專利名稱：：金屬藥物釋放醫(yī)療器械及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明通常涉及能釋放藥物活性劑的可植入的金屬醫(yī)療器械。更具體的是，本發(fā)明涉及可植入的金屬醫(yī)療器械，包括例如，外科或腔內(nèi)血管移植物、支架、支架移植物、包覆支架、皮膚移植物、分流通管、骨骼移植物、外科補(bǔ)片、非血管通路、瓣膜葉、過濾器、閉合膜、人造括約肌、人造腱和韌帶、血管栓以及整形外科和牙科植入物。更具體地是，本發(fā)明涉及由生物相容性材料的金屬或假金屬(pseudometal)薄膜制得的可植入的醫(yī)療器械，所述薄膜具有許多穿過該薄膜的微穿孔，并具有在薄膜中形成的許多藥物釋放口袋(pocket)，該口袋位于相鄰一對微穿孔之間。所述許多微穿孔為所述生物相容性材料的金屬或假金屬薄膜提供了適應(yīng)性和織物樣特性，并允許所述薄膜發(fā)生幾何形變，例如允許管狀薄膜發(fā)生環(huán)向或縱向膨脹。在本申請中，生物相容性材料的金屬和假金屬薄膜統(tǒng)一稱為“金屬薄膜”或“金屬性薄膜”。本發(fā)明金屬薄膜可以通過常規(guī)的金屬鍛造加工技術(shù)來制造，或者可以通過納米制造技術(shù)如物理氣相沉積或者化學(xué)氣相沉積來制造。在本申請中，術(shù)語“微穿孔”或者“微開孔”，不論單數(shù)還是復(fù)數(shù)均是指具有呈亞毫米到納米級開孔的敞開表面區(qū)域的開孔。所述金屬薄膜具有通常為管狀的幾何形狀，可以具有通常為平面的幾何形狀，或者可以形成復(fù)合幾何形狀。但是，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)理解不論金屬薄膜的具體幾何形狀是如何，所述金屬薄膜通常具有兩個對立面，下文中稱為第一和第二金屬薄膜表面。所述藥物釋放口袋整個包在金屬薄膜中，除了口袋中至少一個具有足夠大小的開孔以外，所述開孔便于藥物通過擴(kuò)散、泵壓或者其它并未結(jié)合或者包含在聚合物基質(zhì)中的主動或被動裝置進(jìn)行釋放。所述藥物釋放口袋所有側(cè)面均由金屬薄膜限定，并具有通常為枕腔狀或者盒腔狀幾何構(gòu)型，在所述金屬薄膜的第一或第二表面或者兩個表面上均具有穿透金屬薄膜的至少一個開孔。除了作為藥物釋放口袋的邊界，所述許多微穿孔有許多用途，包括例如，允許薄膜發(fā)生幾何形變，給所述薄膜賦予織物樣特性以及給所述薄膜提供柔韌性。術(shù)語“織物樣”是指柔韌的和/或適應(yīng)性的特性，類似于天然和合成織造織布那樣。本發(fā)明可植入的移植物由自支撐的薄膜整個地制得，所述薄膜由生物相容性金屬或者生物相容性假金屬制得。所述金屬薄膜可以是單層金屬薄膜或者多層薄膜。在本申請中，術(shù)語“金屬膜”、“薄金屬薄膜”和“金屬薄膜”同義，均指由生物相容性金屬或生物相容性假金屬制得的單層或多層薄膜，其厚度大于0mμ，小于約125μm。因此，在可植入的醫(yī)療器械領(lǐng)域中，還不知道制造可植入的醫(yī)療器械，所述器械至少包括移植物，作為一個元件，如包覆支架或者支架移植物，所述移植物整個地由自支撐金屬或假金屬材料制得。在本文中，術(shù)語“植入物”是基本上包括由兩個表面劃界的材料的任意類型的器械或部分器械，所述表面之間的距離是移植物的厚度，并且它具有整體三維強(qiáng)度，并具有穿透所述移植物厚度的微穿孔。本發(fā)明所述移植物可以形成平面狀片、圓環(huán)以及其它適于具體應(yīng)用的形狀。在本申請中，術(shù)語“假金屬”和“假金屬性”是指生物相容性材料呈現(xiàn)與生物相容性金屬基本相同的生物學(xué)響應(yīng)和材料特性。假金屬材料的離子包括例如聚合物、復(fù)合材料和陶瓷。復(fù)合材料由用各種纖維強(qiáng)化的基質(zhì)材料組成，所述纖維由陶瓷、金屬、碳或聚合物制得。當(dāng)植入體內(nèi)時，金屬的生物相容性通常被認(rèn)為比用于制造市售聚合物移植物的聚合物更加優(yōu)越。發(fā)現(xiàn)當(dāng)植入假體材料時，細(xì)胞表面上的整聯(lián)蛋白受體和假體表面反應(yīng)。所述整聯(lián)蛋白受體對體內(nèi)某些配體特異。若特異蛋白吸附到假體表面，并且配體暴露，那么通過整聯(lián)蛋白-配體對接而細(xì)胞結(jié)合到假體表面上。也觀察到，蛋白質(zhì)結(jié)合到金屬上比結(jié)合到聚合物上更加牢固，這樣形成更加穩(wěn)定的粘合表面。偶合到多數(shù)醫(yī)療金屬和合金的表面上的蛋白質(zhì)構(gòu)造顯示出暴露更多的配體，相比白細(xì)胞，更偏向于將具有表面整聯(lián)蛋白簇的內(nèi)皮細(xì)胞吸引到金屬或合金表面上。最后，相比聚合物，金屬和金屬合金更耐降解，這樣提供更長久的結(jié)構(gòu)完整性和穩(wěn)定的界面條件。由于相對大的粘合表面，金屬也更易受短期血小板活性和/或凝血酶原活性(thrombogenicity)的影響。這些有害的性質(zhì)可以通過每天服用藥物活性的抗凝血酶劑來抵消。表面凝血酶原活性通常在開始接觸之后1-3周消失。在冠狀擴(kuò)張期間定期提供抗血栓覆蓋范圍(coverage)。在非血管應(yīng)用如肌骨骼和牙科中，金屬的組織相容性也比聚合物更好，這是因?yàn)榫哂蓄愃频姆肿?。證實(shí)所有聚合物均不如金屬的最好文獻(xiàn)是vanderGiessen，WJ等的《存豬冠狀動脈中植入生物可降解性聚合物和非生物可降解件聚合物后的顯著炎性后遺癥》(Markedinflammatorysequelaetoimplantationofbiodegradableandnon-biodegradablepolymersinporcinecoronaryarteries)，Circulation，199694(7)1690-7。通常，內(nèi)皮細(xì)胞(EC)遷移并增殖，以覆蓋裸露的區(qū)域，直到愈合。遷移(從量上看比增殖更加重要)大致以25μm/小時的血流速度或者在EC直徑的2.5倍(通常10μm)的條件下進(jìn)行。EC通過細(xì)胞膜的卷攏運(yùn)動來遷移，與附到細(xì)胞膜整聯(lián)蛋白受體簇(尤其是病灶接觸點(diǎn))上的細(xì)胞絲的復(fù)合系統(tǒng)協(xié)同作用。所述病灶接觸位置的整聯(lián)蛋白按照復(fù)合信號機(jī)理表達(dá)，并最終偶合到基底粘連分子中的特定氨基酸序列上。EC大致具有16-22％的細(xì)胞表面出現(xiàn)整聯(lián)蛋白簇。Davies，P.F.，RobotewskyiA.，GriemM.L.的《內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)時粘附》(Endothelialcelladhesioninrealtime)；J.Clin.Invest.1993；912640-2652；Davies，P.F.，RobotewskyiA.，GriemM.L.的《內(nèi)皮細(xì)胞粘附的定性研究》(Qualitiativestudiesofendothelialcelladhesion)；J.Clin.Invest.1994；932031-2038。這是動態(tài)過程，意味著在30分鐘內(nèi)重塑50％以上。所述病灶粘結(jié)接觸隨大小和分布而變化，但是80％測得小于6μm2，其中大部分是約1μm2，并沿流動方向而擴(kuò)大，在細(xì)胞的主要邊緣集中。