專利名稱：口服分散體型多潘立酮控釋凝膠劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服凝膠劑，更具體的說，是一種分散體型的多潘立酮凝膠劑。
背景技術(shù)：
多潘立酮為一種特效的外周多巴胺受體拮抗劑，主要作用于胃腸道的多巴胺受體，具有較強(qiáng)的促胃運(yùn)動和止吐作用，可以加強(qiáng)食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流等作用，是治療反流性食管炎的常用藥。但是，多潘立酮不能抵抗胃酸，必須與受體作用后才能起效，因此口服后很難迅速對上消化道起保護(hù)作用。
目前，多潘立酮主要有片劑和混懸劑，每天需給藥多次，不僅使用不便，而且血液中的藥物濃度起伏很大，導(dǎo)致“峰谷”現(xiàn)象。當(dāng)藥物濃度處于高峰時，超過了最適宜的治療濃度，便引起較多副反應(yīng)，甚至中毒；反之，藥物濃度降到低谷時，又遠(yuǎn)在所需濃度之下，難以發(fā)揮作用。同時由于片劑和混懸劑在胃腸道滯留時間較短，而且會在胃中被胃酸所破壞，不利于藥物的完全吸收，生物利用度較低。
現(xiàn)有的多潘立酮市售口服劑型存在著不能迅速保護(hù)食管下端，在消化道滯留時間短，血藥濃度起伏很大，口服吸收不好等技術(shù)問題和不足，而且由于多潘立酮水溶解度小，親水性差，在凝膠中易聚集成塊，不易均勻分散，由于極其不穩(wěn)定，利用現(xiàn)有的技術(shù)根本無法制備出符合藥劑學(xué)要求的凝膠劑。因此，盡管已經(jīng)有數(shù)種藥物的凝膠劑上市，但是迄今為止并沒有任何的多潘立酮凝膠劑研制出來或上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人通過精心研究，發(fā)明了一種能短時直接保護(hù)食道黏膜，并且能在胃腸道滯留，作用迅速持久，血藥濃度平穩(wěn)，吸收完全，能有效治療反流性食管炎的口服分散體型控釋凝膠劑，而且出乎意料地，通過本發(fā)明人所提供的特殊的組分和制備方法，可以使多潘立酮均勻地分散，從而使該凝膠劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性、藥物動力學(xué)性質(zhì)及活性，尤其是口服后具有持久穩(wěn)定的有效血藥濃度，可以減少服藥次數(shù)，增加病人的順應(yīng)性。
本發(fā)明提供一種口服凝膠劑，包含活性組分和基質(zhì)，其中所述活性組分包括多潘立酮、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，其重量比例為0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-1.0％的基質(zhì)及適量的水，所述的“基質(zhì)”選自卡波姆、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選卡波姆。
所述的“適量的水”包括使基質(zhì)完全溶漲的水量，以及最后余量補(bǔ)足等的水量之和，也就是說，在凝膠劑中除去活性組分和基質(zhì)及其他輔料，如尼泊金乙酯、山梨醇后即為水的量。而且，本發(fā)明對于水的量并沒有特別的限制。
所述的聚乙烯吡咯烷酮選自PVPK25、PVPK30、PVPK90或PVPK90D中的一種或幾種，卡波姆選自卡波姆-P934，卡波姆-P971或卡波姆-P974中的一種或幾種?？蛇x擇的，任何自制或市售的聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆都可以用于本發(fā)明而不影響本發(fā)明的發(fā)明目的。
水包括蒸餾水、去離子水等，而且只要不會影響到本發(fā)明的藥劑的性能和效果，其他的自制或市售水也是可以選擇的。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的凝膠劑中含有0.1-0.5％的多潘立酮，1-3％的聚乙烯吡咯烷酮，0.4-1.0％的基質(zhì)和適量的水。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在上述的制劑中加入其他藥學(xué)可接受的輔料，如尼泊金乙酯、山梨醇、以及芳香劑、調(diào)味劑或其他輔料等。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，凝膠劑包含0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.01-0.25％的尼泊金乙酯，0.5-2.0％的山梨醇，0.1-1.0％的基質(zhì)和適量的水。
