專利名稱：：制備度洛西汀前體對映異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的制備對映體富集的噻吩基垸氧基丙胺的方法。所述化合物是制備度洛西汀的有用中間體。
背景技術(shù)：
：化合物(i)-N-甲基-N-[3-(萘基-l-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺，也稱為度洛西汀，具有如式(I)的結(jié)構(gòu)，是有效的5-HT吸收和去甲腎上腺素吸收的抑制劑，已經(jīng)投入市場用于治療不同的疾病(抑郁癥，小便失禁以及神經(jīng)痛)。i度洛西汀目前也在進(jìn)行治療其他疾病的臨床試驗(yàn)，例如廣義的焦慮癥和纖維性肌肉痛，度洛西汀兩種可能的對映體中，右旋的對映體(+)度洛西汀比(-)度洛西汀更有效。度洛西汀可以通過對式(II)的化合物進(jìn)行氧烷基化而制備(+)或(-)的式(I)化合物的純對映體可以通過對純對映(+)或(-)的式(II)化合物的中間體分別進(jìn)行氧烷基化得到。因此，需要一種合成純的對映體或?qū)τ丑w富集的(+)或(-)的式(II)化合物中間體的方法。對映選擇性地還原前手性的酮以得到具有高對映體純度的仲醇已經(jīng)用于有機(jī)合成中，相應(yīng)地，已經(jīng)發(fā)展了多種方法，用于將前手性的酮非對稱地還原成對映體富集的醇類[R.Noyori,T.Ohkuma,C/e/w.￡d，2001,40,40-73,Wiley-VCHVerlag]。此外，在專利申請No.CA2498756中，合成了式(II)的化合物，是通過酰化式(I)的乙?；绶?，然后在手性催化劑的存在下非對稱地的氫化而得到的。然而，這個方法需要兩步才能得到式(II)的化合物，此外，需要的試劑(例如NaH)并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在專利申請No.DE10237272中，噻吩甲醛衍生物經(jīng)歷了Reformatsky反應(yīng)。已經(jīng)提出用鋅和二胺配體的聯(lián)合催化劑來促進(jìn)直接還原[V.Bette,A:Mortreux,D:Savoia，F(xiàn):F:Carpentier,Adv.Synth.Catal.2005,347,289-302]。作為對映選擇性還原前手性酮的替代方式，也已經(jīng)提出了將苯基轉(zhuǎn)化到芳基醛的反應(yīng)作為得到對映純的二芳基醇的方法[P.I.Dosa,J.C.Ruble,G.C.Fu,/Og.C/zew.1997,62444;W.S.Huang,L.Pu,T"raW謂2000,41,145;M.Fontes，X.Veidaguer,L.Sola,M.A.Pericas,A.Riera,Og.C&m.2004，69,2532]。對于這些轉(zhuǎn)變，Bolm等小組形成了一種方案，該方案利用基于二茂鐵的配體(或催化劑)和與二乙基鋅結(jié)合的二苯基鋅作為芳基的來源。[C.Bolm,N.Hermanns,M.Kesselgruber，J.P.Hildebrand,/C/^w.2001,624,157;，C.Bolm，N.Hermanns,A.ClaPen,K.Muniz,S/oorg.Med.C7zem.Ze".2002,12,1795]。由此，以直接的方式獲得具有優(yōu)良的對映體過量值(可達(dá)到99y。ee值)的對映體富集的二芳基甲醇。隨后，也已經(jīng)證實(shí)空氣中穩(wěn)定的芳基硼酸可用作芳基的來源[C.Bolm,J.Rudolph,J.Jm.C/zem.Soc.2002,124,14850]。但是，這些反應(yīng)體系需要非常大的催化劑量(一般為10%mol.)才能得到高的對映體選擇性。為了解決此問題，最近，提出了在使用了二茂鐵系催化劑的反應(yīng)中使用三苯基硼烷作為替代的苯基源(J.Rudolph,F.Schmidt,C.Bolm，娃一仇Cato/.2004,346,867)。此方法在用于雜芳基醛類如2-噻吩苯甲醛上存在困難。然而，在高的產(chǎn)率和對映體選擇性而無需大量催化劑的條件下獲得手性醇仍然存在一些困難。對于大規(guī)模制造來說，應(yīng)用高效的催化系統(tǒng)和采用便宜的起始原料和簡單的純化步驟的對映體選擇方法將會是最理想的。此外，，使用這些方法將雜芳基的部分轉(zhuǎn)移到醛基上是具有挑戰(zhàn)性的。文獻(xiàn)中描述的大部分例子都涉及苯基轉(zhuǎn)移到苯甲醛類衍生物或烷基醛類衍生物。但目前并沒有對映選擇性加成噻吩試劑到)3-取代的醛上的實(shí)施例。因此，為了通過對映體選擇性加成反應(yīng)獲得令人滿意的ee值，需要適當(dāng)?shù)南鄥f(xié)調(diào)催化劑系統(tǒng)和醛。不尋常的底物的反應(yīng)結(jié)果無法預(yù)測，對于底物來說，每次加成都不得不單獨(dú)研究。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，P取代的醛可以成功地作為噻吩轉(zhuǎn)移反應(yīng)的底物。