專利名稱：包含NEP－抑制劑、內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于心血管病癥或疾病的至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶(＝NEP)的抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的協(xié)同性組合的新的聯(lián)合療法。因此，本發(fā)明也涉及包含NEP-抑制劑、內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的新的藥物組合物，和所述藥物組合物在哺乳動物和人中預(yù)防或治療心血管和/或代謝性病癥或疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
從文獻EP 0 254 032 A2(＝US 4,749,688)中，已知NEP抑制劑可以在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(＝ACE)抑制劑作為單一治療劑相對無效的情況中降低血壓。此外，該文獻披露了NEP抑制劑可以與其他藥物聯(lián)合用于治療高血壓，例如ACE抑制劑，以增強那些藥物的作用。同時，描述了包含NEP抑制劑和ACE抑制劑的藥物組合物。
盡管當(dāng)前抑制NEP的化合物在治療或預(yù)防心血管疾病，特別是原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和/或充血性心力衰竭中的益處是眾所周知的，但它們作為單一治療劑的活性譜仍然有一定的固有的缺陷。
在充血性心力衰竭中，作為心輸出量減少和外周阻力增加的結(jié)果，在肺循環(huán)和心臟本身中發(fā)生血液的反壓現(xiàn)象。結(jié)果，在心房和心室中發(fā)生心肌的管壁張力增加。在這種情況中，心臟發(fā)揮內(nèi)分泌器官的功能，將特別是心房利鈉肽(＝ANP)分泌到血液中。由于顯著的血管舒張和促尿鈉排泄/利尿活性，ANP引起了外周阻力降低和循環(huán)血容量減少。結(jié)果導(dǎo)致前和后負(fù)荷顯著降低。這構(gòu)成了內(nèi)源性心臟保護機制。該積極的內(nèi)源性機制的局限性在于，ANP在血漿中的半衰期非常短。其原因在于NEP將該激素非?？斓胤纸?。因此，藥理學(xué)上NEP的抑制作用升高了ANP水平，因此促進了心臟保護機制。
在充血性心力衰竭中，由于與疾病有關(guān)的心臟輸出量降低，導(dǎo)致外周血管阻力的反射性增強。結(jié)果，心肌必須開始對抗后負(fù)荷的增加而泵入。在惡性循環(huán)中，這導(dǎo)致心臟的勞損增加，進一步惡化了這種情況。這一外周阻力的增加特別是被血管活性肽內(nèi)皮素所介導(dǎo)。內(nèi)皮素(＝ET)是現(xiàn)在已知的最強的內(nèi)源性血管收縮性(vasoconstrictory)物質(zhì)，是在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(＝ECE)的參與下由前體巨內(nèi)皮素(＝bigET)形成的。NEP不僅與ANP的分解有關(guān)，而且也與ET的分解有關(guān)。
由于這些原因，具有NEP-抑制活性的化合物與能夠抑制內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的化合物的組合或?qū)EP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)具有雙重抑制活性的化合物似乎在心血管疾病例如原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓和/或充血性心力衰竭的治療中提供了相加的治療價值。作為抑制內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的結(jié)果，阻止了內(nèi)皮素產(chǎn)生，并因此抵消了外周阻力的增加，使得心肌勞損減輕。因此，抑制ANP降解酶NEP可以導(dǎo)致更高的ANP水平，并延長ANP作用的持續(xù)時間。這導(dǎo)致ANP-介導(dǎo)的內(nèi)源性心臟保護機理的作用得以強化。但是，由于NEP也與ET降解有關(guān)，純的NEP抑制除了希望的提高ANP水平外，也會導(dǎo)致不利的ET水平提高。由于該原因，具有抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重作用的混合模式被認(rèn)為是特別有利的，因為它阻止了促尿鈉排泄/利尿作用的ANP的降解(通過NEP阻滯)，同時抑制了ET的產(chǎn)生。結(jié)果，不再具有純NEP-抑制劑伴隨的不利作用(增加內(nèi)皮素水平)。
HMG CoA還原酶抑制劑是一類藥理學(xué)活性藥物化合物，能選擇性地抑制酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(＝HMG-CoA)還原酶，該酶負(fù)責(zé)催化HMG CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化，這是膽固醇生物合成途徑中的早期和限速步驟。因此，已知HMG CoA還原酶抑制劑具有降低膽固醇的性質(zhì)，這使得它們在治療血管疾病或病癥中是有價值的治療劑。數(shù)個臨床研究已經(jīng)確認(rèn)，不論患者具有高于通常水平的循環(huán)膽固醇還是具有通常水平的膽固醇，降低哺乳動物中某些形式的膽固醇都是治療和預(yù)防心臟病發(fā)作、猝死和心絞痛的有效方法。因此，今天，通過施用HMG CoA還原酶抑制劑降低低密度脂蛋白(＝LDL)膽固醇是治療患有、或有心血管疾病發(fā)展危險的患者的主要目標(biāo)，其中心血管疾病是例如動脈粥樣硬化；腦梗塞；冠狀動脈性心臟?。恍募」Ｈ?；再狹窄，例如氣囊血管成形術(shù)后再狹窄；和/或中風(fēng)。
但是，心血管疾病特別是高血壓血管疾病的性質(zhì)是多因子的。例如，高血壓經(jīng)常與高脂血癥共存，兩者都被認(rèn)為是發(fā)展成心臟病最終導(dǎo)致嚴(yán)重心臟意外的主要危險因素。危險因子的聚集可能是由于共同的機制。已知冠狀動脈性心臟病是多因子的疾病，其中脂類的情況、糖尿病的存在和患者的性別都會影響發(fā)病率和嚴(yán)重度。發(fā)病率也受到吸煙和在心室肥大的影響，其中后者是高血壓的次要因素。因此為了顯著地降低冠狀動脈性心臟病的危險，重要的是處理全部的危險因子譜。例如，高血壓介入研究不能使冠狀動脈性心臟病導(dǎo)致的心血管死亡恢復(fù)到完全正常。在患或不患冠心病的患者中用膽固醇合成抑制劑治療降低了心血管疾病發(fā)病率和死亡率。此外，使用固定的，優(yōu)選低劑量的組合劑也可能提供比單一治療所必需更低劑量的每種組分。因此，降低了劑量依賴性的不利事件和相關(guān)的順應(yīng)性問題。進一步，控制高血壓的患者順應(yīng)性通常要好于高脂血癥的患者順應(yīng)性。因此，使用組合的，優(yōu)選單次的療法治療這兩種情況對于患者是有利的。
對NEP和內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)具有雙重活性的組合抑制作用的化合物，即苯并氮雜-、苯并氧氮雜-和苯并硫氮雜-N-乙酸衍生物在文獻EP 0 733 642 A1(＝US 5,677,297)中是已知的。落入EP 0 733 642 A1結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)的具有進一步良好藥理學(xué)性質(zhì)的化合物在文獻EP 0 830 863A1(＝US 5,783,573)、WO 00/48601 A1(＝US 6,482,820)和WO 01/03699A1(＝US-2003-0040512-A1)中是已知的。
具有組合的NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)抑制效果的膦酸取代的苯并氮雜酮-N-酸性酸衍生物披露于文獻EP 0 916 679 A1(＝US5,952,327)中。
氨甲基-取代的1-(羧烷基)-環(huán)戊基羧基氨基-苯并氮雜-N-乙酸衍生物披露于文獻WO 2005/030795 A1中，其在例如預(yù)防和/或治療心血管病癥或疾病中是有用的。
