專利名稱：制備克拉霉素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用紅霉素A N-氧化物制備克拉霉素的方法；以及在所述方法中制備的新的中間體。
克拉霉素可以通過將紅霉素A的6-羥基甲基化而制備。然而，6-羥基的選擇性甲基化難以實(shí)現(xiàn)，這是因?yàn)榧t霉素A具有包括6-羥基在內(nèi)的四個(gè)活性羥基，以及在甲基化反應(yīng)過程中能夠發(fā)生季銨化的二甲基氨基。
為了解決這種問題，已經(jīng)開發(fā)了多種方法用于克拉霉素的制備。
舉例來說，已經(jīng)公開了使用紅霉素A 9-肟衍生物作為中間體，制備克拉霉素的常規(guī)方法(見歐洲專利0,158,467；0,195,960；0,269,938；和0,272,110以及國際公開WO 97/36912和WO97/36913)。雖然這種方法給出相對(duì)高的收率，但該方法由于需要包括肟化、保護(hù)肟基、脫去肟基保護(hù)基以及去肟化在內(nèi)的多步反應(yīng)步驟造成的低生產(chǎn)效率而受到限制。
另一種用于制備克拉霉素的常規(guī)方法在歐洲專利0,147,062和0,177,696中報(bào)導(dǎo)。在歐洲專利0,147,062中公開的方法包括下列步驟用芐氧基羰基保護(hù)紅霉素A的2-羥基和氨基；甲基化6-羥基；脫去兩個(gè)芐氧羰基保護(hù)基；以及甲基化氨基以獲得克拉霉素。然而，這種方法除了有在大規(guī)模生產(chǎn)中使用柱色譜分離產(chǎn)品的困難之外，還受到從13.1％至18.5％的低收率問題的困擾，并且需要使用過量的芐氧碳酰氯。
因此，存在開發(fā)用于制備克拉霉素的改進(jìn)方法的需要。
本發(fā)明的另一目的是提供在所述方法中制備的新的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了制備分子式(I)的克拉霉素的方法，所述方法包括下列步驟(a)使分子式(II)的紅霉素A N-氧化物與甲基化試劑反應(yīng)，得到分子式(III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物；以及(b)用還原劑處理步驟(a)中得到的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物，得到克拉霉素
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了分子式(III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物
在本發(fā)明中可以適當(dāng)使用的示例性甲基化試劑為溴代甲烷、碘代甲烷、硫酸二甲酯、對(duì)甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯以及它們的混合物?；诜肿邮?II)的紅霉素A N-氧化物的量，所使用的甲基化試劑的量在1至3當(dāng)量的范圍內(nèi)。
在上述甲基化反應(yīng)中可以使用的示例性溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、2-乙氧基乙醚、1，2-二(2-甲氧基乙氧基)乙烷、四甘醇二甲醚、丙酮、乙腈以及它們的混合物。
此外，選自堿金屬氫化物、氫氧化物和烷氧化物的堿，例如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀以及叔丁醇鉀可以在該方法中適當(dāng)?shù)厥褂谩；诜肿邮?II)的紅霉素A N-氧化物的量，所使用的堿的量可以在0.9至2當(dāng)量的范圍內(nèi)。甲基化反應(yīng)可以在-15至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選為0℃至室溫。
甲基化反應(yīng)完成后，將水加入所得混合物中，并用氯仿萃取混合物。將萃取物濃縮，并向殘余物中加入丙酮，然后攪拌使副產(chǎn)物沉淀。將所得混合物過濾以除去副產(chǎn)物，將濾液濃縮，獲得粗品6-O-甲基紅霉素A N-氧化物(收率67至73％，純度50至57％)。
上面獲得的粗品6-O-甲基紅霉素A N-氧化物可以在如步驟(b)中使用，或者用乙酸乙酯重結(jié)晶進(jìn)行純化以獲得精制的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物(純度為83％至88％，收率為40至44％)，其可以用氯仿重結(jié)晶進(jìn)一步進(jìn)行純化以獲得純度大于95％的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物晶體。步驟(b)分子式(I)的克拉霉素通過使步驟(a)中獲得的6-O-甲基紅霉素AN-氧化物與還原劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以脫去N-氧化物而制備。