因此，我們已經(jīng)將該方法應(yīng)用到合成式II化合物的純的對映體中間體和制備N-甲基-N-[3-(萘基-l-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺中，以及普遍應(yīng)用到噻吩基烷氧基丙胺和它們的對映體中。該方法在工業(yè)上尤其有用，在較少量的催化劑下獲得了具有高的對映體過量值的產(chǎn)物。此外，原料成本低，而且不使用重金屬，避免了潛在有毒雜質(zhì)的存在。另一優(yōu)點(diǎn)在于過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)很容易清除。因此，本發(fā)明涉及在手性配體存在下，通過噻吩鋅試劑將噻吩基非對稱地加成到(3-取代的醛上的方法。所述方法能夠制備已知的式(II)的中間體，之后它通過氧-烷基化生成所需的具有藥學(xué)活性的噻吩基烷氧基丙胺,特別是具有藥學(xué)活性的化合物1<-甲基-^[3-(萘基-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺的對映體。因此，一方面，本發(fā)明涉及一種制備式II的對映體富集化合物的方法，II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中&、R2和R3都獨(dú)立地選自氫、鹵素、取代或未取代的低級垸基或者取代或未取代的芳基；X是-C(-O)-Z或-Y，其中Y選自-CH2-OR4、-CH2-鹵素或-CH2-NR6R7;其中Z選自-NR6R7或-ORs,其中R5選自氫、取代或未取代的低級烷基或酯活化基團(tuán)；R4選自氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基活化基團(tuán)；R6和R7都獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基團(tuán)、酰胺基保護(hù)基團(tuán)或者取代或未取代的低級烷基；或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法；該方法包括在手性配體存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇加成反應(yīng)加成到式III的化合物上III其中X具有如上文的相同含義；在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式IIa的對映體富集化合物的方法，其中，Rj、R2和R3和Z具有如上文的相同含義；或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法；該方法包括在手性配體存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇加成反應(yīng)加成到式IIIa化合物上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Z具有如上文的相同含義;在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式IIb的對映體富集化合物的方法其中，Rj、R2和R3和Y具有如上文的相同含義；或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法；該方法包括在手性配體存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇加成反應(yīng)加成到式IIIb的化合物上Ylllb其中Y具有如上文的相同含義；根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式V的對映體富集的化合物的方法，R，其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>Ri,R2，R3,R6和R7具有如上文的相同含義；Rs選自鹵素、取代或未取代的低級烷基、羥基保護(hù)基團(tuán)或者取代或未取代芳基；或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法；包括a)包括在手性配體存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇加成反應(yīng)加成到式in的化合物上，以得到式n化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X具有如上文的相同含義;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，RhR2,Rs和X的定義具有如上文的相同含義；且進(jìn)一步包括以任何順序地選自下面的一步或更多的步驟:a)羥基的烷基化反應(yīng)；b)形成氨基的反應(yīng)；C)將氨基還原至胺的反應(yīng)；d)親核取代反應(yīng)；e)羥基，氨基或胺的保護(hù)；f)羥基，氨基或胺的去保護(hù)；g)形成鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的反應(yīng)。