雖然并未完全理解為確定特異吸附受體對吸附位置的響應(yīng)的識別和標(biāo)記方法，但是吸附位點(diǎn)的有效性將便于影響吸附和遷移。已知常用作醫(yī)療移植物如聚合物的材料不會被EC覆蓋，因此在將它們置于動脈中時不會愈合。因此，本發(fā)明的一個目的是用具有更好愈合響應(yīng)的金屬薄膜材料替代聚合物移植材料，它們對EC覆蓋來說更容易接受，并且可以完全愈合。而且，本發(fā)明與血流接觸的金屬薄膜材料的異質(zhì)性宜通過在真空沉積形成器械的材料時所用的工藝參數(shù)上實(shí)施對照來進(jìn)行控制。已經(jīng)有許多努力來提高植入的醫(yī)療器械如支架的內(nèi)皮化，包括用聚合物材料覆蓋所述支架(美國專利No.5897911)，將類金剛石的碳涂層施加到支架上(美國專利No.5725573)，將疏水部分共價結(jié)合到肝磷脂分子上(美國專利No.5955588)，用一層藍(lán)色到黑色的氧化鋯或者氮化鋯涂布到支架上(美國專利No.5649951)，用湍層(turbostratic)碳層涂布支架(美國專利No.5387247)，用第VB族的金屬薄層涂布支架接觸組織的表面(美國專利No.5607463)，將鈦或鈦合金(如Ti-Nb-Zr合金)多孔涂層施加到支架表面上(美國專利No.5690670)，在超聲條件下用合成或生物活性劑或惰性劑(如肝磷脂、來自內(nèi)皮的生長因子、血管生長因子、硅酮、聚氨酯或者聚四氟乙烯)涂布支架(美國專利No.5891507)，用具有乙烯基官能團(tuán)的硅烷化合物涂布支架，然后通過聚合硅烷化合物的乙烯基來形成接枝聚合物(美國專利No.5782908)，使用紅外輻射、微波輻射或者高電壓聚合反應(yīng)將移植的單體、低聚物或聚合物涂布到支架表面上，給支架提供所述單體、低聚物或聚合物的性質(zhì)(美國專利No.5932299)。但是，所有這些途徑都不能解決聚合物移植物要進(jìn)行內(nèi)皮化處理的缺陷。因此，要求制造本發(fā)明的金屬和/或假金屬材料，以控制所述材料的機(jī)械、物理和化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明金屬器械可以由現(xiàn)有的常規(guī)鍛造金屬材料如不銹鋼或鎳鈦合金皮下管(hypotube)制造，或者可以通過真空沉積技術(shù)如物理氣相沉積或者化學(xué)氣相沉積來制造。在本發(fā)明中，較好通過真空沉積技術(shù)來制造本發(fā)明的可植入的器械。真空沉積可以更好地控制所得器械的許多材料特性和性質(zhì)。例如，真空沉積可以控制顆粒大小，顆粒相、顆粒材料組成、整塊材料組成、表面形態(tài)，機(jī)械性質(zhì)，如形狀記憶合金時的轉(zhuǎn)變溫度。而且，真空沉積方法可以制得材料程度更高的器械，而不會引入大量的污染物，從而對植入器械的材料、機(jī)械或生物性質(zhì)產(chǎn)生不利的影響。真空沉積技術(shù)也可以制造比通過常規(guī)冷煅技術(shù)制得的器械更復(fù)雜的器械。例如，多層結(jié)構(gòu)、復(fù)雜的幾何構(gòu)型、極精細(xì)地控制材料的容差如厚度或表面均一性都是真空沉積工藝的優(yōu)勢。在真空沉積技術(shù)中，所述可以直接形成所需幾何形狀如平面、管狀等。真空沉積工藝的普通原理是獲得呈最不需要加工的形式的材料，如丸粒或箔，它們已知為源材料，并將它們原子化。原子化可以例如使用熱(在物理氣相沉積時)，或碰撞效應(yīng)(在濺射沉積時)來精細(xì)。在一些形式的沉積中，可以使用如激光切削(產(chǎn)生通常由一個或多個原子組成的微顆粒)來代替原子化；每個顆粒的原子數(shù)可以是數(shù)千或以上。然后，所述源材料的原子或顆粒沉積到基材上，或者芯棒上，直接形成所需的物件。在其它沉積方法中，在引入真空室中的環(huán)境氣體即氣體源和所沉積原子和/或顆粒之間的化學(xué)反應(yīng)是所述沉積工藝的一部分。例如，在化學(xué)氣相沉積的情況下，所述沉積材料包括由固體源和氣體源之間反應(yīng)所形成的化合物類型。在多數(shù)情況下，所沉積的材料部分或完全從基材上除去，以形成所需的產(chǎn)品。真空沉積工藝的第一個優(yōu)點(diǎn)是真空沉積金屬和/或假金屬薄膜能夠更加緊密地控制該工藝，并且可以沉積沿其包含流體的表面具有規(guī)則、均質(zhì)的原子和分子分布圖案的薄膜?？梢钥刂圃谡婵粘练e工藝中使用的不同工藝參數(shù)，以制造具有受控材料性質(zhì)、原子和分子分布以及受控表面多相性的材料。工藝參數(shù)可以根據(jù)所得沉積薄膜的性質(zhì)進(jìn)行實(shí)施對照來控制，所述參數(shù)包括例如靶組成、性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，靶和/或基底溫度、沉積速度、磁控管的形狀和結(jié)構(gòu)、磁場的形狀和強(qiáng)度、施加的磁場的強(qiáng)度、沉積過程中的氣體分壓、室壓?；慕M成和/或形態(tài)或者真空室構(gòu)造。真空沉積形成器械的薄膜要避免表面組成發(fā)生顯著的變化，產(chǎn)生預(yù)知的氧化和有機(jī)吸附圖案，以及和水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)和細(xì)胞的反應(yīng)。特別是，EC遷移由結(jié)合域(作為天然或植入的細(xì)胞吸附位點(diǎn))不均一分布支持，以促進(jìn)無阻礙遷移和吸附。第二，除了材料以及由單一金屬或金屬合金(在下文中稱為一層)制得的器械以外，本發(fā)明移植物可以包括一層生物相容性材料或者包括許多層生物相容性材料，所述許多層一層疊一層形成自支撐的多層結(jié)構(gòu)，這是因?yàn)橐阎鄬咏Y(jié)構(gòu)通?？梢蕴岣咂瑺畈牧系臋C(jī)械強(qiáng)度，或者通過包括具有如超彈性、形狀記憶、輻射不能透過、耐腐蝕等特殊性質(zhì)的層。真空沉積技術(shù)的一個特別優(yōu)點(diǎn)是可以沉積層狀材料，這樣就可以制造具有特殊性質(zhì)的薄膜(見H.Holleck，V.Schier的《涂布多層PVD以防止磨損》(MultilayerPVDcoatingforwearprotection)，SurfaceandCoartingTechnology，第76-77卷(1995)，第328-336頁)。層狀材料如超結(jié)構(gòu)或多層結(jié)構(gòu)通常進(jìn)行沉積，以利用涂層材料的一些化學(xué)、電子或光學(xué)性質(zhì)；普遍的例子是光學(xué)透鏡上的防反射涂層。多層結(jié)構(gòu)也可以用在薄膜制造領(lǐng)域中，以提高薄膜的機(jī)械性質(zhì)，尤其是硬度和韌性。第三，通過使用納米制造方法可以大大提高適于本發(fā)明移植物可能的構(gòu)型和應(yīng)用的設(shè)計(jì)可能性。真空沉積是附加性的技術(shù)，其本身適于制造基本均勻的薄材料，具有潛在的復(fù)雜三維幾何形狀和結(jié)構(gòu)，而這些并不能通過成本經(jīng)濟(jì)的方式來制得；或者在一些情況下，使用常規(guī)鍛造技術(shù)根本不能制得。此外，可以使用消減性的技術(shù)如光刻法、蝕刻(包括但不限于化學(xué)蝕刻和激光蝕刻)或者放電機(jī)械加工(EDM)，選擇性從已有薄膜從除去材料，并在薄膜中形成很小尺寸(例如，10-8～10-10)的特征。