在本發(fā)明中可以適當(dāng)?shù)厥褂玫氖纠赃€原劑為氫化催化劑如鈀、Raney鎳或氧化鉑(PtO2)存在下的氫；與氫氧化鉀組合的鎳-鋁合金(Ni-Al合金)；甲酸或乙酸存在下的金屬鋅；碲化氫鈉(NaTeH)；碘化釤(SmI2)；二氯化錫(SnCl2)；六丁基二錫(Bu3SnSnBu3)；環(huán)己烯和四氧化鋨(OsO4)；以及硫酸亞鐵，且在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，優(yōu)選的還原劑為二氯化錫(SnCl2)、六丁基二錫(Bu3SnSnBu3)、與氫氧化鉀組合的鎳-鋁合金以及Raney鎳或氧化鉑(PtO2)催化劑存在下的氫。
如果將二氯化錫用作還原劑，可以使用溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿以及它們的混合物。基于分子式(III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物的量，所使用的二氯化錫的量在1至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，并且反應(yīng)可以在0℃至所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選溫度為10至45℃。反應(yīng)結(jié)束后，克拉霉素可以通過下列方法分離(1)用堿如三乙胺中和反應(yīng)混合物；向其中加入水；并用有機(jī)溶劑萃取混合物；或(2)向反應(yīng)混合物中加入水；用堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉溶液以及氨水中和所得混合物；并用有機(jī)溶劑萃取混合物。
如果將六丁基二錫用作還原劑，可以使用溶劑如乙酸乙酯、乙腈、丙酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷以及它們的混合物?；诜肿邮?III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物的量，所使用的六丁基二錫的量在1至3摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)，并且反應(yīng)可以在室溫至所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
當(dāng)將Ni-Al合金與氫氧化鉀一起用作還原劑時(shí)，可以采用水和低級(jí)醇，例如甲醇和乙醇，的混合物作為溶劑。基于一摩爾分子式(III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物，所使用的Ni-Al合金與氫氧化鉀的量分別在0.5至3g和2至20摩爾的范圍內(nèi)。反應(yīng)可以在室溫至所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
當(dāng)實(shí)施催化氫化作為進(jìn)行步驟(b)的反應(yīng)的方法時(shí)，可以將低級(jí)醇，或水和低級(jí)醇的混合物用作溶劑，并且將氫化催化劑如Raney鎳用作催化劑，在氫氣氛中，在室溫至所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
步驟(b)的反應(yīng)還可以使用無機(jī)還原劑進(jìn)行，例如亞硫酸氫鈉(NaHSO3)、亞硫酸鈉(Na2SO3)、硫代硫酸鈉(Na2S2O3)、連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)、焦硫酸鈉(Na2S2O5)、連二硫酸鈉(Na2S2O6)、亞硫酸氫鉀(KHSO3)、硫代硫酸鉀(K2S2O3)和焦硫酸鉀(K2S2O5)。反應(yīng)可以在水和低級(jí)醇如甲醇、乙醇和異丙醇，的混合物中，在0℃至所使用的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行?；诜肿邮?III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物的量，所用還原劑的量在1至20當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1至4當(dāng)量。
在使用硫氧化物作為還原劑實(shí)施步驟(b)的反應(yīng)時(shí)，除分子式(I)的克拉霉素外，分子式(IV)的3′-N-去甲基-6-O-甲基紅霉素A可能作為副產(chǎn)物形成。在這種情況下，根據(jù)已知的方法[參見Eschweiler &Clarke，Org.React.，5，290(1945)]，該副產(chǎn)物可以通過使用甲酸和甲醛將副產(chǎn)物的仲胺基甲基化而轉(zhuǎn)化為克拉霉素。 以下參考例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制其范圍；除非特別指出，本發(fā)明中使用的實(shí)驗(yàn)方法可以根據(jù)本文以下給出的參考例和實(shí)施例進(jìn)行。