發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及一種制備式II的對映體富集化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R^R2和R3都獨(dú)立地選自氫、鹵素、取代或未取代的低級烷基或者取代或未取代芳基；X是-C(K))-或-Y,其中-Y選g-CH2-OR4、《112-鹵素或-(:112^1^117;其中Z選自-NR6R7或-ORs,其中Rs選自氫、取代或未取代低級烷基或酯活化基團(tuán)；R4選自氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基活化基團(tuán)；R6和R7都獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基團(tuán)、酰胺基保護(hù)基或者取代或未取代的低級烷基，或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法；該方法包括在手性配體存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇加成反應(yīng)加成到式m的化合物上，其中X的定義如上。通過此方法得到的式n化合物具有高的轉(zhuǎn)化率和對映體過量值。此方法的另一優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)過程中所用的或形成的鋅鹽通過水洗很容易地除去。在制備如前所述的噻吩基烷氧基甲胺的對映體反應(yīng)中，式II化合物非常有用。可改變噻吩環(huán)上的取代基以得到不同的化合物。文中所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指任何能夠提供(直接或間接)這里描述過的一種化合物的鹽。但是，值得注意的是，非藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，因?yàn)樗鼈兛赡苡糜诤铣伤帉W(xué)上可接受的鹽。在現(xiàn)有技術(shù)中可以找到制備鹽的方法。例如，在這里提到的藥學(xué)上可接受的鹽可能是酸加成的鹽、堿加成的鹽或金屬鹽，可通過含有酸或堿的官能團(tuán)的母體化合物用傳統(tǒng)的化學(xué)方法合成得到。一般而言，這些鹽可以是,例如，在水或有機(jī)溶劑中或此兩種溶劑的混合體系中，通過加入化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸，與這些化合物的游離酸或堿形態(tài)反應(yīng)形成的。一般而言，非水的溶劑體系，例如優(yōu)選醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或乙腈。酸加成鹽的例子還包括無機(jī)酸加成的鹽，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽,硝酸鹽,磷酸鹽，以及有機(jī)酸加成鹽，例如醋酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的例子包括無機(jī)堿鹽，例如銨鹽，和有機(jī)堿鹽，例如，乙二胺，乙醇胺,N,N-二垸基乙醇胺，三乙醇胺，葡糖胺，和堿性的氨基酸鹽。金屬鹽的例子包括，例如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋁鹽和鋰鹽。本發(fā)明所提到的術(shù)語"溶劑化物"在本發(fā)明中可理解為根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任意形式，它含有一個其它的分子(通常是極性溶劑分子)，之間通過非共價(jià)鍵連接，溶劑化物的例子包括氫氧化物和醇化物，例如甲醇化物。文中所提到的術(shù)語"絡(luò)合物"是指一個分子由兩部分組成供體和受體。由于供體提供一對未耦合的電子對或7T軌道上的電子給受體，兩部分可以連接以形成絡(luò)合物。在一個絡(luò)合物中，可能具有多于一個供體和/或多于一個受體。同樣的，在一個絡(luò)合物中，一個供體可能連接有多個受體，反之亦然。除如上所述的供體和受體的相互作用以外，其他本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知連接，如共價(jià)鍵也可能存在于供體和受體之間。我們接下來將討論本發(fā)明的不同的反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件。P-取代的醛對于本發(fā)明所涉及的合成方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，|3-取代的醛，是本發(fā)明中，例如合成式m化合物的重要的原料。