相反，常規(guī)的鍛造技術(shù)必須要進(jìn)行熔煉、熱煅、冷煅、熱處理、高溫退火、快速退火、研磨、切削、濕法蝕刻、干蝕刻、切割和焊接。所有這些工藝步驟的缺點(diǎn)包括污染，材料性能退化，可制得的構(gòu)型、尺寸和容差存在極限，生物相容性和成本。例如，常規(guī)鍛造工藝不適于制造直徑大于約20mm的管，也不適于制造容差在亞微米級的壁厚小到5μm的材料。雖然本發(fā)明藥物釋放金屬或假金屬移植物可以使用常規(guī)的鍛造材料來制造，但是在本發(fā)明最佳的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物釋放移植物較好通過真空沉積技術(shù)來制造。相比用常規(guī)方法制得的用于形成移植物的材料，通過真空沉積所述金屬和/或假金屬(作為本發(fā)明藥物釋放移植物的前體材料)，可以更嚴(yán)格地控制所得薄膜材料和移植物的材料、生物相容性和機(jī)械性質(zhì)。本發(fā)明自支撐移植物可以單獨(dú)使用，即整個可植入的器械可以由單個移植物制得，或者它可以是結(jié)構(gòu)的一部分，其中所述移植物要么和其它移植物結(jié)合使用，要么和其它結(jié)構(gòu)元件如扣件、支架和其它器械結(jié)合使用。術(shù)語“結(jié)合”是指實(shí)際的連接，如通過焊接、熔合或者其它連接方法，也可以通過將所述片的某些區(qū)域形成移植物，而所述片的其它一些區(qū)域形成另一元件或者該器械的一部分，由相同一片材料制得。發(fā)明概述在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，提供了一種自支撐移植物，其壁厚約為1mμ-75μm，有許多微穿孔穿過該移植物的壁厚，并且在相鄰一對微穿孔之間有許多封閉的口袋，該穴形成在移植物的壁中，或者在移植物的表面上形成，并在各封閉口袋的封閉室和該封閉口袋外部之間連通的許多藥物釋放開孔。所述移植件實(shí)際上可以是任何幾何構(gòu)型，包括片、管或環(huán)，但是較好通常為管的構(gòu)型。所述許多微穿孔給該移植件提供幾何適應(yīng)性，幾何擴(kuò)張性和/或允許體液或生物物質(zhì)流經(jīng)該移植件，如便于透壁內(nèi)皮化，同時防止在正常生理?xiàng)l件下透過移植件的壁。通過提供柔韌性和/或彈性、整形或超彈適應(yīng)性(例如在血管移植件時的縱向柔韌性)給該移植件，所述許多微穿孔也給移植件提供織物樣的性質(zhì)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述藥物釋放口袋位于相鄰一對微穿孔中間，并且整個位于移植材料的壁中，完全由移植材料限定邊界，具有在藥物釋放口袋的內(nèi)室和移植件外部之間連通的至少一個開孔。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述藥物釋放口袋位于移植物的第一或第二表面上，所述藥物釋放口袋的至少一個表面(但不是全部)由移植材料限定邊界，具有在藥物釋放口袋的室和移植物外部之間連通的至少一個開孔。在第一實(shí)施方式中，所述移植物由整形可形變的材料制得，在施加作用力時，微穿孔會發(fā)生幾何形變，使移植物的一個或多個軸如在平面移植物(如外科補(bǔ)片移植物)時的長度、在管狀移植物(如血管移植物)時的直徑發(fā)生永久拉伸。在第二實(shí)施方式中，所述移植物可以由彈性或超彈性材料制得。彈性和/或超彈性材料允許微穿孔在作用力下發(fā)生幾何形變，在移植物的一個或多個軸上發(fā)生可復(fù)原的變化。施加的作用力也可以用于將可植入材料中的開孔發(fā)生形變，所述開孔連通了可植入材料中藥物釋放室，這樣可以從可植入材料釋放藥物。例如，使用安裝到導(dǎo)尿管上的氣球作為對可植入材料施加作用力的來源?？梢钥刂扑幬镝尫趴诖奈恢煤蜆?gòu)造，使由許多微穿孔幾何形變施加的力轉(zhuǎn)移到藥物釋放口袋上，由此起到施加類似于泵壓的作用力，釋放位于所述藥物釋放口袋中的計(jì)量的試劑?；蛘?，所述口袋可以因許多微穿孔幾何形變導(dǎo)致的應(yīng)變而分離，在藥物釋放移植物發(fā)生幾何形變時防止試劑釋放。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，要求將藥物釋放口袋均勻地分布在器械的切向軸(circumferentialaxis)和縱軸，提供基本上均一的覆蓋范圍，并沿器械的所有軸釋放。但是，在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，所述藥物釋放口袋可以設(shè)置成使所述器械的不同縱向或周邊區(qū)域具有更高或更低密度和分布的藥物釋放口袋。通過相對于沿器械軸的位置來改變藥物釋放口袋的位置、密度、大小和分布，可以控制藥物劑量，為藥物釋放口袋的位置函數(shù)。對于目前涂布聚合物的藥物釋放支架，所述藥物沿聚合物的周邊和所述器械的長度方向基本均勻地釋放。但是，在器械上幾乎沒有聚合物表面(藥物從這些地方釋放)的近端和遠(yuǎn)端，釋放的藥物濃度顯著降低。相比較，在本發(fā)明中，藥物釋放口袋的位置在器械設(shè)計(jì)和制造過程中進(jìn)行選擇，在器械的縱軸或切向軸的選擇位置或者從器械的近端或遠(yuǎn)端或者兩者都釋放藥物，即在腔內(nèi)(luminally)、腔外(abluminally)釋放藥物。在本發(fā)明第一和第二實(shí)施方式中，通過控制薄膜的厚度、材料性質(zhì)以及許多微穿孔的幾何形狀，所述移植物可以制成具有織物樣的性質(zhì)。而且，在要求侵入式輸送(如血管移植物的內(nèi)腔輸送)最小的情況下，所述第一和第二實(shí)施方式允許分別使用氣球膨脹和自膨脹或者它們的組合來進(jìn)行輸送。最小侵入式輸送也可以通過折疊移植物來完成，由此以類似于皺折并開槽或折疊血管成形術(shù)氣球的方式進(jìn)行輸送。所述移植物可以通過在體內(nèi)展開所述器械來輸送，所述展開要么由例如使用氣球來輔助，要么由移植材料的塑性、彈性或超彈性或者它們的組合來進(jìn)行。所述許多微穿孔可以形成一定圖案，使藥物釋放移植物因彈性或塑性形變?nèi)鐝较蚺蛎浾龎涸隗w內(nèi)內(nèi)進(jìn)一步空間擴(kuò)張。對于一些應(yīng)用來說，各微穿孔的大小較好能允許細(xì)胞穿過各開孔，并且不允許液體從中流過。在這種方式中，例如，血液不能流經(jīng)所述許多(出于變形或未變形狀態(tài)下的)微穿孔，但是各種細(xì)胞或蛋白質(zhì)可以自由地穿過所述許多微穿孔，促進(jìn)體內(nèi)的移植愈合。對于其它應(yīng)用來說，中等量的液體流經(jīng)所述許多變形或未變形微穿孔是可以接受的。例如，可以制得具有微穿孔的腔內(nèi)靜脈移植物，起到透壁內(nèi)皮化和排除生物碎片如經(jīng)過移植物壁的血栓的雙重作用，有效地排除進(jìn)入循環(huán)的不利物質(zhì)。在這種實(shí)施例中，出于變形或未變形狀態(tài)的各微穿孔可以超過幾百微米。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，孔隙大小與可植入移植物膨脹或變形的總比率之間存在直接的關(guān)系。因此，孔隙大小通常必須增大，以提高移植物膨脹或變形的有效可行度。對要求大變形和小孔隙大小的應(yīng)用來說，在本發(fā)明移植物的另一方面中，預(yù)期使用兩個或多個移植件，如直徑上同心的移植件作為管狀構(gòu)型。