專利名稱：制造壓敏粘合劑水凝膠的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制造壓敏粘合劑水凝膠材料的方法，以及用該壓敏粘合劑水凝膠制造醫(yī)用制品的方法。
背景技術：
基于聚環(huán)氧乙烷(PEO)的吸水膨脹壓敏粘合劑是已知的，并且通?？捎糜诎ㄡt(yī)用制品的任何多種制品。該材料在醫(yī)用制品中的應用包括傷口敷料、傷口填料、隱形眼鏡、眼內(nèi)透鏡、生物組織粘合劑、防粘附材料、血液凈化吸附劑、釋放藥理試劑用基材、生物醫(yī)用電極等。齒科用材料也可以使用該壓敏粘合劑，用于齒科成型或印模、齒科粘合劑、恢復劑、涂料、復合材料、密封劑等。此處使用的，″醫(yī)用″應用是指包括齒科應用，包括齒科粘合劑、恢復劑、涂料、復合材料、密封劑等。因為吸水膨脹聚合物凝膠具有類似于生物組織的組成和機械性能，該凝膠未來可以用于多種領域。
賦予壓敏粘合劑材料內(nèi)聚性和粘附性之間所需平衡(粘性)的普通方法已經(jīng)使用高能輻射(例如紫外線)，以有助于隨機交聯(lián)PEO至預定交聯(lián)密度。備選的方法包括自由基固化用烯鍵式不飽和物封端的PEO基前體。該備選的方法利用從低分子量聚乙二醇二胺和二異氰酸酯，通過多個縮合反應并用烯鍵式不飽和部分封端，使前體的分子量達到所需水平的操作。該備選的方法雖然有效，但其需要精確控制鏈伸長反應，其可能是耗力且耗時的。
制備上述前體中，首先用反應性烯鍵式不飽和物封端所需分子量的PEO材料。合適的端基可以包括任何多種材料。當最終粘合材料用于醫(yī)用應用時，甲基丙烯酸酯端基可能是期望的。甲基丙烯酸酯通常容易制造，并且具有低的產(chǎn)生皮膚刺激可能性。
理想的是通過用烯鍵式不飽和物封端低聚前體，從而提供粘合劑材料，例如壓敏粘合劑水凝膠。此外理想的是與本領域以前提供的相比，以更加有效并且成本合算的方式提供上述粘合劑材料。理想的是提供上述低聚前體作為烯鍵式不飽和物封端的聚醚部分，并且如果需要進一步提供上述粘合劑水凝膠用于醫(yī)用應用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種制備壓敏粘合劑水凝膠的方法，包括(A)提供低聚前體，該低聚前體包含以烯鍵式不飽和物封端的聚醚部分，該低聚前體伴隨有甲基丙烯酸；(B)提供烯鍵式不飽和交聯(lián)劑，其選自雙官能烯鍵式不飽和單體、三官能烯鍵式不飽和單體和上述的組合；(C)在水中以約3.5至約9的pH自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑，以提供壓敏粘合劑水凝膠。
″凝膠″或″水凝膠″是指凝膠材料，包括膠體、分散體、懸浮體等，其中粒子(例如聚合物粒子)在外相或分散相中，水是分散相。凝膠或水凝膠可以變化的水合狀態(tài)存在，并且通常在接觸水或水基流體(例如體液，包括血液、血漿、和細胞內(nèi)液，或類似于體液的流體例如生理鹽水)能夠溶脹而不溶解。
術語″伴隨有(associated with)甲基丙烯酸″是指存在甲基丙烯酸。在所述實施方式的情況下，甲基丙烯酸通常作為反應的副產(chǎn)物而伴隨低聚前體，從而提供用烯鍵式不飽和物封端的聚醚部分形式的前體。某些實施方式中，例如聚乙二醇與甲基丙烯酸酐反應。雖然甲基丙烯酸酐反應在聚醚上提供烯鍵式不飽和端基，但可以水解任何未反應的酸酐，以提供與低聚前體相伴隨的、剩余濃度的甲基丙烯酸。然而，例如，上述術語還包括已經(jīng)加入至低聚前體中的甲基丙烯酸。
本領域技術人員在回顧本公開內(nèi)容附圖簡述后包括本發(fā)明非限定實施方式的說明的其余內(nèi)容時，將進一步理解本發(fā)明的細節(jié)。
附圖簡述本發(fā)明所述實施方式中，參照了多個附圖，其中相同標號表示相同結構，其中

圖1是包含本發(fā)明親水性壓敏粘合劑的生物醫(yī)用電極頂部平面視圖；圖2是圖1生物醫(yī)用電極的分解剖視圖；圖3是包含本發(fā)明親水性壓敏粘合劑的哺乳動物皮膚醫(yī)用覆蓋物的剖視圖；圖4是包含本發(fā)明親水性壓敏粘合劑的藥物遞送裝置剖視圖；和圖5是使用本發(fā)明親水性壓敏粘合劑的生物醫(yī)用電極的分解圖。
詳細說明本發(fā)明提供了一種制造壓敏粘合劑水凝膠的方法，該壓敏粘合劑水凝膠衍生自低聚前體的水溶液，低聚前體中包含聚醚部分和烯鍵式不飽和部分的反應產(chǎn)物。本發(fā)明方法中使用甲基丙烯酸酐，從而在低聚前體上提供了烯鍵式不飽和物。任何未反應的酸酐通常導致產(chǎn)生甲基丙烯酸作為副產(chǎn)物，其可以高至幾千ppm的水平伴隨低聚前體。如果用于醫(yī)用制品等的粘合劑配方中包括甲基丙烯酸，甲基丙烯酸可能是明顯刺激性的。此外，存在甲基丙烯酸可能阻礙粘合劑水凝膠的自由基聚合。過去，從反應產(chǎn)物除去酸需要使用超高(例如10微米Hg)真空，因此明顯增加加工費用，但是仍然留下至少一些甲基丙烯酸伴隨低聚前體。本發(fā)明方法認識到甲基丙烯酸對低聚前體聚合作用從而提供壓敏粘合劑水凝膠存在潛在有害的影響。本發(fā)明提供了一種方法，其包括在甲基丙烯酸的存在下，在水中通過控制固化期間溶液的pH從而固化低聚前體的固化步驟。本發(fā)明還提供了制造醫(yī)用制品的方法。本發(fā)明方法便于在水和剩余甲基丙烯酸的存在下，通過自由基聚合用交聯(lián)劑固化低聚前體。某些實施方式中，使用紫外線引發(fā)聚合反應，實現(xiàn)自由基聚合。用本發(fā)明方法得到的水凝膠可用作壓敏生物醫(yī)用粘合劑，當用作生物醫(yī)用電極組分時，該壓敏生物醫(yī)用粘合劑可被配制成傳輸/接受電信號。粘合劑水凝膠也可以用作藥物遞送裝置，從而遞送藥物或其它活性成份至或通過哺乳動物皮膚。粘合劑水凝膠也可用作帶有抗微生物劑、保護哺乳動物皮膚或保護哺乳動物皮膚開口的皮膚覆蓋物中的組分。本發(fā)明提供了一種制造親水性壓敏粘合劑水凝膠的方法，該壓敏粘合劑水凝膠由衍生自水溶性聚醚的網(wǎng)絡制成，所述網(wǎng)絡用基本上非揮發(fā)性的增塑劑增塑，其中增塑劑的存在量足夠形成內(nèi)聚的壓敏粘合劑水凝膠。本發(fā)明的方法在聚合(或固化)期間表現(xiàn)出令人驚訝的pH依賴性。
本發(fā)明水凝膠材料可用于醫(yī)用制品。某些實施方式中，凝膠材料是吸收劑，當可能需要觀測下層材料或醫(yī)學狀態(tài)時其有利地可以是透明的。對于醫(yī)用制品例如傷口敷料，透明性可以允許目視檢查傷口，不需要首先除去傷口敷料。某些實施方式中，凝膠材料同時為吸收劑和透明的。
根據(jù)本發(fā)明方法制造的醫(yī)用制品，特別是傷口敷料通常能夠從傷口除去過量滲出物，保持濕潤的傷口環(huán)境；允許氣體交換，使得氧氣、水蒸汽和二氧化碳可以通過制品；是絕熱的，從而保持傷口為體溫；可以是液體和微生物不能滲透的，以最小化污染和感染；并可以非粘附至傷口，使得對成粒組織沒有損傷。
根據(jù)本發(fā)明方法制造的水凝膠可以是吸收劑，其中能夠吸收流體例如適中量至大量的各種流體(例如體液)，同時保持水凝膠的結構完整性和通常的透明度。本發(fā)明制造的水凝膠是″吸收劑″，其中通常在室溫下24小時后，可以吸收至少其自重的等滲壓鹽水溶液(去離子水中的0.9wt％氯化鈉)。即，該材料吸收率至少100wt％。更優(yōu)選，該凝膠材料可以在室溫下24小時后，吸收至少兩倍于其重量(200wt％吸收率)的等滲壓鹽水溶液，更加優(yōu)選四倍于其重量(400wt％吸收率)，最優(yōu)選至少五倍于其重量(500wt％吸收率)的等滲壓鹽水溶液。通常，本發(fā)明凝膠材料可以吸收高至八倍于其重量的等滲壓鹽水溶液。