從文獻WO 02/094176 A2中，已知某些化合物，包括在文獻EP 0 733642 A1和文獻EP 0 916 679 A1中公開的那些，可以通過抑制金屬蛋白酶IGS5來抑制內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)。也已知金屬蛋白酶IGS5是人可溶性的內(nèi)肽酶(＝hSEP)，例如在文獻WO 02/094176 A2中進行了描述。此外，WO 02/094176 A2公開了具有聯(lián)合的NEP/hSEP抑制活性的化合物在預(yù)防或治療特別是心血管疾病中的應(yīng)用。
文獻WO 99/47138 A1提供了一種藥物組合物，包含基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和他汀類，用于治療血管疾病。
國際專利申請WO 2004/082636教導(dǎo)了一種醛固酮受體拮抗劑和中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑的組合，用于i.a.治療心血管疾病。
US專利申請No.2004/0092573公開了某些HMG CoA還原酶抑制劑和與其他活性劑的組合。
國際專利申請WO 02/092622公開了一些二肽衍生物，其可以作為ACE和NEP的雙重抑制劑，以及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶的抑制劑(＝ECE)。同時也披露了所述二肽衍生物和i.a.HMG CoA還原酶抑制劑的組合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的聯(lián)合療法來治療或改善心血管病癥或疾病，特別是心絞痛；腹絞痛；心律不齊；動脈粥樣硬化；心臟肥大；腦梗塞；腦缺血；充血性心力衰竭；冠狀動脈性心臟病；高血壓，特別是原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓、腎性高血壓和/或與肥胖有關(guān)的高血壓；心肌梗塞；再狹窄和/或中風(fēng)，具有增強的效力和良好的安全性。本發(fā)明的一個進一步的目的是提供一種新的聯(lián)合療法來治療或改善代謝紊亂或疾病例如代謝綜合征或綜合征X，特別是但不限于代謝紊亂或與肥胖有關(guān)的疾病。
現(xiàn)在，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，至少一種NEP-抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合，為治療或改善心血管病癥或疾病例如心絞痛；腹絞痛；心律不齊；動脈粥樣硬化；心臟肥大；腦梗塞；腦缺血；充血性心力衰竭；冠狀動脈性心臟??；高血壓，特別是原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓、腎性高血壓和/或與肥胖有關(guān)的高血壓；心肌梗塞；再狹窄和/或中風(fēng)提供了進一步增強的效力和良好的安全性。進而，至少一種NEP-抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的所述組合為治療或改善代謝性病癥或疾病，例如代謝綜合征或綜合征X，特別是但不限于代謝紊亂或與肥胖有關(guān)的疾病提供了增強的效力。
因此，本發(fā)明在第一個方面涉及一種藥物組合物，包含各自藥理學(xué)有效量的a)至少一種NEP-抑制劑作為第一活性劑，b)至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑作為第二活性劑和c)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑作為第三活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以進一步和優(yōu)選地包含常規(guī)的藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，至少一種NEP-抑制劑(a)和至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑(b)的亞組合可以優(yōu)選通過通式I的雙重活性的化合物來實現(xiàn)， 其中R1是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團A代表選自亞基(a)的基團 其中R2是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團和R3是可以任選在苯環(huán)上被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或鹵素取代的苯基-C1-4-烷基；或萘基-C1-4-烷基；或選自亞基(b)的基團， 其中R4是氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團和R5是氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團；或選自亞基(c)的基團， 其中R6是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團，R7是氫、C1-4-烷基或C1-4-羥烷基，其中羥基任選被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化，和R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羥烷基，其任選被第二羥基取代，每個羥基任選被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-環(huán)烷基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧烷基；苯基羰甲基，其苯基任選被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次，或2-氧代氮雜環(huán)庚烷基，或R7和R8一起是C4-7-亞烷基，其中亞甲基任選被羰基、氮、氧和/或硫置換1-2次，任選被羥基(其羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?、C1-4-烷基、C1-4-羥烷基。(其羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?、苯基或芐基取代1次，和/或通式I生理上相容的鹽和/或通式Ic的化合物的生理上相容的酸加成鹽。
當(dāng)在通式I的化合物中取代基是或包含C1-4-烷基時，它們可以是直鏈或支鏈的。當(dāng)在通式I的化合物中生物不穩(wěn)定的酯形成基團是或包含低級烷基時，它們可以是直鏈或支鏈的，并且通常包含1到4個碳原子。當(dāng)該取代基包含鹵素時，氟、氯或溴是特別適合的，優(yōu)選氟或氯。當(dāng)取代基包含C2-4-烷酰基時，它們可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選的C2-4-烷?；且阴；?。
當(dāng)取代基是生物不穩(wěn)定的酯形成基團時，它們通常代表活性藥物成分的前藥。前藥是本身沒有活性但會轉(zhuǎn)變成一種或多種活性代謝產(chǎn)物的治療劑。前藥是藥物分子的生物可逆的衍生物，用于克服母體藥物分子使用中的一些障礙。這些障礙包括但不限于，溶解性、滲透性、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和靶向作用的局限性(參見，例如Medicinal ChemistryPrinciples和Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等人，“Lessonslearned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。
通式I的游離酸或部分酯的適當(dāng)?shù)纳砩舷嗳莸柠}包括它們的堿金屬、堿土金屬或銨鹽，例如，鈉或鈣鹽或生理上相容、藥理學(xué)中性的有機胺的鹽例如，二乙胺或叔丁胺。
優(yōu)選通式Ia的化合物， 其中R1、R2和R3具有上述含義，及通式Ia的酸的生理上相容的鹽。通式Ia的化合物的優(yōu)選的鹽，例如在文獻WO 03/059939 A1中公開，將該文獻通過參考以整體引入本文。通式Ia的化合物包含兩個手性碳原子，即在環(huán)骨架3位(＝3-位)并連接酰胺側(cè)鏈的碳原子，另一個手性碳原子是連接基團R3(＝2’-位)的酰胺側(cè)鏈上的碳原子。因此，該化合物可以存在數(shù)種的光學(xué)活性立體異構(gòu)體形式或作為外消旋體。根據(jù)本發(fā)明，可以使用通式Ia的外消旋混合物和異構(gòu)純的化合物。
