專利名稱：藤茶素分散片的制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以中草藥提取物為主要原料制成的用于治療或預(yù)防高血脂、高血糖及血栓栓塞性心腦血管疾病的保健食品或藥物制劑，具體地講是一種含藤茶總黃酮提取物的可咀嚼分散片的制備方法及用途。
背景技術(shù)：
藤茶中的主要活性成分為黃酮醇類成分，主要為雙氫楊梅樹皮素(dihydromyricetin)和楊梅樹皮素(myricetin)，藥效學(xué)研究證明藤茶總黃酮及雙氫楊梅樹皮素和楊梅樹皮素對四種實驗性糖尿病動物模型具有顯著的降血糖作用，并有降血脂、抗血栓、抗氧化和保肝護肝等多種生物活性，毒理學(xué)研究證明藤茶總黃酮毒性很小。我們曾將藤茶總黃酮提取物制成藤茶素膠囊劑用于臨床初步試驗，但在研究中發(fā)現(xiàn)藤茶總黃酮及其主要活性成分雙氫楊梅樹皮素和楊梅樹皮素的水溶性很小，口服生物利用度較低，臨床效果不佳；而咀嚼分散片則具有服用方便，吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)少，口服經(jīng)咀嚼后能迅速溶解分散等特點，可克服以上缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能夠改善主藥溶解度，吸收快，生物利用度高，有利于人體有效、迅速地吸收，同時對于某些難以下咽硬物的病人，可經(jīng)咀嚼后使藥物迅速溶解分散，易于服用且制劑穩(wěn)定的藤茶素咀嚼分散片劑型，可作為治療或預(yù)防高血脂、高血糖及血栓栓塞性心腦血管疾病的保健食品或藥物使用。
本發(fā)明的藤茶素分散片是一種含藤茶素提取物的可咀嚼分散片劑型，可為素片或有一層常規(guī)的薄膜，含藤茶素主藥成分和常用分散片劑型添加劑以及甘露醇、木糖醇或山梨糖醇等水溶性輔料。單劑量為每片分散片中含主藥成分藤茶素總量為60～1000mg，其中藤茶素主藥成分為從藤茶中提取精制得到，主要含雙氫楊梅樹皮素和楊梅樹皮素，其分子式分別為C15H12O8和C15H10O8，結(jié)構(gòu)式分別為以下(I)和(II)
其技術(shù)特征是以藤茶為原料，根據(jù)不同藥用目的，首先提取得到含雙氫楊梅樹皮素為5-95％、楊梅樹皮素為95-5％的藤茶素提取物，然后加入分散片的特殊輔料如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉等崩解劑以及甘露醇、木糖醇或山梨糖醇等水溶性輔料，內(nèi)、外加相結(jié)合，并采用粘合性較好的聚維酮K30作粘合劑制粒，然后再加入微粉硅膠、香精等制成。以上所列舉的是一些藥學(xué)上常用的賦形劑及輔料，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的制備方法是
(1)藤茶素提取工藝
藤茶素的提取可以有兩種方法
工藝1取炮制好的藤茶，加入8-12倍量50％乙醇水溶液，回流提取2-3次，提取所用的乙醇一水比例可為10％～95％，過濾，合并提取液，煮沸，于pH6-8條件下濃縮到相當(dāng)于藥材4-7倍量體積，放置析晶，結(jié)晶經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶，制得含雙氫楊梅樹皮素為70-95％、楊梅樹皮素為5-30％的藤茶總黃酮提取物。
工藝2取炮制好的藤茶，加入8-12倍量水，煎煮2-3次，合并提取液，煮沸，于pH6-8條件下濃縮到相當(dāng)于藥材3-7倍量體積，放置析晶，結(jié)晶經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶，制得含雙氫楊梅樹皮素為5-70％，楊梅樹皮素為30-95％藤茶總黃酮提取物。
(2)原料的重量組成(g/g)
組方1藤茶素提取物40-70％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5-12％，預(yù)膠化淀粉10-36％，微晶纖維素5-18％，聚維酮K30 1-8％，木糖醇5-10％，甘露醇1-5％、微粉硅膠1-5％，十二烷基硫酸鈉0.1-3％，水果香精0.1-1％；
組方2藤茶素提取物40-70％，羧甲基淀粉鈉1-8％，低取代羥丙基纖維素1-8％，預(yù)膠化淀粉10-30％，山梨糖醇5-8％，甘露醇1-5％，微晶纖維素5-18％，聚維酮K30 1-8％，微粉硅膠1-5％，十二烷基硫酸鈉0.1-3％，水果香精0.1-1％。
(3)工藝中交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的加入方法是內(nèi)加90-10％，外加10-90％；最佳是內(nèi)加60％，外加為40％。
