專利名稱：：用于遞送肽yy和pyy激動劑的組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及用于將肽YY(PYY)和PYY激動劑遞送至靶點的組合物。這合物的化合物。本發(fā)明還公開了制備、施用和治療的方法,
背景技術：
：目前的減肥藥療效有限，且具有多種副作用。Crowley,V.E.，Yeo，G.S.&O，Rahilly，S.，iVfltiev.Z)/scov1，276-86(2002)。隨著肥胖在全世界范圍內(nèi)發(fā)生比例的逐步增加，在該領域中迫切需要開發(fā)適當?shù)闹委焺?。近年來，已?jīng)出現(xiàn)了作為可能減肥藥的與調(diào)節(jié)食欲、體能消耗和脂肪量蓄積有關的激素和神經(jīng)肽。McMinn，J.E.，Baskin，D.G.&Schwartz,M.W.，及ev1:37-46(2000)，Drazen，D.L.&Woods,S.C.，Cw/rC7/w7Vw/rA/WWOim6:621-629(2003)。然而，目前這些肽需要進行胃腸外施用。每日注射以控制肥胖的前景不很樂觀，并可能限制這些藥物的使用。一種這類肽，PYY，餐后由胃腸道末端的內(nèi)分泌細胞分泌，并且作用于下丘腦飽感信號傳導。Batterham，R丄.等人，A^"re418:650-654(2002)。最近的研究已經(jīng)表明禁食和餐后PYY水平在肥胖個體中較低，這可以解釋他們食欲高和食物消耗多的原因。當靜脈內(nèi)施用時，其在瘦弱和肥胖個體中均抑制食欲和食物攝入。Batterham，R.L.等人，TV五"g//AT^Z349:941-948(2003)。來自胰腺肽(PP)家族的其它肽如肽YY片段(例如PYY[3-361)和PYY激動劑(包括不屬于PP家族的那些)也抑制食欲。然而，由于在胃腸道中吸收少且降解快，其口服活性非常小。PYY癌、惡病質(zhì)和營養(yǎng)不良PYY也由各種癌細胞分泌肺、卵巢、前列腺、乳腺和巴雷特(Barrett，s)腺癌，并且能夠作為治療這些其它惡性病的標記物或耙點。治療方式可針對PYY對細胞凋亡和/或血管內(nèi)皮生長因子的作用。PYY已經(jīng)在多種類癌瘤中被鑒別，PYY表達降低可能與結腸腺癌的發(fā)生和*有關。用PYY治療可降低胰腺和乳腺腫瘤的生長，其最可能是通過降低細胞內(nèi)cAMP而發(fā)揮該作用的。此外，PYY在巴雷特癌細胞中具有抗增殖和促細胞凋亡的作用。無論它們的激素受體狀態(tài)如何，組合的PYY和維生素E對乳腺癌細胞系具有明顯的抗增殖相加作用。另外，PYY和維生素E對激素-難治性前列腺和胰腺癌細胞具有生長抑制作用。已經(jīng)證明維生素E的生物學活性形式、即a-生育酚琥珀酸酯(ATS)可體外誘導激素-難治性前列腺癌的細胞凋亡并體內(nèi)抑制細胞生長?？傮w而言，證據(jù)表明了PYY作為用于治療或減輕多種癌癥的治療劑的潛在作用。在癌癥患者中，PYY也可以改善由醫(yī)源性原因所導致的營養(yǎng)不良或與晚期疾病有關的惡病質(zhì)。PYY在癌癥的多個方面(從調(diào)節(jié)細胞生長到可能的治療應用)發(fā)揮重要作用。PYY和急性胰腺炎急性胰腺炎(AP)是一種以炎癥為特征的疾病。在TNF-a-誘導的AP中，PYY抑制NF-k易位至腺泡細胞核。用PYY進行的轉錄因子的靶向抑制可能在減輕胰腺炎的進展中具有治療潛能。PYY和其它胃腸道用途由于其對胃蠕動的減慢作用，PYY具有另外的潛在用途，例如在腸痙攣/腸易激惹綜合征(spastic/irritablebowel)、糖尿病性胃腸病、炎性腸病、乳糜瀉、系統(tǒng)性硬化病和腸切除術后狀態(tài)(post-intestinalresectionstate)中。JeanReubi，MathiasGugger，BeatriceWaser/7Vwc/臉JAfo//附flg/"g.2002年7月；29(7):855-62.Epub2002年4月20日.乳腺癌中共表達的肽受體作為體內(nèi)多受體腫瘤靶向的分子基礎(Co-expressedpeptidereceptorsinbreastcancerasamolecularbasisforinvivomultireceptortumourtargeting)。GriseKR，RongioneAJ,LairdEC,McFaddenDW.肽YY在體外和體內(nèi)抑制人乳腺癌的生長(PeptideYYinhibitsgrowthofhumanbreastcancerinvitroandinvivo)./SWgi&s.1999年4月；82(2):151-5。MatsudaK，MaehamaT，KanazawaK.卵巢甲狀腺腫類癌瘤表現(xiàn)出與PYY相關的重度虧更:秘的一個病例(Strumalcarcinoidtumoroftheovary:acaseexhibitingsevereconstipationassociatedwithPYY).(7""o/Owco/.2002年10月；87(l):143-5。YamashitaY，MiyaharaE，ShimizuK，TogeT，AdrianTE.肺癌患者中胃腸道激素釋放的篩選(Screeningofgastrointestinalhormonereleaseinpatientswithlungcancer).InVivo.2003年3月-4月；17(2):193國5。YuA,SomasundarP，BalsubramaniamA，RoseAT,Vona-DavisL，McFaddenDW./Swrgi^.2002年6月1日；105(l):65-8.維生素E和Y4激動劑BA-129降低前列腺癌生長和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生(VitaminEandtheY4agonistBA-129decreaseprostatecancergrowthandproductionofvascularendothelialgrowthfactor)。已知存在至少五種不同的神經(jīng)肽Y(NPY)受體，研究表明在大鼠腦中可能存在至少一種另外的NPY受體亞型。Dumont，Y.，Moyse，E.，F(xiàn)ournier，A.，Quirion,R.,丄尸/^r附"co/E:c/7.77^/".，2005年6月9日；大鼠腦中存在另外一類神經(jīng)肽Y受體部位的證據(jù)(EvidencefortheExistenceofanAdditionalClassofNeuropeptideYReceptorSitesintheRatBrain》在向動物遞送PYY和PYY激動劑中，身體造成了各種障礙。物理障礙的實例有皮膚、脂質(zhì)雙分子層和各種器官膜，其對于某些活性劑而言是相對不可滲透的，但是在到達靶點如循環(huán)系統(tǒng)之前必須穿透這些障礙?；瘜W障礙包括但不限于胃腸道(GI)內(nèi)的pH變化和降解酶。這些障礙在口服遞送系統(tǒng)的設計中特別重要。如果不是因為這些生物、化學和物理障礙，PYY和PYY激動劑的口服遞送將是對動物進行施用所選擇的途徑。這些物質(zhì)在胃腸道中可能由于酸解、酶等而被迅速失活或被破壞。另外，大分子藥物的尺寸和結構可能阻止吸收。結果，蛋白質(zhì)和肽類藥物的口服施用將部分由于其低吸收和快速降解而具有挑戰(zhàn)性?？诜┯靡妆黄茐牡乃幬锏脑缙诜椒ㄒ蕾囉谳o劑(例如間苯二酚和非離子型表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同施用以便人為地提高腸壁的通透性，以及酶抑制劑的共同施用以便抑制酶促降解。脂質(zhì)體作為胰島素和肝素的藥物遞送系統(tǒng)也已有記載。然而，這類藥物遞送系統(tǒng)的廣泛應用受到阻礙，部分因為(l)該系統(tǒng)需要有毒量的輔劑或抑制劑；(2)無法獲得合適的低分子量的荷載物(cargo)，即活性劑；(3)該系統(tǒng)穩(wěn)定性差且貯存期限不夠長；(4)該系統(tǒng)難以制備；(5)該系統(tǒng)不能保護活性劑(荷載物)；(6)該系統(tǒng)不利地改變活性劑；或(7)該系統(tǒng)不允許或不促進活性劑的吸收。新近，類蛋白微球已被用于遞送藥物，參見例如美國專利No.5,401,516、5，443，841和Re.35,862。另外，某些經(jīng)4務飾的氛基酸也已^皮用于遞送藥物，參見例如美國專利No.5,629,020、5,643,957、5,766,633、5，776，888和5，866，536。根據(jù)被引入本文作為參考的Batterham等人，A^w"418:650-654(2002),肽YY[3-36]系統(tǒng)可以為肥胖的治療提供治療靶點。國際公開No.WO02/47712和美國專利公開No.2002/0141985公開了用肽YY和肽YY激動劑如肽YY[3-36治療肥胖和糖尿病的方法。國際^〉開No.WO2004/104018乂>開了一種組合物，其包含至少一種遞送劑化合物以及肽YY(PYY)和PYY激動劑中的至少一種。仍然需要簡單、廉價的用于遞送肽YY和PYY激動劑遞送的系統(tǒng)，該系統(tǒng)是非侵入性的且是方便的，以便提高患者的依從性和接受性。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種組合物(例如一種藥物組合物)，其包含(a)至少一種遞送劑化合物和(b)肽YY(PYY)、PYY激動劑或其混合物。