專利名稱：作為plk1抑制劑的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺的制作方法
專利說(shuō)明作為PLK1抑制劑的4-苯基-噻唑-5-羧酸和4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺 本發(fā)明涉及噻唑基-苯并咪唑衍生物和它們的藥用鹽，上述物質(zhì)的制備及它們作為治療劑的應(yīng)用。
PLK1是Polo-類激酶家族成員。Polo-類激酶被從酵母高度保存到人類，并且在G2/M相轉(zhuǎn)變中和在通過(guò)細(xì)胞周期的有絲分裂相時(shí)起著各種作用。在人類中已經(jīng)找出四種Polo-類激酶，PLK1，PLK2(Snk)，PLK3(Fnk)和PLK4。這些蛋白在C-末端＂Polo＂盒中分享跨過(guò)它們的激酶域的廣泛同源性。利用中和抗體、反義低聚糖和負(fù)優(yōu)勢(shì)的蛋白，表明PLK1對(duì)于在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中的有絲分裂是不可缺少的。此外，PLK1的向下調(diào)節(jié)顯示出對(duì)相對(duì)于“正?！奔?xì)胞的腫瘤具有不同的效果，原因在于PLK1的去除誘導(dǎo)有絲分裂災(zāi)變和最終的細(xì)胞死亡，而G2滯留在“正?！奔?xì)胞中。一種似乎可能的解釋在于，腫瘤細(xì)胞在檢驗(yàn)點(diǎn)控制方面有缺陷并且不能滯留，因此進(jìn)行有絲分裂災(zāi)變。PLK2，PLK3和PLK4的任務(wù)仍然難以捉摸。
PLK1的表達(dá)被限于增生組織。在各種源(乳房、肺、直腸、胃、卵巢、平滑肌和食道)的實(shí)體瘤中并且在非霍奇金淋巴瘤中檢測(cè)到PLK1的過(guò)表達(dá)。此外，PLK1具有轉(zhuǎn)化活性；PLK1在NIH3T3細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)性表達(dá)引起致癌性焦點(diǎn)形成、轉(zhuǎn)化細(xì)胞在軟瓊脂中生長(zhǎng)并且在裸鼠中形成腫瘤。
因此，由小分子抑制劑封閉PLK1激酶活性代表著對(duì)靶向有絲分裂的新方法，并且可以清楚地與市場(chǎng)上的其它有絲分裂靶向劑如微管蛋白結(jié)合劑區(qū)分開(kāi)。
其它包括通過(guò)使用紫杉烷和長(zhǎng)春花生物堿破壞微管形成和降解的治療法已經(jīng)成為治療癌癥的成功路線。一些癌細(xì)胞能夠逃避紫杉烷和長(zhǎng)春花生物堿的G2/M細(xì)胞周期滯留效果。PLK1抑制提供靶向能夠逃避紫杉烷和長(zhǎng)春花生物堿的G2/M細(xì)胞周期滯留效果的那些細(xì)胞的手段。
美國(guó)專利4,818,270公開(kāi)了用作除草劑的結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的苯并咪唑-噻唑化合物。
WO200212242公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的雙環(huán)吡唑化合物。WO200262804公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的噁唑基-吡唑衍生物。WO2003070283公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的雙鏈體RNA反義低聚核苷酸。WO2003072062公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的(E)-2.6-二烷氧基苯乙烯基-4-取代的芐基砜類。WO2003093249公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的噻唑烷酮化合物。WO2004011610公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的反義化合物。WO2004014899公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的噻吩化合物。WO2004043936公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的嘧啶化合物。WO2004046317公開(kāi)了用于調(diào)制肽-肽結(jié)合域相互作用的產(chǎn)品和方法，包括用于提供PLK的3-D結(jié)構(gòu)的發(fā)明。WO2004067000公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的苯并噻唑-3-氧化物。WO2004074244公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的嘧啶化合物。WO2004087652公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的咪唑并三嗪化合物。WO2005019193公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的苯基脲化合物。WO2005042505公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的噻唑烷酮類。WO2005042525公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的嘧啶-4-基-3，4-硫酮化合物。WO2005075470公開(kāi)了作為PLK1抑制劑的噻唑化合物。
發(fā)明概述 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供式(1)化合物
其中 n是0至2的整數(shù)； 每個(gè)Q2獨(dú)立地選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，羧基，鹵素，-O(CH2)mO(CH2)mCH3，-O(CH2)mOH，-O(CH2)mNR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，和-O(CH2)m-雜環(huán)基，并且其中每個(gè)m獨(dú)立地為2至4的整數(shù)； 或者n為2，并且Q2基團(tuán)在苯并咪唑環(huán)上的5和6或6和7位且與它們連接的碳原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫中的原子； R1是選自下列中的成員-CH2C(O)R4，-CH(OH)CF3，-C(O)R5和雜環(huán)基，其中R4選自羥基和-NH2，并且R5選自羥基和-NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，羥基，氰基，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，和-NH-C(O)-任選取代的芳基；和 R2是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)鏈烯基，鹵代-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，和-C(O)NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，其中所述任選取代基中的兩個(gè)可以與它們連接的原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫中的原子；或其藥用鹽。
在本發(fā)明的另一方面，涉及包含式(1)化合物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物還包含藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
在本發(fā)明的第三方面，提供一種用于治療患有響應(yīng)PLK1活性調(diào)節(jié)的疾病或癥狀的患者的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥一定量的式(1)化合物，或其藥用鹽，溶劑化物或生理上的功能衍生物，或組合物，所述組合物包含一定量的式(1)化合物，或其藥用鹽，溶劑化物或生理上的功能衍生物，和一種或多種藥用賦形劑或輔劑，所述的量對(duì)于調(diào)節(jié)所述患者中的PLK1活性的活性是有效的，其中所述的調(diào)節(jié)改善所述的疾病或癥狀。
在本發(fā)明的第四方面，提供一種用于治療動(dòng)物中對(duì)PLK活性的抑制或調(diào)節(jié)敏感的腫瘤的方法。
在本發(fā)明的第五方面，提供一種用于治療特征在于不適宜細(xì)胞增殖的PLK-介導(dǎo)的癥狀的方法。
在本發(fā)明的第六方面，提供一種用于抑制細(xì)胞增殖的方法。該方法包括用一定量的式(1)化合物，或其藥用鹽，溶劑化物或生理上的功能衍生物溫育細(xì)胞，所述的量足以抑制這些治療細(xì)胞的增殖，從而這樣的細(xì)胞治療抑制PLK。在本發(fā)明的另一方面，提供一種通過(guò)用足夠量的式(1)化合物，或其藥用鹽，溶劑化物或生理上的功能衍生物治療細(xì)胞而抑制有絲色裂階段中的細(xì)胞，從而抑制PLK。
在另一方面，提供一種用于制備式(1)化合物的方法，該方法包括以下步驟 將式(2)化合物
與式(3)化合物反應(yīng)，
其中 X是Cl，Br，I，O-三氟甲磺酸酯，或另一離去基團(tuán)，Q如上面對(duì)于Q2所定義的，并且可以在苯并咪唑環(huán)的碳環(huán)部分上出現(xiàn)0至2次，并且R1和R2如上所定義，得到式(1)化合物；并且 任選將式(1)化合物轉(zhuǎn)化成其藥用鹽，溶劑化物，或生理上的功能衍生物；或 任選將式(1)化合物或其藥用鹽，溶劑化物，或生理上的功能衍生物轉(zhuǎn)化成不同的式(1)化合物或其藥用鹽，溶劑化物，或生理上的功能衍生物。
在另一方面，本發(fā)明提供一種放射標(biāo)記的式(1)化合物或其藥用鹽，溶劑化物，或生理上的功能衍生物。
在本說(shuō)明書中提及的所有專利、專利申請(qǐng)和公布都通過(guò)引用它們的全部?jī)?nèi)容而結(jié)合在此。在術(shù)語(yǔ)方面沖突的情況下，本說(shuō)明書是控制性的。
除非另外指出，列出下列定義以舉例說(shuō)明和限定用來(lái)此處描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯中的成員。
術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至16個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。
烷基可以任選例如被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，羥基，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-烷氧基-羰基，NH2，NH(低級(jí)-烷基)和/或N(低級(jí)-烷基)2。優(yōu)選未取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)-烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。此術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步由諸如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等之類的基團(tuán)示例。低級(jí)-烷基可以任選具有如在上面關(guān)于術(shù)語(yǔ)＂烷基＂所述的取代樣式。優(yōu)選未取代的低級(jí)-烷基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至20個(gè)碳原子，或1至16個(gè)碳原子，或1至10個(gè)碳原子，或1至7個(gè)碳原子，或1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈二價(jià)飽和脂族烴基。
亞烷基可以任選例如被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素，羥基，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-烷氧基-羰基，NH2，NH(低級(jí)-烷基)和/或N(低級(jí)-烷基)2。優(yōu)選未取代的亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)-亞烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈二價(jià)烷基。此術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步由諸如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等之類的基團(tuán)示例。低級(jí)-亞烷基可以任選具有如在上面關(guān)于術(shù)語(yǔ)＂烷基＂所述的取代樣式。優(yōu)選未取代的低級(jí)-亞烷基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基“是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語(yǔ)＂低級(jí)-烷氧基＂是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)-烷基。低級(jí)-烷氧基的實(shí)例是例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基。烷氧基和低級(jí)-烷氧基可以任選具有如在上面關(guān)于術(shù)語(yǔ)＂烷基＂所述的取代樣式。優(yōu)選未取代的烷氧基和低級(jí)-烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基氧基“是指基團(tuán)-R’-O-，其中R’是亞烷基。術(shù)語(yǔ)＂低級(jí)-亞烷基氧基＂是指基團(tuán)-R’-O-，其中R’是低級(jí)-亞烷基。
術(shù)語(yǔ)＂芳基＂是指芳族碳環(huán)或雜環(huán)或環(huán)體系。芳基的實(shí)例包括苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基和噁唑基，其可以任選被以下基團(tuán)單或多取代低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基，鹵素，CN，CF3，羥基，NO2，NH2，NH(低級(jí)-烷基)和/或N(低級(jí)-烷基)2。優(yōu)選的取代基是低級(jí)-烷基，低級(jí)-烷氧基和鹵素。芳基還可以表示稠合雙環(huán)芳族體系，如萘和苯并咪唑。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)”是指5至10元，優(yōu)選5或6元的取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)體系。優(yōu)選的基團(tuán)包括苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基等。
術(shù)語(yǔ)＂雜環(huán)＂或“雜環(huán)基”是指可以包含1至4個(gè)選自氮、氧和/或硫中的原子的5-或6-元環(huán)，如四氫吡啶，二氫呋喃，二氫吡喃，呋喃基，吡咯基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，噁唑基，噁二唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，四唑基，或咪唑基。雜環(huán)可以任選被芳基取代，并且可以任選如在上面關(guān)于術(shù)語(yǔ)＂芳基＂所述被取代。雜環(huán)的芳基，在本文中也稱作雜芳基，包括稠合的雙環(huán)芳族體系，如喹啉，異喹啉，苯并[b]噻吩，和苯并咪唑。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合地，是指1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)基團(tuán)，其含有至少一個(gè)碳碳雙鍵。此術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步由諸如乙烯基、丙烯基和丁烯基之類的基團(tuán)示例。
術(shù)語(yǔ)＂藥用鹽＂包含式(I)化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽，所述的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等，它們對(duì)于活性有機(jī)物是無(wú)毒的。
此術(shù)語(yǔ)還包括具有無(wú)機(jī)陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子的羧酸鹽，所述的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子如堿金屬和堿土金屬陽(yáng)離子(例如，鋰，鈉，鉀，鎂，鋇和鈣)；銨陽(yáng)離子；有機(jī)陽(yáng)離子例如二芐基銨，芐基銨，2-羥基乙基銨，雙(2-羥基乙基)銨，苯基乙基芐基銨，等。由上述術(shù)語(yǔ)包括的其它陽(yáng)離子包括質(zhì)子化形式的普魯卡因，奎寧和N-甲基葡糖胺，和質(zhì)子化形式的基本氨基酸如甘氨酸、鳥(niǎo)氨酸、組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸。
術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是在反應(yīng)過(guò)程中被除去或置換的化學(xué)基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例有鹵素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
因此，本發(fā)明提供式(1)化合物
其中 n是0至2的整數(shù)； 每個(gè)Q2獨(dú)立地選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，羧基，鹵素，-O(CH2)mO(CH2)mCH3，-O(CH2)mOH，-O(CH2)mNR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，和-O(CH2)m-雜環(huán)基，并且其中每個(gè)m獨(dú)立地為2至4的整數(shù)； 或者n為2，并且Q2基團(tuán)在苯并咪唑環(huán)上的5和6或6和7位且與它們連接的碳原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫中的原子； R1是選自下列中的成員-CH2C(O)R4，-CH(OH)CF3，-C(O)R5和雜環(huán)基，其中R4選自羥基和-NH2，并且R5選自羥基和-NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，羥基，氰基，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，和-NH-C(O)-任選取代的芳基；和 R2是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)鏈烯基，鹵代-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，和-C(O)NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，其中所述任選取代基中的兩個(gè)可以與它們連接的原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫中的原子；或其藥用鹽。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的芳基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的芳基，并且其中R1是-C(O)R5。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的芳基，并且其中R1是-C(O)R5，并且其中R5是-OH。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的雜芳基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的雜芳基，其中R1是C(O)R5，并且R5是-OH。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的苯基，其中R1是-C(O)R5，并且R5是-OH。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是被選自羥基和鹵素中的至少一個(gè)成員取代的苯基，其中R1是-C(O)R5，并且R5是-OH，優(yōu)選其中R2是被鹵素取代的苯基，優(yōu)選其中R2是被鹵素在3位取代的苯基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的芳基，并且其中R1是-C(O)R5，并且R5是-NR6R7，優(yōu)選其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，和任選取代的芳基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中n是1或2，并且Q2獨(dú)立地選自鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基氧基，和低級(jí)烷基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R1是-C(O)OH；n是2；并且Q2是甲氧基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其中R2是任選取代的芳基和R1是雜環(huán)基，優(yōu)選含有至少1個(gè)氮原子的雜環(huán)基。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物，其用作藥劑，特別是用作用于治療癌癥，優(yōu)選實(shí)體瘤的藥劑。
另一個(gè)實(shí)施方案涉及式1化合物在制備用于治療如上所定義的癌癥，優(yōu)選實(shí)體瘤的藥劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明中通式1的化合物可以在官能團(tuán)處衍生，以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。
式1化合物可以由下面給出的方法、在實(shí)施例中給出的方法或類似方法制造?；诒竟_(kāi)內(nèi)容，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，用于單個(gè)反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是清楚的。原料是可商購(gòu)的，或可以由與在下面或在實(shí)施例中給出的方法類似的方法或由本領(lǐng)域中已知的方法制備。
式1的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物組合物的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(1)化合物和/或它們的藥用鹽，任選組合以其它治療有價(jià)值的物質(zhì)，與合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無(wú)機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下，可以不需要載體)。制備溶液和糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式1化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可以給藥的日劑量為約1至1000mg，特別是約1至750mg，或1至500mg，或1至250mg，或1至200mg，或1至150mg，或1至100mg，或1至75mg，或1至50mg，或1至25mg，或1至10mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重性和精確的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，可以將化合物用一個(gè)或幾個(gè)日劑量單位，例如以1至4個(gè)劑量單位給藥。藥物組合物合宜地含有約1至500mg，1至250mg，1至200mg，1至150mg，1至100mg，1至75mg，1至50mg，1至25mg，或1至10mg的式1化合物。
由下面的方案1中列出的方法，可以合宜地制備式(1)化合物。