某些實施方式中，根據(jù)本發(fā)明方法制造的水凝膠材料是相對柔性的。柔性使得可將使用了水凝膠材料的醫(yī)用制品容易地施用至身體的可彎曲部分例如關節(jié)等。此外根據(jù)本發(fā)明也可以制造非柔性的材料，并例如可以用作傷口填料。
根據(jù)本發(fā)明方法制造的水凝膠材料通常是生物相容的，該水凝膠具有接觸身體組織和/或體液而不產(chǎn)生明顯不良反應的性能。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明制造的水凝膠材料具有壓敏粘合劑性能，并且本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠通常包含由低聚前體和交聯(lián)劑聚合作用產(chǎn)生的交聯(lián)聚合物，其中低聚前體是用烯鍵式不飽和物封端的聚醚。某些實施方式中，低聚前體是聚醚甲基丙烯酸酯，其在與合適的交聯(lián)劑反應的時候，提供表現(xiàn)出小于-15℃的玻璃化轉變溫度的壓敏粘合劑水凝膠聚合物。
某些實施方式中，本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠是抑菌劑，并具有低氣味。抑菌劑和/或低氣味性能可以是固有的。某些實施方式中，可以加入抑菌劑和氣味除去劑，以增強水凝膠材料的性能。以下更詳細描述該材料。
本發(fā)明制造的水凝膠材料包含可自由基聚合的多官能聚(環(huán)氧烷)低聚物(例如低聚前體)的聚合物。某些實施方式中，多官能聚(環(huán)氧烷)低聚物具有至少約6000的重均分子量。分子量低于此的低聚物可能脆性不理想。某些實施方式中，多官能低聚物可以具有至少約8000的重均分子量，通常至少約12,000。本發(fā)明制造的材料也可以具有明顯更高的分子量。通常，多官能低聚物具有的分子量為低聚物提供室溫下的可流動性和可加工狀態(tài)(例如液態(tài))。然而，如果可以使用稀釋劑或其它添加劑和/或更高溫度(例如擠出溫度)進行加工，則可以使用在室溫下不可流動的高分子量多官能低聚物。低聚物的多官能度使其聚合時產(chǎn)生交聯(lián)。通常，多官能聚(環(huán)氧烷)低聚物的分子量越高，最終凝膠材料中交聯(lián)之間產(chǎn)生的距離越大(即交聯(lián)密度越低)。某些實施方式中，低交聯(lián)密度也能提供理想的機械性能，其溶脹形式具有理想的柔度(即彈性)和拉伸強度以及內(nèi)聚強度之間的平衡。
某些實施方式中，首先通過將用烯鍵式不飽和物封端的雙官能聚醚部分暴露至自由基源，從而制備根據(jù)本發(fā)明方法制造的壓敏粘合劑水凝膠。合適的聚醚部分可以得自例如聚(乙二醇)，同時烯鍵式不飽和物可以具有包含甲基丙烯酸酯的端基，以提供至少部分包含聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的低聚前體。其它合適的聚醚部分包括例如聚[乙二醇-共-丙二醇]無規(guī)共聚物。其中聚乙二醇二甲基丙烯酸酯是多官能低聚物的本發(fā)明方法的實施方式中，可以根據(jù)例如美國專利申請2003/0203011中描述的方法制備低聚前體，其中全部公開內(nèi)容此處引入作為參考。簡單地說，可以通過在抗氧化劑例如2，6-二叔丁基-4-甲酚(″BHT″)的存在下，且不存在水或其他溶劑的情況下，使聚乙二醇和甲基丙烯酸酐反應而獲得合適的低聚前體。該反應產(chǎn)生水溶性的低聚前體，其還包含剩余甲基丙烯酸作為副產(chǎn)物。可以通過真空汽提，任選從低聚前體反應產(chǎn)物除去至少一部分酸。然后在水或水基溶劑中溶解水溶性的多官能低聚物或低聚前體和甲基丙烯酸副產(chǎn)物，以提供低聚前體溶液，可以向其加入另外的反應物和其它組分。低聚前體溶液中剩余甲基丙烯酸的水平可以為幾ppm至大于約100ppm，以及高至幾百或幾千ppm。
可以將交聯(lián)劑加入聚合物前體溶液，以提供反應性溶液。該交聯(lián)劑在聚合物暴露至適當?shù)墓袒瘲l件時在鏈增長期間有助于交聯(lián)。該交聯(lián)劑是水溶性的，某些實施方式中是雙官能交聯(lián)劑。某些實施方式中，交聯(lián)劑是三官能交聯(lián)劑?？梢允褂秒p官能和三官能交聯(lián)劑的混合物。合適的雙官能交聯(lián)劑可以包括如下的一種或多種聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺、乙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯和烷烴二醇二(甲基)丙烯酸酯。合適的三官能交聯(lián)劑可以包括如下的一種或多種乙氧基化三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化甘油基三(甲基)丙烯酸酯和丙氧基化甘油基三(甲基)丙烯酸酯。本領域熟練技術人員將認識到本發(fā)明方法中可以成功地使用其它交聯(lián)劑。
某些實施方式中，可以首先在水中溶解用于本發(fā)明方法的交聯(lián)劑，以提供未反應交聯(lián)劑的溶液。其后，交聯(lián)劑的溶液可以與低聚前體的溶液結合，以提供反應性溶液，其包含此處描述的多官能低聚物、交聯(lián)劑和其它組分。本發(fā)明某些實施方式中，可以不首先形成交聯(lián)劑溶液，通過將其直接加入低聚前體溶液中從而在水中溶解交聯(lián)劑。本發(fā)明方法不受交聯(lián)劑和低聚前體混合以提供反應性水溶液的方式的限制。
反應性溶液中低聚前體的含量通常為反應性溶液的約4至60重量％。某些實施方式中，反應性溶液中低聚前體的含量為反應性溶液的約1 5至25重量％。交聯(lián)劑通常存在濃度為約0.5％至約20％。
聚合之前，非揮發(fā)性的極性增塑劑通常在反應性溶液中存在量為約96至20重量％。某些實施方式中，聚合之前，非揮發(fā)性的極性增塑劑在反應性溶液中存在量為約50至40重量％。增塑劑用來使環(huán)境和哺乳動物體溫下聚合網(wǎng)絡的聚醚部分的結晶最小化，增加聚合網(wǎng)絡柔度，以賦予壓敏粘合劑性能和對哺乳動物身體和其它彎曲表面的適應性，并改變壓敏粘合劑的粘性或指壓性(thumb appeal)。增塑劑還可以作為溶劑，溶解包括引發(fā)劑、電解質(zhì)和藥理學活性組分的其它添加劑。增塑劑是基本上非揮發(fā)性的，因為單獨使用水作為多官能低聚物的增塑劑將通常產(chǎn)生較差至中等粘性的材料，其易于快速損失水分。一些實施方式中，非揮發(fā)性的極性增塑劑包括可與水和低聚前體混溶的含羥基增塑劑，該增塑劑包括醇、醇的混合物、以及水和醇的混合物，使得醇、水和低聚前體的混合物是未固化狀態(tài)的液體，并在聚合后表現(xiàn)出壓敏粘性。通常，醇應該具有低揮發(fā)性，且不應該非常妨礙后續(xù)的低聚前體聚合。