例如，式III化合物，其中X是酯基，可通過No.US4749811或Sato,Masayuki;etal,5^w^ew、1986,8,672-4公開的方法合成。式in化合物，其中x是-CH2-0R4，-。？1>卣素或-(:112^116117,可通過如下文獻(xiàn)記載的方法帝!j備，Niederhauser,Andreas;etal,i/e/ve"caC/n'脂'c"c"1973,56(4),1318-30.一/ze我7,977-979;1998.屈戸.C7zem/e,/她m^'o"a/五^/"/ow/"五"g/械6(5),423-34;1967./6Vg.CTew.,1997,62(9),2786-2797;7.Ctem.Soc,C/zem/ca/Gomww.,(21),1991,1559-60.噻吩鋅試劑噻吩鋅試劑可通過噻吩基硼與二甲基或二乙基鋅的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)原位(f"W")制備得到。盡管在與醛的反應(yīng)中，二甲基鋅垸基化反應(yīng)的副產(chǎn)物較少，但還是二乙基鋅效果好。活性催化劑可能是噻吩乙基鋅或噻吩甲基鋅的混合物。在合適的噻吩基硼試劑中，優(yōu)選噻吩基硼酸，三噻吩基硼烷或2-氨基乙基二噻吩基硼垸(如下所述)更優(yōu)選的，所述的噻吩基硼試劑是2-氨基乙基二噻吩基硼烷，因?yàn)樗母呒兌鹊刂苽湟约翱稍谝掖贾羞M(jìn)行重結(jié)晶。穩(wěn)定的噻吩基硼烷絡(luò)合物也優(yōu)選NH3絡(luò)合物。噻吩基鋅可任選有Ri，R2和/或R3取代基，如式II化合物定義。在本發(fā)明的方法中，可理解為噻吩基鋅試劑含有可直接得到本發(fā)明的式II化合物的必要的取代基(Ri,R2和/或R3)。手性配體為了通過對映體選擇加成反應(yīng)以達(dá)到對映體選擇合成式II化合物的目的，該加成反應(yīng)必須在手性催化劑或配體存在下進(jìn)行，該配體可以通過與鋅試劑的反應(yīng)原位形成活性的催化劑。該配體(或催化劑)至少有一個手性元素例如一個或多個手性中心或面手性元素?；旧希写罅康氖中耘潴wN,O-,N,N-，N，S-,N,Se-或者O,O-配體可用于本發(fā)明，前提是它們是以純的對映體存在的?，F(xiàn)有技術(shù)公開了可用于此類型的反應(yīng)的約600個已知的配體。其中大部分可以找到，例如,最近關(guān)于羰基化合物的催化非對稱的有機(jī)鋅加成反應(yīng)綜述[L.Pu,H.-B.Yu，及ev.2001，101,757]。命名N,O-,N，N-,N,S-,N,Se-orO,O-是指配體中至少有這兩個相配的雜原子。為了得到構(gòu)象相反的式II化合物，只可能通過在本發(fā)明中使用的手性配體的對映體來制備，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，當(dāng)給出本申請中的配體結(jié)構(gòu)時，也包括該配體的對映體。在本申請中，N,O-配體和N，S-配體是優(yōu)選的具體實(shí)施例。N,O-配體源于P-氨基醇，因此在雜原子之間含有兩個碳原子。但是，一些可用于本發(fā)明的配體可能在雜原子之間含有三個碳原子。更優(yōu)選的，O是乙醇。在一個具體的實(shí)施例中，所使用的N,O-配體具有如下所述的結(jié)構(gòu)(V):OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(V)其中n是0或l;R和R'獨(dú)立地選自垸基，芳基，芳基垸基，雜芳基和雜環(huán)基；R"選自垸基，芳基，芳基烷基，雜芳基和雜環(huán)基；或R"是連接在形成芳基官能團(tuán)的一個以上的碳原子上的官能團(tuán)。這些配體和鋅試劑反應(yīng)以形成鋅-垸氧基絡(luò)合物，該絡(luò)合物比其他的鋅物質(zhì)具有更好的路易斯酸特性(試劑和產(chǎn)物)。它也是一個路易斯堿催化劑(通常在氧原子或硫原子上)。原位形成的鋅-烷氧基金屬絡(luò)合物是活性催化劑?？捎糜诩映煞磻?yīng)的典型配體如以下化合物或其對映異構(gòu)體或衍生物。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>這些配體存在兩種可能的對映體，可根據(jù)需要選擇性地合成所需要的醇的兩種對映體。根據(jù)進(jìn)一步的具體實(shí)施例，N,S-配體，優(yōu)選自下組的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>使用N，S-配體合成目標(biāo)化合物可得到理想的產(chǎn)率和很高的對映體過量值。在N,S-配體中，具有如式Vl化合物的結(jié)構(gòu)RaVI其中，n,R,R'和R"定義如前所述，且Ra選自羥基或一個烷氧基,優(yōu)選氨基硫代乙酸酯，式VII的配體很容易地通過已知的方法合成得到(參見J.Kang,J.W.Lee,J.Kim,C/zem.Commw".1994,17,2009或M,J,Jin,S,J.Ahn，K,S.Lee，7WraM謂丄e".1996,37,8767.)