(4)工藝中聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉的加入方法是先將聚維酮K30配成10％-15％的水溶液，然后將十二烷基硫酸鈉溶解于聚維酮K30的水溶液中，制粒時一同加入到固體粉料中；也可將十二烷基硫酸鈉用適量水溶解，整粒時噴入到顆粒中；
(5)工藝中甘露醇、木糖醇或山梨糖醇的加入方法是內(nèi)加；
(6)工藝中微粉硅膠、水果香精的加入方法是外加；
(7)濕法制粒過程中顆粒的干燥溫度為50-80℃，1-5小時。最佳是60℃，3小時。
本發(fā)明藤茶素可咀嚼分散片劑型的優(yōu)點在于生產(chǎn)成本低、操作快、易于口腔給藥(不需用水、在口腔中咀嚼可快速崩解)，并能夠改善其主藥溶解度，能迅速形成均勻粘性混懸液而分散成細小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)性。同時還具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，特別方便老人和兒童患者服用。根據(jù)不同主藥成分及含量，可制成①用于治療或預(yù)防高血脂、高血糖的保健食品或藥物，②用于治療或預(yù)防血栓栓塞性心腦血管疾患的保健食品或藥物。
本發(fā)明對藤茶素進行的相關(guān)藥效學(xué)實驗結(jié)果如下
(1)藤茶素對四氧嘧啶糖尿病小鼠的影響實驗
取正常小鼠尾靜脈注射四氧嘧啶(85mg/kg)，72h后預(yù)測血清葡萄糖水平，選用血糖值在16mmol/L以上者作研究。然后，小鼠分為正常對照組，四氧嘧啶組，二甲雙胍(0.15g/kg)組，藤茶素大小劑量組(0.25g/kg和0.125g/kg)組，每天灌胃給藥一次，對照組和四氧嘧啶組給予等體積蒸餾水，連續(xù)7d。于末次給藥后1h測定血糖水平，結(jié)果見表1。藤茶素可明顯降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，其大劑量(250mg/kg)組降糖作用與150mg/kg二甲雙胍的作用相似。
表1藤茶素對四氧嘧啶糖尿病小鼠的影響(X±S)
與四氧嘧啶組比較，*P＜0.05
(2)藤茶素對腎上腺素性高血糖模型小鼠的影響實驗
取小鼠50只，隨機分為對照組，腎上腺素組，優(yōu)降糖(2.5mg/kg)組和藤茶素大、小劑量(0.25g/kg和0.125g/kg)組。每天灌胃給藥一次，連續(xù)7d。末次給藥后1h，正常對照組腹腔注射生理鹽水，其余各組均腹腔注射腎上腺素(240μg/kg)。分別于注射后0.5和1.0h，從小鼠眼眶靜脈叢取血測定血糖含量，結(jié)果見表2?？梢娞俨杷卮?、小劑量組在1.0h時均具有明顯對抗腎上腺素的升血糖作用。
表2藤茶素對腎上腺素引起高血糖小鼠血糖的影響
與腎上腺素組比較，*P＜0.05
(3)藤茶素對葡萄糖引起的高血糖模型小鼠血糖的影響實驗
取小鼠50只，隨機分為對照組，葡萄糖組，優(yōu)降糖(2.5mg/kg)組和藤茶素大、小劑量(0.25g/kg和0.125g/kg)組。對照組和葡萄糖組給予等體積蒸餾水，藥物或蒸餾水每日灌胃給藥一次，連續(xù)7d。于末次給藥后1.0h，對照組i.p等體積生理鹽水，其余各組i.p葡萄糖(2g/kg)溶液，分別在i.p葡萄糖后0.5，1.0和2h后，從小鼠眼眶靜脈叢取血測定血糖值。結(jié)果見表3。藤茶素對在0.5和1.0h血糖升高具有明顯抑制作用。
表3藤茶素對葡萄糖引起高血糖小鼠血糖的影響(n＝10)
與葡萄糖組比較，**P＜0.01，*P＜0.05
(4)藤茶素對大鼠體外血小板聚集的影響
取32只大鼠，在乙醚麻醉下腹主動脈取血，按常法制備富含血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)。以PPP于血小板聚集儀上調(diào)100％幅度，以PRP調(diào)0％。準確吸取300ulPRP(血小板數(shù)在(35±5)×104之間)，對照管加入20μl0.2mol/L磷酸緩沖液，藥物管加入20ul不同濃度的藤茶素或丹參注射液。37℃預(yù)溫3min后，加入20μlADP(2μmol/L)作聚集誘導(dǎo)劑，描記血小板聚集曲線，測定曲線下降毫米數(shù)，比較藥物組與對照組血小板聚集抑制百分率，結(jié)果見表4。藤茶素大小劑量組和丹參注射液均能明顯地抑制ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集，提示其有抗血小板聚集作用。
表4藤茶素素對大鼠血小板聚集的影響(n＝8)
與對照組比較***P＜0.001
(5)藤茶素對大鼠體內(nèi)血栓形成的作用