合適的醇的非限定實例包括例如甘油、丙二醇、二丙撐二醇、山梨醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、和三羥甲基丙烷。某些實施方式中，合適的醇包括乙二醇和由通式I給出的衍生物MO(CH2CH2O)mHI其中M是氫或C1至C6烷基；m是整數(shù)約1至約25。
用作極性增塑劑的合適材料包括例如分子量300(重均)的聚乙二醇，例如可以商品名″Carbowax PEG 300″從Dow Chemicals，MidlandMichigan商購的。某些實施方式中，非揮發(fā)性的極性增塑劑是分子量(重均)300或400的聚乙二醇混合物。
在例如其中最終水凝膠用作生物醫(yī)用電極中的導電粘合劑的應用中，反應性溶液還包含離子導電電解質(zhì)。電解質(zhì)的非限定實例包括溶解于粘合劑中的離子鹽，以提供離子導電性，并可以包括乙酸鎂、硫酸鎂、醋酸鈉、氯化鈉、氯化鋰、高氯酸鋰、檸檬酸鈉、氯化鉀和上述的組合，以增強壓敏粘合劑水凝膠的離子導電率?；蛘?，可以加入氧化還原對，例如鐵和亞鐵鹽例如硫酸鹽和葡糖酸鹽的混合物。本發(fā)明制造的水凝膠中這些離子鹽的存在量相對較小，占水凝膠的約0.5至10重量％，優(yōu)選約2至5重量％。當使用氧化還原對時，生物醫(yī)用電極可以從過載電位中恢復。美國專利號4,846,185(Carim)公開了氧化還原對總量不超過粘合劑的約20重量％。
在增塑劑的存在下，通過暴露至自由基源，從而完成低聚前體的原位、無溶劑的聚合或固化。本領域熟練技術人員將認識到，可以通過加熱、氧化還原或光化學方式，或通過將材料暴露至光化輻射源，從而產(chǎn)生自由基。反應性溶液的固化包括在聚合物鏈與交聯(lián)劑反應的同時或之后使多官能低聚物鏈增長，以提供交聯(lián)的水凝膠。
某些實施方式中，通過使反應性溶液暴露至適用于產(chǎn)生自由基的條件，以引發(fā)所需聚合物的鏈增長，從而實現(xiàn)固化。當使用可見或紫外線用于引發(fā)固化時，用于該固化的合適光源包括中壓汞燈和低強度″黑光″熒光燈。合適的紫外線固化裝置包括例如本文實施例中描述的裝置。在反應性溶液中沒有引發(fā)劑的情況下，暴露至光化輻射例如電子束輻照或鈷60γ源也產(chǎn)生自由基。在聚合烯鍵式不飽和部分時，低聚前體的多官能度產(chǎn)生交聯(lián)。通常，低聚前體的分子量越高，固化聚合物中交聯(lián)之間的距離越大(即交聯(lián)密度越低)。如此更低的交聯(lián)密度通常為水凝膠提供更理想的機械性能。即，本發(fā)明制造的粘合劑水凝膠在溶脹形式中具有柔度(即彈性)和拉伸強度以及內(nèi)聚強度之間的平衡。
對于自由基聚合，通常將合適的引發(fā)劑材料加入至反應性水溶液中，以引發(fā)聚合反應，從而形成本發(fā)明的交聯(lián)水凝膠。通常，用于本發(fā)明方法的引發(fā)劑是暴露至幅射例如紫外線輻射時產(chǎn)生自由基的引發(fā)劑。合適的引發(fā)劑包括任何如下物質(zhì)安息香醚、二苯甲酮(例如4-(2-羥乙氧基)二苯甲酮和其衍生物)、酰基氧化膦、乙酰苯衍生物、樟腦醌、可以商品名IRGACURE和DAROCUR(Ciba Speciality Chemical Corp，Tarrytown，N.Y.)得到的光引發(fā)劑，例如1-羥基環(huán)己基二苯甲酮(IRGACURE 184)、2，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙-1-酮(IRGACURE 651)、雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?苯基氧化膦(IRGACURE 819)、1-[4-(2-羥乙氧基)苯基]-2-羥基-2-甲基-1-丙烷-1-酮(IRGACURE 2959)、2-芐基-2-二甲基氨基-1-(4-嗎啉代苯基)丁酮(IRGACURE 369)、2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-嗎啉代丙-1-酮(IRGACURE 907)、和2-羥基-2-甲基-1-苯基丙-1-酮(DAROCUR 1173)，以及任何具有反應性親核基團的光引發(fā)劑。還可以使用兩種或更多種上述引發(fā)劑的組合。引發(fā)劑通常存在濃度為反應性溶液的約0.05重量％至約5重量％。
在利用熱引發(fā)的實施方式中，合適的熱引發(fā)劑可以包括偶氮化合物、過氧化物和過硫酸鹽，在將后兩種與還原劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鹽化合物，以及任選催化量過渡金屬鹽例如鐵或銅結合使用時，可以甚至在低于環(huán)境的溫度下氧化還原產(chǎn)生自由基。
還可以將多種其它材料和添加劑摻入反應性溶液中，以改變得到的壓敏粘合劑水凝膠的性能。非限定實例包括低水平可共聚的乙烯基單體和非官能化的相容性聚合物。低水平可共聚的乙烯基單體，特別是在低聚前體/增塑劑混合物中可混溶的那些，可以用于加速聚合速率。優(yōu)選的可共聚單體包括丙烯酸和甲基丙烯酸和其銨及堿金屬鹽、N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸和其銨及堿金屬鹽、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、2-乙氧基乙基丙烯酸酯、2-乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、和2-(2-乙氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯。當使用時，可共聚的乙烯基單體的含量優(yōu)選為所得壓敏粘合劑水凝膠總重量的約2至約15重量％。
聚合之前，加入非官能化的相容性聚合物可以增強低聚前體的粘度，從而賦予更好的涂布性，例如所得親水性壓敏粘合劑水凝膠的圖案涂層的涂布性。合適的聚合物包括在反應性溶液中親水性和相容的那些，包括中等和高分子量聚(環(huán)氧乙烷)、聚(丙烯酸)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯基醇)和聚(丙烯酰胺)。任選地，本發(fā)明制造的水凝膠材料可以包括水狀膠體，通常為粒子形式，但并不一定優(yōu)選，因為它們可能減低凝膠材料的透明度。水狀膠體的實例包括，但是不局限于天然樹膠、例如植物滲出物(阿拉伯樹膠、達瓦樹膠、刺梧桐和黃芪膠)、植物種子樹膠(瓜耳樹膠、槐豆和洋槐)、海藻提取物(瓊脂、褐藻酸、褐藻酸鹽和角叉菜膠)、谷物樹膠(淀粉和改性淀粉)、發(fā)酵或微生物樹膠(右旋糖酐和黃原膠)、改性纖維素(羥甲基纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素)、果膠、凝膠、酪蛋白和合成樹膠(聚乙烯基吡咯烷酮、低甲氧基果膠、丙二醇褐藻酸鹽、羧甲基槐豆樹膠和羧甲基瓜耳豆膠)，和類似可吸水膨脹的或能水合的水狀膠體。使用術語水狀膠體與水合狀態(tài)無關。本發(fā)明制造的水凝膠材料可以包括一定含量的水狀膠體，使得材料是透明的(優(yōu)選總透光率大于84％，按照ASTM D1003-00)。通常，如果存在，水狀膠體的含量小于約5wt％，基于水凝膠材料的總重量。
