專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物腸溶軟膠囊制劑，尤其是涉及一種含有鴉膽子油的腸溶軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是當(dāng)今世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球每年新發(fā)癌癥病人870萬(wàn)，死亡的人數(shù)達(dá)600至700萬(wàn)，占人口總死亡數(shù)的十分之一，且每年以2-3％的速度增長(zhǎng)。我國(guó)每年新增惡性腫瘤病人200萬(wàn)人，死亡130多萬(wàn)人左右。近年來(lái)，由于氣候環(huán)境和飲食結(jié)構(gòu)的變化，肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等惡性實(shí)體瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。中西結(jié)合治療已成為治療惡性腫瘤的最佳和最有效的方法之一，如中醫(yī)藥輔助治療，可減少患者在化放療過(guò)程中的毒副作用，克服腫瘤細(xì)胞的抗藥性，提高機(jī)體的免疫力，防止腫瘤轉(zhuǎn)移，預(yù)防復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期，其中鴉膽子油是公認(rèn)有效的抗癌藥物之一。鴉膽子，別名“老鴉膽”，為苦木科植物鴉膽子Bruceajavanica(L.)Merr.的果實(shí)，廣泛分布我國(guó)廣西、廣東、云南、福建、臺(tái)灣等地。鴉膽子油為淺黃色～棕褐色、澄明的油狀液體，其中的主要活性成分為油酸和亞油酸，是主要抗腫瘤活性成份(湯濤等，中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2001，17(5)534-9)。藥效學(xué)研究表明鴉膽子油對(duì)于多種癌細(xì)胞均具有明顯的殺滅作用，對(duì)于艾氏腹水癌、肝癌和人體宮頸癌Hela細(xì)胞具極強(qiáng)的親合力和抑制作用，并保護(hù)維持人體正常代謝功能的骨髓和升高人體白細(xì)胞水平。鴉膽子油通過(guò)抑制癌細(xì)胞DNA的合成以抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，臨床廣泛用于治療癌癥和腫瘤的輔助治療，特別是對(duì)各期癌癥(如食道癌、胃癌、肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移、消化道腫瘤、腸癌和肝癌)的療效極佳。目前臨床應(yīng)用的鴉膽子油主要以液體形式提供，如以鴉膽子石油醚提取物為原料，采用精制大豆磷脂為乳化劑制成的水包油型鴉膽子油乳劑。但鴉膽子油的靜脈乳注射液和口服乳液均存在諸多缺陷。例如，靜脈乳注射液的工藝不穩(wěn)定，溫度、乳化時(shí)間和生產(chǎn)設(shè)備都對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，而造成乳粒不均勻；產(chǎn)品貯存中易出現(xiàn)油、水分層、破裂、轉(zhuǎn)相、絮凝和敗壞等現(xiàn)象而無(wú)法使用；貯存條件需要避光、控制溫度在6±2℃范圍內(nèi)保存；使用期限僅為1年，且在實(shí)際使用中受環(huán)境影響大，產(chǎn)品常在有效期內(nèi)即失效或性狀不合格；在臨床使用中，出現(xiàn)靜脈炎、血管硬化、血管瘤、肌肉和血管刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等副作用，病人耐受性差。鴉膽子油口服乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，滅菌后口服乳劑的物理穩(wěn)定性差，其有效成分在放置過(guò)程中易氧化分解，產(chǎn)生特異的酸敗氣味，影響藥物的穩(wěn)定性，另外，因鴉膽子油口服制劑的腥嗅味和油膩感，多數(shù)患者對(duì)鴉膽子油口服乳液存在油膩、惡心、厭食、嘔吐等消化道不適反應(yīng)，患者的服用依從性顯著降低。其改良劑型再生乳劑，仍未解決產(chǎn)品對(duì)光、濕、熱不穩(wěn)定的技術(shù)問(wèn)題，也沒(méi)能有效改善鴉膽子油口服制劑的腥嗅味和油膩感。且研究表明，即使加入大量的矯味劑也不能明顯改進(jìn)鴉膽子油特有的腥嗅味。另外，口服乳液或顆粒劑還存在單位定量不準(zhǔn)確、容易污染等缺陷。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)出新的鴉膽子油口服藥物劑型，以有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性和降低或避免副作用，提高患者服用的依從性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑，其特征在于囊液由0.5份體積的鴉膽子油和0.075重量份的豆磷脂組成。進(jìn)一步，囊殼中明膠∶甘油的重量比為100∶40。進(jìn)一步，在軟膠囊壓制、定型、洗丸后，在囊殼外包上高分子腸溶衣料。