調(diào)pH至8.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟5，將步驟4所得藥液，經(jīng)孔徑截留分子量10000-100000(相當(dāng)10-100nm)的膜濾過，濃縮至400ml；步驟6，將步驟4所得藥液，加到步驟2所得柴胡提取液中，調(diào)pH至7.0，加吐溫-80攪拌，使溶解；步驟7，加注射用水至1000ml，灌封于權(quán)力要求[1]所述的囊殼中，流通蒸氣滅菌，制成灌腸液(濃縮)，即得，其中，所述納米膜，是指聚砜等高分子材料制備的各種異型膜材料及其配件，優(yōu)選的是中空纖維納米膜。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述黃芩苷的制備方法如下將黃芩加水煎煮二次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，80℃保溫，靜置，使黃芩苷凝聚析出，濾過；棄去濾液，沉淀物加適量水?dāng)噭颍?0％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至7.0，加等量乙醇，攪伴使溶解，濾過；濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0-2.0，加熱至60℃，靜置，使黃芩苷析出，濾過；沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方柴胡灌腸液制劑及其制備方法，其組成為柴胡、人工牛黃，黃芩為有效成分，本發(fā)明具有雜質(zhì)少，純度高，吸收速率快，生物利用度高，退熱、解毒，益氣固表的確切療效。制劑具有質(zhì)量穩(wěn)定，便于兒童應(yīng)用，外觀美觀等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1850150SQ200610057188
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月14日
發(fā)明者王振國(guó), 賈志丹, 劉賀之, 周穎, 蘇彥珍, 王濤, 吳素林 申請(qǐng)人:北京國(guó)丹藥物技術(shù)開發(fā)有限公司