專利名稱：包含2－甲基－噻唑烷－2,4－二羧酸的復(fù)合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和至少一種抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物的復(fù)合制劑。本發(fā)明進一步涉及這些復(fù)合制劑在治療癌癥上的用途以及通過2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的額外添加抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物功效的增加。
背景技術(shù)：
2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的合成是在DE-OS 21 16 629中已知的。EP0 969 834 B1公開了2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸作為粘液溶解劑的用途，EP98 916 809公開了2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和撲熱息痛的一種復(fù)合制劑，以及EP 01 915 023討論了2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸在感染疾病，特別是HIV治療上的用途。
歐洲專利EP 1 255 538 B1公開了2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸在治療和預(yù)防癌癥上的用途。在這個專利中，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸在制備為防止和/或減少不希望的細(xì)胞抑制物副作用的藥物上的用途也被公開了。
細(xì)胞抑制物代表那些阻止或者相當(dāng)?shù)氐R起始以及妨礙或者擾亂核周期和/或細(xì)胞液分裂(有絲分裂或者細(xì)胞漿移動)的物質(zhì)。它們干擾DNA的復(fù)制或者翻譯或者DNA載體結(jié)構(gòu)的構(gòu)成和分裂，并且導(dǎo)致分裂不穩(wěn)定染色體失?；蛘咭种萍忓N體的構(gòu)成和擾亂紡錘體的作用(并且?guī)缀蹩偸钦T變體)。從廣義上說，細(xì)胞抑制物也代表那些擾亂和阻止核蛋白合成或者紡錘體作用所必需能量的供應(yīng)的物質(zhì)。通常，根據(jù)其作用模式它們分類為抗代謝物，烷化劑，細(xì)胞抑制的活性抗體以及有絲分裂抑制物(Roche Lexikon Medizin，4.Edition；Urban & Fischer Verlag，München 1984/1987/1993/1999)。
帕尼特西(Taxol)也許是被研究的最好的細(xì)胞抑制物之一。
EP 1 255 538 B1公開了2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸在減少細(xì)胞抑制物不希望的副作用上的用途。因此，EP 1 255 538 B1為減少細(xì)胞抑制物不希望的副作用的問題提供了一個辦法。

發(fā)明內(nèi)容
然而，本發(fā)明的目的是為了增加效應(yīng)，也就是說細(xì)胞抑制物的功效和/或活性。
這個目的是通過獨立專利權(quán)利要求的技術(shù)教學(xué)解決的。本發(fā)明的優(yōu)勢體現(xiàn)在從屬專利權(quán)利要求，發(fā)明說明以及實例中。
令人驚奇地，結(jié)果表明，上述細(xì)胞抑制物的功效可以通過2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的添加得到提高。
因此，本發(fā)明涉及包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和至少一種抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的活性化合物的復(fù)合制劑。
2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸是一種帶有兩個固相中心的化學(xué)化合物，其中R-構(gòu)象在位置4時是特別優(yōu)先的。固相中心在位置2時沒有優(yōu)先的構(gòu)象。
術(shù)語“2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸”是假設(shè)源于非對映體的化合物(2R，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸，(2S，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸以及(2RS，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸。如果是(2RS，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸，(2R，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和(2S，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的摩爾比范圍是從90∶10到10∶90，其中優(yōu)先的(2R，4R)-2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的百分率是占優(yōu)勢的。
進一步地，術(shù)語“2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸”是理解為不僅包含游離酸也包含生理學(xué)上可耐受的鹽。因此，化合物2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體或者其對映異構(gòu)體的和/或非對映異構(gòu)體的混合物可以作為游離酸和/或生理學(xué)上可耐受的鹽的形式來使用。這些鹽的適合的例子包含酸性添加鹽和堿性金屬鹽。因此，堿性金屬鹽可以被使用，例如鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，鎂鹽，鈣鹽和/或烷基銨鹽。