本發(fā)明的凝膠劑還可以加入其它的藥學(xué)活性物質(zhì)制備成復(fù)方凝膠劑，這些藥學(xué)活性物質(zhì)與多潘立酮形成協(xié)同作用、疊加作用，增強(qiáng)治療反流性食管炎的效果。優(yōu)選的，該藥物活性物質(zhì)是雷尼替丁。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，活性組分的多潘立酮溶液中加入適量的鹽酸雷尼替丁，再加入到溶脹好的基質(zhì)溶液，混合均勻，用三乙醇胺調(diào)PH至7.0-9.0，得到含多潘立酮和鹽酸雷尼替丁的復(fù)方凝膠劑。
根據(jù)本發(fā)明的凝膠劑，配制成的多潘立酮凝膠劑經(jīng)過冷凍干燥，即得凍干粉末，加適量的水，又恢復(fù)成多潘立酮凝膠劑。
由于多潘立酮水溶解度小，親水性差，在凝膠中易聚集成塊，不易均勻分散，因此本發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行了重大改進(jìn)，提供一種特殊的制備工藝，其關(guān)鍵在于把多潘立酮配制成一種親水性好、分散均勻的溶液。因此本發(fā)明的技術(shù)方案是將多潘立酮先制成一種固體分散體，再將固體分散體溶液與凝膠混合，使多潘立酮均勻地分散于凝膠中，從而使該凝膠劑具有非常良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供一種多潘立酮凝膠劑的制備工藝，包括基質(zhì)撒入適量蒸餾水中，放置24小時，令其充分溶漲；取一定量的多潘立酮與聚乙烯吡咯烷酮，加入適量的無水乙醇使完全溶解，在50℃水浴下減壓蒸餾，得到固體分散體；將多潘立酮固體分散體加入已溶漲好的基質(zhì)溶液中，攪拌后，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至7.0-9.0，加水至足量得到凝膠。
制成后的凝膠呈乳白色粘稠狀，均勻、細(xì)膩。
使用時，直接口服，每次10g，每日一次，早餐前服用。
為檢驗本發(fā)明的多潘立酮凝膠劑所具有的優(yōu)良特征和效果，我們對該凝膠劑做了以下一些考察1.含藥量的測定用紫外分光光度法考察了多組凝膠劑中的多潘立酮的含量，結(jié)果表明凝膠劑中的多潘立酮的含量為標(biāo)示量的95％-105％，表明本發(fā)明制劑和制備方法具有良好的同一性和工業(yè)實(shí)用性。
2.離心試驗將多潘立酮直接混入基質(zhì)溶液中，再調(diào)節(jié)pH制成一定量的混懸凝膠。然后將混懸凝膠、市售混懸劑與等量的本發(fā)明同時離心，轉(zhuǎn)速為3000r/min，時間為30min。結(jié)果顯示混懸凝膠及市售混懸劑中的藥物沉于離心管底，而本發(fā)明的藥物未沉降，仍呈均勻的乳白色，說明所制備的凝膠劑為均一的含藥體系，具有較好的分散性。
3.穩(wěn)定性試驗考察了光、熱(40℃、60℃)、低溫(-20℃)等因素對多潘立酮凝膠劑穩(wěn)定性的影響，結(jié)果表明多潘立酮凝膠劑各項指標(biāo)均未見明顯變化。
用常溫加速試驗(40℃、RH75％)3個月，各項指標(biāo)均無明顯變化。
4.生物利用度試驗在生物利用度試驗中，分別給予比格犬口服市售多潘立酮片劑、市售多潘立酮混懸劑及本發(fā)明的多潘立酮凝膠劑，血藥濃度-時間曲線參見附圖1。
表1 口服多潘立酮凝膠劑與市售片劑及混懸劑血藥濃度的比較

由附圖1及表1表明本發(fā)明與片劑或混懸劑相比，能延緩達(dá)峰時間，達(dá)峰后血藥濃度穩(wěn)定持久，能保持12小時以上有效血藥濃度，30小時的AUC分別是市售片劑的3倍，混懸劑的1.7倍，顯著提高多潘立酮的生物利用度。
