專利名稱：鹽酸千金藤堿凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細(xì)胞減少癥藥物鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
千金藤堿(素)(cepharanthine)系雙芐基異喹啉類生物堿，從防己科千金藤Stephaniajaponiaca(Thunb 1)Miers中提取而得。千金藤堿(素)的作用是能促進(jìn)骨髓組織增生，從而升高白細(xì)胞。臨床上主要用于白細(xì)胞減少癥。另外有研究發(fā)現(xiàn)千金藤堿(素)能抑制NF-к逆轉(zhuǎn)多藥物耐藥性(muti-drugresistance，MDR)，促進(jìn)耐藥細(xì)胞凋亡。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)該類生物堿中有許多具有較強(qiáng)的抗炎、抗病毒、抗溶血、抗腫瘤作用，能刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，活化造血組織，促進(jìn)骨髓增生。目前該藥已由日本化研生藥株式會(huì)社生產(chǎn)，有注射針劑、片劑和散劑三種劑型。注射水針劑存在穩(wěn)定性較差，在30℃以上條件保存含量明顯下降，藥物澄明度降低等問(wèn)題，同時(shí)由于安瓿包裝，運(yùn)輸貯存不便。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)注射制劑中存在的不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細(xì)胞減少癥藥物鹽酸千金藤堿(素)(C37H38N2O6·2HCl)凍干粉針劑，該凍干粉針劑能改善制劑的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)有效期，便于室溫貯藏。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑，包括下述按重量份計(jì)藥物為原料鹽酸千金藤堿(素)1～10份，凍干賦形劑10～400份，特別優(yōu)選，包括下述按重量份計(jì)藥物為原料鹽酸千金藤堿(素)5份，凍干賦形劑100份；所述凍干賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖或乳糖等中的任意一種凍干賦形劑，優(yōu)選的凍干賦形劑是甘露醇。
本發(fā)明的一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細(xì)胞減少癥藥物鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑的制備方法，包括如下工藝步驟和工藝條件取按重量份計(jì)鹽酸千金藤堿(素)1～10份，用1000～4000份的50～60℃的水混勻使鹽酸千金藤堿(素)溶解，再加入一種凍干賦形劑10～400份混合均勻后，過(guò)濾除菌，測(cè)定鹽酸千金藤堿(素)含量后凍干，即制得鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑；所述凍干賦形劑可以是甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖或乳糖等中的任意一種凍干賦形劑。所述凍干條件為凍干溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍干時(shí)間為24～36小時(shí)。所述過(guò)濾除菌采用0.20～0.25μm的微孔濾膜。
優(yōu)選的方案是取按重量份計(jì)鹽酸千金藤堿(素)5份，用2000份50℃的水混勻使鹽酸千金藤堿(素)溶解，再加入凍干賦形劑甘露醇100份混合均勻，過(guò)濾除菌，測(cè)鹽酸千金藤堿(素)含量后凍干，即制得鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑。所述過(guò)濾除菌采用0.22μm的微孔濾膜；所述凍干條件為凍干溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍干時(shí)間為36小時(shí)。
所述鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99～100％。
鹽酸千金藤堿(素)凍干粉針劑應(yīng)用于腫瘤患者放療、化療引起的白細(xì)胞減少癥，通常成人50mg/次，每日一次。使用時(shí)溶于250ml生理鹽水或5％葡萄糖溶液中，靜脈滴注。具體病例應(yīng)遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的鹽酸千金藤堿(素)的提取、分離、純化方法系參考《藥學(xué)學(xué)報(bào)》，1979，14(10)，612～616。
經(jīng)微量元素分析結(jié)果表明，本發(fā)明的產(chǎn)品分子式為(C37H38N2O6·2HCl)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益效果本發(fā)明的鹽酸千金藤堿(素)凍干劑療效確切，制劑穩(wěn)定；制成固體凍干粉狀態(tài)后，穩(wěn)定性較水針劑有明顯改善，質(zhì)量更穩(wěn)定，保證臨床使用的效果；能延長(zhǎng)有效期，便于室溫貯藏。本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(30℃、40℃、50℃)、高濕(RH92.5％、RH75％、25℃)及光照(4000Lx)等影響因素試驗(yàn)后，外觀性狀、澄明度及無(wú)菌檢查均符合注射用無(wú)菌粉末要求，pH值達(dá)到3～5范圍內(nèi)，鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99～100％。本發(fā)明產(chǎn)品加速試驗(yàn)(40℃RH75％)3個(gè)月的考察結(jié)果，外觀性狀、澄明度及無(wú)菌檢查均符合注射用無(wú)菌粉末要求，pH值達(dá)到3～5范圍內(nèi)，鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99～100％。本發(fā)明產(chǎn)品在室溫留樣考察1、3、6、12個(gè)月，經(jīng)定期取樣檢查各項(xiàng)項(xiàng)目外觀性狀、澄明度及無(wú)菌檢查均符合注射用無(wú)菌粉末要求，pH值達(dá)到3～5范圍內(nèi)，鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99～100％。故本產(chǎn)品有效期可定為一年。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例一取注射用鹽酸千金藤堿(素)原料1.1克(純度99％)，加入注射用水(50℃)1000ml，攪拌溶解，再加甘露醇10克，攪拌使溶解，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，測(cè)鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99％以上即分裝，2ml/瓶。進(jìn)行冷凍干燥，凍干條件為凍干溫度-20～-35℃，真空度50～200Pa，時(shí)間24小時(shí)。然后出箱，封口，檢漏，貼標(biāo)簽。全部在符合GMP要求的車間進(jìn)行。使用劑量靜脈滴注50mg/次，每天一次。使用方法用2ml注射用水振搖溶解，加入250ml生理鹽水或5％葡萄糖注射液中，靜脈滴注。