此外，除非特別指出，下面給出的固體在固體混合物中、液體在液體中、固體在液體中的百分比分別以wt/wt、vol/vol和wt/vol表示。參考例紅霉素A N-氧化物的制備將220.2g(0.3mol)紅霉素A溶解在1500ml甲醇和1000ml水的混合物中。以在E.H.Flynn等，J.Am.Chem.Soc.，76，3121(1954)和P.H.Jones等，J.Org.Chem.，33，665(1968)中描述的類似的方法，在15至20℃的溫度范圍內(nèi)向溶液中滴加79ml(0.9mol)35％的過氧化氫，并在室溫下攪拌20小時(shí)。在減壓下將所得混合物濃縮至一半體積，并用1000ml和500ml部分氯仿連續(xù)萃取。將合并的氯仿萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮獲得泡沫狀殘余物。將1000ml丙酮加入殘余物中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將形成的晶體物質(zhì)過濾，并在45℃干燥過夜，以98％的收率獲得220g紅霉素A N-氧化物。mp218～221℃(文獻(xiàn)中的mp222～224℃)1H-NMR(CDCl3，ppm)δ5.00(dd，1H，13-H)，4.86(d，1H，1″-H)，4.50(d，1H，1′-H)，3.34(s，3H，克拉定糖-OCH3)，3.17(d，6H，德糖胺-N(CH3)2)，1.43(s，3H，18-H)，0.82(t，3H，15-H)MS(m/z)ESI 750[M+1]+實(shí)施例16-O-甲基紅霉素A N-氧化物的制備將75.0g(0.1mol)在參考例中獲得的紅霉素A N-氧化物懸浮在450ml二甲亞砜和450ml四氫呋喃的混合物中，并冷卻至5℃。向其中加入8.1ml碘代甲烷和7.26g 85％的氫氧化鉀粉末，并將混合物攪拌1小時(shí)。向所得混合物中加入1000ml冷水，并用1000ml和500ml部分氯仿連續(xù)萃取。將合并的萃取物用500ml水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。將500ml丙酮加入泡沫狀殘余物中，并在室溫下攪拌5小時(shí)。過濾所得混合物以除去沉淀的副產(chǎn)物。在減壓下濃縮濾液后，獲得52.7g純度為57％的粗品6-O-甲基紅霉素A N-氧化物。
將300ml乙酸乙酯加入粗產(chǎn)物中，并攪拌以獲得晶體。過濾晶體，并在45℃干燥過夜，獲得30.3g純度為88％的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物晶體粉末。
將該晶體粉末用氯仿重結(jié)晶后，以27％的收率獲得20.1g純度大于95％的標(biāo)題化合物。mp204～207℃IR(KBr，cm-1)3446，2972，2938，1733，1693，1462，1379，1169，1111，10791H-NMR(CDCl3，ppm)δ5.06(dd，1H，13-H)，4.93(d，1H，1″-H)，4.55(d，1H，1′-H)，4.02(dq，1H，5″-H)，3.76(d，1H，11-H)，3.73(dd，1H，3-H)，3.70(d，1H，5-H)，3.65(ddq，1H，5′-H)，3.38(s，3H，3″-OCH3)，3.19(d，6H，3′-N(CH3)2)，3.05(s，3H，6-OCH3)，2.91(dq，1H，2-H)，2.59(ddq，1H，8-H)，1.41(s，3H，18-H)，1.12(s，3H，6-CH3)，0.83(t，3H，14-H)13C-NMR(CDCl3，ppm)δ221.4(C1＝O)，176.2(C9＝O)，102.9(C1′)，96.5(C1″)，81.6(C5)，79.0(C6)，78.7(C3)，78.2(C4″)，77.6(C3′)，77.0(C13)，76.7(C2′)，74.7(C12)，73.1(C3″)，69.5(C11)，67.4(C5′)，66.3(C5″)，59.1(C8′)，52.8(C7′)，51.0(C22)，50.1(C8″)，45.7(C8)，45.4(C2)，39.7(C7)，39.6(C4)，37.7(C10)，35.3(C2″)，32.0(C4′)，22.0(C6′)，21.7(C7″)，21.4(C14)，20.2(C18)，19.1(C6″)，18.4(C19)，16.4(C21)，16.3(C16)，12.7(C20)，11.0(C15)，9.4(C17)MS(m/z)ESI 764[M+1]+實(shí)施例26-O-甲基紅霉素A N-氧化物的制備將75.0g(0.1mol)參考例中獲得的紅霉素A N-氧化物懸浮在450ml二甲亞砜和450ml四氫呋喃的混合物中，并冷卻至5℃。向其中加入8.1ml碘代甲烷和7.26g 85％的氫氧化鉀粉末，并將混合物攪拌1.5小時(shí)。向所得混合物中加入1000ml的冷水，并用1000ml和500ml部分氯仿連續(xù)萃取。將合并的萃取物用500ml水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，獲得泡沫狀殘余物。將500ml丙酮加入殘余物中，并在室溫下攪拌5小時(shí)。過濾所得混合物以除去沉淀的副產(chǎn)物。在減壓下濃縮濾液，獲得50.4g純度為55％的粗品6-O-甲基紅霉素A N-氧化物。實(shí)施例3使用二水合二氯化錫作為還原劑制備克拉霉素將3.82g(5mmol)實(shí)施例1中獲得的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物懸浮在30ml異丙醇中。