進(jìn)一步，所述的高分子腸溶衣料為本領(lǐng)域常用的腸用衣料，包括但不僅限于甲醛明膠、蟲(chóng)膠(Shellac)、苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物、硅酮彈性體(硅橡膠)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素肽酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)或交聯(lián)海藻酸鹽等，優(yōu)選為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)或羥丙基甲基纖維素肽酸酯。為了增進(jìn)HPMCP與明膠的相容性，改善包衣層的防水性，在囊殼和高分子包衣之間包裹過(guò)渡層。為了改善腸溶軟膠囊的外觀，在包衣層外包裹拋光層。因此，本發(fā)明所述的高分子腸溶衣依次由過(guò)渡層、腸溶衣層和拋光層組成。進(jìn)一步，本發(fā)明過(guò)渡層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將5-20重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC，60RT50)與15-50重量份的羥丙基甲基纖維素肽酸酯(HPMCP，HP55)制成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的重量份為7-15，更優(yōu)選為9-12，最優(yōu)選為10-11；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素肽酸酯的重量份為20-40，更優(yōu)選為30-35，最優(yōu)選為31-32。進(jìn)一步，本發(fā)明的腸溶衣層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將30-100重量份的鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP，HP55)或羥丙基甲基纖維素肽酸酯與5-30重量份鄰苯二甲酸二丁酯制成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素肽酸酯或羥丙基甲基纖維素肽酸酯的重量份為40-90，更優(yōu)選為50-80，還優(yōu)選為60-70，最優(yōu)選為62-65；優(yōu)選鄰苯二甲酸二丁酯的重量份為10-25，更優(yōu)選為15-20，最優(yōu)選為15-18。進(jìn)一步，本發(fā)明的拋光層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將10-30重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC，60RT50)制備成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的重量份為15-25，更優(yōu)選為20-22。進(jìn)一步，拋光層的用量為1-4％，優(yōu)選為1.5-3％，更優(yōu)選為2-2.5％。鴉膽子油口服乳液由鴉膽子油、大豆磷脂和水按一定配比制成；鴉膽子油和大豆磷脂在空氣中易氧化酸敗，造成乳液pH值的快速下降，如在室溫下放置1年，pH值從6.0降至3.2；在80℃環(huán)境下放置10天，pH值降至下限以下，制劑穩(wěn)定性差，且具有口服劑量較大(每次服用20ml)，攜帶不方便等缺點(diǎn)。鴉膽子油中有效成分的主要吸收部位在腸道，如鴉膽子中主要有效成分油酸甘油酯在小腸內(nèi)受到胰液、膽汁和小腸液的消化，被分解為油酸在小腸內(nèi)吸收，然后進(jìn)入血液，發(fā)揮作用。臨床研究表明，約20％服用“鴉膽子乳劑”制劑的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道副作用，如強(qiáng)烈油膩感、酸敗氣味、惡心、嘔吐、上消化道系統(tǒng)和胃部不適等癥狀，嚴(yán)重影響服用的依從性。引起惡心、嘔吐和胃部不適等副作用的部位為上消化道系統(tǒng)，由制劑對(duì)胃部的不良刺激和滯留而產(chǎn)生。本發(fā)明的腸溶軟膠囊制劑能避免鴉膽子油在上消化道中滯留引起的惡心、嘔吐和胃部不適等副作用，并有體積小、制劑穩(wěn)定、服用方便等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的腸溶軟膠囊可克服注射劑所致的肌肉、血管刺激性、過(guò)敏反應(yīng)、使用不方便等副作用；并在小腸上部崩解，以克服口服制劑在胃內(nèi)崩解時(shí)引起的惡心、厭食、嘔吐等消化道不良反應(yīng)。此外，軟膠囊制劑中不含水分，減少了鴉膽子中有效成分的分解和酸敗，提高了藥物的穩(wěn)定性；囊液中添加了磷脂類(lèi)乳化劑，提高了藥物在消化系統(tǒng)中的溶解和分散，利于生物利用度的提高。本發(fā)明的鴉膽子腸溶軟膠囊具有服用劑量小、易于服用、吸收快、療效好、副作用小、穩(wěn)定性好、安全可靠等特點(diǎn)；同時(shí)，軟膠囊生產(chǎn)車(chē)間無(wú)粉塵，有利于勞動(dòng)保護(hù)，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便。具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。本發(fā)明的鴉膽子油腸溶軟膠囊具有生物利用度高、密封性好、定量準(zhǔn)確、外型美觀等特點(diǎn)，并可使藥劑在小腸上部溶解和吸收，以降低鴉膽子油對(duì)胃部的刺激，并減少其腥臭味所致的惡心、嘔吐等副作用，提高藥物的生物利用度，增加患者服用的依從性。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備鴉膽子油腸溶軟膠囊的方法，其特征在于囊液由0.5份體積的鴉膽子油和0.075重量份的豆磷脂組成。