與現(xiàn)有制劑相比，本發(fā)明的制劑具有的優(yōu)點(diǎn)是非常明顯和突出的，本發(fā)明凝膠劑與常用普通劑型如口服片或混懸劑等相比有以下優(yōu)點(diǎn)所得凝膠劑性狀穩(wěn)定，含量均勻，經(jīng)放置無任何沉淀析出；凝膠可黏附于食管壁上，沿食管壁緩慢下流，在食管黏膜表面形成一定的物理屏障，能迅速保護(hù)食管下部的作用；凝膠劑能中和一部分的胃酸，降低胃上部及食管下端的酸度，具有降低酸度，保護(hù)黏膜的作用；凝膠進(jìn)入胃內(nèi)酸性環(huán)境中可形成溶液狀，固體分散體中的聚乙烯吡咯烷酮能促進(jìn)藥物的吸收；制成的凝膠口服后起效快，作用時間長，血藥濃度穩(wěn)定，使給藥次數(shù)從每天三次減為每天一次，提高病人的順應(yīng)性；制成的凝膠外表美觀，口感好，增加了兒童患者的順應(yīng)性；尤其特別的是，出乎意料地，由于本發(fā)明提供的特殊配方和制備方法，本發(fā)明的凝膠劑具有特別優(yōu)良的穩(wěn)定性，因此服用劑量準(zhǔn)確，無須使用前搖勻，應(yīng)用更方便。


附圖1為口服不同劑型后血藥濃度-時間曲線圖。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明和解釋，而不是對本發(fā)明進(jìn)行任何限制。
實(shí)施例1稱取0.1g卡波姆-P934，撒入25ml蒸餾水中，溶漲24小時。稱取500mg多潘立酮與5gPVPk30，將兩者混合后，加入100ml無水乙醇，置于50℃水浴中完全溶解。在50℃水浴中減壓蒸餾制成固體分散體。稱取550mg制成的固體分散體，加入上述已溶漲好的液體中，攪拌均勻。加入2ml50％三乙醇胺溶液，調(diào)節(jié)pH值至9。再加入蒸餾水至50g。
實(shí)施例2稱取0.1g卡波姆-P971，撤入25ml蒸餾水中，溶漲24小時。準(zhǔn)確稱取500mg多潘立酮與5gPVPk30，將兩者混合后，加入100ml無水乙醇，置于50℃水浴中完全溶解。在50℃水浴中減壓蒸餾制成固體分散體。稱取550mg制成的固體分散體，加入上述已溶漲好的液體中，攪拌均勻。加入2ml50％三乙醇胺溶液，調(diào)節(jié)pH值至7。再加入蒸餾水至50g。
實(shí)施例3稱取0.1g卡波姆-P974，撒入25ml蒸餾水中，溶漲24小時。稱取500mg多潘立酮與5gPVPk25，將兩者混合后，加入100ml無水乙醇，置于50℃水浴中使其完全溶解。在50℃水浴中減壓蒸餾制成固體分散體。準(zhǔn)確稱取550mg制成的固體分散體，加入上述已溶漲好的液體中，攪拌均勻。加入2ml50％三乙醇胺溶液，調(diào)節(jié)pH值至9。再加入蒸餾水至50g。
實(shí)施例4稱取0.2g羥丙基甲基纖維素，撒入25ml蒸餾水中，溶漲24小時。稱取500mg多潘立酮與2gPVPk30，將兩者混合后，加入100ml無水乙醇，置于50℃水浴中完全溶解。在50℃水浴中減壓蒸餾制成固體分散體。稱取550mg制成的固體分散體，加入上述已溶漲好的液體中，攪拌均勻。加入2ml50％三乙醇胺溶液，調(diào)節(jié)pH值至8。再加入蒸餾水至50g。
實(shí)施例5稱取0.2g甲基纖維素，撒入25ml蒸餾水中，溶漲24小時。稱取500mg多潘立酮與2gPVPk30，將兩者混合后，加入100ml無水乙醇，置于50℃水浴中使其完全溶解。在50℃水浴中減壓蒸餾制成固體分散體。稱取550mg制成的固體分散體，加入上述已溶漲好的液體中，攪拌均勻。加入2ml50％三乙醇胺溶液，調(diào)節(jié)pH值至9。再加入蒸餾水至50g。
實(shí)施例6稱取0.5g羥丙基纖維素，撒入25ml蒸餾水中，溶漲24小時。稱取500mg多潘立酮與2gPVPk30，將兩者混合后，加入100ml無水乙醇，置于50℃水浴中使其完全溶解。在50℃水浴中減壓蒸餾制成固體分散體。稱取550mg制成的固體分散體，加入上述已溶漲好的液體中，攪拌均勻。加入2ml50％三乙醇胺溶液，調(diào)節(jié)pH值至8。再加入蒸餾水至50g。經(jīng)過冷凍干燥，得固體粉末。再加入蒸餾水至50g。