可以將合適的過氧化物清除劑加入反應性溶液中，以清除由聚乙二醇氧化所形成的過氧化物。合適的清除劑包括例如硫代二丙酸和其脂肪酸酯。
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)聚合期間，控制反應性溶液的pH有助于產(chǎn)生合適的壓敏粘合劑水凝膠，甚至在上述甲基丙烯酸副產(chǎn)物的存在下也如此。相反，在甲基丙烯酸的存在下，無法保持反應性溶液的pH將通常導致聚合反應失敗。雖然本領域通常推薦在小于5的酸性pH儲存甲基丙烯酸酯溶液，以防止酯鍵水解，但已發(fā)現(xiàn)在甲基丙烯酸雜質(zhì)的存在下，通過保持反應劑溶液的pH在特定范圍內(nèi)，則有助于低聚前體與交聯(lián)劑的固化?？梢允褂煤线m的酸、堿或緩沖劑調(diào)節(jié)反應性溶液的pH。引發(fā)聚合或固化之前，如有必要，可以調(diào)節(jié)反應性溶液的pH。本發(fā)明包括在聚合期間保持反應性溶液在所需pH范圍之內(nèi)。通常，保持反應性溶液的pH為高于或等于約3.5至低于或等于約9的pH。某些實施方式中，保持反應性溶液的pH為高于或等于約5至低于或等于約9。另一個實施方式中，保持反應性溶液的pH為高于或等于約6至低于或等于約8。
本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠可用于多種應用，包括用作可遞送高水分蒸氣的傷口或燒傷敷料，作為用于透皮遞送藥物的粘合劑，作為用于例如造紙工業(yè)中剪接應用的可再漿化粘合劑水凝膠，并作為生物醫(yī)用電極應用中的導電粘合劑凝膠。該最后的應用中，例如在非導電、低過敏性壓敏粘合劑鄰接電極結構中的導電粘合劑時，可能不需要壓敏粘合劑對于水凝膠的高粘性水平。
根據(jù)本發(fā)明制備的壓敏粘合劑水凝膠具有足夠的內(nèi)聚強度，從而在使用時獲得的內(nèi)聚性通常比粘著性更大，使得可從皮膚完全去除。然而，某些應用例如親水性隱形眼睛或需要承受大壓力差的膜中，粘合劑水凝膠可能需要額外的內(nèi)部完整性或載體。當用作粘合劑片材時，理想地可以嵌入載體使其固化，以有助于操作和尺寸穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明制造的壓敏粘合劑還可以用于遞送藥物至或通過哺乳動物皮膚，例如以局部或透皮形式的藥物遞送體系。聚合后，可將藥物或其它活性成分與該水凝膠粘合劑混配。
本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠還可以用于治療性的哺乳動物皮膚覆蓋物，例如敷料、傷口封閉材料、帶材等。對于哺乳動物皮膚覆蓋物，聚合之前，可以將生物學活性材料加入反應性溶液中，對生物學活性材料沒有有害影響。該其它的生物學活性材料的非限制實例包括廣譜抗菌劑，其用于降低細菌水平以最小化感染風險或處理哺乳動物患者皮膚或皮膚開口的感染現(xiàn)象。廣譜抗菌劑公開于美國專利號4,310,509，其中全部公開內(nèi)容此處引入作為參考。其它抗微生物劑的非限定實例包括對氯間二甲苯酚；三氯生；氯己定和其鹽，例如醋酸氯己定和葡糖酸氯己定；碘；碘遞體；聚N-乙烯基吡咯烷酮-碘遞體；氧化銀，銀和其鹽，抗生素(例如新霉素、桿菌肽和多粘菌素B)。粘合劑水凝膠中可以包含濃度為粘合劑水凝膠總量的約0.01重量％至約10重量％的抗微生物劑。
可以加入其它生物相容和/或治療性材料，以提供合適的壓敏粘合劑水凝膠，例如加入對最終水凝膠粘合劑pH起緩沖作用的化合物，以提供具有適用于敏感性哺乳動物皮膚組織或者最大化抗微生物活性的無刺激性pH的產(chǎn)物。此外，當需要用于局部或透皮遞送的藥物或其它活性劑時，可以將滲透增強劑或賦形劑加入水凝膠粘合劑中。
使用根據(jù)本發(fā)明方法制造的壓敏粘合劑水凝膠的生物醫(yī)用電極可用于診斷和治療目的，該生物醫(yī)用電極中包含電解質(zhì)。在最基本的形式中，生物醫(yī)用電極包括接觸哺乳動物皮膚的導電介質(zhì)，和在導電介質(zhì)與電學診斷、治療或電外科裝置之間互相電通信的手段。
通過以合適的方式將水凝膠引入至制品中，可將根據(jù)本發(fā)明方法制造的壓敏粘合劑水凝膠包含于各種制品中。例如，某些實施方式中，可以將聚合水凝膠層壓到合適的背襯、釋放襯墊或其它表面上，其后如果需要，可以將層壓水凝膠切割(例如沖切)至合適的尺寸。某些實施方式中，可以在制品或部分制品內(nèi)放置反應性溶液，其后原位聚合，使得產(chǎn)生水凝膠的聚合步驟也是制造制品的步驟。本領域熟練技術人員將理解其它將壓敏粘合劑水凝膠引入制品中的方法，例如此處描述的。因此，本發(fā)明實施方式包體將壓敏粘合劑水凝膠引入制品中的步驟。上述步驟可以包括通過例如層壓和其后任選沖切水凝膠，將壓敏粘合劑水凝膠加入至制品或制品的一部分中。上述步驟可以包括將反應性溶液加入至制品或制品的一部分中，其后原位聚合反應性溶液，以產(chǎn)生水凝膠。另外，上述步驟可以包括在制品或部分制品上或內(nèi)部執(zhí)行制造壓敏粘合劑水凝膠的全部過程，包體原位聚合反應性溶液，以提供包含如此制造的水凝膠的制品。
現(xiàn)在參考多個附圖，圖1和2示出了生物醫(yī)用電極10，其可以是一次性的心電圖(ECG)診斷電極或經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)電極。電極10在釋放襯墊12上，并進一步包括生物相容并導電的壓敏粘合劑水凝膠的區(qū)域14。聚合后，如此處描述，將壓敏粘合劑水凝膠層壓到釋放襯墊12上，然后根據(jù)需要切割(例如沖切)。壓敏粘合劑水凝膠的區(qū)域14在除去保護性的釋放襯墊12時適用于接觸患者的哺乳動物皮膚。電極10包括電通信手段16，其包含具有導電性界面部分18的導體元件，其中導電性界面部分18接觸壓敏粘合劑水凝膠的區(qū)域14和延伸出區(qū)域14的翼片(tab)部分20，該翼片部分20用于與電檢測儀表(沒有示出)保持機械和電接觸。電通信手段16包括導電層26，其至少涂布在接觸壓敏粘合劑水凝膠區(qū)域14的側面22上。
某些實施方式中，ECG導體元件16將包含厚度約0.05-0.2毫米的、諸如聚酯膜的材料的條帶，并在側面22上具有約2.5-12微米厚度的銀/氯化銀涂層26，通常約5微米厚。合適的聚酯膜包括可以商品名″Mellinex″505-300，329或339膜從ICI Americas，Hopewell，Va商購的，其涂布有可以商品名″R-300″油墨從Ercon，Inc，Waltham，Ma商購的銀/氯化銀油墨。某些實施方式中，TENS導體元件16可以由無紡料片20制成。料片20的合適材料包括聚酯/纖維素纖維，例如可以商品名″Manniweb″料片從Lydall，Inc，Troy，N.Y.商購的，其在側面22上具有可以商品名″SS24363″油墨從Acheson Colloids Company，Port Huron，Mich商購的碳油墨層26。