通式Ia的化合物是任選酯化的二羧酸衍生物。根據(jù)給藥的形式，優(yōu)選生物不穩(wěn)定的單酯，特別是其中R2是形成生物不穩(wěn)定酯的基團并且R1是氫的化合物，或二羧酸，后者特別適合i.v.給藥。可以在體內(nèi)生理條件下斷裂釋放出通式Ia的化合物的生物可利用的衍生物的基團，作為形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團R1和R2是適當(dāng)?shù)摹Ｆ溥m當(dāng)?shù)睦邮荂1-4-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基和異丙基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特別是甲氧乙氧甲基；C3-7-環(huán)烷基，特別是環(huán)己基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，特別是環(huán)丙基甲基；N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基；任選在苯環(huán)上被鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基1次或2次取代或任選在苯環(huán)上被C1-4-亞烷基鏈連接相鄰的兩個碳原子的苯基或苯基-C1-4-烷基；任選在二氧戊烷環(huán)上被C1-4-烷基取代的二氧戊環(huán)基甲基；任選在氧-C1-4-烷基上被C1-4-烷基取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基；雙酯，例如1-[[(C1-4-烷基)羰基]氧]C1-4-烷基酯，例如(RS)-1-[[(異丙基)羰基]氧]乙基或(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧]-2-甲基丙基(其制備參見F.W.Sum等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1921-1926或Y.Yoshimura等人，The Journal of Antibiotics39/9(1986)1329-1342)；碳酸酯，例如1-[[(C4-7環(huán)烷氧基)羰基]氧]C1-4-烷基酯，優(yōu)選(RS)-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基(＝cilexetil；其制備參見例如K.Kubo等人，J.Med.Chem.36(1993)2343-2349，下文引作“Kubo等人”))或任選在二氧戊烷中包含一個雙鍵的2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基-C1-4-烷基酯，優(yōu)選5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)烯-4-基-甲基(＝medoxomil，其制備參見例如Kubo等人)或2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基-甲基(＝(甲基)碳酸亞乙酯)。當(dāng)形成生物不穩(wěn)定酯的基團代表任選取代的苯基-C1-4-烷基時，它們可以是具有1到3，優(yōu)選1個碳原子的亞烷基鏈，優(yōu)選代表任選取代的芐基，特別是2-氯芐基或4-氯芐基。當(dāng)形成生物不穩(wěn)定酯的基團代表任選取代的苯基時，其中苯環(huán)是被低級亞烷基鏈取代的，該鏈可以包含3到4，任選3個碳原子，特別是茚滿基。當(dāng)形成生物不穩(wěn)定酯的基團代表任選取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基時，C2-6-烷?；梢允侵辨溁蛑ф湹?。
R1優(yōu)選是氫、C1-4-烷基、對-甲氧基芐基、N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基、(RS)-1-[[(異丙基)羰基]氧]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]-氧]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)烯-4-基-甲基、2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧]乙基。
R2優(yōu)選是氫、乙基、甲氧基乙氧基甲基、(RS)-1-[[(異丙基)羰基]氧]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烷-4-基-甲基、2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧]乙基。
更優(yōu)選是選自下列的化合物通式II的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯[另名3-[1-{2’-(乙氧基羰基)}-4’-苯基丁基]-環(huán)戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸] 通式III的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯[另名3-[1-{2-(乙氧基羰基)-4-(1-萘基)丁基}環(huán)戊基]羰基]氨基]-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-1-基}乙酸]， 通式IV的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸，
通式V的2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸， 通式II、III、IV和/或V的酸的生理上相容的鹽。通式II、III、IV和V的化合物特別適合地是它們的3S，2’R形式。最優(yōu)選的是3S，2’R形式的通式II的化合物，也稱作“daglutril”或“SLV306”。通式Ia的化合物也是已知的，例如從文獻EP 0 733 642 A1，將其通過參考以整體引入本文，可以根據(jù)該文獻公開或參考該文獻的方法或與所述制備方法類似的方法來制備。
進一步地，通式Ib的化合物 其中R1、R4和R5具有上述給定的含義，或通式Ib的酸的生理上相容的鹽可以用作能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物。通式Ib的化合物是已知的，例如從文獻EP 0 916 679 A1，將其通過參考以整體引入本文，可以根據(jù)該文獻公開或參考該文獻的方法或與所述制備方法類似的方法來制備。
在通式Ib中形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的適當(dāng)?shù)幕鶊FR1是特別用于在上述Ia的化合物中的那些。
適合作為形成生物不穩(wěn)定膦酸酯的基團R4和R5是在體內(nèi)生理條件下可以除去并釋放各自的膦酸官能團的那些基團。例如，適合該目的的基團是低級烷基、任選在氧甲基上任選被低級烷基、或苯基或苯基-低級烷基(其中苯環(huán)任選被低級烷基、低級烷氧基取代，或被低級亞烷基鏈連接相鄰的兩個碳原子)取代的C2-C6-烷酰氧基甲基。如果形成生物不穩(wěn)定酯的基團R4和/或R5是或包含低級烷基時，其可以是支鏈或非支鏈，可以包含1到4個碳原子。如果R4和/或R5是任選取代的烷酰氧基甲基時，其可以包含優(yōu)選的具有2到6，優(yōu)選3到5個碳原子的支鏈烷酰氧基，可以例如是特戊酰氧甲基(＝叔丁基羰氧基甲基)。如果R4和/或R5是任選取代的苯基-低級烷基時，其可以包含具有1到3，優(yōu)選1個碳原子的亞烷基鏈。如果苯環(huán)被低級亞烷基鏈取代，其可以包含3到4，特別是3個碳原子，并且取代的苯環(huán)特別是茚滿基。