此反應(yīng)發(fā)生在式V化合物與鋅試劑之間以得到式VII的絡(luò)合物R，配體(v)Zn試齊UR"寸ZnR'(、N'—RR，催化劑(vii)其中n，R,R'和R"定義如前所述，且R'"是噻吩基、乙基或甲基，其中硫原子可被氧原子取代，例如SD-623。該鋅-垸氧基絡(luò)合物(VII)是與p-取代的醛協(xié)同從而誘使發(fā)生亞硫酰基對映選擇加成到所述的醛的加成反應(yīng)中的活性催化劑。不受理論限制，氨基硫和氨基硫酯得到了同樣的絡(luò)合物。但是，氨基硫酯絡(luò)合物的機(jī)理與形成式vn化合物的中間體的機(jī)理似乎不同。配體的濃度應(yīng)該盡量低以降低成本，但要能夠提供好的對映體過量值(ee)，配體的量優(yōu)選0.1-100mol%，更優(yōu)選0.1-20mol%，對配體的使用超過最理想的量是不經(jīng)濟(jì)的，且在某些情況下可能導(dǎo)致低的選擇性。相反的，由于非催化的和非對映選擇的副反應(yīng)的影響更大，對配體的使用低于最理想的量會降低反應(yīng)的選擇性。溶劑本發(fā)明所述的合適的溶劑是與本發(fā)明類似的反應(yīng)所使用過的，可從上文所提到的文獻(xiàn)中找到。優(yōu)選的是非配位性的烴類，例如戊垸，己垸，庚垸；芳基溶劑，例如苯，甲苯，氯化溶劑，例如二氯甲烷和l，2-二氯甲烷；和弱配位性溶劑例如二乙基醚，甲基叔丁基醚(MTBE);和極性配位溶劑，例如噻吩和二氧六環(huán)。最優(yōu)選的溶劑是甲苯，己烷和庚烷。這些溶劑用于隨后任意的氧-垸基化反應(yīng)，使其在相同反應(yīng)體系中完成。在本申請另一不同的方法中，噻吩用作溶劑，有效地提高了產(chǎn)率和對映體選擇性和很好地抑制了副反應(yīng)(例如乙醇化)的發(fā)生。在此方法中，在加入醛之前，配體和構(gòu)成鋅試劑的化合物的混合物可以在準(zhǔn)備好后進(jìn)行攪拌。通常地，推測預(yù)攪拌有利于選擇性是因?yàn)橥ㄟ^鋅試劑的活性催化導(dǎo)致的配體的去質(zhì)子化需要一定的時間。但是，在某些反應(yīng)情況下，發(fā)現(xiàn)短的預(yù)攪拌時間卻得到高的光學(xué)異構(gòu)過量的化合物。一旦醛加入配體和鋅試劑的混合物中，反應(yīng)時間在1小時到24小時之間。該反應(yīng)中醛的用量最好低，如在0.01摩爾到2摩爾之間。盡管在一些情況下我們發(fā)現(xiàn)在低濃度時對映體選擇性增加，但是并不適用于工業(yè)生產(chǎn)。因此，需要在對映體選擇性和足夠的濃度之間找到平衡點(diǎn)。本申請中的方法在-4(TC-10(TC下進(jìn)行，最好是在-2(TC-2(TC。反應(yīng)的對映體選擇性和反應(yīng)溫度有關(guān)。本申請中的方法也包括添加劑的存在，例如為了改善對映體選擇性，可通過在此反應(yīng)中清除或絡(luò)合路易斯酸鋅鹽或形成產(chǎn)物。合適的添加劑例如醇類，胺類和聚乙烯基醇的衍生物，更優(yōu)選的添加劑選自下組的聚乙烯基醇，例如DiMPEG1000,DiMPEG2000，PEG750,PEG1000,PEG2000,單MPEG2000和PE-block-PEG,或者選自下組化合物，例如1,4-二氧六環(huán)，異丙醇，三乙基胺，四甲基乙二胺(TMEDA),咪唑,苯甲醚,呋喃和噻吩。如前所述，噻吩有助于提高產(chǎn)率和反應(yīng)的對映體選擇性，也可作為溶劑大量使用。另一方面，依照本發(fā)明的方法所得到的化合物的對映體過量值可通過手性HPLC和/或在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行結(jié)晶來提高。在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，該方法涉及到了具有盡可能高的對映體純度的如下式II的每個醇的合成，(Ila)(lib)其中Ri,R2和R3具有如上文相同的含義。通過水洗可以很容易地除去所用的鋅鹽，得到的醇可通過層析或重結(jié)晶純化?？蛇x地，醇不需純化也可以方便地直接用于在相同反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行的下一步反應(yīng)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及如前描述的包括對映體富集的式(II)化合物的氧-烷基化反應(yīng)，優(yōu)選氧與式IV化合物的萘衍生物進(jìn)行烷基化。其中Hal是F,Cl,Br或I,&是取代的或未取代的低級烷基或取代的或未取代的芳基,并且n選自0-7，該方法在制備度洛西汀的工藝中有相應(yīng)的描述。通常使用的方法是乙醇與1-氟萘在強(qiáng)堿條件下的烷基化(例如參見EP654264或EP650965)根據(jù)優(yōu)選的具體實(shí)施例，本發(fā)明的方法中的產(chǎn)物的氧-垸基化反應(yīng)不需要中間體的分離和純化步驟。