所述兩個或多個移植件具有許多穿透其中的微穿孔圖案，所述許多呈一定圖案的微穿孔相互之間并不協(xié)調(diào)地設(shè)置，以形成穿透同心連接第一和第二移植件的壁的曲折細(xì)胞遷移途徑和更小的有效孔隙大小。所述兩個或多個移植件可以各自是藥物釋放移植件，或者是藥物釋放移植件和非藥物釋放移植件的組合。例如，腔內(nèi)移植物僅是藥物釋放，將藥物活性劑釋放到血流中，而同心設(shè)置的非釋放移植物可以是腔外移植物，或者，腔內(nèi)和腔外移植物的相對位置可以變換，使腔外移植物是藥物釋放，而腔內(nèi)移植物是不藥物釋放。為了便于細(xì)胞遷移以及第一和第二移植件在體內(nèi)愈合，較好在第一和第二移植件中的許多微穿孔之間提供額外的細(xì)胞遷移途徑。若需要的話，這些額外的細(xì)胞遷移途徑可以是1)在第二移植物腔內(nèi)表面上或第一移植物腔內(nèi)表面上形成的許多凸出物或者兩者都是，起到隔離物的作用，用于保持第一和第二移植件之間的環(huán)形開孔，允許在第一和第二移植件中的許多微穿孔之間進(jìn)行細(xì)胞遷移和細(xì)胞連通；2)許多微穿孔，它們相對第一和第二移植件的縱軸可以是無規(guī)則的、徑向、螺旋的或者縱向排列的，所述許多微穿孔具有足夠的大小，允許細(xì)胞沿凹槽遷移和增殖，所述微穿孔起到在第一和第二移植件中的許多微穿孔之間的細(xì)胞遷移導(dǎo)管的作用，或者3)當(dāng)所述微穿孔設(shè)計(jì)成在變形時使移植物進(jìn)行非平面(outofplane)移動，由此在最初限定移植物襯面的平面之間保持邊界分明的空間。各藥物釋放移植件或者不藥物釋放移植件可以形成為單層薄膜，或者可以由一層疊一層形成的許多薄膜層來形成。用于形成各層生物相容性金屬和/或假金屬的具體材料根據(jù)其生物相容性、耐腐蝕-疲勞性以及機(jī)械性能如拉伸強(qiáng)度、屈服強(qiáng)度來選擇。所述金屬包括但不限于鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬和它們的合金，如鋯-鈦-鉭合金、鎳鈦合金以及不銹鋼。此外，用于形成移植物的各層材料可以通過摻雜鉭、金或者放射性同位素來摻雜另一種用于提高材料性質(zhì)如輻射穿不透性或者放射性的材料?；蛘撸俳饘俨牧峡梢园ň酆衔?、碳纖維或者陶瓷。附圖簡述圖1是本發(fā)明藥物釋放移植物的透視圖。圖2是沿圖1中線2-2的部分截面圖。圖3是本發(fā)明藥物釋放移植物的實(shí)施方式的部分平面圖，說明了移植物中室和開孔。圖4A是本發(fā)明藥物釋放移植物的另一實(shí)施方式的部分平面圖，說明了移植物中室和開孔。圖4B是沿圖4A中線4B-4B的部分截面圖。圖5是沿圖4A中線5-5的部分截面圖。圖6是沿圖3中線6-6的部分截面圖。圖7是本發(fā)明另一實(shí)施方式的部分截面圖。圖8是制造本發(fā)明可植入的藥物釋放醫(yī)療器械的工藝流程圖。優(yōu)選實(shí)施方式詳述以上講述了背景，現(xiàn)在我們轉(zhuǎn)為參考其優(yōu)選實(shí)施方式和本發(fā)明。如上所述，本發(fā)明可植入的微穿孔金屬器械可以采用許多類型的幾何構(gòu)型，包括例如平片、管、環(huán)形或者其它幾何構(gòu)型。但為了簡便起見，本發(fā)明附圖和以下說明涉及可植入的管狀移植件。但是，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)理解這僅僅是示例性的幾何構(gòu)型，并不是將本發(fā)明的范圍限于管狀件，或者限于移植件應(yīng)用。具體參見圖1-2，本發(fā)明可植入醫(yī)療器械10顯示為移植物。應(yīng)理解在本文中，器械10僅僅是本發(fā)明可植入的醫(yī)療器械的一個非限制性例子，本發(fā)明可植入的醫(yī)療器械可以呈其它幾何構(gòu)型，并可用于其它應(yīng)用或適應(yīng)癥。器械10基本上由主體件12構(gòu)成，所述主體件包含金屬或假金屬材料，并具有第一表面14和第二表面16，以及第一表面14和第二表面16之間的厚度18。提供許多微穿孔20，穿透第一表面14、第二表面16或者主體件12的厚度18中的至少一個，主體件12在相鄰一對微穿孔20之間具有穿孔間區(qū)域22。所述許多微穿孔20各自具有在施加或釋放外部負(fù)荷或者在材料發(fā)生相變(如形狀記憶變化或超彈性變化)時容易發(fā)生幾何形變的幾何構(gòu)型?；蛘?，許多微穿孔20具有一定圖案和幾何構(gòu)型，給器械10的材料提供織物樣的性質(zhì)和適應(yīng)性。在相鄰一對微穿孔20之間的穿孔間區(qū)域22中有許多藥物釋放室15，保持藥物活性劑24，該藥物活性劑通過與藥物釋放室15流體連通的至少一個微穿孔20來釋放。在未變形狀態(tài)下許多微穿孔20較好各自具有小于約2mm2的開孔表面積，在未變形狀態(tài)下移植物的開孔總表面積為0.001-99％。所述許多微穿孔的開孔表面積和移植物的開孔表面積在許多微穿孔20發(fā)生形變時會改變。在變形和未變形狀態(tài)下的微穿孔20的大小以及在變形和未變形狀態(tài)下的主體件12的總開孔表面積可以按照以下基于移植物應(yīng)用的非排他性因素來進(jìn)行選擇1)器械10的所需適應(yīng)性，2)器械20所需強(qiáng)度，3)器械10所需剛性，4)在形變時微穿孔20所需的幾何擴(kuò)張程度，5)在一些情況下，如血管移植物，所需的輸送輪廓和后輸送輪廓，以及6)從藥物釋放口袋輸送藥物活性劑的藥物釋放輪廓。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，許多微穿孔20形成一定圖案，以限定主體件區(qū)域，允許器械10形變，但并不要求器械10形變。厚度18為0.1μm-75μm，較好是1μm-50μm。當(dāng)在這些厚度范圍內(nèi)制造時，器械10的厚度18比常規(guī)非金屬植入移植物和常規(guī)金屬腔內(nèi)支架的壁厚更薄。許多微穿孔20形成呈規(guī)則陣列的圖案，在主體件12的縱軸和切向軸都形成規(guī)則陣列的微穿孔20。為此，在下文中，微穿孔20的圖案參照平面X-Y軸來說明，所述X-Y軸在管狀件中對應(yīng)所述管狀件的縱軸或切向軸。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)理解，當(dāng)用于管狀件時可以使用X-軸或Y-軸參照系，使術(shù)語“X-軸”對應(yīng)管狀件的縱軸或者切向，使術(shù)語“Y-軸”對應(yīng)管狀件的切向或縱向軸。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員可以意識到，各種不同幾何圖案與具體器械的所需應(yīng)用、功能和機(jī)械性能有關(guān)。因此，本發(fā)明器械10的具體應(yīng)用是選擇許多微穿孔20的具體幾何圖案的考慮因素。例如，在本發(fā)明器械10作為自立式可植入腔內(nèi)血管移植物時，大的切向膨脹比和縱向彈性是有利的。因此，可以選擇能提供這些性能的具有具體幾何形狀的許多微穿孔20。許多微穿孔20也會影響本發(fā)明器械10的材料性能。例如，各微穿孔10的幾何形狀可以變化，使各微穿孔20呈現(xiàn)應(yīng)力-應(yīng)變減緩能力，或者，無論微穿孔20的幾何形變是塑性、彈性或超彈性形變，微穿孔20都可控制。