可以使用本發(fā)明制造的親水性壓敏粘合劑水凝膠作為導電性粘合劑區(qū)域的生物醫(yī)用電極的非限制實例包括美國專利號4,527,087；4,539,996；4,554,924；4,848,353(all Engel)；4,846,185(Carim)；4,771,713(Roberts)；4,715,382(Strand)；5,012,810(Strand等人)；5,133,356(Bryan等人)和5,215,087(Anderson等人)中公開的電極，其中全部公開內(nèi)容此處引入作為參考。
因為本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠也可以表征為具有壓敏粘合劑性能的凝膠，因此該粘合劑還可以用于具有扣緊墊環(huán)(snap-eyelet)電通信手段的傳統(tǒng)凝膠電解質(zhì)生物醫(yī)用電極中的膠凝接觸。在美國專利號3,805,769(Sessions)；3,845,757(Weyer)；和4,640,289(Craighead)中可以發(fā)現(xiàn)該生物醫(yī)用電極的說明，其中全部公開內(nèi)容此處引入作為參考。該生物醫(yī)用電極的非限定實例由許多公司(包括3M Company，以商標″Red Dot″)銷售，包括由圖5所示電極50分解圖代表的扣緊型監(jiān)控電極。
參考圖5，金屬柱螺栓51(例如不銹鋼墊環(huán)No 304，可從公司例如Eyelets for Industry，Thomaston，Conn商購)通過聚合背襯53(例如可從Prime Graphics，West Chicago，I11商購的印刷白聚乙烯標簽原料)中小孔，連接塑料、金屬的噴鍍墊環(huán)52(例如鍍銀并氯化的ABS塑料墊環(huán)，可從Micron Products，F(xiàn)itchburg，Mass商購)。聚合背襯的內(nèi)表面涂布有粘合劑(例如酚醛固化的發(fā)煙天然縐膠基粘合劑)。在噴鍍表面接觸墊環(huán)52的是木漿麻布(wood pulp scrim)54(例如″Airtex 399″麻布，可從James River Corporation，Green Bay，Wis商購)，載有一定量本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠55。麻布54和粘合劑水凝膠55存在于0.16厘米厚的、涂布的聚乙烯泡沫56的空穴中。在空穴內(nèi)部放置水凝膠55的合適方法包括在空穴內(nèi)部放置一定量反應性溶液，并使溶液原位聚合。聚乙烯泡沫56可以涂布有91∶9異辛基丙烯酸酯∶N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物壓敏粘合劑12格令(grains)，或用商標″Foral″酸性松香增粘的94∶6異辛基丙烯酸酯∶丙烯酸共聚物18格令，其中酸性松香例如為可從Hercules Corporation商購的″Foral AX″或″Foral 85″松香，其存在量為共聚物固體的約35-40重量％。用翼片狀的抗真菌襯墊57(例如用商標″Calgon TK-100″殺真菌劑處理的、″Polyslik S-8004″商標的83磅漂白隔離紙，襯墊和處理劑均可從H.P.Smith Company，Chicago，I11商購)覆蓋壓敏粘合劑。
用柱帽58(例如0.25mm″PETG″聚酯膜，可從Weiss Company，Chicago，I11.商購)保護麻布54和粘合劑55，用兩條粘合帶(例如″3M″商標″Type 2185″帶材)59固定就位。許多公司銷售的生物醫(yī)用電極、以及用于該電極中的組分，提供了可用作緊扣型監(jiān)測生物醫(yī)用電極的替換性材料的組合，以引入本發(fā)明制造的親水性壓敏粘合劑水凝膠?；蛘撸梢允褂妹绹鴮＠?,640,289(Craighead)中描述的裝置制造該電極。
在有些情況下，電通信手段可以是從生物醫(yī)用電極外周延伸出的導電翼片，例如參見美國專利號4,848,353，或可以是貫穿絕緣背襯元件中狹縫或接縫的導體元件，例如參見美國專利號5,012,810。此外，電通信手段可以是墊環(huán)或其它緊扣型連接器，例如美國專利號4,640,289和4,846,185中公開的。此外，電通信手段可以是引出線，例如參見美國專利號4,771,783。無論使用何種類型的電通信手段，本發(fā)明制造的包含電解質(zhì)的壓敏粘合劑水凝膠均可以作為導電粘合劑區(qū)域而存在于用于診斷、治療或電外科目的的生物醫(yī)用電極上。
使用本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠的醫(yī)用皮膚覆蓋物可用于處理哺乳動物皮膚或哺乳動物皮膚開口，優(yōu)選抵抗可能的感染，醫(yī)用皮膚覆蓋物中任選包含抗菌劑和其它生物活性劑。
參考圖3，示出了醫(yī)用皮膚覆蓋物30的剖視圖，該醫(yī)用皮膚覆蓋物30具有背襯材料32、位于背襯材料32上的本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠層34。用釋放襯墊36保護壓敏粘合劑水凝膠層34直至使用。優(yōu)選在材料聚合成為水凝膠之前，通過將試劑38加入反應性溶液中，使層34中包含抗菌劑38。通過將水凝膠層壓至背襯，并根據(jù)需要任選沖切水凝膠和/或背襯，從而可將壓敏粘合劑水凝膠層34置于背襯材料32上。另一個實施方式中，在將水凝膠置于背襯材料32上之前，可以首先將水凝膠層壓到釋放襯墊36上。
為了使用，除去釋放襯墊36，并可以將壓敏粘合劑水凝膠層34施用至患者皮膚作為醫(yī)用帶材、傷口敷料、一般藥用繃帶，或其它具有水份吸收性能醫(yī)用裝置的一部分。
可以將粘合劑水凝膠層34涂布到背襯材料層32上，用作醫(yī)用帶材、敷料、繃帶等，該背襯材料選自任何幾種具有高水分蒸氣遞送速率的背襯材料。合適的背襯材料包括美國專利號3,645,835和4,595,001中公開的，其中公開內(nèi)容引入作為參考。其它多種可作為可擠出聚合物商購的膜實例包括可從E.I.DuPont de Nemours and Company，Wilmington，Del得到的″Hytrel 4056″和″Hytrel 3548″商標聚酯彈性體，可從B.F.Goodrich，Cleveland，Ohio得到的″Estane″商標聚氨酯，或可從K.J.Quinn & Co，Maiden，Mass得到的″Q-thane″商標聚氨酯。
與合適的背襯材料層32結合的粘合劑水凝膠層34可以用作敷料。
本發(fā)明制造的親水性壓敏粘合劑水凝膠可以用作分散在連續(xù)壓敏粘合劑基質(zhì)中的離散膠粒，以形成可用于醫(yī)學應用的兩相復合材料，如共同待決、共同轉讓的美國專利申請序列號07/905,490中所述，其中公開內(nèi)容此處引入作為參考。
層壓和熱層壓的方法通常包括在粘合劑水凝膠層34上對背襯材料層32分別施加壓力，或熱量和壓力。熱層壓的溫度為約50℃至約250℃，施加層壓和熱層壓的壓力均為0.1千克/平方厘米至約50千克/平方厘米。
使用本發(fā)明親水性壓敏粘合劑的藥物遞送裝置可用于遞送藥物或其它活性劑至或通過哺乳動物皮膚，其中藥物遞送裝置任選其中包含局部、透皮、或離子電滲的治療劑和賦形劑、溶劑或滲透增強劑。