通式Ib的化合物包含手性碳原子，即在苯并氮雜結(jié)構(gòu)的3-位連接酰胺側(cè)鏈的碳原子。因此，該化合物可以存在兩種光學(xué)活性立體異構(gòu)體形式或作為外消旋化合物。本發(fā)明包括這些通式Ib的外消旋混合物和異構(gòu)體純的化合物。如果通式Ib的化合物中R4和R5不是氫并在每種情況中具有不同的含義的，膦酸基的磷原子也可以是手性的。本發(fā)明也涉及由于手性磷原子而產(chǎn)生的通式Ib的外消旋混合物和異構(gòu)體純的化合物。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用通式Ib的化合物時，(3-{[1-(芐氧基-乙氧-磷酰基甲基)-環(huán)戊烷羰基]-氨基}-2-氧-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-1-基)-乙酸叔丁基酯和異丁酸1-[[1-(-1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-(1-異丁酰氧基-乙氧基)-膦酰氧]-乙酯是優(yōu)選的。當(dāng)手性碳原子的立體化學(xué)(見上)是“S”，即它們是“3S”構(gòu)型時，這兩種所述化合物是特別優(yōu)選的。通式Ib的化合物是已知的，例如從文獻EP 0 916 679 A1，將其通過參考以整體引入本文，可以根據(jù)該文獻公開或參考該文獻的方法或與所述制備方法類似的方法來制備。
同時，優(yōu)選通式Ic的化合物， 其中R1、R6、R7和R8具有上述含義，及通式Ic的酸的生理上相容的鹽和/或通式Ic的化合物的酸加成鹽，在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中用作能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性化合物。通式Ic的化合物是已知的，例如從文獻WO 2005/030795 A1，將其通過參考以整體引入本文，可以根據(jù)該文獻公開或參考該文獻的方法或與所述制備方法類似的方法來制備。
當(dāng)在通式Ic的化合物中，取代基R7和/或R8包含堿性基團特別是氮時，通式Ic的化合物也可以是酸加成鹽的形式。通式Ic的化合物的生理上相容的酸加成鹽是與無機酸例如硫酸、磷酸或氫鹵酸，優(yōu)選鹽酸，或與有機酸例如低級脂肪一元羧酸、二羧酸或三羧酸例如馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸，或與磺酸例如低級烷烴磺酸例如甲磺酸的常規(guī)的鹽。
在通式Ic的化合物中，形成羧酸酯的適當(dāng)基團R1是在上述通式Ia中指定的那些。在通式Ic的化合物中，形成羧酸酯的適當(dāng)基團R6與在上述通式Ia中基團R2指定的那些相同。
R7優(yōu)選是氫、甲基、乙基、2-羥基乙基或3-羥基丙基，每個羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?br> 當(dāng)R8是(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基時，一個或兩個C0-4-烷基可以各自獨立地存在。更具體地，“(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基”清楚地包含“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”、“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”和“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”。“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名與C1-6-(亞)烷基連接的未取代的伯氨基(＝-NH2)；“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名與C1-6-(亞)烷基連接并且被(C1-4)-烷基取代的仲氨基；“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”是命名與C1-6-(亞)烷基連接并且被(C1-4)-烷基二取代的叔氨基。R8優(yōu)選是異丙基；甲氧基乙基；2-羥基乙基或3-羥基丙基，每個羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；3-乙酰氧基-正丙基；環(huán)丙基甲基；2-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基芐基；1-萘基甲基；3-氧-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基；3-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特別是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。
當(dāng)R7和R8一起是C4-7-亞基時，其亞甲基被基團任選置換或任選取代，各情況下優(yōu)選嗎啉；哌啶；4-酮哌啶；4-羥基哌啶，任選在羥基上與C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；哌嗪或吡咯烷。
當(dāng)通式Ic的化合物的羥基與氨基酸殘基酯化時，這些氨基酸殘基可以來自天然或非天然的，α-或β-氨基酸?？梢允褂玫倪m當(dāng)?shù)陌被崾抢邕x自丙氨酸、2-氨基己酸(＝正亮氨酸)、2-氨基戊酸(＝正纈氨酸)、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、3，4-二羥基苯基丙氨酸(＝多巴)、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、鳥氨酸(＝2，5-二氨基戊酸)、5-氧-2-吡咯烷碳酸(＝焦谷氨酸)、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。優(yōu)選是來自丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、鳥氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和纈氨酸的氨基酸殘基。
通式Ic的化合物包含2個手性碳原子，即在苯并氮雜骨架的3-位具有連接側(cè)鏈的碳原子(＝Cb*)，和連接基團″-COOR6″的碳原子(＝Ca*)。因此，該化合物可以存在總共四種的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括這些通式Ic的立體異構(gòu)體和對映體的混合物，以及異構(gòu)體純的化合物。特別優(yōu)選的通式Ic的化合物，其中在苯并氮雜骨架的3-位具有酰胺側(cè)鏈的碳原子是“S”構(gòu)型。至于連接基團″-COOR6″的碳原子″*Ca″，在本發(fā)明的全文中根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式I的化合物的構(gòu)型是臨時命名的構(gòu)型名″rel1″。它可以是通過適當(dāng)?shù)囊阎獦?gòu)型的化合物的類似的觀察而得到，其中手性中心″*Ca″的構(gòu)型″rel1″可能與″S″構(gòu)型相同。
通式Ic特別優(yōu)選的化合物是選自有下列物質(zhì)組成的組
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[異丙基(甲基)氨基]-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-(二甲基氨基)-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-(二乙基氨基)-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[(3-羥基丙基)(甲基)氨基]-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-(4-羥基哌啶-1-基)-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧-4-[4-(L-纈氨酰氧)哌啶-1-基]丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-嗎啉-4-基-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧-4-(4-氧哌啶-1-基)丁酸；4-[二(2-羥基乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-{乙基[3-(乙基氨基)丙基]氨基}-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-4-氧丁酸；