因此，可以選擇各微穿孔10的幾何形狀、微穿孔20相對于器械X-Y軸的取向以及微穿孔10的圖案，直接提供、影響或控制器械10的機(jī)械性能和材料性能。許多藥物釋放室15可以完全位于主體件12的厚度18范圍內(nèi)，可以完全不再主體件12的厚度18內(nèi)并接近主體件12的第一表面14或第二表面16或者兩者，或者由第一表面14和第二表面16中至少一個中的凹槽限定，并封閉在其中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，第一表面14和第二表面6可以是單獨(dú)元件的相對表面，或者是相鄰設(shè)置的許多元件的表面，如圖5中假想線所示。合適的藥物活性劑包括但不限于紫杉醇、紫杉酚、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物如美國專利申請公布2003/0170287(于2003年9月11日公開)的那些、西羅莫司、雷帕霉素(rapamune)、地塞米松、依維莫司、ABT-578(抑制mTOR細(xì)胞循環(huán)調(diào)控蛋白的雷帕霉素類似物)以及生長因子如VEG-F。所述藥物活性劑可以使用藥物可接受的載體來加到許多藥物釋放室15中。在本文中，術(shù)語“藥物活性劑”和“藥物”同義使用。所述藥物活性劑可以許多方式和使用任意生物相容性材料結(jié)合或附到器械10中，它可以加到例如聚合物或聚合物基質(zhì)中，并噴到器械上。藥物活性劑和聚合物材料的混合物可以在溶劑或溶劑混合物中制備，并通過浸涂、刷涂和/或浸漬/旋涂來施加到器械10上。所述溶劑組分會蒸發(fā)，留下具有藥物的薄膜。在其中藥物從微孔、支柱或通道輸送的支架時，聚合物溶液還用作外層，還控制藥物釋放；或者，所述活性劑可以包含在微孔、支柱、通道或內(nèi)通道中，所述活性助劑可以加到外層中，反之亦然。所述活性劑也可以附到支架的內(nèi)層中，活性助劑附到外層中，或者反之亦然。藥物也可以通過共價鍵例如酯、酰胺或酐來結(jié)合到支架表面上，這涉及化學(xué)衍生作用。所述藥物也可以加入生物相容性多孔陶瓷涂層如納米孔陶瓷涂層上。制造本發(fā)明醫(yī)療器械來同時或依次釋放活性助劑和活性劑。聚合物材料的例子包括可生物降解的親水、疏水或兩性材料，例如，聚羧酸，纖維素聚合物，淀粉，膠原質(zhì)，透明質(zhì)酸，凝膠，內(nèi)酯基聚酯類或者共聚酯類，例如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯-乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基(丁酸酯-共聚-戊酸酯)、聚乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯、聚(polydiaxanone)、聚鄰酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖類、聚磷酸酯、聚磷酸酯-氨基甲酸酯、聚氰基丙烯酸酯，聚膦腈，聚(醚-酯)共聚物例如PEO-PLLA、纖維蛋白，纖維蛋白原或者它們的混合物，以及非降解的生物相容性材料，例如，聚氨酯，聚烯烴，聚酯，聚酰胺，聚己內(nèi)酰胺，聚酰亞胺，聚氯乙烯，聚乙烯基甲醚，聚乙烯醇或者乙烯醇/烯烴共聚物，例如乙烯醇/乙烯共聚物，聚丙烯腈，乙烯單體和烯烴的聚苯乙烯共聚物，例如，苯乙烯-丙烯基共聚物，乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚二甲基硅烷，聚(乙烯-乙酸乙烯酯)，丙烯酸酯基聚合物或者共聚物，例如，聚甲基丙烯酸丁酯，聚甲基丙烯酸羥基乙基甲酯，聚乙烯基吡咯烷酮，氟化聚合物如聚四氟乙烯，纖維素酯類例如，乙酸纖維素、硝酸纖維素或者丙酸纖維素或者它們的混合物。當(dāng)使用聚合物基質(zhì)時，它可以包含2層，例如其中摻雜藥物的基層，例如乙烯-共聚-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯，以及表層，例如，聚甲基丙烯酸丁酯(其中不含藥物，用于控制藥物擴(kuò)散)。或者，所述活性劑可以包含在基層中，所述活性助劑可以加入外層中，或者反之亦然。許多藥物釋放室15以及相關(guān)的許多微穿孔20可以類似地沿器械10的縱軸和切向軸大致均勻地確定大小和定位，以獲得大致均勻地藥物釋放曲線?；蛘?，藥物釋放室15和有關(guān)的許多微穿孔20可以沿器械10的切向軸和縱向軸各不相同地確定大小和定位，提供不同的劑量-位置關(guān)系或者劑量-時間關(guān)系。而且，在器械的腔內(nèi)或腔外表面或者兩者上設(shè)置至少一些所述許多微穿孔20，從器械10的外圓周和/或器械10的內(nèi)圓周釋放藥物。通過提供大小不同地微穿孔20可以控制在一定時間內(nèi)的藥物釋放濃度，允許不同的藥物釋放速度，并可以控制在長時間內(nèi)達(dá)到所需的濃度平穩(wěn)態(tài)。此外，常規(guī)的涂布聚合物的藥物釋放支架具有釋放曲線，沿涂層的整個切向軸釋放藥物，濃度從器械的近端到遠(yuǎn)端顯著下降。這種濃度下降通常和本領(lǐng)域已知為“糖果包裝效果”的末端再狹窄有關(guān)。允許藥物釋放室15和有關(guān)的微穿孔20具有寬的變化范圍，可以控制本發(fā)明器械10中藥物釋放的方向取向、位置和濃度。圖1-2中許多微穿孔20的示例性非限制的幾何圖案顯示在圖4A中。圖4A和4B說明了具有縱軸L和切向軸C(在圖4A中各自由帶方向的箭頭L和C表示)的可植入的藥物釋放器械30，縱軸L和切向軸C在圖4A中分別由帶方向的箭頭L和C表示；圖4B為圖4A中所述器械30沿切向軸C的橫截面圖。提供了具有平行于器械30縱軸L的共同取向的許多第一拉長微穿孔32，并穿過器械30的厚度和第一和/或第二表面31。在切向相鄰一對的第一拉長微穿孔32在縱向上偏移，使各第一拉長微穿孔32的終點(diǎn)位于所述相鄰第一拉長微穿孔32的切向相鄰的中間區(qū)域。提供了許多第二拉長微穿孔34，具有平行于器械30切向軸C的共同取向，并穿透器械30的厚度和第一或第二表面31。單獨(dú)的第二拉長微穿孔34位于相鄰一對第一拉長微穿孔32的中間，各第二拉長微穿孔34的終點(diǎn)靠近在切向相鄰的第一拉長微穿孔32的中間區(qū)域。各第一和第二的大致拉長的微穿孔32和34較好在各拉長微穿孔32和34的各相對端具有末端壓邊條。末端壓邊條35起到應(yīng)變消減的作用，有利于應(yīng)變分布到相鄰狹槽32和34之間的穿孔間區(qū)域22。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)理解，各微穿孔20具有各種幾何構(gòu)型、尺寸和表面積，并且圖4A和4B中示例性構(gòu)型的拉長狹槽構(gòu)型僅用于說明的目的。例如在均提交于2002年9月26日的共同轉(zhuǎn)讓的待審批美國專利申請No.60/414209，10/135316和10/135626，以及提交于2003年9月26日的No.10/672695(名為“可植入移植物及其制造方法”(ImplantableGraftandMethodsofMakingSame))中公開了另外的微穿孔20幾何構(gòu)型，上述專利申請和本申請一起轉(zhuǎn)讓，并且它們僅為了說明各種合適的微穿孔20幾何構(gòu)型而引用在本文中。本發(fā)明尤其重要的是提供許多藥物釋放室36。