方案I 核心合成的描述 通過(guò)鹵化可商購(gòu)原料2，可以制備式3化合物。

可以通過(guò)在DMF存在下，用三溴氧化磷處理式2化合物(2，4-噻唑烷二酮)，進(jìn)行鹵化反應(yīng)。備選地，還可以通過(guò)在DMF存在下，用磷酰氯處理式2化合物，進(jìn)行鹵化反應(yīng)，以形成類似的二氯化物。
可以由如下所示的兩步化學(xué)反應(yīng)，形成式5化合物。在氧化劑如但不限于在水中的高錳酸鉀存在下，將式3化合物氧化成羧酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氧化醛的其它方法可以成功地用來(lái)氧化式3化合物，以制備式4化合物。

可以通過(guò)酯化式4化合物，制備式5化合物。通過(guò)采用反應(yīng)條件如但不限于在甲醇中的與[N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺的反應(yīng)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)變。形成低級(jí)烷基酯的其它方法是可用的，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的。
用于苯并咪唑引入的化學(xué)的描述 通過(guò)在堿性條件下，用式6的苯并咪唑處理式5化合物，可以得到式7化合物。在加入式5化合物之前，可以將強(qiáng)堿如但不限于氫化鈉用來(lái)處理式6的苯并咪唑衍生物。在溶劑和一定的溫度，如但不限于分別為N-甲基吡咯烷，在0℃，進(jìn)行此反應(yīng)。其它反應(yīng)溫度也是有用的。噻唑5和苯并咪唑6的偶合反應(yīng)也可以通過(guò)在N-甲基吡咯烷中與碳酸鉀的反應(yīng)或通過(guò)在四氫呋喃中與六甲基二硅氮烷的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。

用于苯并咪唑形成的化學(xué)的描述 下列式6化合物根據(jù)

可用化學(xué)品目錄是可商購(gòu)的，并且可以用于本發(fā)明。



式6化合物還可以由常規(guī)試劑和報(bào)道的合成方法合宜地制備。根據(jù)下面的方案可以合成式6化合物。

方案2 在還原劑如在乙酸中的鋅金屬存在下，可以將取代的二硝基苯(式8)還原成二苯胺(式9)。備選地，在適宜溶劑如甲醇中，在適宜催化劑，優(yōu)選5％碳載鈀或氧化鉑存在下，通過(guò)使用氫氣的還原，可以得到二苯胺。二苯胺可以與環(huán)形成劑反應(yīng)，優(yōu)選與甲酸反應(yīng)，以制備式6化合物。使用甲醛作為環(huán)形成劑，此方法報(bào)道于化學(xué)文獻(xiàn)使用三氟甲磺酸鈧作為同時(shí)用于閉環(huán)和氧化步驟的催化劑合成2-芳基苯并噻唑類和咪唑類(Synthesis of2-arylbenzothiazoles and imidazoles using scandium triflate as a catalyst forboth a ring closing and an oxidation steps).Itoh，Takashi；Nagata，Kazuhiro；Ishikawa，Hiroyuki；Ohsawa，Akio.School of Pharmaceutical Sciences，Showa University，Tokyo，Japan.Heterocycles(2004)，63(12)，2769-2783。備選地，報(bào)道了三乙基甲酸酯環(huán)形成劑的應(yīng)用在無(wú)溶劑條件下，使用Yb(OTf)3作為催化劑合成苯并咪唑衍生物的有效程序(An efficientprocedure for the synthesis of benzimidazole derivatives using Yb(OTf)3ascatalyst under solvent-free conditions).Wang，Limin；Sheng，Jia；Tian，He；Qian，Changtao.Institute of Fine Chemicals，East China University of Scienceand Technology，Shanghai，Peop.Rep.China.Synthetic Communications(2004)，34(23)，4265-4272。
還可以根據(jù)下面的化學(xué)方案3，制備適宜取代的式6化合物。

方案3 在此方法中，3-羥基-4-甲氧基-苯胺(CAS 1687-53-2)可以與保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選但不限于氯化叔丁基二甲基硅烷反應(yīng)，產(chǎn)生式11化合物。通過(guò)用硝酸處理，可以將式11化合物硝化，接著如上所述還原。如上所述，得到的二苯胺產(chǎn)物可以與環(huán)形成劑優(yōu)選甲酸或化學(xué)上相當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)。
芳基偶合反應(yīng)的描述 在鈀催化條件下，由式7化合物，通過(guò)與取代的硼酸或酯反應(yīng)，可以制備式8化合物。

方案4 此方法的條件公開(kāi)于許多出版物中，這些條件由A.Suzuki綜述于在Modern Arene Chemistry 2002，53-106中的名稱為“在芳烴化學(xué)中采用芳基硼化合物的Suzuki反應(yīng)(The Suzuki reaction with arylboron compounds inarene chemistry)”的文章中。在進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，可以采用在Suzuki反應(yīng)中常用的任何條件。
通常，在金屬催化劑如鈀催化劑存在下，利用任何常規(guī)的有機(jī)溶劑和弱無(wú)機(jī)堿，進(jìn)行這些反應(yīng)。這些中，優(yōu)選的有機(jī)溶劑是極性非質(zhì)子溶劑?？梢詫⑷魏纬Ｒ?guī)的極性非質(zhì)子溶劑用于制備本發(fā)明的化合物。適宜的溶劑是通常用的，特別是較高沸點(diǎn)的溶劑如二甲氧基乙烷。弱無(wú)機(jī)堿可以是碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀，碳酸銫。
下面列出在此過(guò)程中使用的可商購(gòu)硼酸。


可用化學(xué)品數(shù)據(jù)庫(kù)(ACD)是指超過(guò)七百種可商購(gòu)芳基硼酸的可用性。下面列出可以用于制備本發(fā)明化合物的一些硼酸。
這些硼酸還可以獲自其它可以不必列在ACD中的供應(yīng)商中。
可以用于制備式8化合物的苯基硼酸和硼酸酯可以是如上所述可商購(gòu)的，或它們可以由有機(jī)合成領(lǐng)域周知的反應(yīng)如在下面列出的那些制備的。如在下面方案5中列出的，通過(guò)如由本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的，用有機(jī)金屬試劑如正丁基鋰處理芳基鹵，接著用三異丙醇硼或4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-雙-1，3，2-二氧雜戊硼烷處理，接著酸性后處理，可以形成芳基硼酸和芳基硼酸酯。

方案5 酯水解 通過(guò)如方案6中列出的，采用水解條件的處理，可以將式8化合物水解為式9化合物，其中X表示氫。

方案6 該反應(yīng)可以在堿性條件下，在混合溶劑中進(jìn)行。適宜的試劑的實(shí)例包括但不限于溶解在溶劑如四氫呋喃或甲醇中的氫氧化鈉或氫氧化鋰，所述的四氫呋喃或甲醇中的任一種含有一定量的水。優(yōu)選的條件是在四氫呋喃或甲醇和水的溶劑混合物中，與氫氧化鈉的反應(yīng)?？梢栽诟鞣N溫度進(jìn)行該反應(yīng)；優(yōu)選在室溫進(jìn)行該反應(yīng)。
酰胺形成
方案7 根據(jù)方案7，式10化合物可以通過(guò)其中X是質(zhì)子的結(jié)構(gòu)9的羧酸與結(jié)構(gòu)HNR6R7的胺或芳基-肼的偶合制備，所述結(jié)構(gòu)HNR6R7的胺或芳基-肼可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的方法實(shí)現(xiàn)。例如，必要時(shí)在偶合劑存在下，通過(guò)結(jié)構(gòu)9的羧酸或其適宜的衍生物如活性酯與不同結(jié)構(gòu)的胺或它們相應(yīng)的酸加成鹽(如鹽酸鹽)或與芳基-肼反應(yīng)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)變，所述偶合劑的許多實(shí)例在肽化學(xué)領(lǐng)域中本身是已知的。在適宜堿如二異丙基乙胺，偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑任選另外存在下，在惰性溶劑如氯化烴(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，通過(guò)用所反應(yīng)的胺或肼的鹽酸鹽處理結(jié)構(gòu)9的羧酸，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，通過(guò)將式9的羧酸轉(zhuǎn)化成活性酯衍生物，如N-羥基琥珀酰亞胺酯，隨后將其與芳基-肼或胺或其相應(yīng)的酸加成鹽反應(yīng)，可以進(jìn)行該反應(yīng)。在堿，優(yōu)選二異丙基乙胺存在下，通過(guò)式9的羧酸與試劑反應(yīng)以形成其關(guān)聯(lián)酰鹵，也可以進(jìn)行此反應(yīng)次序。在無(wú)水二氯甲烷中，在約0度和約室溫之間的溫度，通過(guò)結(jié)構(gòu)9的羧酸與氯化劑如亞硫酰二氯或草酰氯，優(yōu)選草酰氯反應(yīng)，可以合宜地形成酰氯。
通過(guò)可商購(gòu)2-芳基-噻唑-5-羧酸的2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯與大量胺或肼的偶合，可以制備式10化合物。通過(guò)可商購(gòu)2-芳基-噻唑-5-羧酸1與TSTU(ethanaminium，N-[(二甲基氨基)[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]亞甲基]-N-甲基-，四氟硼酸鹽)反應(yīng)，制備5-二氧代-吡咯烷-1-基酯。該反應(yīng)可以合宜地在有機(jī)堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進(jìn)行。根據(jù)羧酸的溶解度，該反應(yīng)可以在極性溶劑如二甲基甲酰胺和二噁烷的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約0℃和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫進(jìn)行?？梢栽趩我换衔锏暮铣芍校蛟谑褂米詣?dòng)平行合成方法的化合物庫(kù)的合成中，進(jìn)行此化學(xué)反應(yīng)。
根據(jù)方案7，式10化合物還可以通過(guò)其中X是低級(jí)烷基如甲基或乙基的結(jié)構(gòu)9的羧酸酯與結(jié)構(gòu)HNR6R7的胺或肼的偶合制備，所述結(jié)構(gòu)HNR6R7的胺或肼可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員周知的方法實(shí)現(xiàn)。例如，在極性溶劑如水或甲醇或烷基，在高溫如60℃，必要時(shí)在堿性催化存在下，通過(guò)結(jié)構(gòu)9的羧酸酯與不同結(jié)構(gòu)的胺或肼或它們相應(yīng)的酸加成鹽(如鹽酸鹽)反應(yīng)，可以進(jìn)行此轉(zhuǎn)變。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其許多實(shí)例對(duì)于酯成為酰胺的轉(zhuǎn)變是周知的。