4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧丁酸，2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-4-氧丁酸；4-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧丁酸；4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-4-氧丁酸；4-[(5-氨基戊基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-3-基]氨基}羰基)環(huán)戊基]甲基}-4-氧丁酸，和2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸與它們生物不穩(wěn)定的酯和通式Ic的化合物的生理上相容的鹽和/或通式Ic的化合物的生理上相容的酸加成鹽。2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸是所述組中突出的成員。
內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑可以選自ECE的抑制劑、hSEP的抑制劑和能夠抑制ECE和hSEP的雙重活性的化合物。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的HMG CoA還原酶抑制劑應(yīng)當(dāng)理解為包含其任意生理上相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯，可以選自阿伐他汀、berivastatin、西立伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、格侖伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、tempostatin或其任意生理上相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯。阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、和/或辛伐他汀是優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑。最優(yōu)選是阿伐他汀、普伐他汀和/或辛伐他汀。HMG CoA還原酶抑制劑本身是已知的，例如參見文獻US 4,681,893；US5,082,859；US 5,006,530；US 5,134,157；US 4,739,073；US 4,925,852；US 4,231,938；US 4,049,495；US 5,011,930；US 4,346,227；US5,260,440；US 4,444,784和US 6,028,075，將所述文獻的內(nèi)容通過參考引入本文。
可以在治療和/或預(yù)防心血管病癥或疾病中有利地使用的進一步的藥物組合物包含各自藥學(xué)有效量的a)至少一種NEP-抑制劑作為第一活性劑，b)至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑作為第二活性劑和c)至少一種鈣通道阻滯劑作為第三或另外的活性劑。
NEP-抑制劑和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑或它們的組合與上文所述相同。適當(dāng)?shù)拟}通道阻滯劑(＝鈣拮抗劑)可以選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平；戈洛帕米、維拉帕米；地爾硫和芬地林；和它們?nèi)我馍砩舷嗳莸柠}。優(yōu)選地，鈣通道阻滯劑可以與下列的藥物一起給藥，其中所述藥物選自2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2-[1-(1-羧甲基-2-氧-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；和它們生理上相容的鹽。更優(yōu)選地，鈣通道阻滯劑可以與daglutril或其生理上相容的鹽一起給藥。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包含或與一種或多種其他的心血管活性劑特別是抗高血壓劑和/或利尿劑聯(lián)合給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方式來制備，因此可以得到適合腸內(nèi)例如口腔或直腸，或胃腸外給藥于哺乳動物或人的制劑，包含治療有效量的藥理活性劑，單獨或與一種或多種藥學(xué)上可接受的特別適合腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的輔料和/或載體組合。腸外或胃腸外給藥的藥物組合物是，例如單位劑型，例如包衣片、片劑、膠囊或栓劑，以及安瓿劑。這些是以本身已知的方式制備的，例如常規(guī)混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法。典型的口服制劑包括包衣片、片劑、膠囊、糖漿、酏劑和混懸劑。膠囊可以包含活性劑，例如粉末、顆粒、藥丸、小珠或微片的形式。例如，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.1％到90％，優(yōu)選約1％到約80％的活性劑，剩余部分由藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體構(gòu)成。因此，口服使用的藥物組合物可以通過將活性化合物與固體賦形劑混合來獲得，如果需要將獲得的混合物制粒，如果需要或必要則加入適當(dāng)?shù)妮o料物質(zhì)后將混合物或顆粒處理成片劑或包衣片芯。典型的可注射制劑包括溶液或混懸液。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的一個實施方案中，活性劑(a)、(b)和(c)可以在一個組合的單位劑型例如一個片劑或膠囊中，即在一個物理組合中獲得并一起給藥。在該組合的單位劑型中，不同的活性劑(a)、(b)和(c)可以彼此分離，例如在所述片劑中不同層的方法，例如通過使用本領(lǐng)域已知的惰性中間層；或者通過在所述膠囊中不同室的方法。當(dāng)能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性化合物是作為活性劑(a)和(b)的實施方案時，在藥物組合物中活性劑[(a)+(b)]和(c)有利地可以以兩個分離的劑型存在，例如作為兩個不同的片劑或膠囊，通常進一步包含藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體，或在一個膠囊的不同室中。因此，在該實施方案中，至少一種HMG CoA還原酶抑制劑是以與另外的一種或多種活性劑物理分離的單位劑型存在的。相應(yīng)的活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽可以是以它們水合物的形式使用的，或包括其他的溶劑以進行結(jié)晶。單位劑型可以是固定的組合。單位劑型，特別是活性劑(a)、(b)和(c)的固定組合是該實施方案的優(yōu)選供選方案。
在另一個實施方案中，活性劑(a)、(b)和(c)可以在兩個或更多分離的單位劑型中獲得并給藥，例如在兩個或更多片劑或膠囊中，其中片劑或膠囊是彼此物理分離的。兩個或更多分離的單位劑型可以同時或分步(分別地)給藥，例如，以任何順序一個在另一個給藥后連續(xù)給藥。因此，該活性劑可以以任何順序同時或在一天中的不同時間給藥，通常通過醫(yī)生的處方確定最佳的劑量方案。
在上述的制劑中使用的典型的藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體是例如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇；淀粉例如玉米淀粉、木薯淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣類例如磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸的堿土金屬鹽例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；非離子型、陽離子型和陰離子型表面活性劑；乙二醇聚合物；β環(huán)糊精；脂肪醇；和水解的谷類固體，以及其他非毒性的相容的填充劑、粘合劑、崩解劑，例如滑石；緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調(diào)味劑和藥物制劑中常用的類似物質(zhì)。