向其中加入2.26g(2.0mmol)二水合二氯化錫，并將混合物在30至40℃的溫度范圍內(nèi)攪拌2小時(shí)。向所得混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮，以96％的收率獲得3.60g克拉霉素白色粉末。mp220～223℃(文獻(xiàn)中的mp222～225℃)1H-NMR(CDCl3，ppm)δ5.06(dd，1H，13-H)，4.92(d，1H，1″-H)，4.44(d，1H，1′-H)，4.02(dq，1H，5″-H)，3.78(dd，1H，3-H)，3.77(d，1H，11-H)，3.67(d，1H，5-H)，3.57(ddq，1H，5′-H)，3.33(s，3H，3″-OCH3)，3.20(dd，1H，2′-H)，3.07～2.95(m，2H，10-H和4″-H)，3.03(s，3H，6-OCH3)，2.87(dq，1H，2-H)，2.58(ddq，1H，8-H)，2.40(ddd，1H，3′-H)，2.37(d，1H，2″-Heq)，2.28(s，6H，3′-N(CH3)2)，2.00～1.80(m，3H，4-H和7-H2)，1.41(s，3H，18-H)，1.13(s，3H，6-CH3)，0.85(t，3H，14-CH3)。實(shí)施例4使用六丁基二錫作為還原劑制備克拉霉素將3.82g(5mmol)實(shí)施例1中獲得的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物懸浮在50ml四氫呋喃中。向其中加入5.6ml(2.2mmol)六丁基二錫，并將混合物回流24小時(shí)。在減壓下將溶劑濃縮，向殘余物中加入異丙醚和己烷。將形成的晶體過濾，并用己烷洗滌，以95％的收率獲得3.55g克拉霉素白色粉末。實(shí)施例5使用鎳-鋁合金作為還原劑制備克拉霉素將3.82g(5mmol)實(shí)施例1中獲得的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物懸浮在100ml甲醇和50ml 1N氫氧化鉀的混合物中。將溫度維持在35至40℃的范圍內(nèi)，在30分鐘時(shí)間內(nèi)向其中加入5g鎳-鋁合金，并攪拌3小時(shí)。將所得混合物用甲醇稀釋，并通過次乙酰塑料板過濾以除去固體。在減壓下將濾液濃縮以除去甲醇，用水稀釋殘余物。將形成的晶體過濾，用水洗滌并干燥后，以92％的收率得到3.44g克拉霉素白色粉末。實(shí)施例6使用Raney鎳催化劑通過氫化制備克拉霉素將3.82g(5mmol)實(shí)施例1中獲得的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物懸浮在100ml乙醇中。向其中加入0.25g W4 Raney鎳，并在氫氣氣氛中在40至45℃的溫度范圍內(nèi)攪拌3小時(shí)。將所得混合物在50℃或更高溫度下通過次乙酰塑料板過濾以除去廢催化劑。在減壓下將濾液濃縮至30ml，并冷卻至室溫。將形成的晶體過濾并干燥，以92％的收率得到3.44g克拉霉素白色粉末。實(shí)施例7使用亞硫酸氫鈉作為還原劑制備克拉霉素將3.82g(5mmol)實(shí)施例1中獲得的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物懸浮在15ml乙醇和15ml水的混合物中。向其中加入1.05g(10mmol)亞硫酸氫鈉，并在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得混合物濃縮，向其中加入水，然后用10％的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至10。將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將獲得的殘余物溶解在20ml乙醇中。向其中加入0.55ml甲酸和0.8ml 35％的甲醛后，將混合物回流2小時(shí)。將混合物濃縮至一半體積，并向其中加入20ml水，然后用10％的碳酸鈉將所得混合物的pH調(diào)節(jié)至11，以92％的收率獲得3.44g克拉霉素白色粉末。實(shí)施例8克拉霉素的制備通過使用75.0g(0.1mol)參考例中獲得的紅霉素A N-氧化物重復(fù)實(shí)施例1的步驟，獲得54.0g純度約為54％的粗品6-O-甲基紅霉素A N-氧化物。
將如此獲得的54.0g粗品6-O-甲基紅霉素A N-氧化物溶解在400ml二氯甲烷中，并向其中加入32.6g(144mmol)二水合二氯化錫，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將300ml 10％的碳酸鈉加入到所得混合物中，并在減壓下除去二氯甲烷。將殘余物用400ml和200ml部分乙酸乙酯連續(xù)萃取，合并有機(jī)層，并用300ml水洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，向殘余物中加入100ml乙醇，回流30分鐘，并在室溫下攪拌3小時(shí)。收集形成的固體并干燥，以32％的收率得到24.0g克拉霉素白色晶體。實(shí)施例9克拉霉素的制備通過使用75.0g(0.1mol)參考例中獲得的紅霉素A N-氧化物重復(fù)實(shí)施例1的步驟，獲得33.2g純度約為85％的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物晶體粉末。