作為可形成酸附加鹽的酸，以下的可以被提及硫磺酸，磺酸，磷酸，硝酸，亞硝酸，高氯酸，氫溴酸，氫氯酸，蟻酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，草酸，葡糖酸(glyconic acid，dextronic acid)，乳酸，蘋果酸，酒石酸，丙醇二酸(hydroxymalonic acid，hydroxypropionic diacid)，延胡酸，檸檬酸，抗壞血酸維生素C，馬來酸，丙二酸，丁酮二酸，丙酮酸，苯乙酸，(o，m，p)-甲苯酸，苯酸，p-氨基苯酸，p-水楊酸，水楊酸，p-對氨基水楊酸，甲磺酸，乙磺酸，羥基乙磺酸，乙烯乙磺酸，p-甲苯乙磺酸，萘基乙磺酸，萘基胺乙磺酸，磺胺酸，樟腦乙磺酸，中國酸(canine acid)，o-甲基扁桃酸，氫基-苯磺酸，苦味酸(2，4，6-trinitrophenol)，己二酸和D-o-甲苯基酒石酸。氨基酸也可以被用作鹽的構(gòu)成，例如甘胺酸，丙胺酸，纈胺酸，亮胺酸，異亮胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，苯丙胺酸，酪胺酸，色胺酸，賴胺酸，精胺酸，組胺酸，天冬胺酸，谷胺酸，天冬酰胺，谷胺酰胺，半胱胺酸，甲硫胺酸和脯胺酸，其中氨基酸甲硫胺酸，色胺酸，賴氨酸和精胺酸是優(yōu)先的。
一種包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的復(fù)合制劑，也就是說，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的至少一個對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體作為游離酸或者鹽以及至少一種抗血管原性的和/或至少一種細(xì)胞毒素的化合物和/或至少一種細(xì)胞抑制的化合物，在一種藥物形式中不必須包含兩種活性劑。
明顯地，包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物一起的藥物形式可以被供應(yīng)。然而，優(yōu)先的制劑是包含兩種獨立藥物形式的復(fù)合制劑，也就是一種為了2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸以及另一種為了至少一種抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物。這樣是有好處的，因為兩種活性劑可以同時地被應(yīng)用，但兩種化合物使用的劑量以及兩種化合物應(yīng)用的特殊的時間可以是變化的。進一步的好處是，在添加抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物之前，同時或者之后應(yīng)用只引起低副作用的化合物2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸。在添加抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物之前可以代表6小時，12小時，18小時，24小時，30小時，36小時，42小時，48小時，54小時或者60小時之前。術(shù)語“同時地”理解為涉及兩種情況，兩種活性劑的添加是以一種單一形式以及一種活性劑的添加拖延至一個小時。在添加抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物之后可以是6小時，12小時，18小時，24小時，30小時，36小時，42小時，48小時，54小時或者60小時之后。優(yōu)先的是，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的添加在添加抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物之后并且特別優(yōu)先實在24小時或者48小時之后。
因而，復(fù)合制劑優(yōu)先地包含一種藥物形式，它包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽以及至少一種其它藥物形式，它包含抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物除此之外，接下來的物質(zhì)可以被用作抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物，也就是說，具有抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的特性的化學(xué)化合物它包含烷化劑，具有細(xì)胞抑制特征的抗生素，抗代謝物，微管抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包含鉑的化合物以及其它細(xì)胞抑制物(細(xì)胞抑制的和/或細(xì)胞毒素的活性劑)例如天冬酰胺酶，視黃醛，生物堿，足葉草毒素，紫杉醇和米替福新。
根據(jù)發(fā)明，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽以及其它腫瘤治療劑例如激素，免疫調(diào)節(jié)劑，單克隆抗體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)和細(xì)胞活素的結(jié)合也是可以運用的。
烷化劑的例子是，主要是氮芥，癌得星(cytoxan)，曲洛磷胺，異環(huán)磷酰胺(Ifex)，美法侖(Alkeran)，鹽酸氮芥(Mustargen)，瘤可寧(Leukeran)，白消安(Myleran)，噻替派，卡氯芥，順鉑(Platinol)，洛莫司汀，氮烯咪胺，甲芐肼，替莫唑胺，曲奧舒凡，雌莫司汀和尼莫司汀。
具有細(xì)胞抑制特征的抗生素的例子有柔紅霉素以及脂質(zhì)柔紅霉素(Daunomycin，Cerubidine)，阿霉素(adriamycin)以及脂質(zhì)阿霉素，放線菌素，絲裂霉素C，博來霉素(Blenoxane)，表柔比星(4-epi-adriamycin)，伊達比星(Idamycin)，放線菌素(Actinomycin D，Cosmegen)，絲裂蒽醌(Novantrone)，絲裂霉素C(Mitomycin)，普卡霉素(Mithracin)，安吖啶和放線菌素D。
甲氨蝶呤(MTX，Mexate)，5-氟尿嘧啶(Fluoracil，5-FU)，6-硫鳥嘌呤(Thioguanine，6-TG)，6-巰基嘌呤，氟達拉濱(Fludara)，氟尿苷(FUDR)，克拉曲濱，噴司他丁，吉西他濱(Gemzar)，阿糖胞苷(cytarabine)，硫唑嘌呤，雷替曲噻，卡培他濱(Xeloda)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，脫氧柯福霉素(Pentostatin，Nipent)，硫鳥嘌呤和巰基嘌呤(6-MP，Purinethol)可以作為抗代謝物(抗代謝活性的物質(zhì))的例子。