在所述第一個方面的一個特定實施方案中，本發(fā)明也涉及包含在用于聯(lián)合使用的單個包裝藥物劑型的分離的容器中的一種試劑盒，包含i1)在一個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，在第二個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑或i2)在一個分離的容器中，藥物劑型包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物，和ii)在另一個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
當(dāng)分離的組分必須以不同的劑型給藥或以不同的間隔給藥時，試劑盒形式是特別有利的，但并不只限于這種形式。該劑型可以有利地是口服制劑例如片劑或膠囊。分離的容器可以是，例如泡罩包裝，特別是口服制劑是片劑或包衣片時，通常使用盒或其他容器來包裝該藥物劑型。優(yōu)選地，試劑盒的供選方案包含在一個分離容器中藥物劑型包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物，在另一個分離的容器中藥物劑型包含至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
在第二個方面，本發(fā)明涉及至少一種NEP-抑制劑與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑組合在制備預(yù)防或治療心血管疾病，特別是心絞痛；腹絞痛；心律不齊；動脈粥樣硬化；心臟肥大；腦梗塞；腦缺血；充血性心力衰竭；冠狀動脈性心臟?。桓哐獕?，特別是原發(fā)性高血壓，肺動脈高壓，腎性高血壓和/或與肥胖有關(guān)的高血壓；心肌梗塞；再狹窄和/或中風(fēng)的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用。在所述第二個方面的另一個實施方案中，本發(fā)明也涉及至少一種NEP-抑制劑與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑組合在制備用于預(yù)防或治療代謝性病癥或疾病例如代謝綜合征或綜合征X，特別是但不限于代謝紊亂或與肥胖有關(guān)的疾病的藥物組合物或藥物中的應(yīng)用。
在本申請中使用的術(shù)語“代謝綜合征”是指涵蓋下列臨床現(xiàn)象的復(fù)合性疾病，這些臨床現(xiàn)象—除了向心性肥胖外—主要包含高血壓，特別是動脈高血壓；胰島素耐受性，特別是II型糖尿??；葡萄糖耐受不良；異常脂蛋白血癥，特別是高甘油三酯血癥，其伴隨有由HDL-膽固醇降低導(dǎo)致的異常脂蛋白血癥和會導(dǎo)致痛風(fēng)的高尿酸血癥。
在第三個方面，本發(fā)明涉及一種在哺乳動物和人中治療或預(yù)防心血管疾病的方法，包括給需要的患者施用有效量的至少一種NEP-抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合。需要這樣治療的患者特別是患有或?qū)π难芗膊。貏e是心絞痛；腹絞痛；心律不齊；動脈粥樣硬化；心臟肥大；腦梗塞；腦缺血；充血性心力衰竭；冠狀動脈性心臟病；高血壓，特別是原發(fā)性高血壓，肺動脈高壓，腎性高血壓和/或與肥胖有關(guān)的高血壓；心肌梗塞；再狹窄和/或中風(fēng)敏感的哺乳動物或人。
在所述第三方面的另一個實施方案中，本發(fā)明也涉及一種在哺乳動物和人中治療或預(yù)防代謝性病癥或疾病例如代謝綜合征或綜合征X，特別是但不限于代謝紊亂或與肥胖有關(guān)的疾病的方法，包括給需要的患者施用有效量的至少一種NEP-抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合。需要這樣治療的患者特別是患有或?qū)σ葝u素耐受性，特別是II型糖尿??；葡萄糖耐受不良；異常脂蛋白血癥，特別是高甘油三酯血癥，其伴隨有由HDL-膽固醇降低導(dǎo)致的異常脂蛋白血癥和高尿酸血癥敏感的哺乳動物或人。
在所述第三方面的一個特定的實施方案中，可以使用能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物和HMG CoA還原酶抑制劑的固定組合。包含daglutril和普伐他汀、daglutril和辛伐他汀或daglutril和阿伐他汀的固定組合是該特定實施方案的優(yōu)選供選方案。更優(yōu)選的供選方案是包含daglutril和辛伐他汀或daglutril和阿伐他汀的固定組合。
具體實施例方式
對實驗方法的描述根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療的有益效果可以，例如在臨床試驗設(shè)計和大鼠的藥理學(xué)試驗?zāi)Ｐ椭酗@示出來。
臨床試驗設(shè)計在患有充血性心力衰竭(＝CHF)的人類對象中在12小時的右心導(dǎo)管插入期間進行隨機的、安慰劑對照的、平行組的、多中心的口服daglutril(見上)的單劑量研究。每名對象接受1劑量的daglutril或安慰劑。該研究包括三次訪問(或當(dāng)包括非對象時的研究日)。臥床的對象住院一天兩夜。
評價效力的標(biāo)準(zhǔn)是全身血管阻力(＝SVR)、肺毛細(xì)血管楔壓(＝PCWP)、心輸出量(＝CO)、心率(＝HR)、肺和全身的收縮、舒張和平均壓；肺血管阻力(＝PVR)；心搏量指數(shù)(＝SVI)；心臟指數(shù)(＝CI)；經(jīng)肺梯度和神經(jīng)激素。
第一級的效力指數(shù)是SVR在6小時里從基線的最大降低，并用協(xié)方差分析用基線值作為協(xié)同變量，中心和NYHA分類作為因子在治療組之間進行比較。以α＝0.05的總顯著性水平單向進行試驗。通過使用Dunnett’s程序控制多變量的調(diào)整。此外，通過研究線性、二次方和三次方對照來評估daglutril是否存在劑量依賴性關(guān)系。第二級的效力參數(shù)是PCWP在6小時里從基線的最大改變，并用與主要變量相同的方法分析。對于感興趣的主要參數(shù)。用類似的統(tǒng)計方法分析SVR和PCWP在12小時里從基線的最大降低，在6和12小時后每個間隔時間點的變化和曲線下面積(＝AUC)。對于主要參數(shù)，使用相同的統(tǒng)計方法分析所有其他的第三級的效力參數(shù)，但其是以雙向5％的顯著性水平。
評價安全性的標(biāo)準(zhǔn)是實驗室變量；心電圖(＝ECG)；體格檢查；生命征象和不利事件(＝AEs)。
包括對象的標(biāo)準(zhǔn)包括雄性或雌性(非懷孕)的對象，年齡≥18至≤85歲，有至少三個月的慢性、征兆性、輕度到重度(NYHA分類II-IV)CHF病史，具有經(jīng)證明的心臟收縮障礙(通過超聲心動圖分析，左心室射血分?jǐn)?shù)(＝LVEF)≤35％)，在登記研究前一周接受了至少一周穩(wěn)定劑量的各自最優(yōu)的藥物給藥方案。
篩選(96)個個體，(75)個體隨機化并分析，(18)個體在200mgdaglutril組，(20)個體在400mg daglutril組，(19)個體在800mgdaglutril組，和(18)個體在安慰劑組。在亞組分析中，研究中75名隨機的患者分成亞組，即安慰劑組或用存在或不存在標(biāo)準(zhǔn)治療。采用標(biāo)準(zhǔn)判斷是否在隨機化前或后繼續(xù)采用HMG CoA還原酶抑制劑的伴隨性藥物。在安慰劑組中，6名患者服用HMG CoA還原酶抑制劑(2阿伐他汀，1阿伐他汀鈣，3辛伐他汀)。在200mg daglutril組中，6名患者服用HMG CoA還原酶抑制劑(1阿伐他汀鈣，1普伐他汀，4辛伐他汀)。在400mg daglutril組中，11名患者服用HMG CoA還原酶抑制劑(3阿伐他汀，1阿伐他汀鈣，1普伐他汀鈉，6辛伐他汀)。在800mg daglutril組中，6名患者服用HMG CoA還原酶抑制劑(2阿伐他汀，1阿伐他汀鈣，3辛伐他汀)。