優(yōu)選地，該組合物包含治療有效量的肽YY和/或PYY激動劑以及遞送劑化合物。與沒有遞送劑化合物的施用相比，本發(fā)明的組合物便于PYY和/或PYY激動劑的遞送并提高其生物利用度。PYY和PYY激動劑具有作為降低營養(yǎng)素利用度、包括減少食物攝入的物質(zhì)的活性。優(yōu)選的遞送劑化合物包括但不限于N-(8-[2-羥基苯甲?；被?辛酸和N-(10-[2-羥基苯甲?；鵡J0癸酸和其鹽以及它們的溶劑合物和水合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，其鹽是鈉鹽，如單鈉鹽。在一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含肽YY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種以下結構的遞送劑或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、d-C4烷基、d-Q鏈烯基、CrC4烷氧基或CVC4面代烷氧基取代；R7選自C4-Qj。烷基、CrC2Q鏈烯基、苯基、萘基、(CVdo烷基)苯基、(d-d。鏈烯基)苯基、(CVdo烷基)萘基、(CVdo鏈烯基)萘基、苯基(C廣do烷基)、苯基(d-do鏈烯基)、萘基(Crdo烷基)或萘基(d-do鏈烯基)；R8選自氫、d-C4烷基、QrC4鏈烯基、d-Cj烷氧基和CrC4卣代烷氧基；R7任選地被d-C4烷基、QrC4鏈烯基、d-Ct烷氧基、d-C4卣代烷氧基、-OH、-SH、-<:02議9或它們的任意組合取代；R9是氫、Crd烷基或QrC4鏈烯基。R"壬選地夾雜有氧、氮、硫或它們的任意組合。在一些實施方案中，該化合物在酸基團的a位不被氨基取代。在另一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含肽YY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種以下結構的遞送劑或其鹽其中R1、R2、R3和R4獨立地是H、-OH、鹵素、d-C4烷基、QrC4鏈烯基、d-C4烷氧基、-C(O)R8、-N02、-119111°或-]\+119111(}1111(1112)-;R5是H、國OH、-N02、囟素、-CF3、-NR"R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、d-Cu烷氧基、C廣d2烷基、CVd2鏈烯基、氨基甲酸酯(carbamate)、碳酸酯(carbonate)、脲或-C(0)R";R5任選地被卣素、-OH、-SH或-COOH取代；RS任選地夾雜有O、N、S或-C(O)-;1^是d-d2亞烷基、Qrd2亞鏈烯基或亞芳基；R6任選地被d-C4烷基、CVC4鏈烯基、d-C4烷氧基、-OH、-SH、鹵素、-112或-(:02118取代；R"壬選地夾雜有O或N;W是鍵或亞芳基；R7任選地被國OH、卣素、國C(O)CBb、-NRWR11或-N+R"RUR12(R13)-取代；R8的每次出現(xiàn)獨立地是H、C廣C4烷基、QrC4鏈烯基或-NH2;R9、R1Q、RU和R^獨立地是H或d-do烷基；R"是卣離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R"和R"獨立地是H、Q-do烷基、被-COOH取代的d-do烷基、CVd2鏈烯基、被-cooh取代的CVd2鏈烯基或-c(0)r";r"是-oh、d-d。烷基或CVd2鏈烯基；且r"是h、d畫C6烷基、畫oh、-11141115或1^+111411151116(1113)。任選地，當r1、r2、r3、R4和R5是h且R7是鍵時，r6不是C廣C6、或Cio坑^"o任選地，當r1、r2、rS和I^是H，RS是-0H，r"是鍵時，r6不是c廣C3烷基。任選地，當r1、r2、rS和R"中至少一個不是H，rS是-OH，r"是鍵時，R6不是d-C4烷基。任選地，當R1、R2和R3是H,R4是-OCH3，r5是-C(0)CH3，且R6是鍵時，r"不是C3烷基。任選地，當r1、r2、r4和r5是H，R3是-oh，且R7是鍵時，R6不是甲基。在另一個實施方案中，該組合物包含肽YY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種以下結構的遞送劑或其鹽r1、r2、r3、R4和rs獨立地是h、-cn、-oh、-0033或卣素，r1、r2、r3、R4和R5中至少一個是-cn;且W是Crd2直鏈的或支鏈的亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。根據(jù)一個實施方案，當W是-CN,r"是h或-CN，且r2、r3和r5是h時，J^不是亞甲基((CH2)0。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的組合物的劑量單位形式(例如口服或口其中..腔劑量單位形式)。該劑量單位形式可以是液體或固體的形式，如片劑、膠囊或顆粒，包括粉末或小藥嚢(sachet)。另一個實施方案是對需要其的動物施用肽YY、PYY激動劑或其混合物的方法，該方法是通過對動物施用本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。優(yōu)選的施用途徑是口服或口腔施用。另一個實施方案是對需要其的動物施用肽YY、PYY激動劑或其混合物的方法，該方法是通過以最小化或防止肽YY和/或PYY激動劑的抗體形成的方式對動物施用本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。另一個實施方案是在需要其的動物(如人)中減輕體重的方法，該方法是通過對動物施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。換言之，施用有效量的便于PYY或PYY激動劑的遞送的遞送劑化合物和有效量(例如治療有效量)的PYY和PYY激動劑。另一個實施方案是在需要其的動物(如人)中治療肥胖的方法，該方法是通過對動物施用有效量的本發(fā)明的組合物來實現(xiàn)的。另一個實施方案是在動物(如人)中治療可通過降低營養(yǎng)素利用度而被緩解的病癥或障礙的方法，該方法是通過對動物施用治療有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。這類病癥或障礙包括但不限于高血壓、血脂異常(dyslipidemia)、心血管疾病危險、進食障礙、胰島素抵抗(insulinresistance)、月巴胖和糖尿病。另一個實施方案是在動物(如人)中改善脂質(zhì)性質(zhì)的方法，該方法是通過對動物施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。另一個實施方案是制備本發(fā)明的組合物的方法，該方法是通過將至少一種遞送劑化合物與肽YY和PYY激動劑中的至少一種進行混合來實現(xiàn)的。另一個實施方案是用于口腔施用的劑量單位形式，其包含至少一種遞送劑化合物以及肽YY和PYY激動劑中的至少一種。該劑量單位形式可以是例如固體形式，如片劑或在口中溶解的糖果(candy);粉末形式；液體形式；或薄片形式；或者溶解于和/或粘附于口內(nèi)部或便于PYY或PYY激動劑的口腔施用的任何其它形式。另一個實施方案是對需要其的動物口腔施用肽YY、PYY激動劑或其混合物的方法，該方法是通過對動物口腔施用本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。優(yōu)選地，其以最小化或防止肽YY和/或PYY激動劑的抗體形成的方式^皮施用。另一個實施方案是在動物(如人)中治療可通過降低營養(yǎng)素利用度而被緩解的病癥或障礙的方法，該方法是通過對動物口腔施用治療有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。這類病癥或障礙包括但不限于以上所述的那些。另一個實施方案是在動物(如人)中減輕體重的方法，該方法是通過對動物口腔施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。另一個實施方案是在動物(如人)中治療肥胖的方法，該方法是通過對動物口腔施用有效量的本發(fā)明的組合物來實現(xiàn)的。另一個實施方案是在動物(如人)中改善脂質(zhì)性質(zhì)的方法，該方法是通過對動物口腔施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式來實現(xiàn)的。另一個實施方案是在動物(如人)中治療或減輕一種或多種癌癥的方法，該方法是通過對動物口腔施用有效量的本發(fā)明的組合物來實現(xiàn)的。附圖簡要說明圖l是口腔施用0.1mg/kgPYY和10mg/kgSNAD后beagle犬血清PYY濃度-時間的曲線圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的實施方案可以包括用于口腔施用的劑量單位形式，其包含(a)至少一種肽YY、肽YY激動劑或其混合物，和(b)下式的遞送劑或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-oh、鹵素、d-C4烷基、d-C4鏈烯基、CrC4烷氧基或CrC4卣代烷氧基取代；R7選自CrC2o烷基、OC2o鏈烯基、苯基、萘基、(C廣do烷基)苯基、(d隱do鏈烯基)苯基、(C廣do烷基)萘基、(d畫do鏈烯基)萘基、苯基(d國do烷基)、苯基(Crd。