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，如圖4A和5所示，許多藥物釋放室36可以整個位于器械30的厚度范圍內(nèi)，在器械30的第一表面31和第二表面33之間?；蛘撸鐖D3和6所示，藥物釋放室36靠近器械10的第一表面21或第二表面23上，并由器械材料46的第二層限定邊界，起到藥物釋放室36的封閉蓋的作用。許多開孔20較好穿透器械材料46的第二層，并和藥物釋放室36連通，允許藥物從其中釋放。最后，在圖7所示第三實(shí)施方式中，藥物釋放室形成為器械材料52的第一層中的凹槽56，然后被器械材料54的第二層覆蓋，所述第二層具有許多穿透其中的開孔58，所述開孔設(shè)置成使至少一個開孔58在位置上對應(yīng)于一個凹槽56。這樣，本發(fā)明一個實(shí)施方式提供了一種可植入的金屬和/或假金屬移植物，它生物相容，在幾何結(jié)構(gòu)上可以通過折疊和展開，或者施加塑性、彈性或超彈性形變作用力進(jìn)行變化，并且可以按照合適的小的輸送輪廓進(jìn)行腔內(nèi)輸送。用于制造本發(fā)明移植物的合適金屬材料根據(jù)其生物相容性、機(jī)械性質(zhì)(即拉伸強(qiáng)度、屈服強(qiáng)度)和制造容易性來進(jìn)行選擇。通過在適當(dāng)設(shè)計(jì)的心軸或夾具上將本發(fā)明移植物形變，可以使用本發(fā)明移植物材料的適應(yīng)性質(zhì)來將移植物制成復(fù)雜的形狀。在制造本發(fā)明移植物的第一優(yōu)選方法中，所述藥物釋放器械由至少兩層沉積的金屬和/或假金屬薄膜制得，所述薄膜中形成了許多微穿孔。所述至少兩個薄膜連接在一起，形成具有一定圖案的內(nèi)室，在兩個薄膜之間具有界面區(qū)域。然后，形成許多釋放開孔，穿透所述至少兩個薄膜中的一個或兩個，并按照內(nèi)室的圖案來連通。最后，將藥物活性劑加到釋放開孔中。在制造本發(fā)明移植物的第二優(yōu)選方法中，真空沉積第一層形成器械的材料，然后在第一層形成器械的材料的表面上提供犧牲材料圖案，然后，將第二層形成器械的材料真空沉積到第一層和犧牲材料上。形成所述許多微穿孔，穿過具有犧牲材料的區(qū)域之間的第一和第二層形成器械的材料。然后，形成許多釋放開孔，穿透第一和第二層形成器械的材料，并和犧牲材料區(qū)域連通。然后通過例如化學(xué)蝕刻犧牲材料的特定區(qū)域來除去犧牲材料，穿透釋放開孔。然后將藥物活性劑加到釋放開孔中。制造本發(fā)明藥物釋放器械的方法50示于圖8。在步驟52提供了常規(guī)制造或者真空沉積的生物相容性金屬或假金屬材料的第一材料坯(blank)。在步驟56中，若犧牲材料用于形成器械的藥物釋放口袋，那么它按照對應(yīng)于藥物釋放口袋的位置的圖案沉積到第一材料坯上，然后在步驟56提供第二材料坯，并在步驟58連接到來自步驟52的第一材料坯。將材料圖案沉積到另一材料表面上的方法在半導(dǎo)體加工領(lǐng)域熟知，并且可以通過例如光刻技術(shù)來完成。在步驟56中，若所述釋放給藥德文口袋并不是由使用犧牲材料來形成時，那么來自步驟52的第一材料坯和來自步驟56的第二材料坯在步驟58連接，中間沒有插入犧牲材料。所述連接步驟58可以兩個方式中的至少一種來完成。第一，來自步驟52的第一材料坯可以通過以下所述連接到第二材料坯將第一材料坯和第二材料坯并列，并在穿孔間區(qū)域22中形成焊接圖案37，限定用于藥物釋放室36的邊界(見，例如，圖4B和圖5)。焊接圖案37可以通過點(diǎn)焊、激光焊接、超聲焊接、化學(xué)粘合劑或者將兩種類似或不同生物相容金屬或假金屬連接起來的其它合適方法形成。將來自步驟52的第一材料坯和來自步驟54的第二材料坯連接的第二方法是將第二材料坯真空沉積到第一材料坯。在這第二方法中，要求使用來自步驟56的犧牲材料圖案，這時因?yàn)榈诙牧吓饕偷谝徊牧吓鞯男螒B(tài)共形，并且在目前已知制造技術(shù)下，在第一材料坯和第二材料坯的沉積層之間形成藥物釋放室，而不會除去部分第一和第二材料坯在技術(shù)上是不可行的。以這種方式，來自步驟54的第二材料坯在來自步驟52的第一材料坯上形成(在來自步驟56的犧牲材料的上方)，并和第一材料坯和犧牲材料的形態(tài)共形。在將已有的第一和第二材料坯連接并通過焊接來劃出藥物釋放室額第一方法中，要么在第一和第二材料坯連接之后，在步驟60處形成和藥物釋放室連通的許多開孔，要么在步驟60和步驟52和54之間連接材料之前在步驟60處形成(如雙向箭頭所示)。在將步驟54的第二材料坯真空沉積到第一材料坯和犧牲材料上方的第二方法中，步驟60(即，形成許多和藥物釋放室連通的開孔)要求在第一和第二材料坯連接(步驟58)之后進(jìn)行，使第一和第二材料坯中任一或兩者的沉積以及犧牲材料的沉積在不會阻塞或阻隔許多開孔的條件下進(jìn)行。所述許多內(nèi)室在步驟62中形成，要么作為連接步驟58的整體結(jié)果，其中，所述第一和第二材料坯相互焊接，要么作為穿過步驟60形成的許多開孔除去所述犧牲材料的結(jié)果。最后在步驟64將藥物活性劑加到藥物釋放室中，作為制造本發(fā)明藥物釋放器械的最終步驟。在第一或第二材料坯或兩者中的許多微穿孔可以在將材料連接之前或之后形成。在實(shí)施該方法時使用真空沉積工藝時，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將發(fā)現(xiàn)，較好在步驟58中連接第一和第二材料坯之后形成許多微穿孔。當(dāng)?shù)谝缓偷诙牧吓魍ㄟ^焊接進(jìn)行連接時，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將發(fā)現(xiàn)更好是在連接第一和第二材料坯之前形成許多微穿孔。所述許多微穿孔可以通過遮蔽材料坯，僅露出限定所述許多微穿孔的那些區(qū)域來形成。然后，所露出的區(qū)域通過蝕刻(如濕法蝕刻或干法蝕刻工藝，蝕刻劑根據(jù)前體材料坯進(jìn)行選擇)或者機(jī)械加工(如激光切削或EDM)來除去。或者，當(dāng)使用真空沉積技術(shù)時，對應(yīng)于許多微穿孔的圖案掩膜可以插入靶和源之間，并且透過所述圖案沉積金屬或假金屬，形成具有圖案的微穿孔。而且，當(dāng)使用真空沉積時，可以沉積多層薄膜，形成多層膜結(jié)構(gòu)的薄膜，之后或同時形成許多微穿孔。或者，可以使用多層材料坯，并通過焊接來連接。但是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)理解，器械輪廓的問題可以伴隨著使用其中使用非真空沉積的材料坯的方法，這時因?yàn)槭褂梅钦婵粘练e制造法難以制得約0.1-15μm的超薄材料坯。因此，本發(fā)明提供一種新的可植入的金屬和/或假金屬藥物釋放材料，用于形成各種藥物釋放器械，所述材料是生物相容的，適應(yīng)性的，可通過折疊和展開或者使用塑性、彈性或超彈性形變力進(jìn)行幾何形變的，以及在一些情況下能以足夠小的輸送輪廓和足夠低后輸送進(jìn)行腔內(nèi)輸送。用于制造本發(fā)明移植物的合適金屬材料根據(jù)它們的生物相容性、機(jī)械性質(zhì)即拉伸強(qiáng)度、屈服強(qiáng)度、以及在使用氣相沉積時它們的沉積容易性進(jìn)行選擇，包括但不限于以下鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬以及它們的合金，如鋯-鈦-鉭合金、鎳鈦合金、鉻-鈷合金和不銹鋼。在本發(fā)明中潛在有用的假金屬材料的例子包括例如復(fù)合材料和陶瓷。