方案8 本發(fā)明化合物的備選合成示于方案8中。根據(jù)此方法，可以將式14的芳基-甲基-酮轉(zhuǎn)化成式15的溴-甲基酮。由任何常規(guī)的方式可以進(jìn)行此反應(yīng)，并且適宜的方法對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員是周知的。例如，幾種方法舉例于＂Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations＂[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.，N.Y.1989，第370-371頁(yè)]中，和于＂Advanced Organic Chemistry＂[J.March，第3版，Wiley Interscience，NY，1985，第529-531頁(yè)]中。例如，在適宜惰性溶劑如鹵代烴(如四氯化碳)中，在有利于該反應(yīng)的其它試劑如布朗斯臺(tái)德或路易斯酸催化劑(如氯化鋁或乙酸)任選存在下，用溴處理式14的甲基酮，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。最佳反應(yīng)溫度取決于是否使用催化劑。在使用氯化鋁的情況下，可以合宜地在約0℃進(jìn)行該反應(yīng)。在其中加入乙酸或其中不使用催化劑的情況下，在約室溫和約80℃之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。備選地，在適宜的非活性溶劑如乙酸乙酯中，優(yōu)選在回流溫度下，通過(guò)用溴化銅(II)處理，可以將式14的甲基酮轉(zhuǎn)化成式15的溴甲基酮。適宜的反應(yīng)條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，如在R.A.Glennon等，J.Med.Chem.2004，47，6034-6041中；在C.Ma等，J.Am.Chem.Soc.2005，127，1463-1472中；在B.A.Bakke等，J.Org.Chem.2005，70，4338-4345中；和在D.L.J.Clive等，J.Org.Chem.2003，68，9247-9254中。式15的芳基-溴甲基酮還可以合宜地由相應(yīng)的芳基酮，使用聚合物承載的過(guò)溴化吡啶氫溴酸鹽制備。反應(yīng)條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，如在J.Habermann等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1999，2425-2427中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很清楚，存在可用于制備式15的溴甲基酮的備選方法，包括但不限于芳烴與溴乙?；寤蜾逡阴；鹊母ト鸬?克來(lái)福特反應(yīng)；2-溴-1-羥基乙基-芳烴的氧化；重氮甲基酮與HBr的反應(yīng)；用衍生自乙酸的Weinreb酰胺對(duì)芳基鋰的處理；和二溴甲基酮的還原。
式15的芳基-溴甲基酮與硫脲反應(yīng)，得到式16的2-氨基-噻唑。通過(guò)在惰性溶劑如醇(例如乙醇或異丙醇)或四氫呋喃中，在回流溫度，用硫脲處理式15的芳基-溴甲基酮，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。用于此反應(yīng)的適宜反應(yīng)條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在J.B.Dickey等，J.Org.Chem.1959，24，187-196中；在E.B.Knott J.Chem.Soc.1947，1656-1659中；在R.L.McKee和J.D.Thayer J.Org.Chem.1952，17，1494-1496中；在J.Breinholt等，J.Heterocycl.Chem.2001，38，569-578中；在M.Okhubo等，Chem.Pharm.Bull.1995；43，1497-1504中；在Y.Katsura等，J.Med.Chem.2000，43，3315-3321中；和在F.Sanchez-Viesca等，Heterocycl.Commun.2003，9，165-170中。
然后，通過(guò)用鹵化劑如溴或N-溴琥珀酰亞胺處理，可以將式16的2-氨基-噻唑轉(zhuǎn)化成式17的2-氨基-5-溴-噻唑。例如，在惰性溶劑如甲醇中，在約室溫和溶劑的回流溫度之間的溫度，合宜地在約室溫，可以用N-溴琥珀酰亞胺處理式16化合物。如果將溴用作鹵化劑，則合宜的溶劑包括二噁烷，乙酸和甲醇，并且可以在約70℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)。用于此鹵化反應(yīng)的反應(yīng)條件是周知的，并且詳細(xì)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，如在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002，4，1363-1365中；在H.Yamamoto等，Bioorg.Med.Chem.2002，10，1535-1545中；在J.C.Quada等，Bioorg.Med.Chem.2001，9，2303-2314中；在E.Ceulemans等，Tetrahedron 1999，55，1977-1988中；在C.Bew等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1982，945-948中；在L.Forlani和A.Medici J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1978，1169-1171中；在H.Tripathy和G.N.Mahapatra J.Ind.Chem.Soc.1975，52，766-767中；和在M.Bosco等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1976，398-402中。
然后，使用Sandmeyer-類型反應(yīng)，可以將式17的2-氨基-噻唑轉(zhuǎn)化成式19的2，5-二溴-噻唑。此反應(yīng)可以在水溶液中，使用亞硝酸鈉或在有機(jī)溶液中，使用亞硝酸異戊酯或亞硝酸叔丁酯進(jìn)行。例如，在水溶液中進(jìn)行反應(yīng)的情況下，可以在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸或硫酸)水溶液存在下，用亞硝酸鈉處理式17的2-氨基-噻唑，得到?jīng)]有分離的中間體重氮鹽。此重氮鹽可以在低于約10℃，并且優(yōu)選低于0℃的溫度制備。然后，可以用可以現(xiàn)場(chǎng)生成的堿金屬鹵化物，更合宜的是鹵化銅處理中間體重氮鹽。合宜的試劑的實(shí)例包括溴化亞銅(I)、硫酸銅(II)/溴化鈉；和溴化鉀。用于此轉(zhuǎn)變的特定反應(yīng)條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在P Chen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，6061-6066中；在R.Houssin等，J.Med.Chem.2002，45，533-536中；在A.Barton等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1982，159-164中；和在T.R.Kelly和F.Lang J.Org.Chem.1996，61，4623-4633中。在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的情況下，可以用亞硝酸烷基酯(優(yōu)選亞硝酸異戊酯或特別優(yōu)選亞硝酸叔丁酯)和溴化亞銅鹽處理式17的2-氨基-噻唑。此反應(yīng)可以使用乙腈作為溶劑進(jìn)行，并且如果要求驅(qū)動(dòng)該反應(yīng)完成，可以最初在室溫，隨后在溫度升高到約65℃的條件下進(jìn)行。用于此轉(zhuǎn)變的特定反應(yīng)條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在D.E.Podhorez等，US 6,096,898；在R.N.Misra等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，2973-2977中；在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002，4，1363-1365中；和在A.T.Ung和S.G.PyneTetrahedronAsymm.1998，9，1395-1407中。
采用類似于在上面對(duì)于制備式7化合物所述的那些反應(yīng)，通過(guò)置換在2-位的溴，可以合宜地將式19的二溴-噻唑轉(zhuǎn)化成苯并咪唑衍生物23。

備選地，可以由式17的氨基噻唑衍生物以兩個(gè)步驟制備式23的苯并咪唑。在第一步驟中，可以將式17的氨基-噻唑轉(zhuǎn)化成式20的硝基-苯胺衍生物?？梢杂扇魏纬Ｒ?guī)的方式進(jìn)行此反應(yīng)。例如，在堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中，在約80℃的溫度，可以用其中X表示離去基團(tuán)如氟或氯的式41的硝基苯衍生物處理式17的氨基-噻唑。適宜于這樣的反應(yīng)的條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在T.Obata等，JP 06056808 Chemical Abstracts CAN 12176161中；在J.Das等，US20040054186中；和在B.S.Jensen等，US 6,380,180中。然后，使用有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員周知的大量程序之一，可以將式20的硝基苯中間體轉(zhuǎn)化成式23的苯并咪唑。例如，可以由下面的方法進(jìn)行該反應(yīng)使用幾種可能的還原程序(在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫，用氯化錫(II)處理，或通過(guò)在貴金屬催化劑如碳載鈀存在下，在醇溶劑如乙醇中的氫化)之一，將硝基還原成NH2基團(tuán)。然后，可以將得到的亞苯基二胺衍生物在甲醇或乙醇或2-甲氧基乙醇中、在回流，用甲脒乙酸鹽或甲酸處理，得到苯并咪唑。確切條件的實(shí)例發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在N.J.Tom等，WO 2004113322中；在B.M.O′Neill等，J.Org.Chem.2002，67，5869-5875中；在H.A.Burch和R.M.Herbst J.Heterocycl.Chem.1966，3，198-201中；和在B.D.Palmer等，J.Med.Chem.1999，42，2373-2382中。根據(jù)在D.S.VanVliet等，TetrahedronLett.2005，46，6741-6743中所述的程序，通過(guò)在微波爐中，用甲酸和氯化錫(II)二水合物處理式20的化合物，也可以在一步中進(jìn)行式20的硝基苯中間體至式23的苯并咪唑的轉(zhuǎn)化。
使用采用式R1—M的有機(jī)金屬試劑的鈀催化偶合，按照Suzuki，Stille或Negishi的周知反應(yīng)條件，其中M表示硼酸，硼酸酯，三甲基錫，三正丁基錫或ZnBr，可以將式23的苯并咪唑轉(zhuǎn)化成式1的本發(fā)明化合物，其中R2表示芳基，并且R1表示雜環(huán)(即式24化合物)。關(guān)于Suzuki反應(yīng)的進(jìn)一步信息可以發(fā)現(xiàn)于A.Suzuki在Modern Arene Chemistry，D.Astruc，Ed.；Wiley-VCH Verlag，Weinheim，2002，第53-106頁(yè)的文章中。關(guān)于Stille反應(yīng)的進(jìn)一步信息可以發(fā)現(xiàn)于M.Kosugi和K.Fugami在Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis；E.-I.Negishi，Ed.；JohnWiley & Sons，Inc.，Hoboken，N.J，2002，pages263-283中的文章中。例如，在合宜的惰性溶劑如極性非質(zhì)子溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如，二噁烷)或水中，在催化量的鈀(0)配合物(例如，四(三苯膦)鈀(0))或可以現(xiàn)場(chǎng)還原以得到鈀(0)的化合物(例如，乙酸鈀(II)或氯化二(三苯膦)鈀(II))存在下，在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦或三叔丁基膦任選另外存在下，或備選地，在鈀(0)與膦配體如雙(三環(huán)己基膦)鈀形成的配合物存在下，并且在無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或磷酸鹽(例如，磷酸鉀或碳酸鈉)存在下，在約室溫和約100度之間，優(yōu)選約室溫和約50度之間的溫度，通過(guò)式23化合物與其中M表示B(OH)2的式R1—M的化合物反應(yīng)，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。在此反應(yīng)中，還可以使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀作為堿。備選地，在合宜的惰性溶劑如二噁烷中，在催化量的鈀(0)配合物(例如，四(三苯膦)鈀(0))或可以現(xiàn)場(chǎng)還原以得到鈀(0)的化合物(例如，乙酸鈀(II)或氯化二(三苯膦)鈀(II))存在下，在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦存在下，在約100℃的溫度，通過(guò)式23化合物與其中M表示SnMe3或SnBu3的式R1—M的化合物反應(yīng)，可以進(jìn)行該反應(yīng)。另一備選方案是在合宜的惰性溶劑如四氫呋喃中，在催化量的鈀(0)配合物(例如，四(三苯膦)鈀(0))或Cl2Pd(dppf)-CH2Cl2)存在下，在約65℃的溫度，通過(guò)式23化合物與式R1—ZnBr的有機(jī)鋅試劑反應(yīng)，進(jìn)行該反應(yīng)。適宜的反應(yīng)條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在J.A.Miller和R.P Farrell TetrahedronLett.1998，39，6441-6444中；和在K.J.Hodgetts和M.T.Kershaw Org.Lett.2002，4，1363-1365中。
通過(guò)鋰-鹵素交換，接著羧化，可以將式23化合物轉(zhuǎn)化成式1的本發(fā)明化合物，其中R1表示COOH(即，式27化合物)。在低溫，例如約-78℃，通過(guò)用丁基鋰處理式23化合物在惰性溶劑如四氫呋喃中的冷卻溶液，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。然后，可以將得到的溶液傾倒到干冰上，或者將干燥二氧化碳?xì)怏w鼓泡通過(guò)該溶液，以得到式1化合物，其中R1表示COOH。
合成式39的5-甲?；?噻唑的大量方法對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。例如，可以由式16化合物以三個(gè)步驟制備式39化合物。第一反應(yīng)可以是使用與上面對(duì)于式20化合物的制備所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，式16化合物至硝基-苯胺衍生物18的轉(zhuǎn)化，然后使用與上面對(duì)于由式20化合物制備式23化合物所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將式18化合物轉(zhuǎn)化成式21化合物。最后，式21的噻唑可以經(jīng)歷Vilesmeier-Haack甲?；磻?yīng)的條件。例如，在作為溶劑的N，N-二甲基甲酰胺中，合宜地在約室溫，可以用由N，N-二甲基甲酰胺和磷酰氯產(chǎn)生的試劑處理式21的噻唑，得到5-甲?；?噻唑。用于Vilsmeier反應(yīng)的適宜反應(yīng)條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在H.Meier和R.Petermann Helv.Chim.Acta 2004，87，1109-1118中；在D.W.Gillon等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1983，341-347中；和在C.Hahnemann和H.Hartmann Helv.Chim.Acta 2003，86，1949-1965中。用于制備式39化合物的其它方法包括(1)式23的溴-噻唑的鈀-催化的羰基化；(2)用N，N-二甲基甲酰胺或?qū)τ趯Ⅳ驶D(zhuǎn)化成有機(jī)鋰試劑已知的類似試劑對(duì)5-lithio-噻唑的處理，所述的5-lithio-噻唑衍生自21、通過(guò)用強(qiáng)堿處理，或衍生自23、通過(guò)鋰-鹵素交換；(3)式30的腈的阮內(nèi)鎳還原；和式27的羧酸成為式54的Weinreb酰胺的轉(zhuǎn)化，然后將其用氫化鋁鋰處理。在鈀(0)或鈀(II)催化劑如四(三苯膦)鈀(0)或氯化雙(三苯膦)鈀(II))存在下，在還原劑如氫化三丁基錫或甲酸存在下，在惰性溶劑如甲苯或二甲基甲酰胺中，在約50-60℃的溫度，通過(guò)用一氧化碳?xì)怏w處理式23的溴-噻唑，可以進(jìn)行鈀-催化的羰基化反應(yīng)。適宜的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在V.P.Baillargeon和J.K.Stille J.Am.Chem.Soc.1983，105，7175-7176；在I.Carelli等，Eur.J.Org.Chem.1999，1471-1473；A.Scoenberg和R.F.Heck J.Am.Chem.Soc.1974，96，7761-7764中；和在I.Pri-Bar和O.Buchman J.Org.Chem.1984，49，4009-4011中。備選方案是在低溫(如-78℃)，在惰性溶劑如四氫呋喃中，用正丁基鋰處理式23化合物，以進(jìn)行鋰-鹵素交換。然后，可以將得到的陰離子用N-甲酰基-嗎啉，N-甲酰基-哌啶或N，N-二甲基甲酰胺處理，得到5-甲?；邕?。用于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在P.Stanetty等，J.Org.Chem.2005，70，567-574中；在P.J.Gilligan等，Heterocycles 2003，60，1329-1337中；在L.N.Lucas等，Eur.J.Org.Chem.2003，155-166中；和在I.C.Choo等，J.Med.Chem.2002，45，5005-5022中。通過(guò)在阮內(nèi)鎳存在下的氫化，可以還原式30的腈。在甲酸水溶液中，在約100℃的溫度，通過(guò)用阮內(nèi)鎳處理該腈，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。對(duì)于條件，參見(jiàn)C.D.Selassie等，J.Med.Chem.1998，41，4261-4272；Y.-A.KimTetrahedron Lett.2003，44，2557-2560；和B.Cao等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，520-521?？梢允褂脷浠惗』X代替氫/阮內(nèi)鎳進(jìn)行該還原反應(yīng)。在鹵代烴(例如，二氯甲烷)或芳族烴(例如，甲苯或氯苯)中，在約0℃的溫度，通過(guò)用氫化二異丁基鋁處理該腈，可以合宜地進(jìn)行此反應(yīng)。對(duì)于細(xì)節(jié)，參見(jiàn)C.A.Dvorak等，J.Med.Chem 2005，48，2229-2238；X.-Z.Wang等，Synlett 2004，469-472；或T.Kline等，Bioorg.Med.Chem.2000，8，73-94。作為最后但非限制性的選擇，在堿如二異丙基乙胺，偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速度的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑任選另外存在下，在惰性溶劑，如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，可以將式27的羧酸通過(guò)用N，O-二甲基-羥基胺鹽酸鹽處理該酸而轉(zhuǎn)化成式54的N-甲氧基-N-甲基酰胺(所謂的Weinreb酰胺)。然后，在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，在約0℃，通過(guò)用氫化二異丁基鋁或氫化鋁鋰處理，可以將得到的酰胺轉(zhuǎn)化成醛。對(duì)于合宜的條件，參見(jiàn)S.Nahm和S.M.WeinrebTetrahedron Lett.1981，22，3815-3818和J.J.Hale等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，3495-3500。