鏈烯基)、萘基(CVd。烷基)或萘基(d-do鏈烯基)；R8選自氫、d-d烷基、C2-Ct鏈烯基、d-C4烷氧基和CrC4卣代烷氧基；R7任選地被d-C4烷基、QrC4鏈烯基、d-Cj烷氧基、Crd囟代烷氧基、-oh、-811和-(:02119或它們的任意組合取代；r"是氫、d-Q烷基或C2-C4鏈烯基；且Ff任選地夾雜有氧、氮、硫或它們的任意組合。在一些實施方案中，該化合物在酸基團的a位不被氨基取代。本發(fā)明的實施方案可以包括用于口腔施用的劑量單位形式，其包含(a)至少一種肽YY、肽YY激動劑或其混合物，和(b)下式的遞送劑或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中r1、r2、R3和R4獨立地是h、-oh、卣素、d-Cj烷基、C2-Ct鏈烯基、d-Ct烷氧基、國C(o)R8、-n02、誦NR9r"或-N+r9r"rH(R12)—5rS是H、畫oh、n02、卣素、cf3、國nr"r15、n+r14r15r16(r13)、酰胺、d-C!2烷氧基、d-Cu烷基、C2-d2鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-c(0)r";R5任選地被卣素、-oh、-sh或-cooh取代；rs任選地夾雜有o、n、s或-c(o)-;!^是d-d2亞烷基、Qrd2亞鏈烯基或亞芳基；R6任選地被d-C4烷基、C2-Ct鏈烯基、Crd烷氧基、-OH、-SH、卣素、-1^112或-(:02議8取代；RS壬選地夾雜有O或N;Ff是鍵或亞芳基；R7任選地被-OH、卣素、-C(0)CH3、-NR10R"或-N+R"RUR12(R13)-取代；R8是H、C廣C4烷基、QrC4鏈烯基或畫NH2;R9、R1G、R"和RU獨立地是H或Crdo烷基；R。是卣離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R"和R"獨立地是H、CVdo烷基、被-COOH取代的d-do烷基、<:2-<:12鏈烯基、被-COOH取代的Qrd2鏈烯基、-C(0)R17;Ri7是-OH、d-Qo烷基或(:2-<:12鏈烯基；且R"是H、d-C6烷基、-OH、-NR"R15或N+R"R15R16(R13)。本發(fā)明的實施方案可以包括用于口腔施用的劑量單位形式，其包含(a)至少一種肽YY、肽YY激動劑或其混合物，和(b)下式的遞送劑或其鹽R1、R2、R3、R4和R5獨立地是H、-CN、-OH、-0<:113或囟素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個是-CN;且議6是Q-d2直鏈的或支鏈的亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。本發(fā)明的實施方案可以包含選自包括以下物質(zhì)的組的遞送劑N-(8-[2-羥基苯曱?；鵯-氨基)辛酸的單鈉鹽、N-(10-[2-羥基苯曱?；?氨基)癸酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-4-甲氧基苯曱酰基M)辛酸的單鈉鹽、8-(2，6-二羥基苯其中:甲?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-溴苯曱?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-甲基苯甲酰基氨基)辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-氟苯甲?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-甲氧基苯甲?；鵐)辛酸的單鈉鹽、8-(3-羥基苯氧基)辛酸的單鈉鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸的單鈉鹽、6-(2-氰基苯氧基)己酸的單鈉鹽、8-(2-羥基苯氧基)辛基-二乙醇胺的單鈉鹽、N-(10-[2-羥基苯曱?；?U0癸酸的二鈉鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸的二鈉鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸單鈉鹽、8-(2-羥基-4-曱氧基苯曱?；被?辛酸的二鈉鹽和8-(2-羥基-5-甲氧基苯曱酖基氨基)辛酸的二鈉鹽。本發(fā)明的實施方案可以包含遞送劑N-(8-[2-羥基苯甲?；?氨基)辛酸或其可藥用鹽或者N-(10-[2-羥基苯曱酰基卜氨基)癸酸或其可藥用鹽。本發(fā)明的實施方案可以包含選自PYY的功能結構域、PYY的活性片段、PYY的衍生物、PYY的片段或PYY的類似物的肽YY激動劑。肽YY激動劑可以是例如PYY[3-36。本發(fā)明的實施方案可以包括含有賦形劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、給藥介質(zhì)(dosingvehicle)或它們的任意組合的以上所述的任何一種劑量單位形式。本發(fā)明的實施方案可以包括例如片劑、膠嚢、顆粒、粉末、小藥嚢或液體形式的劑量單位形式。本發(fā)明的實施方案可以包含給藥介質(zhì)，其是選自包括例如水、丙二醇水溶液、磷酸鹽緩沖液、1，2-丙二醇、乙醇或它們的任意組合的組的液體。本發(fā)明的實施方案可以包括對需要其的患者施用有效量的肽YY、肽YY激動劑或其組合的方法，該方法包括口腔施用以上所述的任何一種劑量單位形式的步驟。肽YY激動劑可以是例如PYY[3-36，遞送劑可以是例如N-(8-[2-羥基苯曱酰基卜M)辛酸或N-(10-[2-羥基苯曱?；鵠-tJ^)癸酸或其可藥用鹽。本發(fā)明的實施方案可以包括在需要其的患者中治療肥胖的方法，該方法包括對患者施用有效量的以上所述的任何一種劑量單位形式的步驟。本發(fā)明的實施方案可以包括在需要其的患者中治療可通過降低營養(yǎng)素利用度而被緩解的病癥或障礙的方法，該方法包括對動物施用有效量的以上所述的任何一種劑量單位形式的步驟。所述的病癥或障礙可以例如選自高血壓、血脂異常、心血管疾病危險、進食障礙、胰島素抵抗、肥胖、糖尿病、癌癥、惡病質(zhì)和營養(yǎng)不良或它們的任意組合。本發(fā)明的實施方案可以包括在需要其的患者中減少營養(yǎng)素攝取的方法，該方法包括施用有效量的以上所述的任何一種劑量單位形式的步驟。本發(fā)明的實施方案可以包括在需要其的患者中改善脂質(zhì)性質(zhì)的方法，該方法包括施用有效量的以上所述的任何一種劑量單位形式的步驟。本發(fā)明的實施方案可以包括在動物中提高肽YY或肽YY激動劑的生物利用度的方法，該方法包括施用以上所述的任何一種劑量單位形式的步驟。本發(fā)明的實施方案可以包括制備劑量單位形式的方法，該方法包括將肽YY和肽YY激動劑中的至少一種與下式的遞送劑或其鹽進行混合的步驟OR8OIII7II20H——Ar——C——N—R7—C—OH其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、d-Q烷基、d-C4鏈烯基、d-Ct烷氧基或d-C4卣代烷氧基取代；R7選自C4-Qso烷基、OC20鏈烯基、苯基、萘基、(C廣do烷基)苯基、(d-do鏈烯基)苯基、(d-do烷基)萘基、(C廣do鏈烯基)萘基、苯基(CVdo烷基)、苯基(CVd。鏈烯基)、萘基(Crd。烷基)或萘基(d-Q。鏈烯基)；R8選自氫、d-C4烷基、C2-C4鏈烯基、CrC4烷氧基和d-C4卣代烷氧基；R7任選地被d-C4烷基、Q-C4鏈烯基、d-C4烷氧基、d-C4卣代烷氧基、-OH、-811和-<:021^或它們的任意組合取代；W是氫、d-C4烷基或QrC4鏈烯基，且R"任選地夾雜有氧、氮、硫或它們的任意組合。定義本文所用的術語"水合物，，包括但不限于(i)含有以分子形式結合的水的物質(zhì)和(ii)含有一分子或多分子結晶水的結晶物質(zhì)或含有游離水的結晶物質(zhì)。本文所用的術語"溶劑合物"包括但不限于溶劑的分子或離子與遞送劑化合物或其鹽或它們的水合物或溶劑合物的分子或離子形成的分子或離子絡合物。術語"遞送劑"是指本文所公開的遞送劑化合物中的任何一種。術語"SNAC"是指N-(8-[2-羥基苯甲?；?氨基)辛酸的單鈉鹽。術語"SNAD"是指N-(10-[2-羥基苯甲?；?氨基)癸酸的單鈉鹽。術語"SNAD的二鈉鹽"是指N-(10-[2-羥基苯甲?；?氨基)癸酸的二鈉鹽。"有效量的PYY、PYY激動劑或其混合物"是在一段時間中可有效治療或預防其被施用于的活生物體的病癥、例如在所需的給藥期間提供治療效果的量的PYY、PYY激動劑或其混合物。"有效量的遞送劑"是使得和/或便于經(jīng)由任何施用途徑[如本申請中所討論的那些，包括但不限于口服(例如穿過胃腸道中的生物膜)、鼻、肺、皮膚、口腔、陰道和/或眼途徑I施用的所需量的PYY或PYY激動劑凈皮吸收的量的遞送劑。本文所用的術語"AUC"意指血漿濃度-時間曲線下面積，其是在整個給藥期間、例如24小時期間通過梯形法計算得到的。除非另有規(guī)定，否則當位于藥動學數(shù)值之前(例如平均峰值)時術語"平均"表示該藥動學數(shù)值的算術平均值。