本發(fā)明還提供制造本發(fā)明藥物輸送材料的方法，它通過真空沉積金屬或假金屬材料坯，通過除去部分沉積材料(如蝕刻、EDM、切削或者其它類似方法)或者通過在沉積工藝中在靶和源之間插入對應(yīng)于微穿孔的圖案掩膜來形成微穿孔。或者可以獲得通過常規(guī)的非真空沉積方法制造的已有技術(shù)和/或假金屬材料，如鍛造的皮下管或片，并在已有金屬和/或假金屬薄膜上通過除去部分薄膜(如蝕刻、EDM、切削或者其它類似方法)來形成微穿孔。使用多層薄結(jié)構(gòu)來形成本發(fā)明藥物釋放材料的優(yōu)勢在于將差異性功能加入各層中。例如，輻射透不過的材料如鉭可以形成一層結(jié)構(gòu)，而其它層可以為移植物提供所需的機(jī)械和結(jié)構(gòu)性能。在制造本發(fā)明可植入的藥物釋放多孔金屬器械的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述器械由真空沉積的鎳鈦合金管制得，并提供圓柱形脫氧銅基材。所述基材通過機(jī)械方式和/或電拋光方式提供基本上均勻的表面形態(tài)，在其上進(jìn)行金屬沉積。使用圓柱形中空陰極磁控管濺射沉積裝置，其中，所述陰極在外部，而基材位于所述陰極的縱軸。提供了圓柱形靶，它由鎳鈦原子比約為50-50％的鎳鈦合金(可以通過將鎳或鈦線點(diǎn)焊到靶上來調(diào)整)或者具有許多點(diǎn)焊到鎳圓柱體內(nèi)表面上的許多鈦條的鎳圓柱體，或者具有許多點(diǎn)焊到鈦圓柱體內(nèi)表面上的許多鎳條的鈦圓柱體組成。在濺射沉積技術(shù)中已知通過保持靶和陰極中冷卻夾套之間的熱接觸在沉積腔中冷卻靶。在本發(fā)明中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將靶和陰極中冷卻夾套絕熱來降低冷卻，同時提供電接觸。通過使靶和冷卻夾套絕緣，所述靶在反應(yīng)腔中變熱。可以使用兩種將圓柱靶和陰極的冷卻夾套絕熱的方法。第一，在靶的外圓周上點(diǎn)焊直徑為0.0381mm的許多金屬線，在靶和陰極冷卻夾套之間提供相等的間距。第二，在靶的外圓周和陰極冷卻夾套之間加入管狀陶瓷絕緣套。而且，由于Ni-Ti濺射率取決于靶的溫度，優(yōu)選使靶變得均熱的方法。所述沉積腔排空至壓力小于或約2-5×10-7托，并在真空下對基材進(jìn)行預(yù)清潔。在沉積過程中，基材溫度較好保持在300-700℃。較好對基材施加0到-1000V的負(fù)偏壓，較好是-50到-150V，這足以使高能物質(zhì)到達(dá)基材的表面。在沉積過程中，氣壓保持在0.1-40毫托，但是較好是1-20毫托。濺射較好在氬氣氣氛中進(jìn)行。氬氣必須是高純度的，可以使用特殊的泵來降低氧氣分壓。沉積時間根據(jù)所沉積的管狀薄膜的所需厚度而變化。在沉積第一材料之后，銅犧牲層真空沉積到第一材料上。將對應(yīng)于所需犧牲材料圖案的光刻掩膜施加到銅犧牲層上，將整個組件浸沒在硝酸中，蝕刻銅犧牲層上不想要的區(qū)域，僅留下對應(yīng)于釋放藥物室的位置的所需犧牲層?？梢允褂没瘜W(xué)蝕刻、光蝕刻、切削技術(shù)如激光切削或機(jī)械加工技術(shù)如放電機(jī)械加工(EDM)的其它方式來除去不想要的犧牲材料區(qū)域。在以上步驟之后，將第二層鎳-鈦真空沉積到第一材料坯和供犧牲的銅上。在將第二鎳鈦層沉積之后，用激光切除許多開孔，穿透鎳鈦第二層，并進(jìn)入供犧牲的銅，然后整個組件浸沒在硝酸中一段時間，透過許多開孔蝕刻銅犧牲材料，在第一和第二鎳鈦合金層之間留下許多藥物釋放室。在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用非生物相容性犧牲材料(如銅或六價鉻)時較好在第一材料和犧牲材料之間加上擴(kuò)散阻擋層，然后在具有圖案的犧牲材料和沉積到犧牲材料上的第二層材料之間加上擴(kuò)散阻擋層。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些金屬如銅在真空沉積條件下會擴(kuò)散到第一材料坯和第二材料坯的表面中。由于存在不想要的非生物相容性金屬，插入擴(kuò)散阻擋層(可以和犧牲材料一起除去)起到防止金屬擴(kuò)散以及防止在最終器件中存在不想要的金屬。合適的擴(kuò)散阻擋層包括例如氮化鈦、氧化硅、TiSiN或鉭，其本身是生物相容的，不需要除去。在沉積之后，通過蝕刻如化學(xué)蝕刻或光蝕刻，如通過受激準(zhǔn)分子激光器或EDM進(jìn)行切削等除去沉積薄膜區(qū)域來形成許多微穿孔。在形成許多微穿孔之后，通過將基材和薄膜接觸硝酸浴一段足以除去溶解銅基材的時間，從銅基材上取下所形成的微孔薄膜。雖然已經(jīng)參考優(yōu)選的實(shí)施方式來說明本發(fā)明，但是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員應(yīng)理解和意識到，材料、尺寸、幾何構(gòu)型和制造方法的各種變化在本領(lǐng)域中是已知的，但是它們?nèi)栽诒景l(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求書限定。權(quán)利要求1.一種藥物釋放醫(yī)療器械，它包括a.主體件，它包含選自金屬和假金屬材料的材料，并具有第一表面、第二表面以及第一表面和第二表面之間的厚度；b.許多封閉的室，它整個位于主體件的厚度內(nèi)；c.至少一個開孔，它穿透第一表面和第二表面中的至少一個，并且和許多封閉室中的一個連通；d.至少一種藥物活性劑，它置于許多封閉室中，并且可以通過至少一個開孔釋放。2.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述主體件還包括薄金屬膜。3.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述主體件材料由選自下組的金屬材料制得鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬、以及它們的合金、鈷鉻合金、不銹鋼以及鎳鈦合金。4.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，它還包含覆蓋所述許多開孔中至少一個的生物相容性聚合物。5.如權(quán)利要求2所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，它還包括設(shè)置在主體件中以從主體件的近端和遠(yuǎn)端定向釋放至少一種藥物活性劑的許多開孔。6.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述許多開孔沿所述器械的縱軸和切向軸中至少一個排列，以便沿主體件的縱軸和切向軸中至少一個提供不同的藥物釋放。7.如權(quán)利要求6所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述許多開孔具有足以提供不同藥物釋放速度的不同開孔大小。8.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述主體件還包括管狀件，第一表面還包括管狀件的腔內(nèi)表面，第二表面還包括管狀件的腔外表面。9.如權(quán)利要求8所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述許多開孔中的至少一個穿過管狀件的腔內(nèi)表面和腔外表面中的至少一個。