進(jìn)一步，囊殼中明膠∶甘油的重量比為100∶40。進(jìn)一步，在軟膠囊壓制、定型、洗丸后，在囊殼外包上高分子腸溶衣。進(jìn)一步，所述的高分子腸溶衣料為本領(lǐng)域常用的腸用衣料，包括但不僅限于甲醛明膠、蟲(chóng)膠(Shellac)、苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物、硅酮彈性體(硅橡膠)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素肽酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)或交聯(lián)海藻酸鹽等，優(yōu)選為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)或羥丙基甲基纖維素肽酸酯。為了增進(jìn)HPMCP與明膠的相容性，改善包衣層的防水性，在囊殼和高分子包衣之間包裹過(guò)渡層。為了改善腸溶軟膠囊的外觀，在包衣層外包裹拋光層。因此，本發(fā)明所述的高分子腸溶衣依次由過(guò)渡層、腸溶衣層和拋光層組成。進(jìn)一步，本發(fā)明過(guò)渡層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將5-20重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC，60RT50)與15-50重量份的羥丙基甲基纖維素肽酸酯(HPMCP，HP55)制成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的重量份為7-15，更優(yōu)選為9-12，最優(yōu)選為10-11；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素肽酸酯的重量份為20-40，更優(yōu)選為30-35，最優(yōu)選為31-32。進(jìn)一步，本發(fā)明的腸溶衣層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將30-100重量份的鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP，HP55)或羥丙基甲基纖維素肽酸酯與5-30重量份鄰苯二甲酸二丁酯制成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素肽酸酯或羥丙基甲基纖維素肽酸酯的重量份為40-90，更優(yōu)選為50-80，還優(yōu)選為60-70，最優(yōu)選為62-65；優(yōu)選鄰苯二甲酸二丁酯的重量份為10-25，更優(yōu)選為15-20，最優(yōu)選為15-18。進(jìn)一步，本發(fā)明的拋光層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將10-30重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC，60RT50)制備成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的重量份為15-25，更優(yōu)選為20-22。進(jìn)一步，拋光層的用量為1-4％，優(yōu)選為1.5-3％，更優(yōu)選為2-2.5％。水浴加熱溶解明膠，與甘油混勻，明膠∶甘油的重量比為100∶40，再加入防腐劑，攪拌均勻，真空脫氣后保溫靜置待用，制得囊殼液；0.5份體積的鴉膽子油和0.075重量份的豆磷脂混合，攪拌均勻，制得囊液；置軟膠囊成型機(jī)中，壓制成軟膠囊，定型、洗丸后，在軟膠囊外包上高分子腸溶衣。本發(fā)明的鴉膽子油腸溶軟膠囊具有生物利用度高、密封性好、定量準(zhǔn)確、外型美觀等特點(diǎn)，并可使藥劑在小腸上部溶解和吸收，以降低鴉膽子油對(duì)胃部的刺激，并減少其腥臭味所致的惡心、嘔吐等副作用，提高藥物的生物利用度，增加患者服用的依從性。本發(fā)明的另一目的是提供鴉膽子油腸溶軟膠囊在制備治療各期癌癥或腫瘤的輔助治療的藥物中的應(yīng)用。進(jìn)一步，所述的癌癥或腫瘤選自食道癌、胃癌、肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移、消化道腫瘤、腸癌或肝癌。各期癌癥患者服用本發(fā)明的鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑的日用劑量為每次服用4粒，每日2～3次。本發(fā)明的鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑具有高度的分散性，優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，并很好抑制制劑的變色和氧化分解，活性成分從制劑中溶出的速度不變，并且完全掩蓋了鴉膽子油的不良腥嗅味，并且定量準(zhǔn)確，顯著提高了患者服用的順從性。具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。實(shí)施例1-3鴉膽子油腸溶軟膠囊的制備實(shí)施例1-3鴉膽子油腸溶軟膠囊的組成及其指標(biāo)考察結(jié)果，參見(jiàn)表1-2。制備方法為1)鴉膽子油的提取鴉膽子藥材粉碎成粗粉，稱(chēng)取5kg，置提取罐中，加入6倍量溶劑汽油，回流提取1小時(shí)，濾過(guò)，殘?jiān)尤?