圖4示出了透皮或局部藥物遞送裝置40的剖視圖，該遞送裝置40具有背襯層42、層壓在其上并用釋放襯墊46保護的含本發(fā)明制造的壓敏粘合劑水凝膠的層44。在層42和層44之間可以存在其它層用于容納藥物或其它治療劑。否則即如圖4所示，藥物和其它試劑48分散在粘合劑水凝膠層44中。
背襯層42可以是任何可用于藥物遞送裝置的合適材料。該背襯材料的非限定實例是聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯-鋁-聚乙烯復合材料、和可從3M Company，St Paul，Minn(3M)商購的″ScotchPak″商標背襯。
釋放襯墊46可以是本領域熟練技術人員已知的任何合適材料。合適的可商購釋放襯墊的非限定實例包括可從H.P.Smith Co.商購的硅化聚對苯二甲酸乙二醇酯膜，和可從3M Company以″ScotchPak″商標釋放襯墊商購的含氟聚合物涂布的聚酯膜。
治療劑48可以是證實用于局部遞送至或者透皮或離子電滲遞送穿過患者皮膚的任何治療活性材料?？捎糜谕钙みf送裝置的治療劑非限定實例是任何用于局部或透皮應用的活性藥物或這些藥物的鹽，或用于增強傷口愈合的生長因子。其它確定為藥物或藥理學活性劑的治療劑公開于美國專利號4,849,224和4,855,294和PCT專利公開WO89/07951。
賦形劑或滲透增強劑也是本領域熟練技術人員已知的。合適的滲透增強劑的非限定實例包括乙醇、月桂酸甲酯、油酸、肉豆蔻酸異丙酯和丙三醇單月桂酸酯。本領域熟練技術人員已知的其它滲透增強劑公開于美國專利號4,849,224；和4,855,294和PCT專利公開WO 89/07951中。
可以使用下列一般方法制備圖4中所示藥物遞送裝置40。通過在合適的溶劑中溶解治療劑48和根據(jù)需要的任選賦形劑，并在形成粘合劑之前、形成粘合劑期間混合入增塑劑中，或直接混合入此處描述的反應性溶液中，從而制備溶液。聚合后，將所得載荷的粘合劑水凝膠在背襯層42上層壓。施加釋放襯墊46，以覆蓋載荷的粘合劑層44。根據(jù)需要進行沖切。
實施例通過下列非限定實施例進一步說明本發(fā)明，除非另有說明，其中全部份數(shù)按重量計。
試驗方法氣相色譜分析用氣相色譜內(nèi)標試驗法實現(xiàn)剩余甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酐分析。在加入了0.001％(W/W)丙烯酸2-乙基己酯內(nèi)標的穩(wěn)定四氫呋喃(THF)中制備包含0.01％(W/W)甲基丙烯酸和0.001％(W/W)甲基丙烯酸酐的混合標準物。在加入了0.001％(W/W)丙烯酸2-乙基己酯的穩(wěn)定THF中溶解樣品，并稀釋至10％(W/W)。使用Rtx-1701，30m、0.32mm ID、0.5μm df毛細管GC柱(14％氰基-丙基-苯基-86％二甲基聚硅氧烷)實現(xiàn)分離。氦氣用作載氣。使用下列柱流量程序3.6毫升/分鐘15分鐘，然后以3毫升/分鐘線性變化至9.6毫升/分鐘的最終流速，并保持1分鐘。使用下列烘箱溫度程序50℃0分鐘，然后以10℃/分鐘線性變化至200℃，保持0分鐘然后以30℃/分鐘線性變化至270℃，并保持0.67分鐘。以不分流進樣的方式運行氣相色譜，最初關閉排氣閥，然后在1分鐘時打開。進樣孔在170℃運行，火焰離子化檢測器(FID)保持為290℃。使用3μL進樣體積的標準物和樣品。
粘性值固化后立即評估粘合劑組合物的初粘性。該試驗中，用拇指對樣品施加確定的壓力，并移去拇指。定性地評估粘性，并根據(jù)表1分配值1至6。該度量中，粘性值2、3和4代表在充分柔度和充分完整性之間具有理想的平衡，從而既具有粘性也具有內(nèi)聚強度。然而，無法接受的值是1、5和6。這些值代表(1)基本上沒有粘性的組合物，(5)缺乏內(nèi)聚強度并表現(xiàn)出粘附轉印，(6)未固化組合物，固化周期后保持其液態(tài)。
表1

實施例IA通常，使用美國專利申請2003020301 1中提出的方法，用甲基丙烯酸酯封端標稱分子量12000的聚乙二醇，以提供聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(″DMPEG″)作為低聚前體。具體地，在干燥氮氣氛下于100℃熔融500克Polyglykol 12000 S(0.0365摩爾，從Clariant GmbH，GendorfGermany獲得)。向熔融材料中加入0.23克2，6-二叔丁基-4-甲酚(″BHT″，從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI得到)和14.08克甲基丙烯酸酐(0.091摩爾，從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI得到)。在干燥空氣氣氛下于100℃保持得到的混合物6小時，然后冷卻至65℃。然后使用具有內(nèi)部冷凝器的0.04平方米玻璃軋膜蒸發(fā)器，真空汽提得到的材料，以除去大部分過量甲基丙烯酸酐和副產(chǎn)物甲基丙烯酸。夾套設置為100℃，冷凝器為15℃，轉子設置為175rpm，真空設為大約6微米Hg。
通過監(jiān)測反應中所用PEG的未反應OH官能度，確定反應的完成。用異氰酸苯酯使剩余的OH基團衍生化。在尺寸排阻柱(Jordi 100A)上使用HPLC分離衍生物，并通過測量其在230nmUV吸收確定。分析表明封端反應完成97％。用GC測定DMPEG的剩余甲基丙烯酸酐和甲基丙烯酸水平分別為122ppm和1904ppm。
在45克DI水中溶解10克DMPEG。向該溶液中加入4克氯化鉀(從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)、35克聚乙二醇300(從DowChemicals，Midland，MI獲得)、1.7克乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(交聯(lián)劑)(從Sartomer Chemicals，Westchester，PA，以商標SR 415得到)、和0.2克2-羥基-1-[4-(羥乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(可從Ciba-Geigy Corporation，Hawthorne，NY，以商標IRGACURE 2959獲得)。測量反應性溶液的pH為5.0。使用得自Fusion UV Inc、裝有118W/cm(300W/英寸)H燈泡的Fusion 300系統(tǒng)對深度1.5毫米(60密耳)的聚乙烯泡沫孔中的反應性溶液進行紫外線固化?？偰芰勘３譃?50毫焦耳/平方厘米。
實施例1B和對比例A如實施例1A那樣制造另外兩份反應性溶液，除了對比例A用乙酸調(diào)節(jié)pH至3.5，實施例1B用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.5(乙酸和氫氧化鈉都從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)。也在Fusion 300系統(tǒng)紫外線燈下于孔中對對比例A和實施例1B進行紫外線固化。粘性值和剩余甲基丙烯酸含量列于表2。