本發(fā)明的方法的烷基化步驟更優(yōu)選在相同的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，不需要甲醇的進(jìn)一步純化。該方法除了更經(jīng)濟(jì)之外，直接的垸基化反應(yīng)避免了式II的化合物在根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行的加成反應(yīng)過程中在某些反應(yīng)條件下出現(xiàn)的外消旋化。另一方面，本發(fā)明涉及對映體富集的式V化合物的制備方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中，Rl5R2,R3,R6和R7具有和上文相同的含義；Rs選自鹵素、取代或未取代的低級垸基、羥基保護(hù)基或者取代或未取代的芳基；或涉及一種藥學(xué)上可接受的鹽、及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法，包括a)對式III化合物的對映選擇性加成反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中X具有與上文相同的含義；該方法包括在手性配體的存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑，得到式II化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中，"Ri,R2，R3和X具有與上文相同的含義;且進(jìn)一步包括以任何順序地選自下組一步或更多的步驟a)羥基的垸基化反應(yīng)；b)形成氨基的反應(yīng)；C)將氨基還原至胺的反應(yīng)；d)親核取代反應(yīng)；e)羥基，氨基或胺的保護(hù)；f)羥基，氨基或胺的去保護(hù)；g)形成鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的反應(yīng)。優(yōu)選地，式V化合物是對映體富集的^甲基-1^-[3-(萘基-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物，更優(yōu)選地，以鹽酸鹽的形式存在。本文中的術(shù)語"對映體富集的化合物"是指含有至少一個手性中心的化合物，其中一個對映異構(gòu)體的含量高于另一個對映異構(gòu)體，因此它不包括外消旋混合物。對于(+)-和(-)-異構(gòu)體的混合物,其中的成分用摩爾或百分比含量F(+)和F(-)表示(其中F(+)+F(-)=1)。對映異構(gòu)體的過量值定義為IF(+)_F(-)I(對映異構(gòu)體的過量的百分?jǐn)?shù)為100IF(+)一F(-)I)。該術(shù)語也經(jīng)常被簡寫為e.e。對映體富集的化合物的e.e值不是0。在本發(fā)明中，優(yōu)選e.e高于50n/。，更優(yōu)選高于60%，甚至更優(yōu)選高于70°/?；?0%,最優(yōu)選高于90%或95%。術(shù)語"低級垸基"是指約包含1-5個碳原子的線性或支鏈碳?xì)浠衔?，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基等。這些垸基自由基基本上都能被一個或多個取代基團(tuán)任意取代，例如鹵素，羥基，烷氧基，烷氧甲基醚，羧基，氰基，羰基，酰基，垸氧羰基，胺基，硝基，巰基或烷硫基。"任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑"，是指可在噻吩環(huán)的2，3，4或5位任選地被鹵素，低級烷基或芳基取代的噻吩基鋅試劑。"鹵素"是指氟，氯，溴或碘。"芳基"是指芳香烴基團(tuán)，例如苯基，萘基或蒽基，芳基在這里被定義為可選地被一個或多個官能團(tuán)取代，例如羥基，巰基，鹵素，烷基，苯基，烷氧基，鹵垸基，硝基，氰基，二垸基氨基，氨基垸基，酰基和烷氧基羰基。"芳烷基"是指一芳基官能團(tuán)連有一烷基官能團(tuán)，例如苯甲基和苯乙基。"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"是指穩(wěn)定的3-15元環(huán)，其由碳原子和1-5個雜原子組成，雜原子選自氮，氧和硫組成的組中，優(yōu)選含有l(wèi)個或更多雜原子的4-8元環(huán)，更優(yōu)選含有l(wèi)個或更多雜原子的五元或六元環(huán)。為了達(dá)到本發(fā)明的目的，雜環(huán)應(yīng)該是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)系，可能包括稠環(huán)系；且雜環(huán)中的氮、碳或硫原子可選地被氧化，氮原子可選地被季銨化；雜環(huán)可以部分或全部地飽和或呈芳香性。這樣的雜環(huán)包括，例如，但不局限于，氮雜革，苯并咪唑，苯并噻唑，呋喃，異噻唑，咪唑，u引哚，吡啶，哌嗪，嘌呤，喹啉，噻二唑，四氫呋喃。"