倍量溶劑汽油，回流提取1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收溶劑至盡，即得，提取率在12.8～13.4％之間，結(jié)果見(jiàn)表1。2)制備鴉膽子油軟膠囊取5000ml鴉膽子油，置不銹鋼桶中，加入豆磷脂750g，攪拌置全部溶解，濾過(guò)，制得囊液。取上述軟膠囊內(nèi)容物置軟膠囊成型機(jī)中，壓制成軟膠囊，每粒重0.55g，成品率95％以上。3)鴉膽子油軟膠囊的包衣將軟膠囊置包衣鍋內(nèi)，先噴入80％乙醇溶液濕潤(rùn)軟膠囊，然后噴入過(guò)渡層，增重0.5-1.0％，再?lài)娙肽c溶衣至增重5.5-6.5％，最后噴入拋光液增重0.2-0.4％，干燥，即得，結(jié)果見(jiàn)表2。表1鴉膽子油的提取率及理化性質(zhì)表2鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑的制備及其指標(biāo)考察實(shí)施例4鴉膽子油腸溶軟膠囊的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察取實(shí)施例1-3所得的鴉膽子油腸溶軟膠囊，在溫度(T)為25℃±2℃，相對(duì)濕度(RH)為60％±10％的實(shí)驗(yàn)條件下，放置0、3、6、9和12個(gè)月后，逐月考察其下述指標(biāo)，并檢查結(jié)果與放置前進(jìn)行對(duì)比，觀察其穩(wěn)定性。穩(wěn)定性考察觀察性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、微生物檢查等指標(biāo)，試驗(yàn)方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年一部附錄中相應(yīng)項(xiàng)下的方法操作。各項(xiàng)指標(biāo)的要求為1、性狀本品棕色的腸溶軟膠囊制劑，內(nèi)容物為黃色的澄明液體；氣特異，味苦。2、鑒別本品在268nm附近有特征吸收。3、檢查1)鹽酸溶液中崩解2h，軟膠囊外殼沒(méi)有裂縫或崩解；2)腸溶液中崩解時(shí)限應(yīng)不超過(guò)60(min)。3)裝量差異應(yīng)＜±10％；4、含量測(cè)定本品每粒含總酸量以油酸(C18H34O2)計(jì)算，應(yīng)不低于350mg。5、微生物限度1)細(xì)菌總數(shù)(個(gè)/g)應(yīng)＜1000個(gè)/g；2)霉菌(個(gè)/g)應(yīng)＜100個(gè)/g；3)不得檢出大腸埃希菌。表3實(shí)施例1鴉膽子油腸溶軟膠囊長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察表4實(shí)施例2鴉膽子油腸溶軟膠囊長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察表5實(shí)施例3鴉膽子油腸溶軟膠囊長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)論本發(fā)明的鴉膽子油腸溶軟膠囊長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，藥物制劑的穩(wěn)定性良好，且包裝材料對(duì)藥物質(zhì)量無(wú)影響。實(shí)施例5鴉膽子油腸溶軟膠囊的加速穩(wěn)定性考察取實(shí)施例1-3所得的鴉膽子油腸溶軟膠囊，在溫度(T)為40℃±2℃，相對(duì)濕度(RH)為75％±5％的實(shí)驗(yàn)條件下，放置0、1、2、3和6個(gè)月后，逐月考察其下述指標(biāo)，并檢查結(jié)果與放置前進(jìn)行對(duì)比，觀察其穩(wěn)定性。穩(wěn)定性考察觀察性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、微生物檢查等指標(biāo)，試驗(yàn)方法參照《中華人民共和國(guó)藥典》2005年一部附錄中相應(yīng)項(xiàng)下的方法操作。各項(xiàng)指標(biāo)的要求為1、性狀本品棕色的腸溶軟膠囊制劑，內(nèi)容物為黃色的澄明液體；氣特異，味苦。2、鑒別本品在268nm附近有特征吸收。3、檢查1)鹽酸溶液中崩解2h，軟膠囊外殼沒(méi)有裂縫或崩解；2)腸溶液中崩解時(shí)限應(yīng)不超過(guò)60(min)。3)裝量差異應(yīng)＜±10％；4、含量測(cè)定本品每粒含總酸量以油酸(C18H34O2)計(jì)算，應(yīng)不低于350mg。5、微生物限度1)細(xì)菌總數(shù)(個(gè)/g)應(yīng)＜1000個(gè)/g；2)霉菌(個(gè)/g)應(yīng)＜100個(gè)/g；3)不得檢出大腸埃希菌。表6實(shí)施例1鴉膽子油腸溶軟膠囊加速穩(wěn)定性考察表7實(shí)施例2鴉膽子油腸溶軟膠囊加速穩(wěn)定性考察<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="854">微生物限度細(xì)菌總數(shù)(個(gè)/g)霉菌(個(gè)/g)大腸埃希菌12010未檢出15013未檢出18016未檢出20020未檢出22025未檢出</table></tables>表8實(shí)施例3鴉膽子油腸溶軟膠囊加速穩(wěn)定性考察結(jié)論本發(fā)明的鴉膽子油腸溶軟膠囊的加速穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，藥物制劑的穩(wěn)定性良好，且包裝材料對(duì)藥物質(zhì)量無(wú)影響。權(quán)利要求1.