表2

對比例B-E和實施例2A-2D如實施例1A那樣配制反應性溶液。對比例B-E由反應性溶液制成，并通過加入純甲基丙烯酸(從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)，使得酸濃度分別是225、350、600和850ppm。加入純甲基丙烯酸后，測量pH值，并令配方經(jīng)受實施例1A中的固化條件。注意到對比例B-E不能固化并分配粘性值后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)對比例B-E中未固化溶液的pH至中pH，并再次經(jīng)受固化條件。得到的水凝膠材料稱為實施例2A-2D。實施例2A-2D和對比例B-E的粘性值列于表3。
表3

實施例3A-3H按照與實施例1A相同方法配制反應性溶液。實施例3A-3D由前體制成，并通過加入純丙烯酸(從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)調(diào)節(jié)酸濃度。實施例3A-3D中，分別調(diào)節(jié)丙烯酸濃度至125、250、500和750ppm，同時保持甲基丙烯酸的含量為95ppm。加入后測量pH值，并如實施例1A中所述將配方固化。以相同方式制備實施例3E-3H的四個另外的反應性溶液，除了隨后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)3E-3H的反應性溶液至中pH，并固化。實施例3A-3H的粘性值列于表4。
表4

實施例3I和3J以及對比例F和G按照與實施例1A相同的方法配制反應性溶液。對比例F和G由前體制成，并通過加入純丙烯酸(從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)調(diào)節(jié)酸濃度。對比例F中調(diào)節(jié)丙烯酸濃度至750ppm，對比例G中調(diào)節(jié)丙烯酸濃度至2500ppm，同時對比例F和G中均調(diào)節(jié)甲基丙烯酸水平至300ppm。加入后測量pH值，并如實施例1A中將配方固化。以相同方式制備實施例3I和3J這兩個另外的反應性溶液，實施例3I具有750ppm的丙烯酸含量，實施例J具有2500ppm的丙烯酸含量。實施例3I和3J中都調(diào)節(jié)甲基丙烯酸的水平至300ppm。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)31和3J的反應性溶液pH至中pH，并固化。對比例F和G以及實施例3I和3J的粘性值列于表5。
表5

實施例4和對比例H以下列方式制備實施例4。大體上，從Dow Chemical Company獲得標稱分子量16000、乙二醇和丙二醇(75/25)的水溶性無規(guī)共聚物，并用美國專利申請2003/0203011中公開的甲基丙烯酸酐封端。具體地，將480克UCON-75H-90000(0.030摩爾，從Dow Chemical Co，Midland，MI獲得)、0.25克2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT，從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)、16.3克(0.106摩爾)甲基丙烯酸酐(從AldrichChemicals，Milwaukee，WI獲得)和2克(0.023摩爾)甲基丙烯酸(從AldrichChemicals，Milwaukee，WI獲得)混合，并在90/10氮氣/氧氣氣氛下加熱總計48小時。期間，每12小時另外加入0.12克BHT。反應結束時，對反應容器抽大約5mm Hg真空，并吹掃空氣進入混合物1小時，以清除大部分未反應的甲基丙烯酸酐。最后，加入1克水，并在65℃攪拌混合物3小時。
確定剩余的甲基丙烯酸為聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的1.4％w/w。通過在45克DI水中溶解10克聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，將聚乙二醇二甲基丙烯酸酯配制成為低聚前體溶液。向該溶液加入4克氯化鉀(從Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI獲得)、26克甲氧基聚乙二醇350(從Dow Chemicals，Midland，MI獲得)、10克丙二醇(Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)、4克乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(從SartomerChemicals，Westchester，PA以商標SR 415獲得)、和0.2克2-羥基-1-[4-(羥乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(可從Ciba-Geigy Corporation，Hawthorne，NY，以商標IRGACURE 2959獲得)。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)該溶液的pH至7.0。然后使用得自Fusion UV Inc、裝有118W/cm(300W/英寸)H燈泡的Fusion 300系統(tǒng)對在深度1.5毫米(60密耳)的聚乙烯泡沫孔中的實施例4進行紫外線固化?？偰芰勘３譃?50毫焦耳/平方厘米。以和實施例4相同的方法制備相同的前體溶液作為對比例H，除了用乙酸調(diào)節(jié)其pH至3.5。對比例H也暴露至與實施例4相同的固化條件，但是對比例H沒能固化。實施例4和對比例H的粘性值列于表6。
表6

實施例5A，5B和對比例I，J大體上，根據(jù)轉讓給Kantner等人的美國專利No.5489624提出的方法合成包含聚醚二丙烯酰胺的低聚前體溶液。具體地，通過在55℃烘箱中保持4小時，熔融一定量的2,000MW聚(環(huán)氧乙烷)二胺(可從TexacoChemical Company，Houston，以商標″Jeffamine ED-2001″獲得)。在74.4克去離子水和74.4克300MW聚乙二醇(PEG 300)的混合物中溶解200克聚(環(huán)氧乙烷)二胺，并冷卻至室溫。將得到的溶液裝入1升玻璃容器中，并在室溫下放置在水浴中，其中具有浸于溶液中的架空機械攪拌槳。經(jīng)過幾分鐘分批加入16.68克異氟爾酮二異氰酸酯(IPDI)(可從AldrichChemical Company Chemical Company，Milwaukee，WI獲得)，以保持溫度在45℃以下。繼續(xù)攪拌十分鐘，直至溶液變得太粘，以致不能令人滿意地攪拌。撤去混合用槳葉，并將6.96克2-乙烯基-4，4-二甲基-2-唑啉-5-酮(VDM)(可從S.N.P.E.，Princeton，NJ獲得)加入該溶液，并混合獲得均勻混合物，然后封蓋，并在室溫下在暗處保持過夜。