本文和所附權利要求書中所用的單數(shù)形式"一個"、"一種"和"該"等包括復數(shù)指代物，除非上下文清楚地表明并非如此。例如，"一個分子"包括一個或多個這類分子，"一種試劑"包括一種或多種這類不同的試劑，"一個抗體"包括一個或多個這類不同的抗體，"該方法"包括本領域普通技術人員已知的能變通為或代替本文所述的方法的等同的步驟和方法。術語"約"一般意指在給定數(shù)值或范圍的10%、優(yōu)選5%、更優(yōu)選1%內(nèi)。本文所用的術語"烷基"和"鏈烯基"分別包括直鏈的和支鏈的烷基和鏈烯基取代基。本文所用的術語"患者"是指哺乳動物，優(yōu)選人。短語"可藥用"是指當被施用于哺乳動物時是生理學可耐受的添加劑或組合物。術語"口腔施用"包括經(jīng)由通過口內(nèi)或咽喉上部如頰(例如頰內(nèi)層)、牙齦、腭、舌、扁桃體、牙周組織、唇以及口和咽的粘膜的任何表面進行吸收的施用。PYY和PYY'激動劑"肽YY"或"PYY"意指由任何物種獲得或衍生的肽YY多肽。因此，術語"PYY"包括國際公開No.WO02/47712(其是美國專利公開No.2002/0141985的相應的PCT申請，將該文獻引入本文作為參考)和Tatemoto，尸/wA^/^mSd(7.5^.79:2514-8，1982中以SEQIDNO:2所給出的人的全長、即36個M酸的肽以及PYY的不同物種變體，包括例如鼠科、倉鼠、雞、牛、大鼠和犬的PYY。"PYY激動劑"意指引起PYY降低營養(yǎng)素利用度作用的任何化合物，例如(l)WO02/47712和美國專利公開No.2002/0141985的實施例1、2、5或6中所述的在食物攝入、胃排空、胰腺分泌或體重減輕測定中具有活性的化合物，和(2)在Y受體測定(WO02/47712和美國專利公開No.2002/0141985的實施例10)中或在用來自富含Y受體的某些組織(包括例如最后區(qū))的標記的PYY或PYY[3-36進行的竟爭性結合測定(WO02/47712和美國專利公開No.2002/0141985的實施例9)中特異性地進行結合的化合物，其中所述PYY激動劑不是胰多肽。優(yōu)選地，PYY激動劑在此類測定中以大于約lfiM的親和力、更優(yōu)選以大于約1至約5nM的親和力進行結合。這類激動劑可包括具有PYY功能結構域的多肽、PYY的活性片段或者化學的或小的分子。PYY激動劑可以是肽類或非肽類化合物，包括"PYY激動劑類似物"，PYY激動劑類似物指在結構上與PYY相似的具有PYY活性的任何化合物，所述PYY活性通常是由于與PYY受體或PYY本身可與^目互作用產(chǎn)生生物學響應的其它一種或多種受體結合或者通過其它方式直接或間接與^M目互作用而產(chǎn)生的。這類化合物包括PYY的衍生物、PYY的片段、具有多于36個氨基酸的擴展的PYY分子、具有少于36個氨基酸的截短的PYY分子以及具有一個或多個不同氨基酸的被取代的PYY分子或以上物質(zhì)的任意組合。這類化合物還可以通過如聚乙二醇化、酰胺化、糖基化、?；?、硫酸化、磷酸化、乙?；铜h(huán)化等方法被修飾。一種這類PYY激動劑類似物是PYY[3-36j，其被鑒定為WO02/47712和美國專利公開No.2002/0141985、EberleinEysselein等人，尸e/mVfes10:797-803(1989)以及Grandy，Schimiczek等人，及g"http://Vj^51:151-9(1994)中的SEQIDNO:3。在括號中帶有數(shù)字的多肽是指具有全長肽在括號內(nèi)的氨基酸位置上的序列的截短的多肽。因此，PYY[3-361具有與PYY的3位至36位M酸相同的序列。PYY[3-36具有人及犬的腸提取物的約40%的總肽YY-樣免疫反應性，在禁食狀態(tài)下具有約36。/。的總血漿肽YY免疫反應性，餐后升至略大于50%。顯然它是肽YY的二肽基肽酶-IV(DPP4)裂解產(chǎn)物。據(jù)報道，肽YY[3-36是Y2和Y5受體的選擇性配體，這兩種受體在優(yōu)選N-末端截短的神經(jīng)肽Y類似物(即神經(jīng)肽Y的C端片段類似物)中顯示出藥理學的獨特性。與天然PYY相比，PYY激動劑可能以更高或更低的親和力與PYY受體結合，顯示出更長或更短的體內(nèi)或體外半衰期，或者效力更強或更弱。其它合適的PYY激動劑包括國際公開No.WO98/20885中所述的那些，將該文獻引入本文作為參考。"可通過降低熱量(或營養(yǎng)素)利用度而被緩解的病癥或障礙"意指動物的由相對高的營養(yǎng)素利用度所引起的、并發(fā)的或惡化的或者可通過降低營養(yǎng)素利用度、例如通過減少食物攝入而被緩解的任何病癥或障礙。這類病癥或障礙包括但不限于肥胖、糖尿病(包括2型糖尿病)、進食障礙和胰島素抵抗綜合征。一方面，本發(fā)明提供了在肥胖或過重的動物中治療肥胖的方法，該方法是通過施用治療有效量的PYY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種遞送劑化合物來實現(xiàn)的。盡管"肥胖"一般被定義為體重指數(shù)超過30，但是對本公開內(nèi)容的目的而言，需要或希望減輕體重的任何個體、包括體重指數(shù)低于30的那些個體也包括在"肥胖"的范圍內(nèi)?；加幸葝u素抵抗、葡萄糖耐受不良或任何形式的糖尿病(例如1型、2型或妊娠糖尿病)的個體均可從本方法中受益。在其它方面，本發(fā)明涉及減少食物攝入、治療糖尿病和改善脂質(zhì)性質(zhì)(包括降低LDL、HDL、VLDL、總膽固醇和/和甘油三酯水平)的方法，其包括對個體施用治療有效量的PYY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種遞送劑化合物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法用于在需要其的個體中治療可通過降低營養(yǎng)素利用度而被緩解的病癥或障礙，其包括對所述個體施用治療有效量的PYY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種遞送劑化合物。這類病癥和障礙包括但不限于高血壓、血脂異常、心血管疾病、進食障礙、胰島素抵抗、肥胖和任何類型的糖尿病。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的PYY激動劑是在WO02/47712和美國專利公開No.2002/0141985中描述的測定法之一(優(yōu)選地是食物攝入、胃排空、胰腺分泌或體重減輕測定)中所具有的效能大于NPY(神經(jīng)肽Y)在相同測定中的效能的那些。在一個實施方案中，對于本文所述的所有病癥和障礙的治療，優(yōu)選的PYY激動劑是PYY[3-36，以單劑量或多個分劑量的形式以每天約lpg至約5mg的劑量進行施用(例如外周施用)?；蛘?，PYY[3-36I可以根據(jù)接受者的總體重以單劑量或多個分劑量的形式以每天約0.01jig/kg至約500ng/kg或者約0.05ng/kg至約250jig/kg或者低于約50ng/kg的量進行施用。在這些范圍內(nèi)的劑量當然將隨著各激動劑的效能而變化，并且可以被本領域技術人員容易地確定。在本發(fā)明的方法中，PYY和PYY激動劑與遞送劑化合物可以凈皮單獨施用或者與一種或多種顯示出長期或短期降低營養(yǎng)素利用度作用的其它化合物和組合物一起施用，所述化合物和組合物包括但不限于包括胰島淀粉樣多肽或胰島淀粉樣多肽激動劑、縮膽嚢素(CCK)或CCK激動劑、瘦蛋白(OB蛋白)或瘦蛋白激動劑、exendin或exendin激動劑或者GLP-1或GLP-1激動劑的其它化合物和組合物。合適的胰島淀粉樣多肽激動劑包括例如[25，28,29Pro+人胰島淀粉樣多肽(又稱為"普蘭林肽"，在美國專利No.5,686,511和5,998,367中有描述)、降鉤素(例如鮭降鉤素)，包括美國專利No.5，739，106中所述的那些，將該文獻引入本文作為參考。所用的CCK優(yōu)選是CCK八肽(CCK-8)。瘦蛋白例如在Pelleymounter,C.等人，5Wewce269:540-543(1995)、Halaas，G.等人，5We""269:543-6(1995)和Campfield，S.等人，5W^i"269:546-549(1995)中有討論。合適的CCK激動劑包括美國專利No.5，739，106中所述的那些，將該文獻引入本文作為參考。合適的exendin包4舌exendin-3和exendin-4，exendin激動劑4匕合物包4舌例如PCT公開No.WO99/07404、WO99/25727和WO99/25728中所述的那些，將所有這些文獻均引入本文作為參考。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明的組合物包含至少一種遞送劑化合物、PYY、PYY激動劑或其混合物、至少一種胰島淀粉樣多肽激動劑和CCK激動劑。合適的胰島淀粉樣多肽激動劑和CCK激動劑的組合包括但不限于美國專利No.5，739，106中所迷的那些，將該文獻引入本文作為參考。PYY和PYY[3-36當被生理表達時是C-末端酰胺化的，但是對本發(fā)明的目的而言這是不必要的。這些肽也可以具有其它翻譯后修飾。標準重組表達或化學肽合成技術來制備，例如使用自動化或半自動化的肽合成儀來制備。本文所述的PYY包括任何形態(tài)的PYY[3-36，包括通過冷凍干燥、結晶、重構、噴霧干燥和超臨界流化方法獲得的PYY[3-36。