給出第一個6小時平均數(shù)的簡要統(tǒng)計(0.5，6小時；如果沒有時間點漏失數(shù)據(jù)僅計算即可)(平均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差(＝SD)，n)。對于標(biāo)準(zhǔn)存在和不存在的亞組，給出安慰劑修正平均值和簡要統(tǒng)計(平均改變，改變的標(biāo)準(zhǔn)差(＝SE)和標(biāo)準(zhǔn)平均改變(＝平均數(shù)/SE))。
在該試驗?zāi)Ｐ椭?，除了與HMG CoA還原酶抑制劑(即阿伐他汀，阿伐他汀鈣、普伐他汀、普伐他汀鈉或辛伐他汀)在隨機化前和后分別將daglutril給藥，顯示了如表1所述給出的肺動脈平均壓(＝MPAP；0.5-6小時)的安慰劑修正的平均改變表1對MPAP聯(lián)合給藥daglutril和HMG CoA還原酶抑制劑的藥理學(xué)結(jié)果

試驗結(jié)果表明，當(dāng)與能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物作為單一治療劑的給藥相比時，除了能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物外還給藥HMG CoA還原酶抑制劑導(dǎo)致了通過MPAP測定的肺部血壓的額外的和有益的降低。除了HMG CoA還原酶抑制劑，能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物即daglutril對肺部血壓的有益影響顯著地大于單獨給藥能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物即daglutril導(dǎo)致的影響。
動物試驗?zāi)Ｐ托坌宰园l(fā)性高血壓大鼠(＝SHR；來自Charles River的胰島素耐受株；6個月大)配備有同時監(jiān)測血壓和心率的遙測傳感器(TA11PA-C40，DSI，USA)。同時監(jiān)測血壓、心率和活動能力的遙測傳感器((TA11PA-C40，Data Sciences，USA)在吸入氟烷麻醉下腹內(nèi)植入。進行正中線的剖腹術(shù)，通過除去腹膜后的脂肪和結(jié)締組織使腹主動脈可見。結(jié)扎線位于腎動脈的尾部，用22G針頭穿刺大動脈，將導(dǎo)管插入到大動脈中。用組織粘合劑(Vetbond，3M，USA)封閉入口點，除去結(jié)扎線，關(guān)閉剖腹傷口。以500Hz的樣本率每5分鐘(＝min)中進行4秒(＝s)的大動脈壓測定，并校正響應(yīng)的環(huán)境壓力(環(huán)境壓力監(jiān)測器，C11PR，Data Sciences，USA)。
在第一個試驗中，在基線(未治療)情況下監(jiān)測3天后，動物接受經(jīng)飲用水給予的daglutril。預(yù)期的每日劑量是100mg/kg/日的daglutril。在飲用水中的濃度每周調(diào)整1次，使得平均藥物攝取為98mg/kg/日。
在第二個試驗中，大鼠分成兩個組，接受HMG CoA還原酶抑制劑辛伐他汀或辛伐他汀+daglutril的組合?；衔锿ㄟ^飲用水給藥，通過測定水瓶的重量每周3次測定每日的藥物攝取。預(yù)期的每日劑量是40mg/kg/日的辛伐他汀，在組合組中，再上100mg/kg/日的daglutril。
每周調(diào)整1次飲用水中辛伐他汀和daglutril的濃度，以確保預(yù)期的每日攝取分別是40和100mg/kg。在辛伐他汀和辛伐他汀+daglutril組中平均每日水?dāng)z取量分別是33和36ml/kg，使得在辛伐他汀組中攝取了36mg/kg/日的辛伐他汀，在組合組中攝取了37mg/kg/日的辛伐他汀和93mg/kg/日的daglutril。
使用通過Dataquest系統(tǒng)以5分鐘的間隔取樣血壓、心率和活動值來評價各自在24小時(＝h)的平均值。將24小時的平均值輸出到Excel中，每日計算組平均收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)、和活動能力(ACT)。為進行統(tǒng)計分析，通過每只動物從第23天(即治療期的倒數(shù)第二天)的測定值減去應(yīng)用化合物前的最后一天(第3天)測定的基線值(預(yù)值)來計算辛伐他汀和辛伐他汀+daglutril的效果。通過在P＜0.05的誤差水平上使用單變量的ANOVA進行統(tǒng)計比較。
在第三個試驗?zāi)Ｐ椭校琩aglutril與HMG CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀)聯(lián)合給藥并與僅給藥辛伐他汀和僅給藥daglutril進行比較，其結(jié)果在下表2中給出
表2在自發(fā)性高血壓大鼠中daglutril和HMG CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀)對于心血管參數(shù)的效果

n＝4-5只動物/組；SEM＝平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；*P＜0.05與僅給藥辛伐他汀比較；#P＜0.05組合與僅給藥daglutril的比較；二尾Student’s檢驗；n.s.＝非顯著性僅給藥辛伐他汀導(dǎo)致血壓稍微升高，僅給藥daglutril對于血壓沒有影響，而組合組辛伐他汀+daglutril明顯地降低了血壓。各組之間對血壓作用的差異是統(tǒng)計學(xué)顯著的(ANOVA，至少P＜0.01)。
在用裝配有上述的遙測感應(yīng)器的新批次的SHR進行的進一步研究中，動物分成了兩組，接受HMG CoA還原酶抑制劑阿伐他汀或阿伐他汀+daglutril的組合。將化合物混入到食物中，通過每周4次測定未消耗的食物的量測定每日的藥物攝取。預(yù)期的每日劑量是40mg/kg/日的阿伐他汀，除此以外I，在組合組中，還有100mg/kg/日的daglutril。
每周調(diào)整1次食物中阿伐他汀和daglutril的濃度。在阿伐他汀和阿伐他汀+daglutril組中平均每日食物攝取分別是60和58g/kg，導(dǎo)致在阿伐他汀組中攝取32.6mg/kg/日的阿伐他汀，在組合組中攝取31.3mg/kg/日的阿伐他汀和78.3mg/kg/日的daglutril。
取樣血壓、心率和活動值，如上述辛伐他汀的研究進行計算。為進行統(tǒng)計分析，通過每只動物從第25天(即治療期的倒數(shù)第二天)的測定值減去應(yīng)用化合物前的最后一天(第3天)測定的基線值(預(yù)值)來計算阿伐他汀和阿伐他汀+daglutril的效果。通過使用兩端不配對Student’st-檢驗進行統(tǒng)計比較。
在該試驗?zāi)Ｐ椭?，daglutril與HMG CoA還原酶抑制劑(阿伐他汀)聯(lián)合給藥并與僅給藥阿伐他汀和僅給藥daglutril(見上)進行比較，其結(jié)果在下表3中給出
表3在自發(fā)性高血壓大鼠中daglutril和HMG CoA還原酶抑制劑(阿辛伐他汀)對于心血管參數(shù)的效果

n＝6只動物/組；*P＜0.05，**P＜0.01與僅給藥辛伐他汀比較(二尾Student’s檢驗)如使用辛伐他汀類似，僅給藥阿伐他汀治療的組升高了血壓(SBP和DBP)，而在組合組中，觀測到血壓降低，給藥阿伐他汀和阿伐他汀+daglutril的值之間的差異是統(tǒng)計學(xué)顯著的。
活性劑的劑量可以取決于各種因素，例如給藥方式、種類、年齡和/或個體情況。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的活性劑的適當(dāng)劑量是治療有效劑量，例如是商業(yè)可用的。正常地，在口服的情況中，據(jù)評估每種活性劑約4mg到約600mg的適當(dāng)每日劑量適合例如約75kg體重的患者。例如，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選包含5-600mg范圍的daglutril作為能夠抑制NEP和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物?？梢杂糜诟鶕?jù)本發(fā)明的藥物組合物的HMG CoA還原酶抑制劑的每日劑量可以根據(jù)所使用的物質(zhì)而大不相同，可以是(每一種都是以其純活性物質(zhì)，而不是其鹽或溶劑化物計算)，例如，阿伐他汀為10-80mg，氟伐他汀為40-80mg，洛伐他汀為20-80mg，普伐他汀為10-40mg或辛伐他汀為10-80mg。該藥物組合物的給藥可以是高達每日3次。優(yōu)選每日1次的給藥方式。
實施例I包含daglutril和辛伐他汀的膠囊；制備每個膠囊中具有下列組分的膠囊Daglutril鈣鹽 200mg辛伐他汀50mg
玉米淀粉50mg乳糖80mg乙酸乙酯q.s.