實(shí)施例二取注射用鹽酸千金藤堿(素)原料5克(純度99％)，加入注射用水(60℃)900ml，攪拌溶解，加海藻糖100克，攪拌使溶解，加水至2000ml，用0.20μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，測(cè)鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99％以上進(jìn)行分裝，2ml/瓶，進(jìn)行冷凍干燥。凍干條件為凍干溫度-20～-35℃，真空度50～200Pa，時(shí)間32小時(shí)。然后出箱，封口或壓蓋，檢漏或軋蓋，貼標(biāo)簽。全部在符合GMP要求的車間進(jìn)行。使用劑量靜脈滴注50mg/次，每天一次。使用方法用2ml注射用水振搖溶解，加入250ml 5％葡萄糖注射液中，靜脈滴注。
實(shí)施例三取注射用鹽酸千金藤堿(素)原料10克(純度99％)，加入注射用水(55℃)3600ml，攪拌溶解，加葡萄糖400克，攪拌使溶解，加水至4000ml，用0.25μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，測(cè)鹽酸千金藤堿(素)含量達(dá)到標(biāo)示量的99～100％進(jìn)行分裝。然后在溫度-20～-35℃、真空度50～200Pa條件下，凍干36小時(shí)，出箱，壓蓋，軋蓋，貼標(biāo)簽。全部在符合GMP要求的車間進(jìn)行。使用劑量靜脈滴注50mg/次，每天一次。使用方法用2ml注射用水振搖溶解，加入250ml生理鹽水中，靜脈滴注。
如上所述，即可較好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸千金藤堿凍干粉針劑，其特征在于，包括下述按重量份計(jì)藥物鹽酸千金藤堿1～10份，凍干賦形劑10～400份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑，其特征在于，所述鹽酸千金藤堿凍干粉針劑包括下述按重量份計(jì)藥物鹽酸千金藤堿5份，凍干賦形劑100份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干賦形劑為甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖或乳糖中的任意一種凍干賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干賦形劑為甘露醇。
5.一種鹽酸千金藤堿凍干粉針劑的制備方法，包括如下工藝步驟和工藝條件取按重量份計(jì)鹽酸千金藤堿1～10份，用1000～4000份的50～60℃的水混勻使鹽酸千金藤堿溶解，再加入凍干賦形劑10～400份混合均勻后，過(guò)濾除菌，測(cè)鹽酸千金藤堿含量后凍干，即制得鹽酸千金藤堿凍干粉針劑；所述凍干賦形劑是甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖或乳糖中的任意一種凍干賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述凍干條件為凍干溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍干時(shí)間為24～36小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述過(guò)濾除菌采用0.20～0.25μm的微孔濾膜。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，取按重量份計(jì)鹽酸千金藤堿5份，用2000份50℃的水混勻使鹽酸千金藤堿溶解，再加入凍干賦形劑甘露醇100份混合均勻，過(guò)濾除菌，測(cè)鹽酸千金藤堿含量后凍干，即制得鹽酸千金藤堿凍干粉針劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述過(guò)濾除菌采用0.22μm的微孔濾膜；所述凍干條件為凍干溫度控制在-20～-35℃，真空度控制在50～200Pa，凍干時(shí)間為36小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或8所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述鹽酸千金藤堿含量達(dá)到標(biāo)示量的99～100％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療腫瘤患者放療、化療引起的白細(xì)胞減少癥藥物鹽酸千金藤堿凍干粉針劑及其制備方法。該凍干粉針劑包括下述按重量份計(jì)藥物為原料鹽酸千金藤堿1～10份，凍干賦形劑10～400份。取按重量份計(jì)鹽酸千金藤堿1～10份，用水溶解，再加入一種凍干賦形劑10～400份混合均勻后，過(guò)濾除菌，測(cè)含量，冷凍干燥后，密封保存，制得凍干粉針劑。所述凍干賦形劑為甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖或乳糖等。本發(fā)明的鹽酸千金藤堿凍干劑療效確切，制劑穩(wěn)定；制成固體凍干粉狀態(tài)后，穩(wěn)定性較水針劑有明顯改善，質(zhì)量更穩(wěn)定，保證臨床使用的效果；能延長(zhǎng)有效期，便于室溫貯藏。
文檔編號(hào)A61K31/4738GK1875945SQ20061003538
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2006年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者王一飛, 王慶端, 楊崇仁, 王治平, 王東陽(yáng), 趙志鴻, 錢垂文, 楊柯 申請(qǐng)人:廣州暨南生物醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)基地有限公司, 河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所, 中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所