固相肽合成可以用自動肽合成4義(例如430A型，AppliedBiosystemsInc.,FosterCity,CA)采用NMP/HOBt(選項l)系統(tǒng)和加帽tBoc或Fmoc化學(參見AppliedBiosystemsUser'sManualfortheABI430APeptideSynthesizer,1.3B版,1988年7月1日,6:4970，AppliedBiosystems,Inc，F(xiàn)osterCity,CA)進4亍。也可以利用AdvancedChemTechSynthesizer(MPS350型，Louisville,Kentucky)來裝配肽。可以采用例如WatersDeltaPrep3000系統(tǒng)和C4、C8或C18制備柱(10p，2.2x25cm;Vydac，Hesperia，CA)通過RP-HPLC(制備型和分析型)對肽進行純化。可用于本發(fā)明的肽化合物也可以采用重組DNA技術使用目前本領域已知的方法制備。參見例如Sambrook等人，MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版，ColdSpringHarbor(1989)?？捎糜诒景l(fā)明的非肽類化合物可以通過本領域已知的方法制備。例如，含磷酸的氨基酸和含這類氨基酸的肽可以采用本領域已知的方法制備。參見例如Bartlett和Landen，C力e加.14:356-377(1986)?？捎糜诒景l(fā)明的組合物可以是胃腸外組合物的形式，例如用于注射或輸注的胃腸外組合物。例如，可以將它們混懸在水性栽體中，例如混懸在pH為約3.0至約8.0的等滲緩沖溶液中。有用的緩沖液包括檸檬酸鈉-檸檬酸和磷酸鈉-磷酸和乙酸鈉/乙酸緩沖液。可以使用l&庫或"倉庫"緩釋制劑的形式以便將治療有效量的制劑在經(jīng)皮注射或遞送后的數(shù)小時或數(shù)天期間遞送到血流中。由于PYY和許多PYY激動劑是兩性的，因此它們可以以游離堿、以酸加成鹽或以金屬鹽的形式使用。所述鹽優(yōu)選是可藥用的，這些鹽將包括金屬鹽、特別是堿金屬和堿土金屬鹽，例如鉀鹽或鈉鹽?？色@得各種各樣的可藥用的酸加成鹽。通過本領域技術人員公知的方法可容易地制備這類產(chǎn)物。治療有效量的用于降低營養(yǎng)素利用度的PYY或PYY激動劑是在所需水平上抑制食欲的那些。正如本領域的人員將能認識到的那樣，有效量的治療劑將隨著多種因素而變，包括患者的年齡和體重、患者的身體狀況、血糖水平、將獲得的體重水平及其它因素。對于體重50kg的患者而言，PYY、PYY激動劑或其混合物的抑制食欲的有效日劑量可以為約1至30jig至約50mg/天，或約10至30jig至約20mg/天和或約5至100ng至約10mg/天，或約5pg至約5mg/天。有效量的PYY或PYY激動劑可以以單劑量或多個分劑量的形式施用。劑量可以為約0.01至約lmg/kg/劑量。所施用的精確劑量可以由本領域技術人員確定，這取決于PYY、PYY激動劑或其混合物的效能以及個體的年齡、體重和身體狀況。只要期望抑制營養(yǎng)素利用度、食物攝入、體重、降低血糖或血漿脂質(zhì)，例如在最初出現(xiàn)病征時或在診斷為肥胖、糖尿病或胰島素抵抗綜合征之后不久，就應當開始進行施用。其它PYY激動劑的篩選其它PYY激動劑可以通過使用下文所述的(例如WO02/47712和美國專利7>開No.2002/0141985的實施例9和IO)或本領域已知的受體結合測定法并結合WO02/47712和美國專利乂>開No.2002/0141985的實施例中所述的生理篩選法進行鑒定?？梢詫撛诘腜YY激動劑與PYY或PYY[3-36的活性進行比較?；蛘撸谝粋€或多個PYY-優(yōu)選(Y7)受體^皮表征和克隆后，可以如下文所討論的那樣或如本領域已知的那樣實施可供選擇的測定和高通量篩選。Y7受體是對PYY或PYY[3-36的親和力大于它們對神經(jīng)肽Y(NPY)的親和力的那些受體。篩選調(diào)節(jié)PYY受體活性的化合物的方法包括使供試化合物與PYY受體接觸并檢測該化合物與PYY受體之間絡合物的存在。在這類測定中，供試配體通常被標記。在合適的溫育之后，將游離的配體與以結合形式存在的配體分離，游離或未*的標記物的量是特定化合物結合PYY受體能力的量度?；蛘撸梢詼y量結合的標記配體(例如使用表達的膜結合的Y7受體)。可以使用針對具有合適的PYY受體結合親和力的PYY激動劑的高通量篩選。例如，在固體基質(zhì)上合成大量不同的小肽供試化合物。使這些肽類供試化合物與PYY受體接觸并進行洗滌。然后用本領域公知的方法檢測結合的PYY受體。純化的供試化合物也可以被直接涂布在用于上述藥物篩選技術的板上。另外，如果供試化合物是蛋白質(zhì)，則可以使用抗體來捕獲蛋白質(zhì)并通過本領域已知的任何手段將其固定于固體載體上?？梢允褂镁範幒Y選測定法，其中能結合本發(fā)明的多肽的中和抗體與供試化合物特異性地竟爭結合多肽。以這種方式，抗體可用于檢測任何與PYY激動劑共享一個或多個抗原決定簇的肽的存在。i文射性標記的竟爭性結合研究在Lin，A.H.等人，Jwri附/c7Y76/fl/jgewfeflw^C7/^/m幼era/^41(10):2127-2131(1997)中有描述，將其公開內(nèi)容全文引入本文作為參考。遞送劑化合物遞送劑化合物可以是以下專利中所述的任何化合物美國專利No.5,650,386和5,866,536以及國際乂>開No.W094/23767、WO95/11690、WO95/28920、W095/28838、WO96/10396、WO96/09813、W096/12473、W096/12475、WO96/30036、W096/33699、W097/31938、WO97/36480、W098/21951、W098/25589、W098/34632、W098/49135、W099/16427、WO00/06534、WO00/07979、WO00/40203、WO00/46182、WO00/47188、WO00/48589、WO00/50386、WO00/59863、WO00/59480、WO01/32130、WO01/32596、WO01測14、WO0鹿199、WO01/51454、WO01/70219、WO01/92206、WO02/02509、WO02/15959、WO02/16309、WO02/20466、WO02/19969、WO02/070438、WO03/026582、WO02/100338、WO03/045306和W00326582，將所有這些文獻均引入本文作為參考。遞送劑化合物的非限制性實例包括N-(8-[2-羥基苯甲?；钒被?辛酸、N-(10-[2-羥基苯曱?；?氨基)癸酸、8-(2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2,6-二羥基苯曱?；鵐)辛酸、8-(2-羥基-5-溴苯曱?；鵐)辛酸、8-(2-羥基-5-氯苯曱酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-碘苯曱酰基M)辛酸、8-(2-羥基-5-甲基苯曱酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(3-羥基苯氧基)辛酸、8-(4-羥基苯氧基)辛酸、6-(2-氰基苯氧基)己酸、8-(2-羥基苯氧基)辛基-二乙醇胺、8-(4-羥基苯氧基)辛酸的鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸鹽、8-(2-羥基-4-甲氧基苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-曱氧基苯甲?；鵡J。-辛酸和它們的鹽。優(yōu)選的鹽包括但不限于單鈉鹽和二鈉鹽。遞送劑化合物可以是羧酸或其可藥用鹽如鈉鹽以及它們的水合物和溶劑合物的形式。所述鹽可以是單價或多價鹽，如單鈉鹽和二鈉鹽。遞送劑化合物可以含有所選擇的不同的抗衡離子，例如由于它們對改變載體溶出性質(zhì)的作用而選擇的不同抗衡離子。遞送劑化合物可以通過本領域已知的方法制備，例如在上述公開物(例如國際公開No.WO98/34632、WO00/07979、WO01/44199、WO01/32596、WO02/20466和WO03/045306)中所討論的那些方法。SNAC、SNAD及其游離酸和其它鹽可以通過本領域已知的任何方法制備，例如美國專利No.5,650,386和5,866,536中所述的那些方法。本發(fā)明的遞送劑化合物的鹽可以通過本領域已知的方法制備。例如，鈉鹽可以通過將遞送劑化合物溶解在乙醇中并加入氫氧化鈉水溶液來制備。遞送劑化合物可以通過重結晶或通過在單獨的或串聯(lián)的一種或多種固體色譜固定相上進行分級分離來進行純化。合適的重結晶溶劑系統(tǒng)包括但不限于乙腈、曱醇和四氫呋喃。分級分離可以在合適的色鐠固定相如氧化鋁上用甲醇/正丙醇混合物作為流動相來進行；可以用三氟乙^/乙腈混合物作為流動相通過反相色譜法來進行；可以用水或合適的緩沖液作為流動相通過離子交換色譜法來進行。當進行陰離子交換色譜法時，優(yōu)選地采用0-500mM的氯化鈉梯度。遞送系統(tǒng)本發(fā)明的組合物包含一種或多種本發(fā)明的遞送劑化合物和/或一種或多種PYY和PYY激動劑。遞送劑化合物和PYY和/或PYY激動劑通常在施用前凈皮混合以形成施用組合物。