方案8a 可以由衍生自式27的羧酸的酰氯在Arndt-Eistert反應(yīng)中以一步制備其中Ra表示氫的式32化合物(參見(jiàn)F.Arndt和B.Eister Ber.dtsch.Chem.Ges.1935，68，200-208。根據(jù)此方法，通過(guò)用純的或在惰性溶劑如苯中的氯化劑如亞硫酰二氯或草酰氯的處理，可以將所述的羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯，并且該反應(yīng)可以合宜地在約室溫進(jìn)行。在Arndt-Eistert合成的第二步驟中，可以將所述的酰氯用重氮甲烷處理，得到重氮酮，然后將其用氧化亞汞(I)和氧化銀(I)處理，得到需要的式32的羧酸，其中Ra表示氫。可以合宜地將其中Ra表示氫的式32的酸通過(guò)用重氮甲烷處理該酸的醚溶液而轉(zhuǎn)化成式32的甲基酯，其中Ra表示甲基。用于Arndt-Eistert反應(yīng)的適宜條件可以發(fā)現(xiàn)例如于A.Gaucher，et al.Tetrahedron Asymmetry 2005，16，857-864中；在T.Aoyama等，Chem.Pharm.Bull.1981，29，3249-3255中；和在M.N.Samimi等，Heterocycles 1976，5，73-75中。
可以由任何常規(guī)的方式制備式43化合物。例如，它可以由式27的羧酸通過(guò)用硫酸氨基胍處理該酸，然后將混合物在約210℃加熱以得到式43的三唑來(lái)制備。用于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于C.A.Lipinski J.Med.Chem.1983，26，1-6中。
作為上面用于制備式10化合物所述的通用反應(yīng)的特殊情況，可以合宜地由27的羧酸制備式31的酰胺。在此情況下，R6和R7都表示氫。
式30的腈可以由式31的酰胺通過(guò)脫水反應(yīng)制備，或由式23化合物通過(guò)氰化反應(yīng)制備。脫水反應(yīng)可以在本領(lǐng)域周知的各種條件下進(jìn)行。例如，在二氯甲烷中，在低溫(例如，-78℃)，將該酰胺用草酰氯和二甲亞砜的混合物處理，接著加入三乙胺。其它的脫水反應(yīng)條件包括下列在二氯甲烷中，在室溫，用新戊酰氯和吡啶的處理；在吡啶中，在約5℃，用磷酰氯的處理；和在二氯甲烷中，在約40℃，用苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和二異丙基乙胺的處理。反應(yīng)條件可以發(fā)現(xiàn)于C.M.Pedersen和M.Bols Tetrahedron 2005，61，115-122；N.Nakajima等，Tetrahedron 2002，58，3561-3578；A.Narsaiah等，Adv.Synth.Catal.2004，346，1271-1274；R.Delaby等，Bull.Soc.Chim.France1958；409-414；D.S.Bose等，Synthesis 2001，373-375；和R.Kusurkar等，Indian J.Chem.Sect.B.2003，42，3148-3151中。作為另外的實(shí)例，在催化的四(三苯膦)鈀(0)存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，在微波輻照下，通過(guò)用氰化鋅處理式23化合物，可以進(jìn)行所述的氰化反應(yīng)。對(duì)于用于此反應(yīng)的條件，參見(jiàn)M.Alterman等，J.Org.Chem.2000，65，7984-7989?？梢栽诓皇褂梦⒉ㄝ椪盏那闆r下進(jìn)行類似的鈀催化的氰化反應(yīng)。對(duì)于條件的實(shí)例，參見(jiàn)R.Chidambaram Tetrahedron Lett.2004，45，1441-1444；P.E.Maligres等，Tetrahedron Lett.1999，40，8193-8196；D.M.Tschaen等，J.Org.Chem.1995，60，4324-4330；和M.-J.Wu等，Tetrahedron 1999，55，13193-13200。
使用在有機(jī)合成領(lǐng)域中周知的稱作Pinner反應(yīng)的反應(yīng)，可以合宜地將式30的腈轉(zhuǎn)化成式34的亞氨酸酯，其中Ra表示低級(jí)烷基。在約室溫，用無(wú)水氯化氫處理式30的腈與式RaOH的低級(jí)醇的混合物，可以進(jìn)行該反應(yīng)。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在J.B.Chaires等，J.Med.Chem.2004，47，5729-5742中；在J.D.Williams等，J.Med.Chem.2004，47，5766-5772中；和在M.Acemoglyu等，Tetrahedron 2004，60，11571-11586中。
通過(guò)用氨處理，可以合宜地將式34的亞氨酸酯轉(zhuǎn)化成式38的脒?？梢栽诖既軇?例如，乙醇)中并且在約室溫，進(jìn)行該反應(yīng)。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在J.B.Chaires等，J.Med.Chem.2004，47，5729-5742中；在S.Komoriya等，Tetrahedron 2004，12，2099-2114中；和在A.Nicolaides等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2628-2636中。

可以在回流下，在甲醇中，用乙酸肼處理式34的亞氨酸酯，得到式44的5-甲基-1，2，4-三唑。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，在C.A.Lipinski等，J.Med.Chem.1985，28，1628-1636中?？梢杂墒?7的酸開(kāi)始，制備相同的式44化合物。按照此方法，該酸可以通過(guò)在四氫呋喃中，在回流下與羰基二咪唑的反應(yīng)而活化，并且可以將得到的?；溥蚧?imidazolide)中間體用乙酸氨基腙處理，然后在回流下，在四氫呋喃中處理。用于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在P.H.Olesen等，J.Med.Chem.2003，46，3333-3341中。
在堿(如三乙胺)存在下，在乙醇或甲醇中，在約50℃，可以將式30的腈通過(guò)用羥基胺鹽酸鹽處理而轉(zhuǎn)化成式35的羥基脒。備選地，可以將叔丁醇鉀用作堿，并且在此情形下，無(wú)水DMSO是合宜的溶劑，并且該反應(yīng)可以在室溫進(jìn)行。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在P.S.Anderlu等，J.Med.Chem.2005，48，3110-3113中；在J.H.Ansede等，J.Med.Chem.2004，47，4335-4338中；和在M.A.Ismail等，J.Med.Chem.2003，46，4761-4769中。

其中R1表示任選取代的噁二唑環(huán)的式1的本發(fā)明化合物可以由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中周知的反應(yīng)制備，所述的反應(yīng)中的幾種列于B.S.Orlek等，J.Med.Chem.1991，34，2726-2735的出版物中。例如，為了制備其中R1表示3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基的式1的本發(fā)明化合物，可以將式31化合物用N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛在約120℃處理，并且得到的?；咴诙f烷和乙酸的混合物中，在約90℃與羥基胺反應(yīng)，得到需要的產(chǎn)物。在其中R1表示5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基的式1的本發(fā)明化合物的情況下，可以將式35的羥基脒用乙酸酐在約120℃處理，得到需要的噁二唑。在其中R1表示5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基的式1的本發(fā)明化合物的情況下，可以將式48的肼用原乙酸三乙酯在約120℃處理，得到需要的噁二唑。通過(guò)用重氮甲烷處理式27的酸在醚中的溶液得到甲基酯，然后在乙醇中，在回流下，將此酯用水合肼處理，可以制備式48的肼。
為了制備式49的本發(fā)明化合物，可以將式35的羥基脒與光氣等價(jià)物反應(yīng)，得到需要的4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮。適宜的光氣等價(jià)物的幾種實(shí)例在本領(lǐng)域中是周知的，包括碳酸二乙酯(其中，通過(guò)在氫氧化鈉存在下，在乙醇中，在回流下，用所述的試劑處理羥基脒，可以進(jìn)行該反應(yīng))；1，1′-羰基-二咪唑(其中，在堿1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，在二噁烷中，在回流下，用所述的試劑處理羥基脒，可以進(jìn)行該反應(yīng))；氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯(其中，在吡啶中，或在丙醇中在碳酸鉀存在下，用所述的試劑處理羥基脒，并且在約125℃加熱，可以進(jìn)行該反應(yīng))。適宜條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，在S.Kitamura等，J.Med.Chem.2001，44，2438-2450中；在M.H.Gezginci等，J.Med.Chem.2001，44，1560-1563中；和在G.D.Diana等，J.Med.Chem.1994，37，2421-2436中。
可以由式23化合物以兩個(gè)步驟制備式50的本發(fā)明化合物。第一步驟涉及稱作Sonogashira反應(yīng)的鈀-催化偶合反應(yīng)，得到式28的炔，其中Ra表示C(＝O)OCH3。根據(jù)此方法，在鈀(0)催化劑(或鈀(0)的前體)如四(三苯膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)或二(三苯膦)氯化鈀(II)存在下，在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦存在下，在有機(jī)堿(例如，三乙胺或二乙胺或二異丙基乙胺)或無(wú)機(jī)堿(例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉)存在下，并且還在催化量的碘化銅存在下，在溶劑如四氫呋喃中，在約室溫和約50℃之間的溫度，可以用丙炔酸甲酯處理式23化合物。適宜條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在R.P.Hsung等，Tetrahedron Lett.1995，36，4525-4528中；在K.-L.Yu等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2859-2864中；在T.Eckert和J.Ipaktschi Synth.Commun.1998，28，327-336中；和在M.de Kort等，Eur.J.Org.Chem.2000，3085-3092中。然后，在堿(如氫氧化鈉)存在下，在溶劑如乙醇/四氫呋喃中，在約室溫的溫度，可以用羥基胺鹽酸鹽處理得到的式28的中間體，其中Ra表示C(＝O)OCH3，得到式50的本發(fā)明化合物。適宜條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在C.Liljebris等，J.Med.Chem2002，45，1785-1798中；在I.Iwai和N.Nakamura Chem.Pharm.Bull.1966，14，1277-1286中；和在R.G.Micetich和C.G.Chin Can.J.Chem.1970，48，1371-1376中。
式51的本發(fā)明化合物可以由式23的鹵代-噻唑以兩個(gè)步驟制備。第一步驟涉及稱作Sonogashira反應(yīng)的鈀催化偶合反應(yīng)，該反應(yīng)類似于上面所述的反應(yīng)。根據(jù)此方法，在鈀(0)催化劑(或鈀(0)的前體如四(三苯膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)或二(三苯膦)氯化鈀(II))存在下，在催化量的膦配體如三-鄰甲苯基膦存在下，在有機(jī)堿(例如，三乙胺或二乙胺或二異丙基乙胺)或無(wú)機(jī)堿(例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉)存在下，并且還在催化量的碘化銅存在下，在溶劑如四氫呋喃中，在約室溫和約50℃之間的溫度，可以用帶有一個(gè)保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選2-羥基-丙基或三甲代甲硅烷基，最優(yōu)選為三甲代甲硅烷基)的乙炔衍生物處理式23化合物。適宜條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在S.Takahashi等，Synthesis 1980，627-630中；在T.Nussbaumer和R.Neidlein Heterocycles 2000，52，349-364中；在M.S.Khan等，J.Chem.Soc.Dalton Trans.2002，2441-2448中；和在T.H.M.Jonckers等，J.Med.Chem.2002，45，3497-3508中。然后可以除去乙炔保護(hù)基，得到式28的中間體，其中Ra表示氫。在保護(hù)基是三甲代甲硅烷基的情況下，這可以合宜地通過(guò)在甲醇中，在室溫，用碳酸鉀處理保護(hù)的乙炔而完成。在保護(hù)基是2-羥基-丙基的情況下，通過(guò)在甲苯中，在回流下，用氫化鈉處理該中間體，可以實(shí)現(xiàn)該脫保護(hù)。然后，在有或沒(méi)有銅催化的情況下，可以用三甲代甲硅烷基-疊氮化物處理得到的式28的中間體，其中Ra表示氫。在非催化方法中，在溶劑不存在下，在約170℃的溫度，可以進(jìn)行該反應(yīng)。在催化方案中，在銅催化劑(如溴化銅(II)，銅粉，或優(yōu)選碘化亞銅(I))存在下，在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，在約100℃的溫度，可以進(jìn)行該反應(yīng)。適宜條件的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在T.Jin等，Eur.J.Org.Chem2004，3789-3791中；和在T.Balle等，J.Med.Chem.2003，46，265-285中。

可以由式39的醛，根據(jù)A.M.van Leusen等，(J.Org.Chem.1981，46，2069-2072)的方法，制備式52的本發(fā)明化合物。然后，在相轉(zhuǎn)移催化劑溴化四正丁基銨存在下，在水和二氯甲烷的兩相混合物中，在室溫，使用vanLeusen條件，可以用N-(甲苯磺酰基甲基)-N′-(三苯基甲基)-碳二亞胺處理式39的5-甲?；?噻唑，得到三苯甲基保護(hù)的噁唑。在約50℃，在甲醇中，通過(guò)用濃鹽酸處理，可以合宜地除去保護(hù)基團(tuán)，得到式52的本發(fā)明化合物。
式53化合物可以由式27的羧酸以兩個(gè)步驟制備。在第一步驟中，可以將羧酸轉(zhuǎn)化成炔丙基酰胺。大量的反應(yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是周知的，并且這些中的許多可以在目前的情形下使用。例如，在偶合劑存在下，通過(guò)式27的羧酸與炔丙胺反應(yīng)，可以進(jìn)行該轉(zhuǎn)變，它們的許多實(shí)例在肽化學(xué)中本身是周知的。在堿如二異丙基乙胺，偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑任選另外存在下，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，通過(guò)用炔丙胺處理式27的羧酸，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)。然后，使用A.S.K.Hashmi等，(Org.Lett.2004，6，4391-4394)的方法，可以將得到的酰胺轉(zhuǎn)化成噁唑。通過(guò)在二氯甲烷中，在約室溫，用氯化金(III)處理炔丙基酰胺，可以合宜地進(jìn)行該反應(yīng)，得到式53的本發(fā)明化合物。得到相同化合物的備選方法開(kāi)始于式31的酰胺(carboxamide)?？梢詫⒋宋镔|(zhì)與氯丙酮在甲苯中合并，并且將混合物在約110℃加熱，得到相同的產(chǎn)物。用于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于A.Hassner和B.Fischer Tetrahedron 1989，45，6249-6262中。