生物堿和足葉草毒素類別中的例子是長春新堿，長春堿，長春地辛，依托泊苷以及替尼泊苷。進一步地，根據(jù)發(fā)明，包含鉑的化合物可以被使用。作為包含鉑的化合物可以是例如順鉑，佳鉑帝和奧沙利鉑。作為微管抑制劑是例如生物堿如長春花堿(長春新堿，長春堿，長春地辛，長春瑞賓)。在拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑中是例如依托泊苷(VP-16，Etopophos，VePesid)和替尼泊苷(VM-26，Vumon)以及在喜樹堿中是例如拓?fù)涮婵?Hycamtin)和伊立替康(Camptosar)以及在亞硝基脲化合物中是卡氯芥(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)和鏈脲菌素(Zanosar)?？赡艿耐?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是比如依托泊苷，替尼泊苷，喜樹堿，拓?fù)涮婵岛鸵亮⑻婵怠?br> 帕尼特西和多西他賽是紫杉醇類別化合物的例子以及在其它細(xì)胞抑制活性劑(其它細(xì)胞抑制物)中是例如羥基脲(hydroxyurea)，伊馬替尼，米替福新，安吖啶，拓?fù)涮婵?topoisomerase-I inhibitor)，噴司他丁，視黃醛，維他命A酸和門冬酰胺酶。單克隆抗體類別化合物的代表主要是曲妥珠單抗(也被已知為Herceptin)，阿來組單抗(也被已知為MabCampath)和利妥昔單抗(也被已知為MabThera)。
根據(jù)發(fā)明，激素例如糖皮質(zhì)激素(prednisone)，氫化可的松，地塞米松(Decadron)，雌激素[磷雌酚，雌莫司汀(Emcyt)，三對甲氧苯氯乙烯(TACE)，乙烯雌酚(DES)]，芳香酶抑制物[安美達錠(Arimidex)，LHRH(布舍瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林)，氟他胺(Eulexing)，比卡魯胺(Casodex)，亮脯利特(Lupron)，醋酸性瑞林(Zoladex)，醋酸環(huán)丙孕酮，孕酮(Medoxyprogesterone acetate[(Depo-provera)]，乙酸甲地孕酮(Megacel)，它莫西芬，托瑞米芬，氨魯米特，福美斯坦，依西美坦，來曲唑和阿那曲唑也可以被利用。在免疫調(diào)節(jié)劑，細(xì)胞活素，抗體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子類別中是白介素-2，干擾素-α，紅細(xì)胞生成素，G-CSF，曲妥珠單抗(Herceptin)，利妥昔單抗(MabThera)，吉非替尼(Iressa)，替伊莫單抗(Zevalin)，左旋咪唑以及類維生素A。根據(jù)發(fā)明，進一步的可以被利用的活性物質(zhì)是門冬酰胺酶(Elspar)，培門冬酶(Oncaspar)，羥基脲(Hydrea，Mylocel)，甲芐肼(Matulane)和甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)。
更進一步地，復(fù)合劑以及在此描述的復(fù)合劑的使用是優(yōu)先的，其中這些復(fù)合劑包含與2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的鹽以及一種抗血管原性的活性物質(zhì)結(jié)合的一種細(xì)胞抑制物。
在抗血管原性的活性物質(zhì)中主要是那些干擾或者阻礙血管形成的物質(zhì)。因而，抗血管原性活性物質(zhì)是特別地那些藥物活性物質(zhì)，它們干擾或者阻礙內(nèi)皮細(xì)胞形成血管中的排列，移動，增殖和組織?？寡茉晕锉惶貏e稱為抗血管原性的前提是，如果它們的抗血管原性特征是通過至少一個測試過程證明的，例如CAM測試。
抗血管原性的活性物質(zhì)是比如根據(jù)它們的行動模式分類的并且也被稱為血管生成抑制物和調(diào)節(jié)物。根據(jù)發(fā)明，以下根據(jù)行動模式分類的抗血管原性的活性物質(zhì)可以被使用1.基質(zhì)分解的抑制物(MMP抑制物Neovastat，胞漿素抑制物)；2.內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制物-VEGF抑制物 bevamizumab，阿瓦斯丁，angiozyme-PDGF抑制物 gleevec-Plasminogene/膠原質(zhì)XVIII抑制物血管內(nèi)皮抑制素，血管生成抑制劑-抗血管的物質(zhì) combrestatin-整聯(lián)蛋白抑制劑 vitaxin3.上游調(diào)節(jié)劑 (曲妥珠單抗，爾比得舒)4.具未知模式的物質(zhì)-鈣通道阻滯藥 carboxyamido thiazole；-COX-2-抑制物 西樂葆；-含氧量低的物質(zhì) 替拉扎明；-NFkB調(diào)節(jié)劑-鎮(zhèn)靜劑在抗血管原性的物質(zhì)中，特別是抗有絲分裂行為的物質(zhì)，紫杉醇(帕尼特西，帕尼特西的衍生物(Taxol))和長春花堿(長春新堿，長春堿)，阿霉素(adriamycin)，阿霉素(doxorubicin)，伊達比星，5-氟尿嘧啶，依托泊苷，精蛋白，甲氨蝶呤，依曲替酯，地塞米松以及鎮(zhèn)靜劑(Contergan，化學(xué)公式(±)-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)phtalamide)。
因而，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸與一種抗血管原性物和一種活性物的復(fù)合劑是優(yōu)先的。這個活性物質(zhì)選自下組它包含氮芥，癌得星，曲洛磷胺，異環(huán)磷酰胺，美法侖，瘤可寧，白消安，噻替派，卡氯芥，洛莫司汀，氮烯咪胺，甲芐肼，替莫唑胺，曲奧舒凡，雌莫司汀，尼莫司汀，柔紅霉素以及脂質(zhì)柔紅霉素，阿霉素(adriamycin)以及脂質(zhì)阿霉素，放線菌素，絲裂霉素C，博來霉素，表柔比星(4-表阿霉素)，伊達比星，放線菌素，絲裂蒽醌，普卡霉素，放線菌素D，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，6-硫鳥嘌呤，6-巰基嘌呤，氟達拉濱，克拉曲濱，噴司他丁，吉西他濱，阿糖胞苷(cytarabine)，硫唑嘌呤，雷替曲噻，卡培他濱，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，硫鳥嘌呤，巰基嘌呤，長春新堿，長春堿，長春地辛，順鉑，佳鉑帝，奧沙利鉑，長春花堿，長春瑞賓，依托泊苷，替尼泊苷，喜樹堿，拓?fù)涮婵?