該組合物可以包含一種或多種減少食物攝取、降低血漿葡萄糖或改變血漿脂質(zhì)的物質(zhì)，如胰島淀粉樣多肽、胰島淀粉樣多肽激動劑、CCK或CCK激動劑、瘦蛋白或瘦蛋白激動劑或者exendin或exendin激動劑。施用組合物可以是液體的形式。溶媒可以包括給藥介質(zhì)，例如水、25%的丙二醇水溶液或磷酸鹽緩沖液。其它給藥介質(zhì)包括聚乙二醇。給藥溶液可以在施用前即刻通過將遞送劑化合物的溶液與活性劑的溶液進行混合來制備?；蛘撸梢詫⑦f送劑化合物(或PYY、PYY激動劑或其混合物)的溶液與固體形式的PYY或PYY激動劑(或遞送劑化合物)進行混合。也可以將遞送劑化合物與PYY、PYY激動劑或其混合物以干粉的形式進行混合。還可以將遞送劑化合物與PYY、PYY激動劑或其混合物在制備過程中混合。給藥溶液可以任選地含有添加劑如磷酸鹽緩沖鹽、檸檬酸、二醇或其它分散劑。可以向溶液中摻入穩(wěn)定劑，優(yōu)選地其濃度為約0.1至20%(w/v)?；蛘撸┯媒M合物可以是固體的形式，如片劑、膠嚢或顆粒，如粉末或小藥嚢。固體劑型可以通過將固體形式的化合物與固體形式的PYY、PYY激動劑或其混合物進行混合來制備?；蛘撸腆w可以通過本領域已知的方法如冷凍干燥(凍干)、沉淀法、結晶法和固體分散法由化合物和PYY、PYY激動劑或其混合物的溶液獲得。或者，施用組合物可以是凝膠、糊劑、膠體、凍膠(gelatin)、乳劑、混懸劑等形式的半固體。本發(fā)明的施用組合物還可以包含一種或多種酶抑制劑。該類酶抑制劑包括H"旦不限于諸如》文線酰胺素(actinonin)或表it線酰胺素(epiactinonin)及其衍生物之類的化合物。其它酶抑制劑包括但不限于抑肽酶(特斯樂(Trasylol))和Bowman-Birk抑制劑。本發(fā)明的施用組合物中所用的PYY和/或PYY激動劑的量是可有效治療目標適應癥的量。然而，當組合物以劑量單位形式被使用時，該量可以低于上述量，因為劑量單位形式可以含有多個遞送劑化合物/PYY或PYY激動劑的組合物或者可以含有被分割的有效量。這樣，總有效量可以以總計含有有效量的PYY、PYY激動劑或其混合物的多個累積單位被施用。而且，本領域技術人員將認識到PYY、PYY激動劑或其混合物的有效量將隨多種因素而變化，包括患者的年齡和體重、患者的身體狀況、血糖水平、所要獲得的體重水平以及其它因素。所使用的PYY或PYY激動劑的總量可通過本領域技術人員已知的方法來確定。然而，由于本發(fā)明的組合物可以比僅含PYY或PYY激動劑的組合物更有效地遞送PYY或PYY激動劑，因此可以對個體施用比以往劑量單位形式或遞送系統(tǒng)中的用量更低的量的PYY或PYY激動劑，同時仍可獲得相同的血液水平和/或治療效果。根據(jù)一個實施方案，與遞送劑一起施用的PYY、PYY激動劑或其混合物的量是足以抑制食欲至所需水平的量。對于體重50kg的患者，PYY、PYY激動劑或其混合物的抑制食欲的有效日劑量一般是約ljig至約5mg/天，為單劑量或多個分劑量形式，優(yōu)選約5jig至約2mg/天，更優(yōu)選約5ng至500jig/天。本發(fā)明的劑型優(yōu)選包含約0.01至約10ng/kg/劑量的PYY、PYY激動劑或其混合物。本發(fā)明還包括包含上述量的PYY、PYY激動劑或其混合物以及至少一種遞送劑的藥物組合物和劑型。一般將便于PYY和/或PYY激動劑的遞送的有效量的遞送劑與PYY、PYY激動劑或其混合物一起施用。一般而言，遞送劑與PYY、PYY激動劑或其混合物的摩爾比為約25000:1至約50:1，優(yōu)選約8000:1至約100:1，最優(yōu)選約4000:1至約300:1。估計小于約50:1、可能小至約1:1或小于約1:1的比值在一些情況下可能是有效的。本發(fā)明所公開的遞送劑化合物便于PYY、PYY激動劑或其混合物的遞送，特別是在口服、鼻內(nèi)、舌下、十二指腸內(nèi)、皮下、口腔、結腸內(nèi)、直腸、陰道、粘膜、肺、經(jīng)皮、皮內(nèi)、胃腸外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和目艮系統(tǒng)中，以及穿透血-腦屏障時。本發(fā)明的組合物和劑量單位形式可以通過上述任何途徑進行施用。當口服或口腔施用于人時，本發(fā)明的組合物和劑量單位形式在體內(nèi)可以達到PYY[3-36的已知治療水平，如在Batterham等人，7V"/w"418:650-654(2002)中列舉的那些。不受任何特定理論的限制，申請人相信本發(fā)明的組合物可以口腔施用，并且當PYY或PYY激動劑被口腔吸收時存在更少的稀釋且受食物影響更小?？谇皇┯眠€能提供持續(xù)(平穩(wěn))釋放性質(zhì)，這有助于例如在更長的時間段內(nèi)防止個體進食。劑量單位形式還可以包含賦形劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、矯味劑、掩味劑、糖、甜味劑、鹽和給藥介質(zhì)中的任何一種或其組合，所述的給藥介質(zhì)包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄欖油或它們的任意組合。用于口腔施用的劑量單位形式可以含有已知便于進行口腔施用的成分?？谇粍┝繂挝恍问嚼缈梢员慌渲埔员阍陬A定的時間段內(nèi)逐漸蝕解并以恒定或基本恒定的速度釋放PYY或PYY激動劑和遞送劑。根據(jù)一個實施方案，該時間段為約0.5小時至約24小時。可以使用使劑型粘附在口腔粘膜上的生物可蝕解的(可水解的)聚合物栽體，例如美國公開的專利申請No.2003/0134861(將其f1入本文作為參考)中所述的那些，例如以提供緩釋性質(zhì)。合適的生物可蝕解的(可水解的)聚合物載體包括但不限于提供緩釋性質(zhì)并與PYY或PYY激動劑和遞送劑相容的那些。根據(jù)一個實施方案，聚合物栽體包括粘附于口腔粘膜潮濕表面的親水性的(水溶性的或水溶脹性的)聚合物。可用于本文的聚合物載體的非限制性實例包括丙烯酸聚合物，例如稱為"卡波姆，，(Carbopol,其是可從B.F.Goodrich獲得的一種這類聚合物)的那些。其它合適的聚合物包括但不限于水解的聚乙烯醇；聚環(huán)氧乙烷(例如SentryPolyox⑧水溶性樹脂，其可從MI，Midland的UnionCarbide獲得)；聚丙烯酸酯(例如Gantrez,其可從NJ，Wayne的GAF獲得)；乙烯類聚合物和共聚物(vinylpolymerandcopolymer);聚乙烯吡咯烷酮；葡聚糖；瓜爾膠；果膠；淀粉；和纖維素聚合物如羥丙基曱基纖維素(例如MethoceP，其可從MI，Midland的DowChemicalCompany獲得)、羥丙基纖維素(例如KluceP，其也可從Dow獲得)、羥丙基纖維素醚(參見例如Alderman的美國專利No.4,704,285)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、醋酸丁酸纖維素等。還可以向本文所述的口腔劑型中摻入其它組分。所述其它組分包括但不限于崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、防腐劑等。崩解劑的非限制性實例有甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮如交聚維酮(例如Polyplasdone⑧XL,其可從GAF獲得)、交聯(lián)羧甲基纖維素如交聯(lián)羧曱纖維素(例如Ac-di-sol，其可從PA，Philadelphia的FMCCorporation獲得)、海藻酸和羧甲基淀粉鈉(例如Explotab,其可從EdwardMeddlCo.，Inc獲得)、曱基纖維素、瓊脂膨潤土和海藻酸。合適的稀釋劑包括但不限于一般可用于用壓制技術制備的藥物制劑的那些例如磷酸二鉤二7JC合物(例如Di-Tab⑧，其可從Stauffer獲得)、通過與糊精共結晶加工得到的糖(例如共結晶的蔗糖和糊精如Di-Pakg,其可從Amstar獲得)、內(nèi)酯、磷酸鈣、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、糖粉等。合適的粘合劑包括但不限于促進粘著的那些。這類粘合劑的非限制性實例有淀粉、明膠和糖如蔗糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。潤滑劑的非限制性實例包括但不限于硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂)和硬脂酸。優(yōu)選的舌下劑量形式包括舌下片、乳骨劑、軟膏劑和糊劑。用于舌下遞送的片劑、乳膏劑、軟膏劑或糊劑包含治療有效量的PYY或PYY激動劑和一種或多種適于舌下藥物施用的常規(guī)的無毒載體。本發(fā)明的舌下劑量形式可用常規(guī)方法制備。舌下劑量單位被制配成可迅速崩解的。該劑量單位完全崩解的時間通常為約10秒至約30分鐘，最理想的是少于5分鐘。還可以向本文所述的舌下劑型中摻入其它組分。所述其它組分包括但不限于粘合劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑等?？梢允褂玫恼澈蟿┑膶嵗ㄋ?、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉溶液、明膠溶液。合適的崩解劑包括但不限于干淀粉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基琉酸鈉、硬脂酸單甘油酯和乳糖。