一種鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑，其特征在于囊液由0.5份體積的鴉膽子油和0.075重量份的豆磷脂組成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶軟膠囊制劑，所述腸溶軟膠囊經(jīng)軟膠囊壓制、定型、洗丸后，在囊殼外包上高分子腸溶衣料。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腸溶軟膠囊制劑，所述的高分子腸溶衣料選自甲醛明膠、蟲(chóng)膠、苯二甲酸醋酸纖維素，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物、硅酮彈性體(硅橡膠)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、羥丙基甲基纖維素肽酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素或交聯(lián)海藻酸鹽，優(yōu)選為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯或羥丙基甲基纖維素肽酸酯。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的腸溶軟膠囊制劑，所述的高分子腸溶衣由過(guò)渡層、腸溶衣層和拋光層組成。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶軟膠囊制劑，所述的過(guò)渡層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將5-20重量份的羥丙基甲基纖維素與15-50重量份的羥丙基甲基纖維素肽酸酯制成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的重量份為7-15，更優(yōu)選為9-12，最優(yōu)選為10-11；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素肽酸酯的重量份為20-40，更優(yōu)選為30-35，最優(yōu)選為31-32。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶軟膠囊制劑，所述的腸溶衣層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將30-100重量份的鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯或羥丙基甲基纖維素肽酸酯與5-30重量份鄰苯二甲酸二丁酯制成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素肽酸酯或羥丙基甲基纖維素肽酸酯的重量份為40-90，更優(yōu)選為50-80，還優(yōu)選為60-70，最優(yōu)選為62-65；優(yōu)選鄰苯二甲酸二丁酯的重量份為10-25，更優(yōu)選為15-20，最優(yōu)選為15-18。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶軟膠囊制劑，所述的拋光層組成為用體積比為70-90％乙醇溶液，將10-30重量份的羥丙基甲基纖維素制備成1000體積份的溶液；優(yōu)選乙醇溶液的體積比為75-85％，更優(yōu)選為80％；優(yōu)選羥丙基甲基纖維素的重量份為15-25，更優(yōu)選為20-22。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的腸溶軟膠囊制劑，所述的拋光層的用量為1-4％，優(yōu)選為1.5-3％，更優(yōu)選為2-2.5％。9.一種制備權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述鴉膽子油腸溶軟膠囊的方法，其特征在于囊液由0.5份體積的鴉膽子油和0.075重量份的豆磷脂組成。10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述鴉膽子油腸溶軟膠囊在制備治療各期癌癥或腫瘤的輔助治療的藥物中的應(yīng)用。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，所述的癌癥或腫瘤選自食道癌、胃癌、肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移、消化道腫瘤、腸癌或肝癌。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物腸溶軟膠囊制劑，尤其是涉及一種含有鴉膽子油的腸溶軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用。所述鴉膽子油腸溶軟膠囊制劑的特征在于囊液由0.5份體積的鴉膽子油和0.075重量份的豆磷脂組成，其腸溶衣依次由過(guò)渡層、腸溶衣層和拋光層組成，并具有在小腸上部溶解和吸收，以降低對(duì)胃部的刺激，并減少惡心、嘔吐等副作用，提高藥物的生物利用度，增加患者服用的依從性等特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/48GK1850135SQ20061005711公開(kāi)日2006年10月25日申請(qǐng)日期2006年3月9日優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日發(fā)明者陳世忠申請(qǐng)人:陳世忠