專利名稱：氯吡格雷緩、控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗凝血藥氯吡格雷或其藥學上可接受鹽的緩、控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogensulfate)其化學名為S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氫鹽。分子式為C16H16ClNO2S.H2SO4，分子量為419.91。
氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。ATC分類為BO1AC/04。
氯吡格雷選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GP111b/111a復合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集，但是還沒有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新有關(guān)。
多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速，母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時后低于定量限(0.00025mg/L)。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計算，至少有50％的藥物被吸收。
氯吡格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，其對血小板聚集也無影響，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85％。多次口服氯吡格雷75mg以后，血藥濃度約在1小時后達峰(30mg/l)氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物(一種硫醇衍生物)。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血中未檢測到此種代謝物。
在氯吡格雷50-150mg范圍內(nèi)，主要代謝物藥代動力學為線性增長(血漿濃度與劑量成正比)。
在很廣的濃度范圍內(nèi)，氯吡格雷及其主要代謝物均可在體外與人體的血漿蛋白可逆性結(jié)合(分別為98％和94％)。
人體口服14C標記的氯吡格雷以后，在5天內(nèi)約50％由尿液排出，約46％由糞便排出，一次和重復給藥后，血漿中主要代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時。
目前該藥臨床有口服片劑，已廣泛應用于預防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其它動脈的循環(huán)障礙疾病。氯吡格雷或其藥學上可接受鹽的緩、控釋制劑與速釋制劑相比，能在24小時內(nèi)能保持有效、平穩(wěn)的血藥濃度，提高療效，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應的發(fā)生，達到穩(wěn)定、持續(xù)起效的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個目的是提供氯吡格雷或其藥學上可接受鹽的緩、控釋制劑。另一個目的是提供易于制備的制劑。
氯吡格雷的緩、控釋制劑，根據(jù)制備工藝不同，可以設計成緩、控釋片或膠囊。
氯吡格雷的緩、控釋制劑，按質(zhì)量百分比氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽與起緩釋作用輔料的比例為1∶0.01～1∶20，優(yōu)選比例為1∶0.5～1∶5。其余輔料包括致孔劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑等。
氯吡格雷的緩、控釋制劑，通過加入骨架材料控制藥物的釋放和/或通過包衣技術(shù)控制藥物的釋放。
上述起骨架材料中起緩釋作用的輔料選自①纖維素衍生物(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等)⑤惰性脂肪或蠟類蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。包衣材料可采用醋酸纖維素、聚乙烯醇、羥甲級纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種。致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅等；填充劑可采用乳糖、淀粉、甘露醇、糊精等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液等；潤濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度乙醇-水溶液等；潤滑劑可采用硬脂酸、滑石粉、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的優(yōu)點是該緩、控釋制劑較之普通片，減輕了服藥后的峰谷波動現(xiàn)象，降低了不良反應的發(fā)生，提高了病人的順應性，又有普通口服固體制劑生產(chǎn)設備簡單、便于包裝、運輸及攜帶的特點。
具體實施例方式實施例1 硫酸氯吡格雷片的制備1000片量氯吡格雷 75g
微晶纖維素 100g乳糖50g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂5g5％PVP80％乙醇溶液 適量制備工藝將氯吡格雷、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉按等量遞加法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。普通片溶出度的測定照溶出度測定方法，以鹽酸溶液(0.9→1000)150ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別于5、10、15、25、35、45min時，取溶液適量，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，加溶出介質(zhì)制成每1ml約含0.2mg的溶液作為供試品溶液，另取氯吡格雷對照品適量，依法制成每1ml約含0.2mg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在270nm處分別測定吸收度，計算溶出量。