取SD大鼠32只，分為4組。按表2所列藥物和劑量ig給藥，每天一次，連續(xù)14d，末次給藥后1h，按文獻方法[5]，預(yù)先將大鼠用戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉，以體外頸總動脈一頸外靜脈血流旁路形成血小板血栓模型，手術(shù)畢后5min開放血流，15min后中斷血流，取出絲線稱重，總重量減去絲線重量即為血栓濕重。與對照組比較，計算其血栓形成抑制率，結(jié)果見表5。藤茶素大劑量組和復(fù)方丹參片能明顯抑制大鼠血栓形成，小劑量組也有一定的抑制作用。
表5藤茶素對大鼠血栓形成的影響
與對照組比較***P＜0.001
(6)藤茶素對高脂血癥模型小鼠血脂的影響
取小鼠50只，隨機分為5組。按表6所列藥物和劑量ig給藥，每天一次，連續(xù)10d。每天上午用藥后，下午除對照組外，其余均給予高脂乳劑0.5ml/只，造成實驗性高脂血癥。于第10d給藥后禁食過夜，次日晨從小鼠眶后靜脈叢取血，分離血清。按酶法檢測血清總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血糖(BG)含量，結(jié)果見6。藤茶素可使高脂血癥模型小鼠血清TC、TG含量和BG水平降低，顯示其明顯的降脂作用，其作用強度與陽性對照藥安妥明相似。
表6藤茶素對高脂血癥小鼠TC、TG和BG的影響(n＝10，x±SD)
與對照組比較△△△P＜0.001，與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
具體實施例方式
實施例1用于治療或預(yù)防高血脂、高血糖的藤茶素分散片的制備。
取炮制好的藤茶3000g，加入12倍量50％乙醇水溶液，回流提取3次，過濾，合并提取液，煮沸，于pH6-8條件下濃縮到相當(dāng)于藥材5倍量體積，放置析晶，結(jié)晶經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶即得含雙氫楊梅樹皮素為70-95％、楊梅樹皮素為5-30％的藤茶總黃酮提取物。
按制備1000片投料計算，稱取上述提取物230g、微晶纖維素75g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮48g、聚維酮K30 18g、微粉硅膠6g、木糖醇40g、甘露醇11g、預(yù)膠化淀粉105g、十二烷基硫酸鈉5g、香精2g。將提取物與組方量90-10％的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、組方量90-10％的微晶纖維素、組方量90-10％預(yù)膠化淀粉、木糖醇、甘露醇等粉料混勻，過100目篩；然后將聚維酮K30配成10％-15％的水溶液，并將十二烷基硫酸鈉溶解于聚維酮K30的水溶液中，噴入上述粉料中攪拌均勻，制成顆粒，待干燥后整粒，加入另一部分需外加的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、香精等與顆?；靹颍脡浩瑱C壓制成型，質(zhì)檢，包裝；或在合適的裝置中向藥片連續(xù)噴淋成膜材料(含有常規(guī)的含聚合物的包衣物質(zhì))，至包衣合格為止，質(zhì)檢，包裝，即得。
本品為淡黃色片，每片含藤茶素提取物230mg，理論平均片重約為540mg。
用法與用量口服，每次1-2片，一日3次。
貯藏密封，置陰涼干燥處。
實施例2用于治療或預(yù)防血栓栓塞性心腦血管疾患的藤茶素分散片的制備。
取炮制好的藤茶3000g，加入8倍量水，煎煮2次，合并提取液，煮沸，于pH6-8條件下濃縮到相當(dāng)于藥材4倍量體積，放置析晶，結(jié)晶經(jīng)乙醇-水重結(jié)晶即得含雙氫楊梅樹皮素為5-70％、楊梅樹皮素為30-95％藤茶總黃酮提取物。
按制備1000片投料計算，稱取上述提取物230g、羧甲基淀粉鈉27g、低取代羥丙基纖維素28g、微晶纖維素72g、山梨糖醇41g、甘露醇9g、聚維酮K30 17g、預(yù)膠化淀粉110g、微粉硅膠6g、十二烷基硫酸鈉8g、香精2g。將提取物與組方量90-10％的羧甲基淀粉鈉、組方量90-10％低取代羥丙基纖維素、組方量10-90％的微晶纖維素、組方量90-10％預(yù)膠化淀粉、山梨糖醇、甘露醇等粉料混勻，過100目篩；然后將聚維酮K30配成10％-15％的水溶液，噴入上述粉料中攪拌均勻，制成顆粒，待干燥后整粒；將十二烷基硫酸鈉用適量水溶解，整粒時噴入到顆粒中，加入另一部分需外加的羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、微粉硅膠、香精等與顆?；靹颍脡浩瑱C壓制成型，質(zhì)檢，包裝；或在合適的裝置中向藥片連續(xù)噴淋成膜材料(含有常規(guī)的含聚合物的包衣物質(zhì))，至包衣合格為止，質(zhì)檢，包裝，即得。