，伊立替康，帕尼特西，多西他賽，羥基脲(hydroxyurea)，伊馬替尼，米替福新，安吖啶，拓?fù)涮婵?拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑)，噴司他丁，視黃醛，維他命A酸，門冬酰胺酶，曲妥珠單抗，阿來組單抗，利妥昔單抗，糖皮質(zhì)激素(潑尼松)，雌激素(磷雌酚，雌莫司汀)，LHRH(布舍瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林)，氟他胺，醋酸環(huán)丙氯地孕酮，它莫西芬，托瑞米芬，氨魯米特，福美斯坦，依西美坦，來曲唑，阿那曲唑，白介素-2，干擾素-α，紅細(xì)胞生成素，G-CSF，曲妥珠單抗(Herceptin)，利妥昔單抗(MabThera)，吉非替尼(Iressa)，替伊莫單抗(Zevalin)，左旋咪唑，其中順鉑，替莫唑胺和長春新堿是特別優(yōu)先的。
在這個三重復(fù)合劑中，優(yōu)先的抗血管原性物是帕尼特西。接下來的三重復(fù)合劑特別優(yōu)先2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸與帕尼特西和順鉑，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸與帕尼特西和替莫唑胺，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸與帕尼特西和長春新堿。
特別優(yōu)先的是2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的鹽與順鉑，替莫唑胺和/或長春新堿的結(jié)合。
根據(jù)發(fā)明的復(fù)合制劑以及包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的藥物形式和包含至少一種抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制物的藥物形式可能進一步包含至少一種生理學(xué)上耐受的載體，衍生物，輔助劑和/或溶劑。
根據(jù)發(fā)明的復(fù)合制劑以及根據(jù)發(fā)明的復(fù)合制劑的藥物形式是通過傳統(tǒng)制藥習(xí)慣利用傳統(tǒng)固體或者液體載體或者稀釋劑以及根據(jù)希望的用藥方式和適宜的劑量使用通常制藥輔助劑來制備的。這樣的藥物形式是例如藥片，衣被藥片，涂層藥片，糖衣藥片，膠囊，微粒膠囊，微粒藥球和藥球，藥丸，藥粒，粉末，干混粉末，溶液，分散液，懸浮液，栓劑，懸浮劑，凝膠，藥膏，糖漿或者緩慢釋放制劑或者吸入溶液以及吸入粉末。其次，根據(jù)發(fā)明的制藥成分包含藥物形式例如用于控制的和/或連續(xù)的活性劑釋放的層片以及微粒包裝作為特殊藥物模式。
這樣的成分是例如適合于吸入的或者靜脈內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，肌肉內(nèi)的，皮下的，口的，直腸的，經(jīng)過皮膚的(transdermal)，局部的，皮層內(nèi)的，胃內(nèi)的，皮內(nèi)的，葉鞘內(nèi)的，鼻內(nèi)的，頰內(nèi)的，經(jīng)膚的(percutaneous)或者下舌的用藥方式。
特別具有優(yōu)勢的用藥方式是口的和局部的用藥，注射以及吸入。
相應(yīng)的藥片可以通過例如混合根據(jù)發(fā)明可利用的藥物成分和/或其鹽，并具有輔助劑例如惰性稀釋劑比如葡萄糖，糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮，分解質(zhì)比如玉米淀粉或者褐藻酸，連接劑例如淀粉或者白明膠，滑潤劑比如硬脂酸鎂或者滑石和/或用于達到緩慢釋放效果的佐劑例如聚羧乙烯，羧甲基纖維素，纖維醋法酯或者聚乙烯乙酸酯。藥片可以包含許多涂層。
相應(yīng)地，糖衣藥片可以通過包被核心制備，這類似于制備藥片使用傳統(tǒng)上用于糖衣的物質(zhì)，例如聚乙烯吡咯烷酮或者蟲漆，阿拉伯樹膠，滑石，二氧化鈦或者糖。因此，衣被也可以包含許多涂層，其中，如果是藥片上述的輔助劑可以使用。
具有根據(jù)發(fā)明的活性劑的溶液或者懸浮液可以進一步地包含動劑例如糖精，環(huán)己烷氨基磺酸酯或者糖以及增香劑例如香草醛或者橘提取物。它們可以進一步包含懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉或者防腐劑例如p-羥基苯甲酸甲酯。包含活性成分的膠囊可以被生產(chǎn)，例如，通過混合活性物與惰性載體比如乳糖或者山梨醇并且將其包裝在白明膠膠囊中。
適合的栓劑可以被生產(chǎn)，例如通過與相應(yīng)物質(zhì)例如中性脂肪或者聚乙二烯及其衍生物的混合。
這樣的藥物形式是例如適合于吸入的或者靜脈內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，肌肉內(nèi)的，皮下的，口的，直腸的，經(jīng)過皮膚的(transdermal)，局部的，皮層內(nèi)的，胃內(nèi)的，皮內(nèi)的，葉鞘內(nèi)的，鼻內(nèi)的，頰內(nèi)的，經(jīng)膚的(percutaneous)或者下舌的用藥方式。
作為藥理上可接受的載體可以使用例如乳糖，淀粉，山梨醇，蔗糖，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硫酸鈣，滑石，甘露醇，酒精以及類似物。粉末以及藥片可以包含從5到95％這樣的載體。
此外，淀粉，白明膠，天然糖，天然的和合成的橡膠例如阿拉伯樹膠或者瓜爾豆膠，海藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二烯以及蠟可以作為連接劑使用。作為滑潤劑可以使用硼酸，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉以及類似物。
進一步地，分解質(zhì)，染色劑，增味劑和/或連接劑可以天加入藥物成分中。
液體形式包含液體，懸浮液，噴劑和乳劑例如以水或者水-丙二醇為基礎(chǔ)的用于腸胃外注射的注射劑。
對于栓劑的制備，低熔點的蠟，脂肪酯和甘油酯是優(yōu)先使用的。
膠囊是例如用甲基纖維素，聚乙烯醇或者變性的白明膠或者淀粉制成的。
可以作為分解質(zhì)使用的是淀粉，羧甲基淀粉鈉，天然的及合成的橡膠例如刺槐豆膠，刺梧桐樹膠，瓜爾豆膠，黃芪膠和瓊脂以及纖維素衍生物例如甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素以及藻酸鹽，粘土和膨潤土。這些成分可以在重量百分比從2到30％的范圍內(nèi)使用。