在惰性溶劑如醚或四氫呋喃中，在約0℃，由式54的Weinreb酰胺，通過(guò)用甲基-鋰或甲基-溴化鎂處理，可以合宜地制備式26的酮。用于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在E.Verner等，J.Med.Chem.2001，44，2753-2771中；在L.B.Schenkel和J.A.Ellman Org.Lett.2003，5，545-548中；和在S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.1981，22，3815-3818中。
可以由式26的酮以三個(gè)步驟制備式55的本發(fā)明化合物。在適宜的溶劑如烴(例如，庚烷)中，在回流下，在迪安-斯達(dá)克榻分水器中除去水的情況下，可以用環(huán)己胺處理該酮，得到亞胺。然后，在低溫(例如，-10℃至約0℃)，使用二異丙基氨基鋰將所述的亞胺去質(zhì)子化，并且將得到的陰離子用乙酸乙酯處理，得到粗制的酮-烯胺。在溶劑如水或甲醇中，酮-烯胺與羥基胺反應(yīng)，得到需要的異噁唑。用于這樣的反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在W.H.Bunnelle等，Synthesis 1997，439-442中。

可以由式27的羧酸以三個(gè)步驟制備式56的本發(fā)明化合物。在第一步驟中，如上所述，通過(guò)用重氮甲烷處理，可以將該酸轉(zhuǎn)化成甲基酯。在第二步驟中，在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，在回流下，可以用乙腈處理該酯，得到?；译?。最后，在堿如乙酸鈉存在下，在溶劑如醇(例如，乙醇)中，在回流下，可以用羥基胺鹽酸鹽處理此中間體，得到5-氨基-異噁唑。用于這樣的反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在K.W.Burow US 4,322,429中。
可以由式38的脒以兩個(gè)步驟制備式57的本發(fā)明化合物。首先，在水中，在0-5℃，可以用次溴酸鈉處理該脒，得到N-溴-脒，其隨后可以在回流的乙醇中，用硫氰酸鉀處理，得到5-氨基-1，2，4-噻二唑。用于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于J.Goerdeler等，Chemische Ber.1960，93，397-405中。
可以由其中Ra表示甲基的式32的甲基酯以兩個(gè)步驟制備式58的本發(fā)明化合物。根據(jù)此方法，可以將其中Ra表示甲基的式32化合物溶解于甲酸乙酯中，然后用氫化鈉處理?？梢詫⒌玫降亩驶衔锶芙庥诩状?水中，用羥基胺鹽酸鹽處理，并且在回流下加熱，得到5(2H)-異噁唑酮。
可以由式30的腈以一個(gè)步驟制備式59的本發(fā)明化合物。根據(jù)此方法，在芳族溶劑(例如，甲苯，苯，二甲苯，硝基苯等)中，在約100℃的溫度，可以用疊氮化鈉和胺鹽(例如，三乙胺鹽酸鹽，二乙胺鹽酸鹽，異丙胺鹽酸鹽等)處理式30化合物，得到四唑產(chǎn)物。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在K.Koguro等，Synthesis 1998，910-914中；在M.B.Young等，J.Med.Chem.2004，47，2995-3008中；和在A.Zhang等，J.Med.Chem.2004，47，165-174中。該反應(yīng)也可以在微波輻照下進(jìn)行(參見(jiàn)，M.Alterman等，J.Org.Chem.2000，65，7984-7989)。備選地，可以使用疊氮化三甲基硅烷代替疊氮化鈉進(jìn)行該反應(yīng)。在此情況下，可以在沒(méi)有溶劑存在下，但是在催化量的氟化四丁基銨存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)可以合宜地在約85℃的溫度進(jìn)行。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在D.Amantini等，J.Org.Chem 2004，69，2896-2898中；在A.B.Pinkerton等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5329-5332中；和在M.J.Schulz等，Org.Lett.2004，6，3265-3268中。

方案12 合成式24化合物的備選方法示于方案12中。根據(jù)此方法，可以?；?0的甲基-取代的雜環(huán)，得到式61的酮。此反應(yīng)可以使用任何常規(guī)的方式進(jìn)行。例如，可以合宜地用堿如氨基鈉或氨基鉀或二異丙基氨基鋰處理式60化合物。在使用氨基鈉或氨基鉀時(shí)，可以合宜地使用常規(guī)方法在氨中制備堿，然后，可以由醚置換氨作為溶劑。在使用二異丙基氨基鋰作為堿時(shí)，合宜的溶劑是四氫呋喃。一旦形成并且在沒(méi)有分離的情況下，由甲基-取代的雜環(huán)形成的堿可以用?；瘎┤缙渲蠷1表示低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基的式ArC(＝O)OR1的酯處理，或備選地用式ArC(＝O)OC(＝O)Ar的酸酐處理。在約室溫和約40℃的溫度進(jìn)行該反應(yīng)。用于此反應(yīng)的適宜條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在D.R.Howton和D.R.V.Golding J.Org.Chem.1950，15，1-7中；在A.Ohsawa等，Chem.Pharm.Bull.1978，26，3633-3640中；在Jahangir等，Can.J.Chem.1990，68，587-591中；和在F.Gellibert等，J.Med.Chem.2004，47，4494-4506中。備選地，在乙醇中，在回流下，可以用苯甲酸乙酯和乙醇鉀處理式60化合物，以得到式61化合物。用于此反應(yīng)的適宜條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在A.Dornow和K.Bruncken Chem.Ber.1950，83，189-193中。作為另一備選方案，在二甲氧基乙烷中，在回流下，可以用苯甲酸甲酯和氫化鈉處理式60化合物，以得到式61化合物。用于此反應(yīng)的適宜條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在J.F.Wolfe等，J.Org.Chem.1974，39，2006-2010中。
使用本領(lǐng)域中周知的大量溴化劑之一，可以合宜地將式61的酮轉(zhuǎn)化成式62的溴-酮。在惰性溶劑如四氫呋喃中，在室溫，可以用過(guò)溴化吡啶氫溴酸鹽處理式51化合物。適宜條件的實(shí)例可見(jiàn)例如于F.Gellibert等，J.Med.Chem.2004，47，4494-4506中。或者通過(guò)用溴處理，并且在催化劑如氫溴酸或氯化鋁任選另外存在下，在惰性溶劑中。在存在氯化鋁時(shí)，醚可以是合宜的溶劑；否則乙酸可以是合宜的溶劑。該反應(yīng)可以合宜地在室溫進(jìn)行。適宜條件的實(shí)例可見(jiàn)例如于K.C.Rupert等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，347-350中；在B.Eister和E.Endres Liebigs Ann.Chem.1970，734，56-69中；在J.M.Smith，Jr.等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，3997-4000中。
然后，使用與上面所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將式62的溴-酮轉(zhuǎn)化成式24的本發(fā)明化合物。例如，使用與用于制備式16化合物所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將式62的溴-酮轉(zhuǎn)化為式63的噻唑。使用與用于制備式19化合物所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將式63的噻唑轉(zhuǎn)化成式64的溴-噻唑，并且使用與用于由式19的溴-噻唑制備式23化合物所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將得到的式64的溴-噻唑轉(zhuǎn)化成需要的式24的噻唑。備選地，由與用于制備式20化合物所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將式63的噻唑轉(zhuǎn)化成式65的苯胺衍生物，然后，使用與用于由式20的苯胺衍生物制備式23化合物所述的反應(yīng)類似的反應(yīng)，可以將式65化合物轉(zhuǎn)化成式24的噻唑。

可以合宜地由式32的酯通過(guò)水解制備式71的羧酸。此反應(yīng)在本領(lǐng)域中是周知的，并且可以從各種條件中進(jìn)行選擇以使其進(jìn)行。例如，在水溶液中，或優(yōu)選在水和四氫呋喃的混合物中，可以用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鋰處理式32的酯。該反應(yīng)可以在約0℃和回流溫度之間，合宜地在約室溫進(jìn)行。
在偶合劑存在下，由式71的羧酸，通過(guò)用氨或氨的酸加成鹽如氯化銨處理，可以合宜地制備式72的酰胺，所述的偶合劑中的許多在化學(xué)領(lǐng)域，特別是在肽化學(xué)領(lǐng)域中是周知的。例如，在適宜的堿如二異丙基乙胺存在下，在偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑任選另外存在下，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，可以用氨或氯化銨處理式71的羧酸。
由式27的羧酸，可以合宜地制備式73的異羥肟酸衍生物，其中Ra表示氫或低級(jí)-烷基。在適宜的堿如二異丙基乙胺存在下，在偶合劑如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽存在下，并且在提高反應(yīng)速率的物質(zhì)如1-羥基苯并三唑或1-羥基-7-氮雜苯并三唑任選另外存在下，在惰性溶劑如氯代烴(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在約0度和約室溫之間的溫度，優(yōu)選在約室溫，可以將該羧酸用羥基胺鹽酸鹽處理(以制備式73化合物，其中Ra表示氫)或用低級(jí)-烷氧基-胺鹽酸鹽處理(以制備式73化合物，其中Ra表示低級(jí)-烷基)。

由式27的羧酸以兩個(gè)步驟可以合宜地制備式74的氰基-酰胺衍生物。在第一步驟中，可以將式27的羧酸轉(zhuǎn)化成活化衍生物如酰氯或酐，或?；＿@可以通過(guò)如下進(jìn)行在惰性溶劑如芳族烴(例如，苯)或二氯甲烷存在或不存在下，將式27化合物與通常用于將羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯的試劑如亞硫酰二氯或草酰氯反應(yīng)。在使用亞硫酰二氯的情況下，可以在約80度的溫度進(jìn)行該反應(yīng)。在使用草酰氯的情況下，可以合宜地在約室溫的溫度進(jìn)行該反應(yīng)。然后，在堿如氫氧化鈉存在下，在水溶液中，可以用氨腈處理酰氯(或其它的活性酸衍生物)。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在C.T.Supuran等，J.Enz.Inhib.1999，14，289-306中；和在J.Dannheim等，EP 601416中。
由式23的溴-噻唑，可以合宜地制備式76的三氟乙醇。根據(jù)此方法，可以在四氫呋喃中，在室溫，通過(guò)將式23的溴-噻唑通過(guò)與丁基-鋰的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的有機(jī)鋰試劑，然后用三氟乙酸乙酯處理，得到三氟甲基酮。然后，在甲醇中，在室溫，通過(guò)用硼氫化鈉處理，可以將此酮還原，得到式76的三氟乙醇。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯而易見(jiàn)的是，存在可以用來(lái)進(jìn)行該酮的還原的備選試劑，包括但不限于氫化鋁鋰和Red-Al。適宜于此轉(zhuǎn)變的條件可以發(fā)現(xiàn)于文獻(xiàn)中，例如在A.Gossauer等，J.Am.Chem.Soc.2004，126，1772-1780中。備選地，在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在約室溫，由式39的噻唑-甲醛(carboxaldehyde)，通過(guò)用三氟甲基化試劑如三甲基(三氟甲基)硅烷處理，可以合宜地制備式76的三氟乙醇。適宜于此反應(yīng)的條件可以發(fā)現(xiàn)于G.K.Surya Prakash等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，393中。
苯并咪唑類似物的單取代異構(gòu)體的制備 在此方法中，可以根據(jù)方案14合成通用結(jié)構(gòu)88和89的酯化合物。在此方法中，可以通過(guò)重結(jié)晶或通過(guò)色譜方式如采用超臨界流體色譜，分離2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-R2-噻唑-5-羧酸乙酯或其它酯和2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-R2-噻唑-5-羧酸乙酯或其它酯的異構(gòu)體混合物。將得到物-分開(kāi)的異構(gòu)體用去甲基化試劑如三溴化硼處理，然后接著用烷基化劑Ra-X處理，其中X是離去基團(tuán)?？梢栽砘パ苌?，以得到酸，所述的酸還可以如上所述進(jìn)一步衍生為例如酰胺。

方案14 苯并咪唑類似物的5-，6-二-取代異構(gòu)體的制備的描述 在此方法中，可以根據(jù)方案15合成通用結(jié)構(gòu)95的酯化合物。在此方法中，可以用去甲基化試劑如三溴化硼處理，然后接著用新戊酰氯或類似的新戊酰試劑處理，以進(jìn)行新戊酸酯92的形成。然后，可以將化合物92用烷基化劑Ra-X處理，其中X是離去基團(tuán)，從而產(chǎn)生化合物93。然后，可以將化合物93用酯裂開(kāi)條件，如用乙醇鈉在乙醇中處理，產(chǎn)生化合物94。然后，可以將化合物94在烷基化條件下處理，以引入Rb并且得到化合物95。可以皂化酯衍生物，以得到酸，所述的酸還可以如上所述進(jìn)一步衍生為例如酰胺。

方案15 下面的實(shí)施例用來(lái)更具體地舉例說(shuō)明本發(fā)明。但是，它們不以任何方式限制其范圍。
實(shí)驗(yàn)流程和實(shí)施例 生物化學(xué)特性分析材料和方法 由Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞純化全長(zhǎng)的活性GST-Plk1，并且在大腸桿菌中純化全長(zhǎng)GST-p53。抗磷酸p53抗體購(gòu)自Cell Signaling Technology。銪共軛抗兔抗體購(gòu)自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。APC-共軛抗-GST抗體購(gòu)自Prozyme。
向2微升在DMSO中的化合物(0.6nM-4mM)或用于對(duì)照孔的普通DMSO中，加入38微升的20mM HEPES pH 7，50mM NaCl，10mMMgCl2，0.5mM TCEP，0.1mM原釩酸鈉，0.1mg/ml BSA，和0.05％TritonX-100(激酶分析緩沖液)。將8微升的化合物溶液加入到384-孔黑色微量滴定板中，接著加入6微升在激酶分析緩沖液中的GST-p53(17ug/ml)和ATP(333uM)。然后，加入6微升在激酶分析緩沖液中的GST-Plk1(3ug/ml)，并且將溶液在37℃溫育35分鐘。加入6微升含有43mM EDTA的溶液，以使反應(yīng)停止，和在20mM HEPES pH7，50mM NaCl，和0.5mg/ml BSA(抗體結(jié)合緩沖液)中1600稀釋的抗磷酸-p53抗體，并且將溶液在37℃溫育30分鐘。然后，加入6微升在抗體結(jié)合緩沖液中含有9nM銪共軛抗兔抗體和120nM APC共軛抗-GST抗體的溶液，并且將混合物在室溫溫育1.5小時(shí)。在Envision讀數(shù)器(PerkinElmer Life and AnalyticalSciences)上讀出HTRF信號(hào)。
生物化學(xué)分析的結(jié)果 實(shí)施例 結(jié)構(gòu) 系統(tǒng)名稱IC50 #(μM)