本品為淡黃色片，每片含藤茶素提取物230mg，理論平均片重約為550mg。
用法與用量口服，每次1-2片，一目3次。
貯藏密封，置陰涼干燥處。
權(quán)利要求
1、一種藤茶素分散片，其特征在于為可咀嚼分散片劑型，可為素片或有一層常規(guī)的薄膜，其中藤茶素主藥成分從藤茶中提取精制得到，其藤茶素主藥成分含雙氫楊梅樹皮素5～95％、楊梅樹皮素95～5％。
2、如權(quán)利要求1所述的藤茶素分散片，其特征在于藤茶素的提取方法為取炮制好的藤茶，加入8-12倍量水或乙醇水溶液，回流提取2～3次，合并提取液，煮沸，于pH 6～8條件下濃縮、析晶，再經(jīng)乙醇水重結(jié)晶，得到含雙氫楊梅樹皮素為5～95％、楊梅樹皮素95～5％的藤茶總黃酮提取物，提取所用的乙醇水比例可為10％-95％。
3、如權(quán)利要求1所述的藤茶素分散片，其特征在于單劑量為每片分散片含主藥成分藤茶素量為60～1000mg。
4、如權(quán)利要求1、2所述的藤茶素分散片，其特征是以藤茶為原料，制得藤茶素提取物，然后加入制備分散片的崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉以及水溶性輔料甘露醇、木糖醇或山梨糖醇，內(nèi)、外加相結(jié)合，并采用粘合性較好的聚維酮K30作粘合劑制粒，然后再外加微粉硅膠、香精制成，其工藝特征包括以下幾點
(1)原料的重量組成
組方1藤茶素提取物40-70％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5-12％，預(yù)膠化淀粉10-36％，微晶纖維素5-18％，聚維酮K30 1-8％，木糖醇5-10％，甘露醇1-5％、微粉硅膠1-5％，十二烷基硫酸鈉0.1-3％，水果香精0.1-1％；
組方2藤茶素提取物40-70％，羧甲基淀粉鈉1-8％，低取代羥丙基纖維素1-8％，預(yù)膠化淀粉10-30％，山梨糖醇5-8％，甘露醇1-5％，微晶纖維素5-18％，聚維酮K30 1-8％，微粉硅膠1-5％，十二烷基硫酸鈉0.1-3％，水果香精0.1-1％；
(2)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的加入方法是內(nèi)加90-10％，外加10-90％；最佳是內(nèi)加60％，外加為40％；
(3)聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉的加入方法是先將聚維酮K30配成10％-15％的水溶液，然后將十二烷基硫酸鈉溶解于聚維酮K30的水溶液中，制粒時一同加入到固體粉料中；也可將十二烷基硫酸鈉用適量水溶解，整粒時噴入到顆粒中；
(4)甘露醇、木糖醇或山梨糖醇的加入方法是內(nèi)加；
(5)微粉硅膠、水果香精的加入方法是外加；
(6)濕法制粒過程中顆粒的干燥溫度為50-80℃，1-5小時。最佳是60℃，3小時。
5、如權(quán)利要求1所述的藤茶素分散片，其特征在于作為治療或預(yù)防高血脂、高血糖的保健食品或藥物中的應(yīng)用。
6、如權(quán)利要求1所述的藤茶素分散片，其特征在于作為治療或預(yù)防血栓栓塞性心腦血管疾患的保健食品或藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藤茶素分散片的制備方法及用途，其特征是為咀嚼分散片劑型，可為素片或有一層常規(guī)的薄膜，其中藤茶素主藥成分從藤茶中提取精制得到，該主藥成分含雙氫楊梅樹皮素5～95％、楊梅樹皮素95～5％。其制備方法是采用分散片的輔料如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等作為崩解劑，并加入甘露醇、木糖醇等水溶性輔料，內(nèi)、外加相結(jié)合，同時采用聚維酮K30作粘合劑，既保證了片劑良好的成型效果，又使其能迅速崩解，改善主藥溶解度，吸收快，生物利用度高，有利于人體有效、迅速地吸收，發(fā)揮療效，可作為治療或預(yù)防高血脂、高血糖及血栓栓塞性心腦血管疾病的保健食品或藥物使用。
文檔編號A61P9/00GK1850069SQ20061001846
公開日2006年10月25日 申請日期2006年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日
發(fā)明者覃潔萍, 王乃平, 陳衛(wèi)衛(wèi), 蔡毅, 譚建寧 申請人:廣西中醫(yī)學(xué)院