如果使用濕潤劑，濕潤劑包括甘油和淀粉。合適的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鹽和聚乙二醇。可被摻入舌下劑型中的其它組分包括本領域已知的那些，例如Remington's,TheScienceandPracticeofPharmacy,(Gennaro，A.R.編輯，第20版，2003，MackPub.Co.)中所述的那些，將該文獻引入本文作為參考。在用于口腔施用的劑量單位形式中可以包含溶劑、任選的助溶劑、水凝膠和口腔粘膜轉運促進劑如美國專利No.5，284，657(將其引入本文作為參考)中所述的那些中的一種或多種。溶劑可以包含約50。/。w/v至約95%w/v或約55%w/v至約80%w/v的無毒醇載體。合適的無毒醇包括但不限于乙醇、異丙醇、十八烷醇、丙二醇和聚乙二醇(例如分子量不超過約650道爾頓的那些)。用于藥物制劑的無毒醇是本領域公知的(參見例如HandbookofPharmaceuticalExcipients，由theAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain出版(1986)，將其全文引入本文作為參考)。助溶劑可以選自水或可藥用的油。用于本發(fā)明的單位劑型的合適的油包括礦物油、NeobeeTM油、橄欖油、葵花油、玉米油、花生油等。適合用于劑量單位形式的水凝膠包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉(CMC)、聚丙烯酸和聚(曱基丙烯酸甲酯)(poly(methylmethacrylicacid))。通常，口腔粘膜轉運促進劑便于治療劑(例如PYY或PYY激動劑)穿過口腔粘膜組織并直接吸收進入個體的血流。合適的組織轉運促進劑包括但不限于可藥用的且無毒的精油、揮發(fā)油、無機酸和有機酸?？捎迷诮M合物中的精油或揮發(fā)油包括^a不限于薄荷油、留蘭香油、薄荷腦、胡椒油、桉樹油、肉桂油、姜油、小茴香油和蒔蘿油。當在劑量單位形式中作為口腔粘膜轉運促進劑使用時，精油或揮發(fā)油可以以載體的約0.5%w/v至約50%w/v的濃度存在。合適的無機和有機酸包括但不限于鹽酸、磷酸、具有二至三十個碳原子的芳族的和脂族的單羧酸或二羧酸，如乙酸、檸檬酸、乳酸、油酸、亞油酸、月桂酸、棕櫚酸、苯甲酸和水楊酸。本段所用的術語"芳族的"羧酸是指任何具有苯的6元碳環(huán)環(huán)系特征的酸，術語"脂族的"羧酸是指任何具有直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烴骨架的酸。用于口腔施用的液體組合物可以被配制成液體噴霧劑、液體滴劑、凝膠劑或糊劑?？梢酝ㄟ^在液體組合物中包含一種或多種水凝膠、吸收水并產(chǎn)生不同粘度的物質(zhì)來達到所需的稠度。適合用于藥物制劑的水凝膠包括本4頁域,〉知的那些，例:i口HandbookofPharmaceuticalExcipients(同上)和HandbookofWater-SolubleGumsandResins,R.L.Davidson編輯，McGraw-HillBookCo"NewYork,N.Y.(1980)中所述的那些(將這兩篇文獻均引入本文作為參考)。用于本發(fā)明的組合物的合適的水凝膠包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚(曱基丙烯酸甲酯)(PMMA)。優(yōu)選的水凝膠是纖維素醚如羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)和羥烷基烷基纖維素化合物。羥丙基纖維素可以以商標KlucelTM(Hercules,Ltd.,倫敦，英國)以各種粘度級別商購獲得。羥烷基纖維素的濃度取決于所用的具體粘度級別以及液體組合物所需的粘度。例如，當所需的粘度小于約1000厘泊(cps)時，可以使用平均分子量約60,000道爾頓的羥丙基纖維素(例如，KlucelEF)。當所需的粘度為約1000至約2500cps時，可以使用更高粘度級別的羥丙基纖維素(例如KlucelLFtm和LucelGF)。用于口腔施用的劑量單位形式還可以包含膠原(一種水溶性的添加劑)和/或其它藥用添加劑，例如美國專利No.5，496，559中所述的那些。膠原包(atelocollagen)、化學修飾的端膠原和天然存在的膠原。由端膠原化學衍生得到的膠原包括例如琥珀酰化膠原和甲基化膠原。天然存在的膠原包括例如來自牛皮、牛腱、豬和羊的腸以及人胎盤的膠原。膠原可以含有緩沖劑如磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑和乙酸鹽緩沖劑和/或穩(wěn)定劑。水溶性的添加劑包括例如蛋白質(zhì)、糖蛋白、氨基酸、聚氨基酸、肽、糖、水溶性多糖或它們的任意組合。蛋白質(zhì)包括例如明膠和白蛋白。糖蛋白包括例如球蛋白。氨基酸包括例如天冬氨酸、精氨酸和亮氨酸。聚氨基酸和肽包括例如聚丙氨酸、聚甘氨酸、聚谷氨酸鈉、聚天冬氨酸鈉、聚賴氨酸和聚亮氨酸。糖、多糖和水溶性多糖包括例如果糖、蔗糖、乳糖、葡聚糖、環(huán)糊精、甘露醇和山梨醇。穩(wěn)定劑包括用于蛋白質(zhì)性生理學活性物質(zhì)如白蛋白、明膠、甘露醇和海藻糖的穩(wěn)定劑。合適的防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸酯、山梨酸和水楊酸。合適的緩沖劑包括但不限于檸檬酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑。合適的甜味劑包括但不限于甘露醇、葡萄糖、麥芽糖、淀粉和乳糖。合適的矯味劑包括但不限于天冬氨酸、檸檬酸和乳酸。合適的粘合劑包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素和羧曱基纖維素。合適的助懸劑包括但不限于吐溫20和吐溫80。合適的崩解劑包括但不限于甘油和淀粉。用于口腔施用的劑量單位形式可以是硬糖(例如棒糖(lollipops)和透明薄荷糖))或薄膜例如緩慢溶解的薄膜或快速溶解的薄膜(例如美國專利No.6，596，298中所述的那些，將其引入本文作為參考)的形式。這類薄膜可通過在劑量單位形式中包含成膜劑來制備。合適的成膜劑包括但不限于美國專利No.6,596,298中所述的那些(例如茁霉多糖、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇、黃原膠、西黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯類聚合物(carboxyvinylpolymer)、直鏈淀粉、高直鏈淀粉(highamylosestarch)、羥丙基化的高直鏈淀粉、糊精、果膠、曱殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、果聚糖、愛生蘭、膠原、明膠、玉米蛋白、谷蛋白、大豆分離蛋白、乳清分離蛋白、酪蛋白和它們的混合物。根據(jù)一個實施方案，劑量單位形式中成膜劑的濃度為約0.01至約99wt%、約30至約80wt%、約45至約70wt%,或者約60至約65wt%(以膜的100%總重量為基礎)。施用組合物也可以是可緊靠臉頰放置或者放置在下牙與唇之間的與無煙煙草產(chǎn)品類似的小袋的形式。物，包括但不限于鳥類如雞、魚、爬行動物、哺乳動物如嚙齒類動物、牛、豬、犬、貓、靈長類動物且特別是人以及昆蟲。實施例以下實施例用于闡明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。除非另有說明，否則所有份數(shù)均為重量份。實施例1-在Beagle犬中口腔遞送PYYn.w將約lmgPYY固體粉末逐漸力口入約100n合。用硬脂酸鎂(0.1。/。)處理購自NatoliEngineeringCompany,Inc.的帶有膠嚢形片劑(Caplet)形模具的Carver4350手動壓片機的上沖、下沖和沖模。將約lOlmg混合的粉末填充入沖模中，在約1000PSI下制成小珠形片。所得固體劑型直徑約5mm，高約lmm。試驗前，將重10.2至12.7kg的兩只雄性和兩只雌性Beagle犬禁食過夜。用0.4-0.8mg/kg咪達唑侖和0.03-0.04mg/kg美托咪定使動物適度鎮(zhèn)靜。鎮(zhèn)靜后，在頭靜脈處放置一根靜脈內(nèi)導管以便采血。將固體劑型置于犬的舌下。為了便于片劑溶解，在右側舌下緩慢輸注約0.75ml鹽水溶液，在左側再緩慢輸注0.75ml鹽水溶液。施用后一小時，通過注射器抽吸除去任何殘留的制劑并將舌下區(qū)域用鹽水溶液沖洗一次，隨后通過注射器抽吸除去鹽水溶液。通常在O時間(給藥前)、給藥后15、30、45、60、90、120、150和180分鐘連續(xù)從頭靜脈采集血樣(約0.5ml)。將樣品置于血清分離管中并在室溫下放置30-45分鐘以使其凝固。然后將血樣在約2-8'C下于2500rpm下離心10分鐘。將所得血清轉移到試管中并放在千冰上，然后在-70士10。C下冷凍貯存直至進行分析。使用PYY[3-36放射免疫測定法(目錄號RK-059-02,來自PhoenixPharmaceuticals,Inc.,Belmont,CA)對血清PYY濃度進行定量。對于每個時間點，將每組動物的結果進行平均。結果(土標準誤差)如圖l所示。所提供的任何關于特定機理的信息均僅用于背景目的。