將33.2g純度為85％的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物溶解在70ml乙醇和70ml水的混合物中，向其中加入6.52g(62.6mmol)亞硫酸氫鈉，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得混合物濃縮至小體積，向濃縮液中加入水，然后用10％的碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至10。將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，并將殘余物溶解在80ml乙醇中。向乙醇溶液中加入5.0ml甲酸和7.1ml 35％的甲醛，然后回流2小時(shí)。向所得混合物中加入200ml水，用濃氨水調(diào)節(jié)pH至11，然后冷卻至室溫。過濾所形成的固體并干燥，以30％的收率獲得22.5g克拉霉素白色粉末。
當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施方案被描述和說明后，很明顯在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)的前提下，可以作出各種改變和修飾，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)僅受所附權(quán)利要求的范圍的限制。
權(quán)利要求
1.制備分子式(I)的克拉霉素的方法，所述方法包括下列步驟(a)使分子式(II)的紅霉素A N-氧化物與甲基化試劑反應(yīng)，得到分子式(III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物；以及(b)用還原劑處理步驟(a)中得到的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物，得到克拉霉素
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)在堿的存在下，在-15至40℃的溫度范圍內(nèi)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中甲基化試劑選自溴代甲烷、碘代甲烷、硫酸二甲酯、對(duì)甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯以及它們的混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中基于紅霉素A N-氧化物的量，甲基化試劑的量在1至3當(dāng)量的范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求2的方法，其中有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜、N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰胺、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲氧基乙醚、2-乙氧基乙醚、1，2-二(2-甲氧基乙氧基)乙烷、四甘醇二甲醚、丙酮、乙腈或它們的混合物。
6.權(quán)利要求2的方法，其中堿選自堿金屬氫化物、氫氧化物、烷氧化物以及它們的混合物。
7.權(quán)利要求2的方法，其中基于紅霉素A N-氧化物的量，堿的量在0.9至2當(dāng)量的范圍內(nèi)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中還原劑選自氫化催化劑存在下的氫；與氫氧化鉀組合的鎳-鋁合金(Ni-Al合金)；甲酸或乙酸存在下的金屬鋅；碲化氫鈉(NaTeH)；碘化釤(SmI2)；二氯化錫(SnCl2)；六丁基二錫(Bu3SnSnBu3)；環(huán)己烯和四氧化鋨(OsO4)；以及硫酸亞鐵；NaHSO3；Na2SO3；Na2S2O3；Na2S2O4；Na2S2O5；Na2S2O6；KHSO3；K2S2O3；K2S2O5；以及它們的混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中還原劑為二氯化錫(SnCl2)、六丁基二錫(Bu3SnSnBu3)、與氫氧化鉀組合的鎳-鋁合金或Raney鎳或氧化鉑(PtO2)催化劑存在下的氫。
10.分子式(III)的6-O-甲基紅霉素A N-氧化物
全文摘要
克拉霉素可以通過使紅霉素AN－氧化物與甲基化試劑反應(yīng)生成6－O－甲基紅霉素AN－氧化物；再用還原劑處理以上得到的6－O－甲基紅霉素AN－氧化物，以高收率容易地制備。
文檔編號(hào)C07H17/00GK1399642SQ00816126
公開日2003年2月26日 申請(qǐng)日期2000年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月24日
發(fā)明者徐貴賢, 成美羅, 金南斗, 李寬淳 申請(qǐng)人:韓美藥品工業(yè)株式會(huì)社