糖，玉米脂肪，米或者馬鈴薯，天然橡膠例如阿拉伯樹膠，白明膠，黃芪膠，褐藻酸，海藻酸鈉，藻酸胺鈣，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮以及無機化合物例如鎂鋁硅酸可以作為連接劑添加。連接劑可以在重量百分比從1到30％的范圍內(nèi)添加。
作為滑潤劑可以使用的是硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鉀，硬脂酸，高熔點蠟以及水溶滑潤劑例如氯化鈉，苯甲酸鈉，乙酸鈉，油酸鈉，聚乙二烯和氨基酸例如亮胺酸。這些潤滑劑可以在重量百分比從0.05到15％的范圍內(nèi)添加。
根據(jù)發(fā)明的復(fù)合制劑特別使用于癌癥的治療。它不限制于特別的癌瘤，腫瘤或者癌癥類型。跡象是特別根據(jù)使用的抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物類型，也就是說，在癌癥種類中這些抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物至今作為單一物質(zhì)使用。
根據(jù)發(fā)明，復(fù)合制劑可以使用在以下腫瘤以及癌癥類型中急性的和慢性的骨髓性白血病，急性的和慢性的淋巴性白血病，肛門癌，星細(xì)胞瘤，基細(xì)胞癌，小細(xì)胞和非小細(xì)胞支氣管癌，伯基特氏淋巴瘤，CUP-綜合病癥，小腸腫瘤，子宮內(nèi)膜癌，室鼓膜瘤，Ewing氏肉瘤，膽囊和膽道癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，毛細(xì)胞白血病，腦腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，腦轉(zhuǎn)移瘤，睪丸癌癥，何杰金病，腦下垂體腫瘤，類癌，卡波濟肉瘤，喉癌，胚組織瘤，骨癌，頭和頸腫瘤，大腸癌，顱咽管瘤，在嘴附近和嘴唇上的癌，肝細(xì)胞癌，肝癌轉(zhuǎn)移，眼瞼腫瘤，胃癌，惡性黑素瘤，乳房癌，髓母細(xì)胞瘤，腦膜瘤，蕈狀肉芽腫，神經(jīng)鞘瘤，腎細(xì)胞癌，非霍金淋巴瘤，小突神經(jīng)瘤，食管癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，陰莖癌，漿細(xì)胞瘤，前列腺癌，直腸癌，眼癌，甲狀腺癌，脊髓癌，胸腺瘤，輸卵管癌，眼腫瘤，尿道癌，泌尿道上皮癌，外陰癌，疣癥狀，軟組織腫瘤，威爾斯氏腫瘤，子宮頸癌和舌癌。
具體實施例方式
實例1進行2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和N-乙酰半胱氨酸的細(xì)胞毒在人腫瘤細(xì)胞株的體外測試。
使用的物質(zhì)2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸(MTDC)，由Trommsdorff GmbH & Co.KG，Alsdorf(MTDC40mg/ml在蒸餾去離子水中)，N-乙酰半胱氨酸40mg/ml在水中，替莫唑胺5mg/ml在DMSO中。
細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞保持在培養(yǎng)介質(zhì)RPMI 1640(Sigma，Munich)及10％FCS(Sigma，Munich)，50ml的細(xì)胞培養(yǎng)瓶(Greiner)，37℃以及含5％CO2的空氣中，并且每周移入新的培養(yǎng)瓶一到兩次。
使用的細(xì)胞株神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞 H4膀胱癌細(xì)胞 EJ細(xì)胞毒測試通過分散2×106個腫瘤細(xì)胞在96孔培養(yǎng)盤(Greiner)上制備出單層腫瘤細(xì)胞。在培養(yǎng)了24小時之后，培養(yǎng)介質(zhì)被換作含有測試化合物的介質(zhì)。所有的測試都進行四次。
72小時后，活細(xì)胞數(shù)通過與結(jié)晶紫染色確定。
為此，培養(yǎng)盤里每個洞里的介質(zhì)被排除，培養(yǎng)盤用PBS溶液洗兩次，細(xì)胞用含1％多聚甲醛的PBS溶液固定，室溫干燥15分鐘。接著，細(xì)胞用PBS溶液沖洗并且室溫干燥。然后，細(xì)胞在水中用1％的結(jié)晶紫染色兩分鐘，在用水沖洗之后理想密度是利用ELISA分光計在595nm測試。四次平行測試的平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差都被測定。
結(jié)果在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞H4中，2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸具有顯著的細(xì)胞毒效應(yīng)。IC50值發(fā)現(xiàn)為9.66μg/ml。N-乙酰半胱氨酸達到相對高的濃度，仍然沒有效果。
進一步地，膀胱癌細(xì)胞株EJ的生長并沒有受到2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的影響。
然而，如果2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸與細(xì)胞抑制的替莫唑胺一起使用，相比較于有2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸時用替莫唑胺的測試，EJ細(xì)胞對于替莫唑胺有顯著增加的敏感性。替莫唑胺單獨使用時IC50值為1053.36μg/ml。在2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸含量為200μg/ml的情況下，IC50值降低為96.58μg/ml。
相對的，在N-乙酰半胱氨酸含量為1000μg/ml的情況下，替莫唑胺沒有增加對于EJ細(xì)胞的影響(替莫唑胺單獨使用時IC50值1053.36μg/ml；在N-乙酰半胱氨酸含量為1000μg/ml的情況下，替莫唑胺的IC50值為903.24μg/ml)。
相比較與單個細(xì)胞抑制物的使用以及通過N-乙酰半胱氨酸的細(xì)胞抑制的或細(xì)胞毒素的或抗細(xì)胞原性物的使用時，效應(yīng)沒有影響或者只有低程度的影響，這些測試數(shù)據(jù)證明了未預(yù)料的細(xì)胞抑制物與2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸結(jié)合時的效應(yīng)增長。