化學(xué)合成流程 下列實(shí)施例舉例說(shuō)明用于合成本發(fā)明化合物和制劑的優(yōu)選方法。此外，可能存在其它合成這些分子的路線。
試劑購(gòu)自Aldrich，Sigma，Maybridge，Advanced ChemTech，和Lancaster或如下所指出的其它供應(yīng)商，并且在沒(méi)有進(jìn)一步純化下使用。
示例化合物的純度由分析HPLC確定，其中化合物的純度如由在214nm的UV吸收判斷不超過(guò)85％，該化合物由制備HPLC純化。下面給出用于分析和制備HPLC的條件。
分析HPLC 用Waters 600 LC泵和Supelco Discovery C18柱(5μm，50mm x 4.6mm)進(jìn)行分析HPLC。將移動(dòng)相A(在水中的0.1％甲酸)和B(在乙腈中的0.1％甲酸)以5％B在5分鐘后升至98％B的梯度使用，在2mL/分鐘的流量下保持4分鐘。光電二極管陣列(PDA)檢測(cè)采用Waters 996 PhotodiodeArray Detector，范圍210-400nm UV，并且ELS檢測(cè)采用PolymerLaboratories PL-ELS 1000(氮?dú)饬髁?.3L/分鐘。霧化器溫度80℃，蒸發(fā)溫度110℃)。質(zhì)譜儀是以電噴霧電離模式運(yùn)行的Micromass ZQ。
制備HPLC 除非另外具體指明，化合物由HPLC方法A純化。
方法A 要求純化的樣品用Waters質(zhì)量引導(dǎo)純化系統(tǒng)純化，該系統(tǒng)利用Waters600LC泵，Waters Xterra C18柱(5μm，19mm x 50mm)和Micromass ZQ質(zhì)譜儀，以陽(yáng)離子電噴霧電離模式運(yùn)行。將移動(dòng)相A(在水中的0.1％甲酸)和B(在乙腈中的0.1％甲酸)以5％B在7分鐘內(nèi)升至30％B的梯度使用，在20mL/分鐘的流量下保持1分鐘。其中甲酸被三氟乙酸代替的梯度也可以使用；還可以采用沒(méi)有使用酸改性劑的梯度。
方法B 還使用Gilson 215液相處理器，Gilson 819注射模塊，Gilson 322泵和具有的YMC-Pack ODS-A AA-12S11-L530WT SH-36605-10P 75 x 30I.D.S-10μm，12mm柱的Gilson UV/VIS-155檢測(cè)器系統(tǒng)進(jìn)行純化。使用的移動(dòng)相是乙腈和純水。
中間體的制備 為實(shí)施例1、2和隨后實(shí)施例制備的中間體 2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
在80mL的乙腈中，在回流下攪拌，由2-氨基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(15.21g，61.25mmol.)(Lancaster)與1.1當(dāng)量的CuCl2和1.1.eq.的亞硝酸叔丁酯反應(yīng)20min，制備2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(12，71g，收率78％)。此時(shí)，除去乙腈，并且將剩余物用～100mL的乙酸乙酯稀釋，用30mL的3N鹽酸水溶液洗滌，接著用水洗滌。用MgSO4干燥乙酸乙酯層，過(guò)濾，然后真空濃縮。粗制產(chǎn)物由用在己烷中的5至30％EtOAc洗脫的ISCO硅膠快速柱純化，以78％的收率得到產(chǎn)物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.77(m，2H)；7.41(m，3H)；4.26(q，J＝Hz，2H)；1.23(t，J＝Hz，3H)。MS M/z 268(M+1) 為實(shí)施例1、2和隨后實(shí)施例制備的中間體 2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
于<5℃，將5，6-二甲氧基苯并咪唑(470mg，2.64mmol)加入到NaH(60％，在礦物油中，112mg，2.8mmol)在NMP(5ml)中的懸浮液中。將混合物攪拌20min，然后在2-3min內(nèi)加入2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(589mg，2.2mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液。將混合物于RT攪拌2.5hrs。加入水(15ml)，并且攪拌20min。通過(guò)過(guò)濾收集固體，提供產(chǎn)物2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(753mg。收率84％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.44(s，1H)；7.87-7.90(m，2H)；7.72(2，1H)；7.44-7.49(m，3H)；7.30(s，1H)；4.32(q，J＝Hz，2H)；3.98(s，3H)；3.97(s，3H)；1.33(t，J＝Hz，3H)。MS M/z 410(M+1)。
為實(shí)施例2制備的中間體 2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯
將2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(134mg，0.5mmol)，苯并咪唑(Aldrich)(73.8mg，0.625mmol)和LiN(TMS)2(1N四氫呋喃溶液，0.63ml)在四氫呋喃(2ml)中的混合物在微波爐中，于120℃加熱30min。加入水(3ml)，并且將混合物過(guò)濾，用水和乙酸乙酯洗滌，在空氣流中干燥，得到2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(108mg，61％)。將水溶液濃縮，以除去四氫呋喃，然后用乙酸乙酯萃取，以回收另外量的產(chǎn)物(100mg，75％純)。1H-NMR(CDCl3)8.84(s，1H)；8.16(d，1H)；7.81-7.90(m，3H)；7.39-7.58(m，5H)；4.37(q，2H)；1.27(t，3H)。MS M/z 350(M+1)。
用于制備可以用于合成本發(fā)明化合物的取代的苯并咪唑的通用方法可以發(fā)現(xiàn)于J Med.Chem.2000，43，4084-4097；Synthetic Comm.1998，28，4137-4142；J.Med.Chem.1987，30，2216-2221；和J.Org.Chem.1985，50，2205-2210中。
用于苯并咪唑的通用程序 二氨基苯是可商購(gòu)的，或者在甲醇或乙酸乙酯中，在大氣壓的氫氣下，在室溫，通過(guò)用5％碳載鈀的催化氫化，由鄰-二硝基苯或鄰-硝基-苯胺制備。監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，這通常需要幾個(gè)小時(shí)至過(guò)夜反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并且通過(guò)硅藻土洗滌。將濾液真空濃縮，得到鄰-二氨基苯。然后，在甲酸中，將鄰-二氨基苯在回流下攪拌1-2hrs。在真空除去甲酸后，將剩余物用水稀釋，并且用15％ NaOH中和至大約pH＝8。并且固體過(guò)濾，用水洗滌，且在空氣中干燥。
5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由4，5-二甲氧基-1，2-二硝基苯(5.68g，24.9mmol)制備5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑(2.57g，14.9mmol，收率60％)。1H-NMR(CDCl3)10.41(s，1H)；7.95(s，1H)；7.06(s，2H)；3.90(s，6H)。MS M/z 179(M+1)。
5，6-二氯-1H-苯并咪唑
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由1，2-二氨基-4，5-二氯苯(5.73g，0.324mol)制備5，6-二氯-1H-苯并咪唑(6.06g，0.324mol，收率100％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.30(s，1H)；7.83(s，2H)。MS M/z 188.(M+1)。
5-甲氧基-1H-苯并咪唑
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由1，2-二氨基-4-甲氧基苯二鹽酸鹽(11.2g，53，3mmol)制備5-甲氧基-1H-苯并咪唑(7.5g，50.4mmol，收率95％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.14(s，1H)；7.46(d，1H)；7.08(s，1H)；6.82(d，1H)；3.79(s，3H)。MSM/z 149.(M+1)。
3H-咪唑并[4，5-f]喹啉
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由喹啉-5，6-二胺制備3H-咪唑并[4，5-f]喹啉。1H-NMR(CDCl3)8.87-9.30(m，2H)；8.19(s，1H)；7.94(s，2H)；7.50(q，1H)。MS M/z 170(M+1)。
4-羥基-1H-苯并咪唑
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由2，3-二硝基苯酚制備4-羥基-1H-苯并咪唑。MS M/z 135(M+1)。
6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由5-氯-4-甲基-2-硝基苯胺制備6-氯-5-甲基-1H-苯并咪唑。1H-NMR(CDCl3)8.23(s，1H)；7.64(s，1H0；7.56(s，1H)；4.40(s，3H)。MS M/z 167(M+1)。
1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，由2-氨基-3-硝基苯甲酸甲基酯制備1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。M/z 177(M+1)。
1，8-二氫-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘
通過(guò)硝化可商購(gòu)的4，5-二氫-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-胺，接著用上面用于苯并咪唑的通用程序中所述的反應(yīng)條件處理，制備1，8-二氫-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘。
用于由2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酯形成酰胺的通用程序 在密封管中，將在胺的醇或水溶液中的2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯于85-130℃加熱2-5hrs。通過(guò)向混合物中加入水而將產(chǎn)物沉淀出，并且在空氣中干燥，或如果反應(yīng)物中含有大量的副產(chǎn)物，則由制備HPLC純化。
用于實(shí)施例26的中間體及相關(guān)的類似物的制備 2，4-二溴-噻唑-5-甲醛
向2，4-噻唑烷二酮(工業(yè)級(jí)，90％；19.1g，147mmol)和POBr3(210g，734mmol)在0℃的混合物中，滴加二甲基甲酰胺(12.5ml，161.5mmol)。將得到的固體加熱至105℃ 8hrs。通過(guò)冷卻固化深色油狀物。加入大量的冰，以猝滅過(guò)量的POBr3。將沉淀物過(guò)濾，并且將濾液用3 x 200mlCH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)物用50ml飽和NaHCO3和100ml鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，提供褐色固體。將粗制物由用0至5％乙酸乙酯/己烷的快速色譜純化，提供2，4-二溴-噻唑-5-甲醛(14.8g，37％)，為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.89(s，1H)。
2，4-二溴-噻唑-5-羧酸
將固體高錳酸鉀(2.19g，13.85mmol)滴加到，4-二溴-噻唑-5-甲醛(2.5g，9.23mmol)在水(20ml)中的熱懸浮液中。反應(yīng)的進(jìn)展由HPLC監(jiān)測(cè)。加入更多的高錳酸鉀，直到所有的醛被消耗掉。在深色懸浮液在熱的同時(shí)過(guò)濾。將濾液冷卻，并且用濃鹽酸酸化至pH＝2至3。將得到的沉淀物濾出，提供白色固體，為需要的產(chǎn)物。將濾液凍干，并且加入甲醇以溶解余下的酸產(chǎn)物。將懸浮液過(guò)濾，并且將濾液真空濃縮。將兩批合并，得到2，4-二溴-噻唑-5-羧酸1.8g(68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)。
2，4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯
將2，4-二溴-噻唑-5-羧酸(1.7g，5.92mmol)在甲醇(20ml)中的溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(920mg，5.92mmol)處理。將混合物于環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并且加入水(30ml)。然后將混合物用3 x 30mL的EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。將粗制物由快速色譜(0至5％ EtOAc/己烷)純化，提供2，4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯(1.4g，78％)，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.91(s，3H)。
4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯
于0℃，向5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑(1.0g，5.65mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的溶液中，加入NaH(60％分散液；339mg，8.475mmol)。在氣體逸出停止后，加入2，4-二溴-噻唑-5-羧酸甲酯(1.7g，5.65mmol)。將得到的溶液于環(huán)境溫度攪拌1hr。加入50ml水。將懸浮液攪拌10min，并且過(guò)濾，提供4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(1.6g，73％)，為淡褐色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，4.03(s，3H)，7.32(s，1H)，7.58(s，1H)，8.39(s，1H)。
實(shí)施例 實(shí)施例1 2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
將2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(180mg，0.44mmol)懸浮在THF(4ml)，NaOH(15％，1.5ml)和水(2ml)中，并且將混合物于40-50℃攪拌3hrs。在除去THF后，將剩余物用乙酸乙酯(2x 2mL)萃取。然后，將水層用3N HCl中和至pH＝3。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且用水洗滌，在空氣流中干燥，得到2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸(147mg，0.38mmol，88％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.74(s，1H)；7.80(s，1H)；7.57-7.63(m，2H)；7.40-7.56(m，3H)；7.38(s，1H)；3.83(d，6H)。MS M/z 382(M+1)。
實(shí)施例2 2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
將2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯以類似于實(shí)施例1的方式水解，制備2-(苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MS M/z 322(M+1)。
實(shí)施例3 2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(75mg，0.21mmol)和氫氧化銨制備2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺。采用三氟乙酸的制備HPLC，9.1mg，13％收率。MS M/z321(M+1)。
實(shí)施例4 2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似于用于實(shí)施例1的方式，由5-甲基苯并咪唑(Aldrich)和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.90(d，1H)；8.18-8.24(m，2H)；8.12(d，1/2H)；8.00(s，1/2H)；7.69(d，1/2H)；7.60(s，1/2H)；7.31-7.43(m，3H)；7.18-7.26(m，1H)；2.46(d，3H)。MS M/z 336(M+1)。
實(shí)施例5 2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似于用于實(shí)施例1所述的方式，由5，6-二甲基苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.82(s，1H)；7.98(s，1H)；7.82-7.92(m，2H)；7.58(s，1H)；7.42-7.52(m，3H)；2.39(s，3H)；2.38(s，3H)。MS M/z 350(M+1)。
實(shí)施例6 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(80mg，0.20mmol)和在乙醇中的氨(29molar)制備2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺。產(chǎn)物由制備HPCL分離7.7mg，36％收率。1H-NMR(DMSO-D6)8.78(s，1H)；7.80-7.90(m，4H)；7.789s，1H)；7.40-7.55(m，3H)；7.38(s，1H)；3.84(s，3H)；3.83(s，3H)。MS M/z 381(M+1)。
實(shí)施例7 2-(4-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(7-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似于用于實(shí)施例1所述的方式，由4-羥基-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(4-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(7-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.84(s，1H)；7.86-7.92(m，2H)；7.66(d，1H)；7.42-7.52(m，3H)；7.27(t，1H)；6.80(d，1H)。MS M/z 338(M+1)。
實(shí)施例8 1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸和3-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸
類似于用于實(shí)施例1所述的方式，由5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸和3-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-3H-苯并咪唑-4-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)9.20(d，1H)；8.84(s，1/2H)；8.32(dd，1-1/2H)；8.60(dd，1H)；7.82-7.92(m，2H)；7.48-7.55(m，3H)。MS M/z 366(M+1)。
實(shí)施例9 2-(8H-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(8H-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似于用于實(shí)施例1所述的方式，由8H-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(8H-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(8H-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z 380(M+1)。
實(shí)施例10 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(48.8mg，0.12mmol)和在甲醇中的二甲基胺(2molar)制備2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺。產(chǎn)物由制備HPLC分離15mg，30％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.81(s，1H)；7.84(s，1H)；7.73-7.79(m，2H)；7.44-7.59(m，3H)；7.40(s，1H)；3.91(s，3H，NCH3)，3.86(s，3H)；3.01(s，3H)；2.74(s，3H)。MS M/z 409(M+1)。