雜芳基"是指雜環(huán)官能團(tuán)，其中至少有一個環(huán)是芳環(huán)。"羥基保護(hù)基"是指該官能團(tuán)可以封閉羥基的功能以進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)，并能夠在可以控制的條件下去除該保護(hù)基。羥基保護(hù)基是在本領(lǐng)域所熟知的，典型的保護(hù)基是硅醚類保護(hù)基，例如三甲基硅醚，三乙基硅醚，叔丁基二甲基硅醚，叔丁基二苯基硅醚，三異丙基硅醚，二乙基異丙基硅醚，叔己基二甲基硅醚，三苯基硅醚，二叔丁基甲基硅醚；烷基醚類，例如甲基醚，叔丁基醚，苯甲醚，對甲氧基苯甲醚，3，4-二甲氧基苯甲醚，三苯甲基醚，烯丙基醚；烷氧甲基醚類，例如，甲氧基甲基醚，2-甲氧基甲基醚，苯氧基甲基醚,p-甲氧基苯氧基甲基醚，2-(三甲基硅基)乙氧基甲醚；四氫吡喃及相關(guān)的醚；甲基硫甲基醚；酯類，例如醋酸酯，苯甲酸酯；三甲基乙酸酯；甲氧基醋酸酯；氯醋酸酯；乙酰丙酸酯；碳酸鹽類，例如對硝基苯甲酸鹽，叔丁基碳酸鹽，2,2，2-三氯乙基碳酸鹽，2-(三甲基硅基)乙基碳酸鹽，烯丙基碳酸鹽；以及硫酸鹽例如S03py。在某些情況下，一些活性基團(tuán)，例如三氟甲磺酸基也包含保護(hù)基，其它的羥基保護(hù)基的例子可以在參考書中找到，例如GreeneandWuts'的《有機(jī)合成保護(hù)基》(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1999)。"氨基保護(hù)基"是指該官能團(tuán)可以封閉氨基的功能以進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)，并能夠在可以控制的條件下去除該保護(hù)基，氨基保護(hù)基是在本領(lǐng)域所熟知的，典型的保護(hù)基是氨基甲酸鹽和氨基化合物，例如取代或未取代的醋酸鹽類，不同的垸基也可以作為氨基保護(hù)基，所述的烷基可選地被一個或多個取代基取代，如鹵素，羥基，烷氧基，烷氧甲基醚，羧基，氰基，羰基，垸氧羰基，氨基，硝基，巰基，烷基硫基。其它的氨基保護(hù)基也可以在參考書中找到，例如GreeneandWuts'的《有機(jī)合成保護(hù)基》(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork1999)。"酰胺基保護(hù)基"是指該官能團(tuán)可以封閉-C(-0)NH2的功能以進(jìn)行下一步反應(yīng)，并能夠在可以控制的條件下去除該保護(hù)基，氨基保護(hù)基是在本領(lǐng)域所熟知的，典型的保護(hù)基是氨基甲酸鹽和氨基化合物，例如取代或未取代的醋酸鹽類，不同的烷基也可以作為酰胺基保護(hù)基，所述的烷基可選地被一個或多個取代基取代，如鹵素，羥基，烷氧基，浣氧甲基醚，羧基，氰基，羰基，烷氧羰基，氨基，硝基，巰基，烷基硫基。其它的氨基保護(hù)基也可以在參考書中找到，例如GreeneandWuts'的《有機(jī)合成保護(hù)基》(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork1999)。"酯活化官能團(tuán)"是指該官能團(tuán)可以增加酯官能團(tuán)的反應(yīng)活性。"羥基活化官能團(tuán)"是指該官能團(tuán)可以增加羥基官能團(tuán)的反應(yīng)活性。本發(fā)明提到的化合物的取代官能團(tuán)是指在一個或多個可能的位置被一個或多個適合的官能團(tuán)所取代的特定部分，適合的官能團(tuán)包括，例如，鹵素如氟，氯，溴和碘；氰基，羥基，硝基，疊氮基，?；鏑l-6酰基，例如?；蚱漕愃莆铮霍然坊?；烷基包括l-12個碳原子或者l-6個碳原子，優(yōu)選l-3個碳原子；烯基和炔基包括含有l(wèi)-12個碳原子或l-6個碳原子的且含有一個或多個不飽和鍵的官能團(tuán)；烷氧基是指含有2-12個碳原子或2-6個碳原子的且含有一個或多個碳氧鍵的官能團(tuán)；芳氧基如苯氧基；烷硫基是指含有l(wèi)-12個碳原子或1-6個碳原子的且含有一個或多個硫醚鍵的官能團(tuán)；垸基亞硫酰基含有l(wèi)-12個碳原子或1-6個碳原子的且含有一個或多個亞硫酰鍵的官能團(tuán)。垸基磺酰基是含有l(wèi)-12個碳原子或l-6個碳原子且含有一個或多個磺酰基的官能團(tuán)；氨基垸基是含有l(wèi)-12個碳原子或l-6個碳原子且含有一個或多個氮原子的官能團(tuán)；羧酸芳基是指至少含有6個或以上的碳原子，尤其是苯基或萘基和芳垸基，如苯甲基。如果沒有特別指出，所有的取代基都可以任選地在任意的可取代的位置取代，且每個取代各自獨(dú)立。具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。一般合成方法稱量配體和硼試劑，加入IO毫升的反應(yīng)瓶，加入磁力攪拌子，封閉反應(yīng)瓶，通入氬氣。