本發(fā)明絕不應當被曲解為被關于遞送劑或活性劑(例如PYY、PYY激動劑)可能發(fā)揮作用的機理的描述所限制。以上提及的患者、應用、試驗方法和公開物均全部引入本文作為參考。參照以上的詳細描述，本發(fā)明的許多變體對本領域技術人員而言將是顯而易見的。所有這類明顯的變體均包括在所附權利要求意欲保護的范圍內(nèi)。權利要求1.一種用于口腔施用的劑量單位形式，其包含(a)至少一種肽YY、肽YY激動劑或其混合物，和(b)下式的遞送劑或其鹽其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代；R7選自C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10鏈烯基)；R8選自氫、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基；R7任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-OH、-SH和-CO2R9或它們的任意組合取代；R9是氫、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；且R7任選地夾雜有氧、氮、硫或它們的任意組合。2.—種用于口腔施用的劑量單位形式，其包含(a)至少一種肽YY、肽YY激動劑或其混合物，和(b)下式的遞送劑或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中:r1、r2、r3和r4獨立地是h、-oh、卣素、CrCt烷基、<:2-<:4鏈烯基、d-C4烷氧基、-C(O)R8、-N02、^119111()或-1^+1^111(^11(1112)-;R5是H、-OH、N02、卣素、-CF3、-NR"R15、-N+R"R15R16(R13)、酰胺、d-Cu烷氧基、d-Cu烷基、CVd2鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(0)R";R5任選地被卣素、-OH、-SH或-COOH取代；RS任選地夾雜有O、N、S或-C(O)-;W是d-d2亞烷基、C2-C,2亞鏈烯基或亞芳基；RM壬選地被d-C4烷基、Q-C4鏈烯基、d-C4烷氧基、-OH、-SH、囟素、-112或-(:02118取代；R^壬選地夾雜有0或N;If是鍵或亞芳基；R7任選地4皮畫OH、卣素、-C(0)CH3、-NR10R"或-N+R"R"R12(R13)-取代；R8是H、d-Ct烷基、QrC4鏈烯基或-NH2;R9、R1G、R"和R"獨立地是H或d-do烷基；R"是鹵離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R"和R"獨立地是H、d-do烷基、被-COOH取代的CirC10烷基、CVd2鏈烯基、被-COOH取代的Qrd2鏈烯基、-C(0)R17;R"是-OH、Crd。烷基或C2-d2鏈烯基；且R"是H、C廣C6烷基、-OH、-11141115或1\+111411151116(1113)。3.—種用于口腔施用的劑量單位形式，其包含(a)至少一種肽YY、肽YY激動劑或其混合物，和(b)下式的遞送劑或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、R2、R3、R4和RS獨立地是H、-CN、-OH、-0013或卣素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個是-CN;且W是CVd2直鏈的或支鏈的亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。4.權利要求l的劑量單位形式，其中遞送劑選自N-(8-[2-羥基苯曱酰基卜氨基)辛酸的單鈉鹽、N-(10-[2-羥基苯甲酰基卜氨基)癸酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-4-曱氧基苯甲酰基氨基)辛酸的單鈉鹽、8-(2，6-二羥基苯甲?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-溴苯曱?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-氯苯曱?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-碘苯甲?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-曱基苯甲?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸的單鈉鹽、8-(2-羥基-5-曱氧基苯曱?；被?辛酸的單鈉鹽、8-(3-羥基苯氧基)辛酸的單鈉鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸的單鈉鹽、6-(2-氰基苯氧基)己酸的單鈉鹽、8-(2-羥基苯氧基)辛基-二乙醇胺的單鈉鹽、N-(10-2-羥基苯甲?；?氨基)癸酸的二鈉鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸的二鈉鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸單鈉鹽、8-(2-羥基-4-甲氧基苯甲?；被?辛酸的二鈉鹽、8-(2-羥基-5-曱氧基苯曱酰基氨基)辛酸的二鈉鹽。5.權利要求1的劑量單位形式，其中遞送劑是N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸或其可藥用鹽。6.權利要求1的劑量單位形式，其中遞送劑是N-(10-[2-羥基苯甲?；鵯-氨基)辛酸或其可藥用鹽。7.權利要求1的劑量單位形式，其中肽YY激動劑選自PYY的功能結構域、PYY的活性片段、PYY的衍生物、PYY的片段或PYY的類似物。8.權利要求l的劑量單位形式，其中肽YY激動劑是PYY[3-361。9.一種劑量單位形式，其包含(A)權利要求l的劑量單位形式；和(B)(a)賦形劑，(b)稀釋劑，(C)崩解劑，(d)潤滑劑，(e)增塑劑，(f)著色劑，(g)給藥介質(zhì)，或(h)它們的任意組合。10.權利要求9的劑量單位形式，其中該劑量單位形式是片劑、膠嚢、顆粒、粉末、小藥嚢或液體的形式。11.權利要求9的劑量單位形式，其中給藥介質(zhì)是選自水、丙二醇水溶液、磷酸鹽緩沖液、1，2-丙二醇、乙醇或它們的任意組合的液體。12.對需要其的患者施用有效量的肽YY或肽YY激動劑的方法，其包括口腔施用權利要求1的劑量單位形式的步驟。13.權利要求12的方法，其中肽YY激動劑是PYY3-36，且遞送劑是N-(8-[2-羥基苯甲?；?氨基)辛酸或N-(10-[2-羥基苯曱?；?tJ0癸酸或其可藥用鹽。14.在需要其的患者中治療肥胖的方法，其包括對患者施用有效量的權利要求1的劑量單位形式的步驟。15.在需要其的患者中治療可通過降低營養(yǎng)素利用度而被緩解的病癥或障礙的方法，其包括對動物施用有效量的權利要求1的劑量單位形式的步驟。16.權利要求15的方法，其中所述的病癥或障礙選自高血壓、血脂異常、心血管疾病危險、進食障礙、胰島素抵抗、肥胖和糖尿病或它們的任意組合。17.權利要求15的方法，其中所述的病癥或障礙選自癌癥、惡病質(zhì)和營養(yǎng)不良或它們的任意組合。18.在需要其的患者中減少營養(yǎng)素攝取的方法，其包括施用有效量的權利要求l的劑量單位形式的步驟。19.在需要其的患者中改善脂質(zhì)性質(zhì)的方法，其包括施用有效量的權利要求l的劑量單位形式的步驟。20.在動物中提高肽YY、肽YY激動劑或二者的生物利用度的方法，該方法包括施用權利要求l的劑量單位形式的步驟。21.制備劑量單位形式的方法，其包括將肽YY和肽YY激動劑中的至少一種與下式的遞送劑或其鹽進行混合的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、卣素、d-Ct烷基、d-C4鏈烯基、d-C4烷氧基或d-C4卣代烷氧基取代；R7選自CVC2o烷基、<:4-<:20鏈烯基、苯基、萘基、(d-do烷基)苯基、(d-do鏈烯基)苯基、(d-do烷基)萘基、(d-do鏈烯基)萘基、苯基(d-do烷基)、苯基(CVdo鏈烯基)、萘基(CVd。烷基)或萘基(Crdo鏈烯基)；RS選自氫、d-Ci烷基、Q-C4鏈烯基、CrC4烷氧基和d-C4閨代烷氧基；R7任選地被d-C4烷基、C2-Cj鏈烯基、d-C(烷氧基、d-C4卣代烷氧基、-OH、411和-<:02119或它們的任意組合取代；W是氫、d-C4烷基或CVC4鏈烯基；且R"壬選地夾雜有氧、氮、硫或它們的任意組合。全文摘要本發(fā)明提供了一種組合物(例如一種藥物組合物)，其包含至少一種遞送劑化合物以及肽YY(PYY)、PYY激動劑中的至少一種。優(yōu)選地，該組合物包含治療有效量的肽YY或PYY激動劑以及遞送劑化合物。與沒有遞送劑化合物的施用相比，本發(fā)明的組合物便于PYY、PYY激動劑或其混合物的遞送并提高其生物利用度。PYY和PYY激動劑具有作為降低營養(yǎng)素利用度、包括減少食物攝入的物質(zhì)的活性。文檔編號A61K51/00GK101443028SQ200580023468公開日2009年5月27日申請日期2005年7月12日優(yōu)先權日2004年7月12日發(fā)明者H·王,M·I·戈梅茲-奧雷蘭納,S·丁申請人:愛密斯菲爾科技公司