實施例2 氯吡格雷緩釋片的制備1000片量氯吡格雷75g羥丙基甲基纖維素(K100M) 100g乳糖50g硬脂酸鎂5g5％PVP80％乙醇溶液 適量制備工藝將氯吡格雷、羥丙基甲基纖維素、乳糖按等量低價法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒，50℃干燥，制粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。制備的氯吡格雷緩釋片有明顯的緩釋特性。
緩釋片釋放度的測定照溶出度測定方法，以鹽酸溶液(0.9→1000)150ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時，取溶液適量，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，加溶出介質(zhì)制成每1ml約含0.2mg的溶液作為供試品溶液，另取氯吡格雷對照品適量，依法制成每1ml約含0.2mg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在270nm處分別測定吸收度，計算釋放度。
實施例3 氯吡格雷緩釋包衣片的制備1000片量氯吡格雷75g乳糖50g低取代羥丙纖維素5g硬脂酸鎂5g隔離層包衣材料10％羥丙基甲基纖維素溶液或乙醇水溶液緩釋層包衣材料10％丙烯酸樹脂異丙醇-丙酮溶液1制備工藝將氯吡格雷、乳糖、低取代羥丙纖維素加適量潤濕劑制備軟材，過18目篩制粒，干燥，16目篩整理，加硬脂酸鎂混勻，壓片。用隔離層包衣材料包衣，干燥，用緩釋衣液進行包衣，可達到不同的釋藥速率。
緩釋片釋放度的測定照溶出度測定方法，以鹽酸溶液(0.9→1000)150ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時，取溶液適量，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，加溶出介質(zhì)制成每1ml約含0.2mg的溶液作為供試品溶液，另取氯吡格雷對照品適量，依法制成每1ml約含0.2mg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在270nm處分別測定吸收度，計算釋放度。
實施例4 氯吡格雷緩釋膠囊的制備1000片量核心部分空白微丸氯吡格雷隔離包衣層10％羥丙基甲基纖維素溶液或乙醇水溶液緩釋層包衣材料10％乙基纖維素水溶液或乙醇溶液制備工藝將空白丸芯(糖丸或微晶纖維素丸)置于流化床，配制氯吡格雷的水溶液(也可是一定濃度的醇水溶液)，上藥，使微丸增重10％～200％，采用HPMC的水或醇溶液包隔離衣，再采用乙基纖維素的水或醇溶液包緩釋衣，使緩釋層增重3～50％，干燥，將不同增重的微丸按一定比例灌裝膠囊，得到不同釋藥速率的緩釋膠囊。
緩釋膠囊釋放度的測定照溶出度測定方法，以鹽酸溶液(0.9→1000)150ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別于1、2、4、6、8、12小時，取溶液適量，同時補加相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，濾過，加溶出介質(zhì)制成每1ml約含0.2mg的溶液作為供試品溶液，另取氯吡格雷對照品適量，依法制成每1ml約含0.2mg的溶液，取上述兩種溶液，照分光光度法，在270nm處分別測定吸收度，計算釋放度。
權(quán)利要求
1.一種含氯吡格雷的緩、控釋制劑，其特征在于按質(zhì)量百分比氯吡格雷與起緩釋作用輔料的比例為1∶0.01～1∶20，優(yōu)選比例為1∶0.5～1∶5。
2.權(quán)利要求1所述的緩、控釋制劑，其特征在于活性成分為氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1所述的緩、控釋制劑，其特征在于通過加入骨架材料控制藥物的釋放和/或通過包衣技術(shù)控制藥物的釋放。
4.權(quán)利要求3所述的骨架材料，輔料選自①纖維素衍生物(甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等)②非纖維素多糖(如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等)③天然膠(果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠)④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等(如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等)⑤惰性脂肪或蠟類蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇—硬脂酸酯和十八烷醇⑥乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯。
5.權(quán)利要求3所述的包衣成分為醋酸纖維素、聚乙烯醇、羥甲級纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種。其中還包括一定量的致孔劑，可以是蔗糖、乳糖、甘露醇、聚維酮、淀粉、滑石粉、聚乙二醇等。
6.權(quán)利要求1～5所述的緩、控釋制劑，其特征在于該制劑可以是口服緩、控釋膠囊或是口服緩、控釋片。
全文摘要
本發(fā)明提供了口服給藥的氯吡格雷緩、控釋制劑。該制劑含有氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽。按質(zhì)量百分比氯吡格雷與起緩釋作用輔料的比例為1∶0.01～1∶20，其他輔料適量。緩釋基質(zhì)選自纖維素及其衍生物、海藻酸鹽、淀粉及其衍生物、聚丙烯樹脂類、聚羧乙烯類及其他起緩釋作用的輔料中的一種或幾種的組合物。與速釋制劑相比，本發(fā)明緩、控釋制劑在24小時內(nèi)能保持有效、平穩(wěn)的血藥濃度，提高療效，避免了普通常釋制劑服用后在血液中的峰谷現(xiàn)象，降低了不良反應的發(fā)生，達到穩(wěn)定、持續(xù)起效的效果。
文檔編號A61K31/4353GK1927167SQ200610047940
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者何巖 申請人:何巖