實(shí)施例11 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(30mg，0.07mmol)和在甲醇中的乙胺(2molar)制備2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基酰胺。產(chǎn)物由制備HPLC分離16mg，56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.81(s，1H)；8.53(t，1H)；7.88-7.69(m，3H)；7.55-7.44(m，3H)；7.40(s，1H)；3.88(s，3H)；3.85(s，3H)；3.25(q，2H)；1.08(t，3H)。MS M/z 409(M+1)。
實(shí)施例12 2-氯-4-苯基-噻唑-5-腈
將2-氯-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(1g，3.74mmol)在四氫呋喃(10ml)和NaOH(15％，4.8ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?hr。在除去四氫呋喃后，將水層用鹽酸水溶液(3N)中和至～pH＝3。將固體過(guò)濾，并且用水洗滌，在空氣中干燥，得到2-氯-4-苯基-噻唑-5-羧酸(0.83g)。然后，將該酸溶解于乙腈中，并且加入EDC(0.62g，4mmol)。將混合物在氨氣球下攪拌2hrs。除去乙腈，將剩余物用乙酸乙酯稀釋，并且用水洗滌。用MgSO4干燥乙酸乙酯溶液。在除去MgSO4和溶劑后，將剩余物用四氫呋喃(10ml)稀釋，接著加入三乙胺(0.5ml)。將混合物在冰中冷卻，并且滴加三氟乙酸酐(0.85ml)。在加入之后，將反應(yīng)混合物于RT攪拌過(guò)夜。然后，用乙酸乙酯稀釋混合物，并且用飽和碳酸氫鈉洗滌，用MgSO4干燥。在除去硫酸鎂和溶劑之后，將剩余物由Isco(在己烷中的0-20％梯度乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(287.9mg，總的收率35％)。1H-NMR(CDCl3)8.07-8.13(m，2H)；7.47-7.53(m，3H)；4.11(q，1H)；1.22(t，3H)。MS M/z 221(M+1) 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈
由5，6-二甲氧基苯并咪唑(76mg，0.43mmol)和如實(shí)施例1中所述的2-氯-4-苯基-噻唑-5-腈(63mg，0.28mmol)，制備2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈(48.8mg，收率47％)。MS M/z 363(M+1) 5，6-二甲氧基-1-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-1H-苯并咪唑
將2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-腈(261mg，0.72mmol)，疊氮化鈉(220mg)和氯化銨(250mg)在N-甲基吡咯烷酮(2.5ml)中的混合物于110℃攪拌1hr。加入水，并且將混合物用二氯甲烷萃取。在除去溶劑后，將剩余物由HPLC純化，得到產(chǎn)物(138.1mg，收率47％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.78(s，1H)；8.21-8.29(m，2H)；7.86(s，1H)；7.36-7.50(m，3H)；3.90(s，3H)；3.88(s，3H)。MS M/z 406(M+1)。
實(shí)施例13 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸環(huán)丙基酰胺
如上面在通用酰胺形成程序中所述，由2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(24mg，0.06mmol)和在甲醇中的環(huán)丙胺(4molar)制備2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸環(huán)丙基酰胺。產(chǎn)物由制備HPLC分離10mg，40％。1H-NMR(DMSO-D6)8.8(s，1H)；8.54(t，1H)；7.80-7.87(m，2H)，7.41-7.55(m，3H)；7.38(s，1H)；3.90(s，3H)；3.86(s，3H)；3.25(q，2H)；1.08(t，3H)。MS M/z 421(M+1)。
實(shí)施例14 2-(5-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似于對(duì)于實(shí)施例1所述的方式，由5-氯苯并咪唑(Aldrich)和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MSM/z356(M+1)。
實(shí)施例15 2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似于對(duì)于實(shí)施例1所述的方式，由5-甲氧基-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)8.88(d，1H)；8.17(d，1/2H)；7.80(s，1/2H)；7.82-7.92(m，2H)；7.71(d，1H)；7.41-7.54(m，3H)；7.00-7.13(m，1H)；3.82(s，3H)。MS M/z 351(M+1)。
實(shí)施例16 2-(5-氯-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似于對(duì)于實(shí)施例1所述的方式，由5-氯-6-甲基苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5-氯-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MSM/z 370(M+1)。
實(shí)施例17 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(22.8mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(17.6mg，43％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.63(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.83(s，1H)；7.49-7.54(m，2H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.06(ddd，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)；3.82(s，3H)。MSm/z 412(M+1)。
實(shí)施例18 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-二甲氧基苯基硼酸(27.3mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26.4mg，60％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.45(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.86(s，1H)；7.66(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.40(s，1H)；7.08(d，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.84(s，3H)；3.82(s，3H)。MS m/z 442(M+1)。
實(shí)施例19 4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(26.2mg，0.15mmol)得到4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.2mg，19％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.79(br.s.，1H)；8.84(s，1H，)；8.22(dd，1H)；8.01(ddd，1H)；7.81(s，1H)；7.57(t，1H)；7.39(s，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)。MS m/z 434(M+1)。
實(shí)施例20 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氟苯基硼酸(21mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸(7.8mg，20％)，為白色固體。MS 400m/z(M+1)。
實(shí)施例21 4-(2-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2-氯苯基硼酸(23.5mg，0.15mmol)得到4-(2-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(19.2mg，46％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.63(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.73(s，1H)；7.59-7.65(m，2H)；7.51(td，1H)；7.46(d，1H)；7.39(s，1H)；3.85(s，3H)；3.81(s，3H)。MS m/z 416(M+1)。
實(shí)施例22 4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-亞甲二氧基苯硼酸(24.9mg，0.15mmol)得到4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(10.5mg，25％)，為白色固體。MSm/z 426(M+1)。
實(shí)施例23 4-(3，4-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-二氯苯基硼酸(28.6mg，0.15mmol)得到4-(3，4-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(15.9mg，35％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.81(br.s.，1H)；8.85(s，1H)；8.25(d，1H)；7.97(dd，1H)；7.81(s，1H)；7.79(d，1H)；7.39(s，1H)；3.85(s，3H)；3.87(s，3H)。MS m/z 450(M+1)。
實(shí)施例24 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-異丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-異丙基苯基硼酸(24.6mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-異丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸(18.6mg，44％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.61(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.88(s，1H)；7.83(t，1H)；7.74(dt，1H)；7.39(s，1H)；7.40(t，1H)；7.36(dt，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)；2.93-3.03(m，1H)；1.26(d，6H)。MSm/z 424(M+1)。
實(shí)施例25 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和噻吩-3-硼酸(19.2mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸(30.1mg，78％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.74(br.s.，1H)；8.84(s，1H)；8.55(dd，1H)；7.91(dd，1H)；7.86(s，1H)；7.66(dd，1H)；7.40(s，1H)；3.891(s，3H)；3.85(s，3H)＝。MS m/z 388(M+1)。
實(shí)施例26 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-對(duì)甲苯基-噻唑-5-羧酸
向4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)，4-甲基苯基硼酸(20.4mg，0.15mmol)在乙二醇二甲醚(1ml)中的溶液中，加入Na2CO3(2M，100μL，0.2mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(4mg，0.005mmol)。將混合物加熱至100℃ 3hrs。蒸發(fā)溶劑，并且加入2ml水。然后將其用2 x 3ml EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物真空濃縮。向此粗制物中，加入THF(0.5ml)，水(0.5ml)，甲醇(0.2ml)和NaOH(20mg，0.05mmol)。將混合物加熱至60℃ 3hrs。蒸發(fā)溶劑，并且粗制物由制備-HPLC純化，提供2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-對(duì)甲苯基-噻唑-5-羧酸(21.1mg，53％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.57(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.83(m，3H)；7.39(s，1H)；7.31(d，2H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)，2.39(s，3H)。MS m/z396(M+1)。
實(shí)施例27 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-鄰甲苯基-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2-甲基苯基硼酸(20.4mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-鄰甲苯基-噻唑-5-羧酸(22.5mg，57％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.43(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.68(s，1H)；7.41(d，1H)；7.40(s，1H)；7.31-7.39(m，2H)；7.27(td，1H)；3.85(s，3H)；3.81(s，3H)；2.29(s，3H)。MS m/z 396(M+1)。
實(shí)施例28 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(22.8mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸(20.3mg，49％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm13.53(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.94(d，1H)；7.83(s，1H)；7.39(s，1H)；7.05(d，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.84(s，3H)。MSm/z 412(M+1)。
實(shí)施例29 4-(2，3-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2，3-二氟苯基硼酸(23.7mg，0.15mmol)得到4-(2，3-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(16.239％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.81(br.s.，1H)；8.83(s，1H)；7.74(s，1H)；7.52-7.64(m，2H)；7.40(s，1H)；7.33-7.39(m，1H)；3.85(s，3H)；3.83(s，3H)。MS m/z 418(M+1)。
實(shí)施例30 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯酚(33.0mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸(3.5mg，9％)，為白色固體。MS m/z398(M+1)。
實(shí)施例31 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氯苯基硼酸(23.5mg，0.15mmol)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.6mg，21％)，為白色固體。MS m/z 416(M+1)。
實(shí)施例32 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和1-萘硼酸(25.8mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸(15.9mg，37％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.41(br.s.，1H)；8.85(s，1H)；8.01-8.09(m，2H)；7.92(dd，1H)；7.72(dd，1H)；7.69(s，1H)；7.50-7.65(m，3H)；7.40(s，1H)；3.84(s，3H)；3.68(s，3H)。MSm/z 432(M+1)。
實(shí)施例33 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和吡啶-3-硼酸(18.4mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸(2.6mg，7％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.68(br.s.，1H)；9.07(d，1H)；8.85(s，1H)；8.66(dd，1H)；8.31(dt，1H)；7.81(s，1H)；7.55(ddd，1H)；7.40(s，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)。MS m/z383(M+1)。
實(shí)施例34 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-羥基苯基硼酸(20.7mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸(2.4mg，6％)，為白色固體。MS m/z 398(M+1)。
實(shí)施例35 2-(5-氯-6-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似于對(duì)于實(shí)施例1所述的方式，由5-氯-6-氟苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5-氯-6-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸和2-(6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z374(M+1)。
實(shí)施例36 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸酰胺
將氫化鈉(60％，638mg，15.93mmol)在無(wú)水二甲基甲酰胺(30ml)中的懸浮液冷卻到0℃(冰浴)。將5，6-二甲氧基苯并咪唑(1.42g，7.96mmol)以一份加入，并且將混合物于0℃攪拌15min。于0℃，滴加2，4-二氯-噻唑-5-羧酸甲酯(1.69g，7.96mmol)在無(wú)水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，并且繼續(xù)攪拌15min。將反應(yīng)于0℃、用1N鹽酸水溶液(30ml)猝滅。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀物，用水洗滌，并且在真空爐中干燥，得到需要的產(chǎn)物，為米色固體(2.64g，94％收率)。LC-MS m/e 340.0(M+H+)
于120℃，在微波合成器中，將4-氯-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(1.00g，2.83mmol)在DME(15ml)/2M Na2CO3(4.94ml，9.9mmol)中的溶液用3-氯苯基硼酸(660mg，4.24mmol)和Pd[PPh3]4(320mg，0.285mmol)處理20min。于rt，將反應(yīng)用水猝滅，并且將沉淀物通過(guò)抽濾收集，用水洗滌，并且在真空爐中干燥。將粗制物吸收在二氧化硅上，并且由用30-100％乙酸乙酯/己烷梯度的硅膠柱純化30min，提供產(chǎn)物，為米色固體(850mg，70％收率)。LC-MS m/e 430.0(M+H+)
于rt，將4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(850mg，1.98mmol)在THF/水(50ml/25ml)中的懸浮液用LiOH.H2O(830mg，19.8mmol)處理2.25hr。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液猝滅，并且在冰浴中冷卻。通過(guò)抽濾收集沉淀物，用水和乙醚洗滌，然后在真空下，于rt干燥，提供需要的產(chǎn)物，為米色固體(718mg，87％收率)。LC-MS m/e 416.0(M+H+)。