實例2使用的物質(zhì)2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸的鈉鹽(MTDC-Na)(Trommsdorff GmbH &Co.KG Arzneimittel)；·順鉑(從Alfa可以買到)；·替莫唑胺(從Essex Pharma可以買到)；·長春新堿(從Medac可以買到)。
以下儲液被使用·MTDC-Na 40mg/ml(溶解在蒸餾水)，·順鉑，0.5mg/ml(溶解在蒸餾水)，·替莫唑胺，5mg/ml(溶解在DMSO)，·長春新堿1mg/ml(溶解在蒸餾水)。
以下細(xì)胞株杯檢驗·神經(jīng)膠質(zhì)瘤H4·膀胱癌EJ·前列腺癌DU145細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞被保持在培養(yǎng)溶液RPMI1640(Sigma，Munich)，及10％FCS(Sigma，Munich)，50ml的細(xì)胞培養(yǎng)瓶(Greiner)，37℃以及含5％CO2的空氣中。
細(xì)胞毒測試通過分散2×106個腫瘤細(xì)胞在96孔培養(yǎng)盤(Greiner)上制備出單層腫瘤細(xì)胞。
在培養(yǎng)了30(t＝0)小時之后，培養(yǎng)介質(zhì)被換作含有抗癌物制劑的介質(zhì)。
在培養(yǎng)了24(t＝+24h)小時之后，抗癌物被排除并且換為培養(yǎng)介質(zhì)。
當(dāng)現(xiàn)在的培養(yǎng)介質(zhì)被換作包含MTDC-Na的新鮮培養(yǎng)介質(zhì)時，MTDC-Na被加入。
所有的測試進行三次。
抗癌制劑的以下濃度被使用
·替莫唑胺的濃度為0-1000μg/ml，·長春新堿的濃度為0-200ng/ml，·順鉑的濃度為0-25μg/ml。
在培養(yǎng)126小時后，細(xì)胞被收集并且活細(xì)胞的數(shù)量通過與結(jié)晶紫染色確定。
為此，培養(yǎng)介質(zhì)被排除，培養(yǎng)孔盤用PBS溶液洗兩次并且接著細(xì)胞用含1％多聚甲醛的PBS溶液室溫固定15分鐘。然后，培養(yǎng)盤用PBS溶液沖洗兩次并且室溫干燥。細(xì)胞在水中用1％的結(jié)晶紫染色兩分鐘。
在用水沖洗之后理想密度是利用ELISA-指示儀在595nm測試。三次測試系列的平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差都被測定。
IC50值的測定是通過標(biāo)定活性劑濃度比理想濃度。
結(jié)果顯示在表1中表1在與其它細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物結(jié)合時，MTDC-Na的細(xì)胞毒活性的增加

權(quán)利要求
1.一種復(fù)合制劑，其特征在于，包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和至少一種細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合制劑，其特征在于所述復(fù)合制劑包含一種藥物形式，所述藥物形式包含2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽，以及至少一種其它藥物形式，所述其它藥物形式包含至少一種抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2所述的復(fù)合制劑，其特征在于，進一步包含至少一種生理學(xué)上可耐受的載體，添加劑，輔助劑和/或溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的復(fù)合制劑，其特征在于，其中所述抗血管原性的和/或細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物是選自于烷化劑(alkylating agent)，具有細(xì)胞抑制特征的抗生素(antibotic)，抗代謝物(antimetabolite)，微管抑制劑(microtubule inhibitor)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)，包含鉑的化合物，生物堿(alkaloid)，足葉草毒素(podophyllotoxin)，紫杉醇(taxane)，激素(hermone)，免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulator)，單克隆抗體(monoclonal antibodies)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(signaltransductor)(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)和細(xì)胞活素(cytokine)所組成的族群。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)合制劑，其特征在于，其中所述烷化劑，所述具有細(xì)胞抑制特征的抗生素，所述抗代謝物，所述微管抑制劑，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，所述包含鉑的化合物，所述生物堿，所述足葉草毒素，所述紫杉醇，所述激素，所述免疫調(diào)節(jié)劑，所述單克隆抗體，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)和所述細(xì)胞活素是選自于氮芥(chlorethamine)，癌得星(cyclophosphamide)，曲洛磷胺(trofosfamide)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，美法侖(melphalan)，瘤可寧(chlorambucil)，白消安(busulfan)，噻替派(thiotepa)，卡氯芥(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，氮烯咪胺(dacarbazine)，甲芐肼(procarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，曲奧舒凡(treosulfan)，雌莫司汀(estramustine)，尼莫司汀(nimustine)，柔紅霉素(daunorubicin)以及脂質(zhì)柔紅霉素，阿霉素(doxorubicin)，阿霉素(adriamycin)以及脂質(zhì)阿霉素，放線菌素(dactinomycin)，絲裂霉素C(mitomycin