用乙酸乙酯將活性劑、玉米淀粉和乳糖處理成均勻的糊狀混合物。研磨該糊劑，將所得到的顆粒放置在適當(dāng)?shù)谋P子上并在45℃下干燥除去溶劑。將該干燥的顆粒通過粉碎機并在混合器中與下列其他的輔料混合滑石5mg硬脂酸鎂5mg玉米淀粉10mg然后裝入到400mg膠囊(＝0號膠囊)中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含各自藥理學(xué)有效量的a)至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶-抑制劑，b)至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和c)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，進一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的輔料和/或載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其適合口服。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中活性劑存在于一種或多種選自片劑、包衣片、膠囊、糖漿、酏劑和混懸劑的劑型中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少所述HMG CoA還原酶抑制劑存在于與中性肽鏈內(nèi)切酶-抑制劑和/或內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑物理分離的單位單一劑型中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑選自內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶的抑制劑、人可溶性內(nèi)肽酶的抑制劑和能夠抑制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶和人可溶性內(nèi)肽酶的雙重活性的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物作為至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(a)和至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑(b)的亞組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和人可溶性內(nèi)肽酶的雙重活性的化合物作為至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(a)和至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑(b)的亞組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物是通式I的化合物， 其中R1是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團A代表選自亞基(a)的基團 其中R2是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團和R3是可以任選在苯環(huán)上被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或鹵素取代的苯基-C1-4-烷基；或萘基-C1-4-烷基；或選自亞基(b)的基團， 其中R4是氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團和R5是氫或形成生物不穩(wěn)定的膦酸酯的基團；或選自亞基(c)的基團， 其中R6是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團，R7是氫、C1-4-烷基或C1-4-羥烷基，其羥基任選被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化，和R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羥烷基，其任選被第二羥基取代，所述的每個羥基任選被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-環(huán)烷基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰甲基，其苯基任選被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次，或2-氧代氮雜環(huán)庚烷基，或R7和R8一起是C4-7-亞烷基，其中亞甲基任選被羰基、氮、氧和/或硫置換1-2次，并任選被羥基(其任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?、C1-4-烷基、C1-4-羥烷基，(其任選被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化)、苯基或芐基取代1次，或其生理上相容的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物是通式Ia的化合物， 其中R1是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團，R2是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團，和R3是苯基-C1-4-烷基，其任選在苯環(huán)上被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或鹵素取代；或萘基-C1-4-烷基，或其生理上相容的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物選自2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯，2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基-氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯，2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-4-苯基-丁酸，2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸，和上述任一化合物的生理上相容的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物是daglutril。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物是通式Ic的化合物， 其中R1是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團R6是氫或形成生物不穩(wěn)定的羧酸酯的基團，R7是氫、C1-4-烷基或C1-4-羥烷基，其羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?，和R8是C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羥烷基，其任選被第二羥基取代，所述的每個羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-環(huán)烷基；C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰甲基，其苯基任選被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或鹵素取代1-2次，或2-氧代氮雜環(huán)庚烷基，或R7和R8一起是C4-7-亞烷基，其中亞甲基任選被羰基、氮、氧和/或硫置換1-2次，并任選被羥基(其任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?、C1-4-烷基、C1-4-羥烷基。(其任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?、苯基或芐基取代1次，或其生理上相容的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中在通式Ic的化合物中，R7是氫、甲基、乙基、2-羥基乙基或3-羥基丙基，其每個羥基任選被C2-4-烷酰基或氨基酸殘基酯化。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中在通式Ic的化合物中，R8是異丙基；甲氧基乙基；2-羥基乙基或3-羥基丙基，其每個羥基任選被C2-4-烷?；虬被釟埢セ?；3-乙酰氧基-正丙基；環(huán)丙基甲基；2-甲氧基芐基，4-甲氧基芐基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基芐基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特別是二甲基氨基-正丙基，(甲基)氨基乙基，氨基-正丙基，氨基-正丁基或氨基-正戊基。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中通式Ic的化合物是2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲?；?-環(huán)戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述HMG CoA還原酶抑制劑選自阿伐他汀、berivastatin、西立伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、格侖伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀或其任意生理上相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述HMG CoA還原酶抑制劑選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和tempostatin，或其任意生理上相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述HMG CoA還原酶抑制劑選自阿伐他汀、普伐他汀、和辛伐他汀或其任意生理上相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述HMG CoA還原酶抑制劑是阿伐他汀、辛伐他汀或其任意生理上相容的鹽、溶劑化物、前藥或酯。
21.至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合在制備用于在哺乳動物和人中預(yù)防或治療心血管病癥或疾病的藥物中的應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述的心血管病癥或疾病選自心絞痛；腹絞痛；心律不齊；動脈粥樣硬化；心臟肥大；腦梗塞；腦缺血；充血性心力衰竭；冠狀動脈性心臟??；高血壓，特別是原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓、腎性高血壓和/或與肥胖有關(guān)的高血壓；心肌梗塞；再狹窄和/或中風(fēng)。
23.至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑與至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合在制備用于在哺乳動物和人中預(yù)防或治療代謝性病癥或疾病的藥物中的應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述的代謝性病癥或疾病選自胰島素耐受性，特別是II型糖尿病；葡萄糖耐受不良；異常脂蛋白血癥，特別是伴隨有隨降低的HDL-膽固醇出現(xiàn)的異常脂蛋白血癥的高甘油三酯血癥；和高尿酸血癥。
25.權(quán)利要求21或23任一項的應(yīng)用，其中使用固定的組合。
26.包含在用于聯(lián)合使用的單個包裝藥物劑型的分離的容器中的一種試劑盒，其包含i1)在一個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑，并在第二個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑，或i2)在一個分離的容器中，藥物劑型包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物，和ii)在另一個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，該藥物劑型適合同時、分別或分步給藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的試劑盒，包含在用于聯(lián)合使用的單個包裝藥物劑型的分離的容器中，包含i)在一個分離的容器中，藥物劑型包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物，和ii)在另一個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的試劑盒，包含i)在一個分離的容器中，藥物劑型包含能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物，該化合物是daglutril或2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-3-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基甲基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-琥珀酰胺酸，和ii) 在另一個分離的容器中，藥物劑型包含至少一種HMG CoA還原酶抑制劑，其是辛伐他汀或阿伐他汀。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的試劑盒，進一步包含用于指示至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑和至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑或能夠抑制中性肽鏈內(nèi)切酶和內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的雙重活性的化合物可以與至少一種HMG CoA還原酶抑制劑同時、分步(分別地)或在物理組合中聯(lián)合給藥的印刷品。
全文摘要
本文描述了一種用于心血管疾病或病癥的新的聯(lián)合療法，包括施用至少一種中性肽鏈內(nèi)切酶的抑制劑、至少一種內(nèi)源性內(nèi)皮素產(chǎn)生系統(tǒng)的抑制劑和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的協(xié)同性組合。
文檔編號A61K31/366GK101080232SQ200580043261
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者K·維特, D·齊格勒, M·斯特勞伯, P·A·R·科普曼 申請人:索爾瓦藥物有限公司