10.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述許多封閉的室沿管狀件的切向軸和縱軸基本均勻地分布。11.如權(quán)利要求10所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述至少一個開孔連通管狀件的腔外和腔內(nèi)表面中的至少一個。12.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，還包括至少一種藥物活性劑的聚合物載體。13.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，還包括至少部分阻塞所述至少一個開孔的聚合物材料。14.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述器械選自支架、包覆支架、血管移植物、心血管補(bǔ)片、軟組織補(bǔ)片、外科膜、血管栓、栓保護(hù)器械、心瓣膜、靜脈瓣、血管成形術(shù)氣球、整形外科植入物、牙科植入物、塑性重建植入物、陰莖植入物、子宮內(nèi)器械或皮下植入物。15.如權(quán)利要求1所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述主體件還包括至少兩層材料，第一層形成第一表面，第二層形成第二表面，所述至少兩層材料以空間間隔相互連接，其中在所述至少兩層材料的連接區(qū)域之間形成許多封閉的室。16.如權(quán)利要求15所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述許多封閉室的至少側(cè)面以及各封閉室的上面或下面之一由第一層材料中的凹槽和連接到第一層材料上的第二層材料限定，從而封閉各個所述許多封閉室。17.一種藥物釋放醫(yī)療器械，它包括a.主體件，它包含至少兩層材料，第一層形成所述主體件的第一表面，第二層形成第二表面，所述至少兩層材料以空間間隔相互連接，形成整個位于主體件厚度內(nèi)的許多封閉室；b.至少一個開孔，它穿透第一表面和第二表面中的至少一個，并且和許多封閉室中的至少一個連通；c.至少一種藥物活性劑，它位于許多封閉室中并且可以通過至少一個開孔釋放。18.如權(quán)利要求17所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述至少兩層材料基本上由選自下組的材料組成生物相容性金屬和生物相容性假金屬。19.如權(quán)利要求18所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，所述生物相容性金屬還包括選自下組的金屬材料鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬、以及它們的合金、鈷鉻合金、不銹鋼和鎳鈦合金。20.如權(quán)利要求17所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，它還包括覆蓋主體件的第一表面和第二表面中至少一個的聚合物材料。21.如權(quán)利要求17所述的藥物釋放醫(yī)療器械，其特征在于，它還包括置于至少一些所述裝有藥物活性劑的許多封閉室中的聚合物材料。22.一種制造藥物釋放器械的方法，所述方法包括以下步驟a.提供第一層和第二層生物相容性材料；b.將第一層和第二層連接，在第一層和第二層之間形成許多內(nèi)室；c.提供透過第一層和第二層中至少一個并連通許多內(nèi)室中至少一個的至少一個開孔；d.將至少一種藥物活性劑以足以從至少一個開孔排出的方式加入到所述許多內(nèi)室中的至少一個中。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，步驟(a)還包括通過真空沉積方法形成第一層和第二層生物相容性材料。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一層和第二層生物相容性材料是選自下組的金屬或假金屬鈦、釩、鋁、鎳、鉭、鋯、鉻、銀、金、硅、鎂、鈮、鈧、鉑、鈷、鈀、錳、鉬、以及它們的合金、鈷鉻合金、不銹鋼和鎳鈦合金、陶瓷、生物相容性聚合物和碳纖維基質(zhì)。25.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述許多內(nèi)室部分限定在第一層真空沉積的材料中，所述第二層真空沉積的材料連接到第一層真空沉積的材料上。26.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，還包括在第一和第二層生物相容性材料之間提供犧牲材料。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，還包括在沉積第二層生物相容性材料之前使真空沉積的犧牲材料形成圖案。28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，還包括在沉積第二層生物相容性材料之前，在第一層生物相容性材料和形成圖案的犧牲材料之間施加擴(kuò)散阻擋層。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，還包括在犧牲材料和第二層生物相容性材料和犧牲材料之間施加擴(kuò)散阻擋層。30.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，還包括通過至少一個開孔除去犧牲材料，所述開孔穿透第一層和第二層中至少一層并和生物相容性材料所述許多內(nèi)室中的至少一個連通。31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，還包括通過至少一個開孔除去犧牲材料，所述開孔穿透第一層和第二層中至少一層并和所述許多內(nèi)室中的至少一個連通。32.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，還包括通過至少一個開孔除去擴(kuò)散阻擋層，所述開孔穿透第一層和第二層中至少一層并和所述許多內(nèi)室中的至少一個連通。33.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，除去擴(kuò)散阻擋層的步驟還包括蝕刻擴(kuò)散阻擋層。全文摘要可植入的藥物釋放醫(yī)療器械由生物相容性材料的金屬或假金屬薄膜制得，所述薄膜具有許多呈一定圖案的穿過該薄膜的微穿孔，為該器械提供類織物的特性，和/或允許醫(yī)療器械發(fā)生幾何形變。所述可植入的醫(yī)療器械較好通過將金屬或假金屬材料真空沉積到單層或多層結(jié)構(gòu)中，所述結(jié)構(gòu)具有許多微穿孔，所述微穿孔可以在沉積的過程中形成，或者在沉積之后通過選擇性除去部分沉積膜來形成、所述可植入的質(zhì)量器械適用于腔內(nèi)或外科移植物，并可以用作例如血管移植物、支架移植物、皮膚移植物、分流通管、骨骼移植物、外科補(bǔ)片、非血管通路、瓣膜葉、過濾器、閉合膜、人造括約肌、腱和韌帶。文檔編號A61F2/82GK101014300SQ200580025208公開日2007年8月8日申請日期2005年7月28日優(yōu)先權(quán)日2004年7月29日發(fā)明者S·R·百利,C·T·波勒,C·E·巴納斯,J·C·帕爾馬斯申請人:先進(jìn)生物假體表面有限公司