C)，博來霉素(bleomycin)，表柔比星(epriubicin)(4-表阿霉素(4-epi-adriamycin))，伊達比星(idarubicin)，放線菌素(dactinomycin)，絲裂蒽醌(mitoxantrone)，絲裂霉素C(mitomycin C)，普卡霉素(plicamycin)，安吖啶(amsacrine)，放線菌素D(actinomycin D)，甲氨蝶呤(methotrexate)，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)，6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)，6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)，氟達拉濱(fludarabine)，克拉曲濱(cladribine)，噴司他丁(pentostatin)，吉西他濱(gemcitabine)，阿糖胞苷(cytarabine)，硫唑嘌呤(azathioprine)，雷替曲噻(raltitrexed)，卡培他濱(capecitabine)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，硫鳥嘌呤(thioguanine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，長春新堿(vincristine)，長春堿(vinblastine)，長春地辛(vindesine)，依托泊苷(etoposide)，替尼泊苷(teniposide)，順鉑(cisplatin)，佳鉑帝(carboplatin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)，長春花堿(vinca alkaloids)，長春瑞賓(vinorelbine)，依托泊苷(etoposide)，替尼泊苷(teiposide)，喜樹堿(camptothecin)，拓?fù)涮婵?topotecan)，伊立替康(irinotecan)，帕尼特西(paclitaxel)，多西他賽(docetaxel)，羥基脲(hydroxycarbamide)(hydroxyurea)，伊馬替尼(imatinib)，米替福新(miltefosine)，安吖啶(amsacrine)，拓?fù)涮婵?拓?fù)洚悩?gòu)酶-1(topoisomerase-1)抑制劑)，噴司他丁(pentostatin)，視黃醛(bexarotene)，維他命A酸(tretinoin)，門冬酰胺酶(asparaginase)，曲妥珠單抗(trastuzumab)，阿來組單抗(alemtuzumab)，利妥昔單抗(rituximab)，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)(潑尼松(prednisone))，雌激素(estrogens)(磷雌酚(fosfestrol)，雌莫司汀(estramustine))，促黃體激素釋放激素(LHRH)(布舍瑞林(buserelin)，戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)，曲普瑞林(triptorelin))，氟他胺(flutamide)，醋酸環(huán)丙氯地孕酮(cyproterone acetate)，它莫西芬(tamoxifen)，托瑞米芬(toremifen)，氨魯米特(aminoglutethimide)，福美斯坦(formestane)，依西美坦(exemestane)，來曲唑(letrozole)，阿那曲唑(anastrozole)，白介素-2(interleukin-2)，干擾素-α(interferon-α)，紅細(xì)胞生成素(erythropoietin)，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，曲妥珠單抗(trastuzumab)，利妥昔單抗(rituximab)，吉非替尼(gefitinib)，替伊莫單抗(ibritumomab)，左旋咪唑(levamisole)以及類維生素A(retinoids)所組成的族群。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)合制劑，其特征在于，其中所述烷化劑，所述具有細(xì)胞抑制特征的抗生素，所述抗代謝物，所述微管抑制劑，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，所述包含鉑的化合物，所述生物堿，所述足葉草毒素，所述紫杉醇，所述激素，所述免疫調(diào)節(jié)劑，所述單克隆抗體，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)和所述細(xì)胞活素是選自于順鉑，替莫唑胺和長春新堿所組成的族群。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的復(fù)合制劑的用途，其特征在于，是用于腫瘤和癌癥的預(yù)防和/或治療。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的復(fù)合制劑的用途，其特征在于，其中有關(guān)的所述腫瘤和所述癌癥是急性的和慢性的骨髓性白血病(myeloid leukemia)，急性的和慢性的淋巴性白血病(lymphatic leukemia)，肛門癌(anal carcinoma)，星細(xì)胞瘤(astrocytoma)，基細(xì)胞癌(basal cell carcinoma)，小細(xì)胞和非小細(xì)胞支氣管癌(cell bronchialcarcinoma)，伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)，CUP-綜合病癥(CUP-syndrome)，小腸腫瘤(small intestine tumors)，子宮內(nèi)膜癌(endometrialcarcinoma)，室鼓膜瘤(ependymoma)，Ewing氏肉瘤(Ewing’s tumors)，膽囊和膽道癌(gall bladder and bile duct carcinoma)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma)，毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia)，腦腫瘤(brain