可以理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在本發(fā)明制劑的活性組分和基質(zhì)中分別或一起加入其他藥學(xué)可接受的輔料或?qū)Ω鹘M分的比例進(jìn)行微小改變而不影響藥物制劑的基本性質(zhì)。但是，由這些改變而得到的藥物制劑及制備方法都沒有脫離本發(fā)明的精神，也落在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口服分散體型多潘立酮凝膠劑，包含活性組分和和基質(zhì)，其中所述活性組分包括多潘立酮、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，所述的基質(zhì)選自卡波姆、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選卡波姆，重量比例為0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-1.0％的基質(zhì)和適量的水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠劑，在活性組分中還包含尼泊金乙酯、山梨醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凝膠劑，包含0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.01-0.25％的尼泊金乙酯，0.5-2.0％的山梨醇，0.1-1.0％的基質(zhì)和適量的水
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凝膠劑，其特征在于所述的活性組分與基質(zhì)的比例為1∶1～4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于基質(zhì)是在水中先充分溶漲好的溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于將所得凝膠劑冷凍干燥后，得凍干粉末。將凍干粉末加適量水后，復(fù)得凝膠劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的凝膠劑，其特征在于活性組分的多潘立酮溶液加入適量的H2受體拮抗劑，如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁和尼扎替丁，得到含多潘立酮和H2受體拮抗劑的復(fù)方凝膠劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的凝膠劑，其特征在于活性組分的多潘立酮溶液加入適量的抗真菌藥物，如酮康唑、氟康唑、咪康唑和伊曲康唑，得到含多潘立酮和抗真菌藥物的復(fù)方凝膠劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求書1-8其中任意一項所述的凝膠劑的制備方法，其特征在于1)將基質(zhì)撒入適量蒸餾水中，放置24小時，令其充分溶漲；2)稱取一定量的多潘立酮與聚乙烯吡咯烷酮，加入適量的無水乙醇使完全溶解，在50℃水浴下減壓蒸餾，得到固體分散體；3)將多潘立酮固體分散體加入已溶漲好的基質(zhì)溶液中，攪拌后，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至7.0-9.0，加水至足量得到凝膠。
10.權(quán)利要求1-8所述的凝膠劑在制備用于治療反流性食管炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療反流性食管炎的多潘立酮凝膠劑，包含活性組分和基質(zhì)，其中所述活性組分包括由多潘立酮、聚乙烯吡咯烷酮、水制成的溶液。本發(fā)明的制劑具有使用方便，作用迅速持久，減少服要藥次數(shù)，增加吸收及黏膜保護(hù)、口感好的特點(diǎn)，以及具有特別良好的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/00GK1850080SQ200610056788
公開日2006年10月25日 申請日期2006年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月8日
發(fā)明者張烜, 楊照罡, 張春暉, 張強(qiáng) 申請人:北京大學(xué)