于rt，將HBTU(228mg，0.60mol)以2份在90min內(nèi)加入到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(30mg，0.07mmol)，碳酸氫銨(30mg，0.35mmol)和三乙胺(0.10ml，0.70mmol)在NMP(1ml)中的溶液中。于rt，將反應(yīng)用水猝滅，并且通過(guò)抽濾收集沉淀物。將粗制產(chǎn)物吸收在二氧化硅上，并且由用100％乙酸乙酯的硅膠柱純化，提供產(chǎn)物，為白色固體(25mg，84％收率)。LC-MSm/e 415.0(M+H+) 實(shí)施例37 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基酰胺
向2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸(30mg，0.075mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入二乙基異丙胺(15.6μL，0.09mmol)和HATU(28.5mg，0.075mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌5min。加入苯胺(6.8μL，0.075mmol)。將混合物攪拌1hr。加入乙酸乙酯(5ml)。將混合物用水(2 x 3ml)，鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且真空濃縮。將粗制物用快速色譜(0至2％甲醇二氯甲烷)純化，提供2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基酰胺(30mg，86.4％)，為黃色固體。MSm/z 457(M+1)。
實(shí)施例38 2-(5，6-二羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯
于RT，將三氟化硼二甲硫醚(4.1ml，39mmol)以多份在5hrs.內(nèi)加入到2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯(2.04g，4.99mmol)在二氯甲烷的懸浮液中。將混合物攪拌另外40mins。加入冰水。除去二氯甲烷，將剩余物過(guò)濾，將固體用水和少量甲醇洗滌，然后在空氣中干燥，得到產(chǎn)物(1.72g，收率90％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.72(s，1H)；8.78-8.88(m，2H)；7.64(s，1H)；7.42-7.51(m，3H)；7.08(s，1H)；4.22(q，2H)，1.22(t，3H)。MS M/z 382(M+1) 實(shí)施例39 2-(5，6-二羥基苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
類似于對(duì)于實(shí)施例1所述的方式，通過(guò)在堿性含水條件下用LiOH在室溫的水解，由5，6-羥基苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5，6-二羥基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。1H-NMR(DMSO-D6)9.47(s，1H)；9.07(s，1H)；8.67(s，1H)；7.84-7.80(m，2H)；7，63(s，1H)；7.50-7.41(m，3H)；7.06(s，1H)。MS M/z 354(M+1)。
實(shí)施例40 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-乙烯基苯基硼酸(22mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26mg，64％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.84(s，1H)；8.04(t，1H)；7.85(s，1H)；7.83(dt，1H)；7.59(dt，1H)；7.48(t，1H)；7.40(s，1H)；6.83(dd，1H)；5.92(dd，1H)；5.33(dd，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)。MS 408m/z(M+1)。
實(shí)施例41 4-(3，5-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，5-二氯苯基硼酸(27mg，0.15mmol)得到4-(3，5-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(23mg，51％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.84(s，1H)；8.15(s，2H)；7.83(s，1H)；7.73(s，1H)；7.39(s，1H)；3.89(s，3H)；3.85(s，3H)。MS 450m/z(M+1)。
實(shí)施例42 4-(3-溴-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-溴苯基硼酸(30mg，0.15mmol)得到4-(3-溴-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(4.0mg，9％)，為白色固體。MS 460m/z(M+1)。
實(shí)施例43 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(28.5mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(26.1mg，58％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.90(br.s.1H)；8.82(s，1H)；8.37-8.47(m，2H)；7.87(s，1H)；7.82(d，1H)；7.72(t，1H)；7.39(s，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)。MS 450m/z(M+1)。
實(shí)施例45 4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸(33.7mg，0.15mmol)得到4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(7.7mg，16％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.91(br.s.，1H)；8.85(s，1H)；8.48(d，1H)；8.31(dd，1H)；7.89(d，1H)；7.84(s，1H)；7.39(s，1H)；3.86(s，3H)，3.85(s，3H)。MS 484m/z(M+1)。
實(shí)施例46 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和N-甲基吲哚-5-硼酸(26.2mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸(5.1mg，12％)，為白色固體。MS 435m/z(M+1)。
實(shí)施例47 4-(3，4-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3，4-二氟苯基硼酸(23.7mg，0.15mmol)得到4-(3，4-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(8.7mg，21％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm8.81(s，1H)；8.22-8.32(m，1H)；7.88-8.00(m，1H)；7.80(s，1H)；7.55(dt，1H)；7.39(s，1H)；3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。MS 418 m/z(M+1)。
實(shí)施例48 2-[5，6-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸
將2-(5，6-二羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(118.8mg，0.31mmol，用于實(shí)施例39的中間體)，溴乙基甲基醚(0.1ml)和碳酸鉀(200mg)在N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的混合物于RT攪拌過(guò)夜，并且于80℃攪拌4hr。加入水，和將混合物用乙酸乙酯萃取。在除去溶劑后，將剩余物用甲醇(3ml)稀釋，并且加入氫氧化鈉溶液(1N，1.5ml)。將混合物于RT攪拌105min。除去甲醇，將水層中和至pH3。將沉淀物收集并且由制備HPLC純化，得到需要的產(chǎn)物(24.6mg，收率17％)。1H-NMR(DMSO-D6)8.71(s，1H)；8.20-8.27(m，2H)；7.83(s，1H)；7.24-7.41(m，3H)；4.17-4.22(m，4H)；3.66-3.75(m，4H)；3.33(s，6H)。MS M/z 470(M+1)。
實(shí)施例49 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-羥甲基苯基硼酸(22.9mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸(0.8mg，2.0％)，為白色固體。MS 412m/z(M+1)。
實(shí)施例50 4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和1，4-苯并二噁烷-6-硼酸(27mg，0.15mmol)得到4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(9.5mg，22％)，為白色固體。MS 440m/z(M+1)。
實(shí)施例51 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和4-乙烯基硼酸(22.2mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸(15.2mg，37％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 13.69(br.s.，1H)；8.82(s，1H)；7.95(d，2H)；7.84(s，1H)；7.60(d，2H)；7.39(s，1H)；6.82(dd，1H)；5.97(dd，1H)；5.37(dd，1H)；3.86(s，3H)；3.86(s，3H)。MS 408m/z(M+1)。
實(shí)施例52 2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(40mg，0.1mmol)和3-二甲基氨基甲?；交鹚?29mg，0.15mmol)得到2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-噻唑-5-羧酸(1.8mg，4％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 8.81(s，1H)；7.84(s，1H)；7.73-7.79(m，2H)；7.44-7.59(m，3H)；7.40(s，1H)；3.91(s，3H，NCH3)，3.86(s，3H)；3.01(s，3H)；2.74(s，3H)。MS 453m/z(M+1)。
實(shí)施例53 噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}
向4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和噻吩-2-羧酸肼(14.2mg，0.1mmol，Aldrich)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中，加入HATU(38mg，0.1mmol)和二異丙基乙胺(26μl，0.15mmol)。將混合物于環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。真空中減少溶劑，并且加入水(3ml)。在聲波處理后，將粗制物過(guò)濾，并且直接送去用制備-HPLC進(jìn)行純化，提供噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}(37.9mg，70.2％)，為白色固體。MS m/z 540(M+1)。
實(shí)施例54 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{嘧啶-4-基}酰胺
以如對(duì)于實(shí)施例53所述的類似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和4-氨基嘧啶(9.5mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{嘧啶-4-基}酰胺(34.3mg，69.7％)，為白色固體。MS m/z 493(M+1)。
實(shí)施例55 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
以如對(duì)于實(shí)施例53所述的類似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和3-茴香胺(12.3mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺(45.1mg，86.6％)，為白色固體。MS m/z 521(M+1)。
實(shí)施例56 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{噻唑-2-基}酰胺
以如對(duì)于實(shí)施例53所述的類似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和2-氨基噻唑(10.0mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{噻唑-2-基}酰胺(39.6mg，79.5％)，為白色固體。MS m/z 498(M+1)。
實(shí)施例57 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1，2，4]三唑-4-基}酰胺
以如對(duì)于實(shí)施例53所述的類似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和4-氨基-1，2，4-三唑(8.4mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1，2，4]三唑-4-基}酰胺(2.4mg，5.0％)，為白色固體。MS m/z 482(M+1)。
實(shí)施例58 3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}
以如對(duì)于實(shí)施例53所述的類似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和間甲苯甲酸肼(15.0mg，0.1mmol，Lancaster)得到3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}(2.1mg，3.8％)，為白色固體。MS m/z 548(M+1)。
實(shí)施例59 5-甲氧基-6-甲基-1H-苯并咪唑
由5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯酚，根據(jù)上面用于苯并咪唑的通用程序，制備5-甲氧基-6-甲基-1H-苯并咪唑。MS M/z 163(M+1)。
2-(5-甲氧基-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
類似于對(duì)于實(shí)施例1所述的方式，由5-甲氧基-6-甲基-1H-苯并咪唑和2-氯-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯的反應(yīng)開(kāi)始，制備2-(5-甲氧基-6-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸和2-(6-甲氧基-5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸。MS M/z 366(M+1)。
實(shí)施例60 4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基)-酰胺
以如對(duì)于實(shí)施例53所述的類似方式，4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(41mg，0.1mmol)和胞嘧啶(11.1mg，0.1mmol，Aldrich)得到4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基)-酰胺(5.6mg，11.0％)，為白色固體。MS m/z 509(M+1)。
實(shí)施例61 2-(7-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸
通過(guò)在用水和乙腈洗脫的HPLC上分離實(shí)施例7的混合產(chǎn)物，制備2-(7-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。MS M/z 338(M+1)。
實(shí)施例62 2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸
通過(guò)用下列條件，在超臨界流體色譜上分離實(shí)施例15的混合產(chǎn)物，制備2-(5-甲基苯并咪唑-1-基)-4-苯基噻唑-5-羧酸100巴，30℃，2.0mL/min洗脫的12mm AD柱，采用在超臨界流體CO2中的40％ MeOH。MS M/z 352(M+1)。
實(shí)施例63 2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸
使用對(duì)于實(shí)施例48所述的程序，由2-(5-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯，制備2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸(13.6mg)。MS M/z 396(M+1)。
實(shí)施例64 4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸
以如對(duì)于實(shí)施例26所述的類似方式，4-溴-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸甲酯(120mg，0.3mmol)和2-氯吡啶-2-硼酸(71mg，0.45mmol)得到4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(58mg，46.4％)，為白色固體。MS 417m/z(M+1)。
實(shí)施例65 2-(5-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯
以用于實(shí)施例38的相同程序，由2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(2.53g，6.67mmol)和三氟硼酸二甲硫醚(1.5ml，14mmol)，制備2-(5-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯和2-(6-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯(1.91g，5.2mmol 70％純)。
權(quán)利要求
1.式(1)化合物
其中
n是0至2的整數(shù)；
每個(gè)Q2獨(dú)立地選自羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，羧基，鹵素，-O(CH2)mO(CH2)mCH3，-O(CH2)mOH，-O(CH2)mNR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，和-O(CH2)m-雜環(huán)基，并且其中每個(gè)m獨(dú)立地為2至4的整數(shù)；
或者n為2，并且Q2基團(tuán)在苯并咪唑環(huán)上的5和6或6和7位且與它們連接的碳原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫中的原子；
R1是選自下列中的成員-CH2C(O)R4，-CH(OH)CF3，-C(O)R5和雜環(huán)基，其中R4選自羥基和-NH2，并且R5選自羥基和-NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，羥基，氰基，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的芳基，和-NH-C(O)-任選取代的芳基；并且
R2是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)鏈烯基，鹵代-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，和-C(O)NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，其中所述任選取代基中的兩個(gè)可以與它們連接的原子一起形成4至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫中的原子；及其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是任選取代的芳基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是-C(O)R5。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R5是-OH。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是任選取代的雜芳基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是C(O)R5，并且R5是-OH。
7.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2是任選取代的苯基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2是被選自羥基和鹵素中的至少一個(gè)成員取代的苯基。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是被鹵素取代的苯基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2是在3位被鹵素取代的苯基。
11.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R5是-NR6R7。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，和任選取代的芳基。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是1或2，并且Q2獨(dú)立地選自鹵素，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)亞烷基氧基，和低級(jí)烷基。
14.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是雜環(huán)基。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述雜環(huán)基包含氮原子。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-C(O)OH；n是2；和Q2是甲氧基。
17.權(quán)利要求4的化合物，其選自
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(4-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
1-(5-羧基-4-苯基-噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸；
2-(8H-5，7-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-3-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-氯-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-氯-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-氯-6-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-氯-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(2-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3，4-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-異丙基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-對(duì)甲苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-鄰甲苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(2，3-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(2-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-萘-1-基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5-氯-6-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-氯-5-氟-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3，5-二氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-溴-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
4-(3，4-二氟-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-[5，6-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-羥甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(4-乙烯基-苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-二甲基氨基甲?；?苯基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲氧基-6-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-甲氧基-5-甲基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(7-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基-噻唑-5-羧酸；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-噻吩-3-基-噻唑-5-羧酸；
4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸；
2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-羧酸；和
2-(5-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸與2-(6-羥基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸。
18.權(quán)利要求11的化合物，其選自
2-苯并咪唑-1-基-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸二甲基酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸乙基酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸環(huán)丙基酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸酰胺；
2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-4-苯基-噻唑-5-羧酸苯基酰胺；
噻吩-2-羧酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(嘧啶-4-基)酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(噻唑-2-基)酰胺；
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸{[1，2，4]三唑-4-基}酰胺；
3-甲基-苯甲酸{N′-[4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羰基]-肼}；和
4-(3-氯-苯基)-2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-羧酸(2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基)-酰胺。
19.權(quán)利要求12的化合物，其是5，6-二甲氧基-1-[4-苯基-5-(1H-四唑-5-基)-噻唑-2-基]-1H-苯并咪唑。
20.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和一種或多種選自藥用載體和輔劑的成員。
21.一種用于治療患有響應(yīng)PLK1活性調(diào)節(jié)的疾病或癥狀的患者的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥一定量的權(quán)利要求1的化合物，所述的量對(duì)于調(diào)節(jié)所述患者中的PLK1活性的活性是有效的，其中所述的調(diào)節(jié)改善所述的疾病或癥狀。
22.一種用于治療患有響應(yīng)PLK1活性調(diào)節(jié)的疾病或癥狀的患者的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥一定量的權(quán)利要求15的化合物，所述的量對(duì)于調(diào)節(jié)所述患者中的PLK1活性的活性是有效的，其中所述的調(diào)節(jié)改善所述的疾病或癥狀。
23.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括以下步驟
將式(2)化合物
與式(3)化合物反應(yīng)
其中
X是離去基團(tuán)，并且其余取代基具有權(quán)利要求1中給出的含義。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中X是選自下列中的成員-Cl，-Br，-I，和-O-三氟甲磺酸酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其用作藥劑，特別是用作用于治療癌癥，優(yōu)選實(shí)體瘤的藥劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療癌癥，特別是實(shí)體瘤的藥劑中的應(yīng)用。
27.基本上如上所述的新化合物、方法、應(yīng)用和中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)化合物及其藥用鹽，它們的制備方法及使用它們的方法。
文檔編號(hào)C07D417/04GK101415704SQ200780006805
公開(kāi)日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2007年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月27日
發(fā)明者約翰·弗雷德里克·博伊蘭, 蔡建平, 納德?tīng)枴し鹜逗? 保羅·吉萊斯皮, 羅伯特·阿蘭·小古德諾, 康 樂(lè), 克里斯托夫·米舒 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司