tumors)(神經(jīng)膠質(zhì)瘤(gliomas))，腦轉(zhuǎn)移瘤(brain metastases)，睪丸癌癥(testicle cancer)，何杰金病(Hodgkin’s disease)，腦下垂體腫瘤(hypophysis tumors)，類癌(carcinoids)，卡波濟肉瘤(Kaposi’s sarcoma)，喉癌(laryngeal cancer)，胚組織瘤(germ celltumor)，骨癌(bone cancer)，頭和頸腫瘤(head and neck tumors)，大腸癌(coloncarcinoma)，顱咽管瘤(craniopharyngiomas)，在嘴附近和嘴唇上的癌，肝細(xì)胞癌(liver cell carcinoma)，肝癌轉(zhuǎn)移(liver metastases)，眼瞼腫瘤(eyelidtumor)，胃癌(stomach cancer)，惡性黑素瘤(malignant melanoma)，乳房癌(breast carcinoma)，髓母細(xì)胞瘤(medulloblastomas)，腦膜瘤(meningiomas)，蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides)，神經(jīng)鞘瘤(neurinoma)，腎細(xì)胞癌(renal cellcarcinoma)，非霍金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphomas)，小突神經(jīng)瘤(oligodendroglioma)，食管癌(esophageal carcinoma)，骨肉瘤(osteosarcoma)，卵巢癌(ovarian carcinoma)，胰腺癌(pancreatic carcinoma)，陰莖癌(penilecarcinoma)，漿細(xì)胞瘤(plasmocytoma)，前列腺癌(prostate carcinoma)，直腸癌(rectal carcinoma)，眼癌(retinoblastoma)，甲狀腺癌(thyroid carcinoma)，脊髓癌(spinalioma)，胸腺瘤(thymoma)，輸卵管癌(tube carcinoma)，眼腫瘤(eyetumors)，尿道癌(urethral cancer)，泌尿道上皮癌(urothelial carcinoma)，外陰癌(vulva carcinoma)，疣癥狀(wart appearance)，軟組織腫瘤(soft tissuetumors)，威爾斯氏腫瘤(Wilm’s tumor)，子宮頸癌(cervical carcinoma)和舌癌(tongue ancer)。
9.一種2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或生理學(xué)上可耐受的鹽的用途，其特征在于，是用于增加細(xì)胞抑制物的功效。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或生理學(xué)上可耐受的鹽的用途，其特征在于，其中細(xì)胞抑制物是選自于烷化劑，具有細(xì)胞抑制特征的抗生素，抗代謝物，微管抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包含鉑的化合物，生物堿，足葉草毒素，紫杉醇，激素，免疫調(diào)節(jié)劑，單克隆抗體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)和細(xì)胞活素所組成的族群。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的2-甲基-噻唑烷-2，4-二羧酸和/或生理學(xué)上可耐受的鹽的用途，其特征在于，其中它包含烷化劑，具有細(xì)胞抑制特征的抗生素，抗代謝物，微管抑制劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包含鉑的化合物，生物堿，足葉草毒素，紫杉醇，激素，免疫調(diào)節(jié)劑，單克隆抗體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)和細(xì)胞活素選自下組，它包含氮芥，癌得星，曲洛磷胺，異環(huán)磷酰胺，美法侖，瘤可寧，白消安，噻替派，卡氯芥，洛莫司汀，氮烯咪胺，甲芐肼，替莫唑胺，曲奧舒凡，雌莫司汀，尼莫司汀，柔紅霉素以及脂質(zhì)柔紅霉素，阿霉素以及脂質(zhì)阿霉素，放線菌素，絲裂霉素C，博來霉素，表柔比星(4-表阿霉素)，伊達比星，放線菌素，絲裂蒽醌，普卡霉素，安吖啶，放線菌素D，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，6-硫鳥嘌呤，6-巰基嘌呤，氟達拉濱，克拉曲濱，噴司他丁，吉西他濱，阿糖胞苷，硫唑嘌呤，雷替曲噻，卡培他濱，阿糖胞苷，硫鳥嘌呤，巰基嘌呤，長春新堿，長春堿，長春地辛，依托泊苷，替尼泊苷，順鉑，佳鉑帝，奧沙利鉑，長春花堿，長春瑞賓，替尼泊苷，喜樹堿，拓?fù)涮婵担亮⑻婵?，帕尼特西，多西他賽，羥基脲，伊馬替尼，米替福新，安吖啶，拓?fù)涮婵?拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑)，噴司他丁，視黃醛，維他命A酸，門冬酰胺酶，曲妥珠單抗，阿來組單抗，利妥昔單抗，糖皮質(zhì)激素(潑尼松)，雌激素(磷雌酚，雌莫司汀)，促黃體激素釋放激素(布舍瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林)，氟他胺，醋酸環(huán)丙氯地孕酮，它莫西芬，托瑞米芬，氨魯米特，福美斯坦，依西美坦，來曲唑，阿那曲唑，白介素-2，干擾素-α，紅細(xì)胞生成素，粒細(xì)胞集落刺激因子，曲妥珠單抗，利妥昔單抗，吉非替尼，替伊莫單抗，左旋咪唑以及類維生素A。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－甲基－噻唑烷－2，4－二羧酸和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和至少一種細(xì)胞毒素的和/或細(xì)胞抑制的化合物的復(fù)合制劑以及這些復(fù)合制劑在治療癌癥上的用途。
文檔編號A61K31/00GK1976698SQ200580018692
公開日2007年6月6日 申請日期2005年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月3日
發(fā)明者魯?shù)稀な嫦Ｂ? 艾伯哈德·艾特曼 申請人:魯?shù)稀な嫦Ｂ?br>