鏈延伸并官能化的所得聚(乙二醇)低聚前體的大致分子量是8000，該分子量基于假定二胺和二異氰酸酯具有高純度，而且反應完成沒有副反應的基本原理進行計算。用等量1/1 PEG 300/水將所得60％％固體溶液稀釋至30％固體，并加入0.5重量％2-羥基-1-[4-(羥乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮光引發(fā)劑。測量溶液的pH為8.5。
通過首先將溶液分為兩個等份，制備實施例5A，5B和對比例I，J。用乙酸調(diào)節(jié)第一份pH至4.5。然后將第一份再分成兩份，表示為對比例I和實施例5A。然后將甲基丙烯酸加入實施例5A中，以獲得250ppm的最終濃度。然后將pH 8.5的第二份原始溶液分成兩份，表示為對比例J和實施例5B。也將甲基丙烯酸加入實施例5B中，以獲得250ppm的最終濃度。對比例J作為對照物，既不進行pH調(diào)節(jié)，也不加入甲基丙烯酸。然后使用得自Fusion UV Inc、裝有118W/cm(300W/英寸)H燈泡的Fusion 300系統(tǒng)對在深度1.5毫米(60密耳)的聚乙烯泡沫孔中的實施例5A，5B和對比例I，J進行紫外線固化。總能量保持為550毫焦耳/平方厘米。固化后粘性值列于表7。
表7

雖然已經(jīng)描述本發(fā)明實施方式，應該理解可以對此處描述的實施方式的多種特征進行改變和改性，不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
權利要求
1.一種制備壓敏粘合劑水凝膠的方法，包括(A)提供低聚前體，該低聚前體包含以烯鍵式不飽和物封端的聚醚部分，該低聚前體伴隨有甲基丙烯酸；(B)提供烯鍵式不飽和交聯(lián)劑，其選自雙官能烯鍵式不飽和單體、三官能烯鍵式不飽和單體和上述的組合；(C)在甲基丙烯酸的存在下，在水中以約3.5至約9的pH自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑，從而提供壓敏粘合劑水凝膠。
2.權利要求1的方法，其中所述聚醚部分選自聚乙二醇、聚[乙二醇-共-丙二醇]無規(guī)共聚物和上述的組合。
3.權利要求2的方法，其中通過使聚醚部分與甲基丙烯酸酐反應而提供烯鍵式不飽和物。
4.權利要求1的方法，其中步驟(A)中的提供低聚前體包括使聚醚和甲基丙烯酸酐反應；并進一步包括將低聚前體溶解在水中，從而提供低聚前體溶液，其中低聚前體包含聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
5.權利要求4的方法，其中所述甲基丙烯酸以大于約100ppm的濃度存在于反應性溶液中。
6.權利要求1的方法，其中所述低聚前體具有至少約6000的重均分子量。
7.權利要求1的方法，其中提供烯鍵式不飽和交聯(lián)劑的步驟(B)包括從聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺、乙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯、鏈烷二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化甘油基三(甲基)丙烯酸酯、丙氧基化甘油基三(甲基)丙烯酸酯、和上述兩種或更多種的組合中選擇交聯(lián)劑。
8.權利要求1的方法，其中在過氧化物清除劑的存在下進行步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑。
9.權利要求1的方法，其中步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑包括加入引發(fā)劑，并使低聚前體和交聯(lián)劑暴露于光化輻射，從而引發(fā)聚合反應，并提供壓敏粘合劑水凝膠。
10.權利要求1的方法，其中步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑包括加入引發(fā)劑，并使低聚前體和交聯(lián)劑暴露于紫外線輻射，從而引發(fā)聚合反應，并提供壓敏粘合劑水凝膠。
11.權利要求1的方法，其中步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑包括加入引發(fā)劑材料以引發(fā)氧化/還原反應，從而引發(fā)聚合，并提供壓敏粘合劑水凝膠。
12.權利要求1的方法，其中步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑包括將低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑溶解于同一體積的水中，從而提供反應性溶液；將紫外線引發(fā)劑材料加入至反應性溶液中，并使該反應性溶液暴露于紫外線輻射，從而引發(fā)聚合反應，并提供壓敏粘合劑水凝膠。
13.權利要求1的方法，其中步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑包括將低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑溶解在單獨體積的水中，從而提供低聚前體溶液和烯鍵式不飽和單體溶液；將低聚前體溶液和烯鍵式不飽和單體溶液結合，從而提供反應性溶液；將紫外線引發(fā)劑材料加入至反應性溶液中，并使反應性溶液暴露于紫外線輻射，從而引發(fā)聚合反應，并提供壓敏粘合劑水凝膠。
14.權利要求1的方法，其中所述壓敏粘合劑水凝膠進一步包含極性增塑劑，所述極性增塑劑包含由通式I代表的化合物MO(CH2CH2O)mHI其中M是氫或C1至C6烷基；和m是約1至約25的整數(shù)。
15.權利要求1的方法，其中在約5至約9的pH下進行步驟(C)中的自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑。
16.權利要求1的方法，進一步包括步驟(D)將壓敏粘合劑水凝膠引入至制品中。
17.權利要求16的方法，其中所述制品是醫(yī)用裝置。
18.權利要求17的方法，其中所述壓敏粘合劑水凝膠進一步包含鹽，且醫(yī)用裝置是生物醫(yī)用電極。
19.權利要求17的方法，其中所述壓敏粘合劑水凝膠進一步包含抗微生物劑，且醫(yī)用裝置是傷口敷料。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備壓敏粘合劑水凝膠的方法，包括(A)提供低聚前體，該低聚前體包含以烯鍵式不飽和物封端的聚醚部分，該低聚前體伴隨有甲基丙烯酸；(B)提供烯鍵式不飽和交聯(lián)劑，其選自雙官能烯鍵式不飽和單體、三官能烯鍵式不飽和單體和上述的組合；(C)在水中以約3.5至約9的pH自由基固化低聚前體和烯鍵式不飽和交聯(lián)劑，以提供壓敏粘合劑水凝膠。
文檔編號A61L15/58GK101087860SQ200580041396
公開日2007年12月12日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權日2004年12月3日
發(fā)明者維諾德·P·梅農(nóng), 杰弗里·D·科頓, 特倫斯·D·斯帕 申請人:3M創(chuàng)新有限公司