專利名稱：制備(r)-4-羧酸噻唑啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)化工中間體合成的技術(shù)領(lǐng)域，(R)-4-羧酸噻唑啉涉及到縮合、 中和、重結(jié)晶三個步驟。
背景技術(shù)：
(R)-4-羧酸噻唑啉是合成噻唑類化合物的一種重要的手性試劑，噻唑類化合 物是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，具有很強的生物活性和重要的藥用價值，在抗 高血壓方面有著廣泛的應(yīng)用，從微生物體內(nèi)和海洋生物中提取的包含縮氨酸的噻 唑類化合物具有很高的生物學(xué)活性，比如具有抗癌抗菌素，抗真菌和抗濾過性病 原體的活性。關(guān)燁第等報道了用L-半胱氨酸通過酯化反應(yīng)，與相應(yīng)醛酮在對甲苯磺酸存 在下，苯回流分水經(jīng)柱層析分離得到(R)-4-羧酸噻唑啉。此路線過程復(fù)雜、用到 的試劑較多、成本較高、反應(yīng)收率較低。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在現(xiàn)有合成路線的基礎(chǔ)上，用水作溶劑，室溫反應(yīng)，簡化了實驗步驟， 降低了成本，原料價廉易得，在保證產(chǎn)品質(zhì)量和收率的前提下，減少了污染物的 生成量。本發(fā)明的制備方法如下其中包括縮合、中和、重結(jié)晶三個步驟，以L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，采用一鍋煮的工藝，向其中加入水，攪拌均勻后，加入濃度為37 40% 的甲醛溶液，攪拌室溫反應(yīng)8 h,再向其中加入吡啶調(diào)節(jié)pH至中性，過濾，干燥，得到粗品。再用水乙醇=1 : 1 1 : 1.5(體積比)重結(jié)晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉。縮合反應(yīng)中n(L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物)11(甲醛)=1 :1.05 1 : 1.2(摩爾比)，反應(yīng)過程中用水作溶劑，n(L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物)n(水)-l : 5 l : 7(摩爾比)?？s合反應(yīng)過程中甲醛溶液濃度可以變化且可以用多聚甲醛代替甲醛溶液?？s 合反應(yīng)過程中溫度保持室溫20'C左右，反應(yīng)時間為8 12h。中和過程中吡啶可用三乙胺、碳酸氫鈉溶液、低濃度氫氧化鈉溶液等弱堿性試劑代替，重結(jié)晶過程中水乙醇=1 : 1 1 : 1.5(體積比)。 本發(fā)明的優(yōu)點主要體現(xiàn)在以下幾方面1、 該工藝采用價廉易得的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，經(jīng)縮合、中和、 重結(jié)晶制得產(chǎn)品，簡化了操作程序，降低了生產(chǎn)成本。2、 該反應(yīng)采用甲醛作為縮合試劑，水作溶劑，反應(yīng)條件溫和。本發(fā)明與現(xiàn)有合成路線相比具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、轉(zhuǎn)化率高、選擇 性好、工藝簡單清潔的優(yōu)點。
具體實施方式
下面的實例將對本發(fā)明予以進一不說明，但并不因此而限制本發(fā)明。(R)-4-羧酸噻唑啉得合成實例1在100 mL單口燒瓶中加入17.6 g( 0.10 mol )L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物， 9mL(0.50mol)水，室溫下磁力攪拌直到溶液呈無色透明，再向其中滴加9.7mL (0.105 mol)濃度為37 40%的甲醛溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)8 h后停止反應(yīng)，測溶 液pH為2 3。向溶液中加入8.0mL(0.10mo1)990/。的吡啶溶液，調(diào)節(jié)pH至7 左右，溶液變混濁，有白色固體析出。冷卻后抽濾，干燥得到白色固體。再用 15mL水一乙醇(v (水)v (乙醇)=1:1)溶液重結(jié)晶，干燥得到白色針狀 晶體10.6g，收率為79.8%， m.p.: 189 191 。C。(R)-4-羧酸噻唑啉的結(jié)構(gòu)表征IR(KBr)， Umax/cm—1: 3457.3 ( N—H ), 2294.7 cm-1 (—COOH)， 2736.4 2927.8 cm" (—CH2， —CH= )， 1629.1 cm" (C = 0 )， 1176.7 1054.9(—C一N， —C—S—C—)。 MS (附/z， ％): 133 (M+， 27); 88 (100); 61(67); 45 (38)。 !H雨R(DMSO)， 5: 2.75 (t， 1H， CH); 3.05 (t， 1H， -NH); 3.85 3.98(d， 2H， -CH2S); 4.04 4.20(d， 2H， -CH2NH); 13.0 (s， 1H， COOH)。 實例2在100 mL單口燒瓶中加入17.6 g (0.10 mol ))L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，加入10.8 mL( 0.60 mol)水，室溫攪拌至固體完全溶解，再向其中加入3.3 g (0.11 mol)多聚甲醛固體，攪拌，固體迅速溶解，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10h后停止反應(yīng)，測 溶液pH為2 3。向溶液中加入14.0 mL (0.10 mol ) 99%的三乙胺溶液中和使 pH至7左右，有白色固體析出。冷卻后抽濾，干燥得到白色固體。再用20mL 水一乙醇(v (水)v (乙醇)=1 : 1.2 )溶液重結(jié)晶，干燥得到白色針狀晶體 7.9g ，收率為59.1%， m.p.: 189 192 。C。 實例3在lOOmL單口燒瓶中加入17.6 g (0.10 mol )L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、 12.6mL(0.70mol)水，室溫攪拌至溶液呈無色透明，再向其中加入11.9mL(0.12 mol)濃度為37 40%的甲醛溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h后停止反應(yīng)，測溶液pH 為2 3。向溶液中加入8.0 mL ( 0.10 mol) 5%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至中 性，有白色固體析出。冷卻后抽濾，干燥得到白色固體。再用25mL水一乙醇(v (水)v (乙醇)=1 : 1.5)溶液重結(jié)晶，干燥得到白色針狀晶體8.4g，收率 為62.8%， m.p.: 189 191 。C。
權(quán)利要求
1、一種制備(R)-4-羧酸噻唑啉的方法，其特征在于制備步驟如下以L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，用37～40％甲醛溶液進行縮合反應(yīng)，再用吡啶中和，抽濾，最后用水-乙醇溶液重結(jié)晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉；其中縮合反應(yīng)中L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶甲醛的摩爾比＝1∶1.05～1∶1.2()，反應(yīng)過程中用水作溶劑，L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶水的摩爾比＝1∶5～1∶7，縮合反應(yīng)過程中溫度保持室溫20℃右，反應(yīng)時間為8～12h。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(R)-4-羧酸噻唑啉的方法，其特征在于縮合反 應(yīng)過程中甲醛溶液濃度為37 40 %且用多聚甲醛代替甲醛溶液。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備(R)-4-羧酸噻唑啉的方法，其特征在于中和過程 中吡啶用弱堿性試劑三乙胺、碳酸氫鈉溶液、低濃度氫氧化鈉代替，重結(jié)晶過程中水乙醇的體積比=l : 1 1 : 1.5。
全文摘要
本發(fā)明屬于精細(xì)化工中間體合成的技術(shù)領(lǐng)域，其特征在于制備步驟如下以L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，用37～40％甲醛溶液進行縮合反應(yīng)，再用吡啶中和，抽濾，最后用水-乙醇溶液重結(jié)晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉；其中縮合反應(yīng)中L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶甲醛的摩爾比＝1∶1.05～1∶1.20，反應(yīng)過程中用水作溶劑，L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶水的摩爾比＝1∶5～1∶7，縮合反應(yīng)過程中溫度保持室溫20℃右，反應(yīng)時間為8～12h。本發(fā)明的優(yōu)點是采用價廉易得的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，經(jīng)縮合、中和、重結(jié)晶制得產(chǎn)品，簡化了操作程序，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、轉(zhuǎn)化率高、選擇性好、工藝簡單清潔的優(yōu)點。
文檔編號C07D277/00GK101239956SQ20081002040
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日
發(fā)明者滔 邱, 郝春霞 申請人:江蘇工業(yè)學(xué)院