隨后加入溶劑和二乙基鋅(相當(dāng)于溶解于正己烷中l(wèi).O摩爾的量)，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，反應(yīng)瓶到指示溫度后，醛可以通過注射器緩慢地或溶解在甲苯中直接地加入到反應(yīng)體系中。16小時后，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)混合物用1NHC1溶液，飽和Na2C03溶液萃取，無水MgS04干燥。HPLC分析在手性固定階段進(jìn)行ChiralcelAD庚烷/2-丙醇90/10以氨基化合物為基質(zhì)或者ChiralcelOD庚垸/2-丙醇95/5以3-氯丙酸酯為基質(zhì)，測量其對映體過量值。常規(guī)方案S1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>常規(guī)方案S2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物17h:苯甲基3-氧丙垸氨基甲酸酯實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>權(quán)利要求1.一種制備式II的對映體富集化合物的方法，其特征在于，R1、R2和R3都獨(dú)立地選自氫、鹵素、取代或未取代的C1-C5烷基或者取代或未取代的芳基；X是-C(＝O)-Z或-Y，其中-Y選自-CH2-OR4、-CH2-鹵素或-CH2-NR6R7；其中Z選自-NR6R7或-OR5，其中R5選自氫、取代或未取代C1-C5烷基或酯活化基團(tuán)；R4選自氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基活化基團(tuán)；R6和R7都獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基團(tuán)、酰胺基保護(hù)基團(tuán)或者取代或未取代的C1-C5烷基；或一種藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的制備方法，該方法包括在手性配體的存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇的加成反應(yīng)加成到式III的化合物上，其中X具有如上文的相同含義。2.如權(quán)利要求1所述的用于制備式IIa的對映體富集的化合物的方法，其特征在于，R1、R2和R3和Z具有如上文的相同含義；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或用于制備一種藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的方法；該方法包括在手性配體的存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇加成反應(yīng)加成到式IIIa化合物上，其中Z的定義如權(quán)利要求1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.如權(quán)利要求l所述用于制備式IIb的對映體富集化合物的方法，其特征在于，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1,R2和R3和Y如權(quán)利要求1中的定義；或用于制備一種藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或溶劑化物的方法；該方法包括在手性配體的存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇的加成反應(yīng)加成到式IIIb化合物上，其中Y的定義如權(quán)利要求l。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.如權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，RpR2和113為氫。5.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，噻吩鋅試劑通過噻吩硼和二甲基鋅或二乙基鋅的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備得到。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，噻吩硼試劑選自噻吩基硼酸，三噻吩基硼垸，或具有如下結(jié)構(gòu)式的二氨基乙基雙噻吩硼。7.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，手性配體是對映純形式的N,O-，N，N-，N,S-，N,Se-或O,O-配體。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，手性配體是N,O-配體，最優(yōu)選O是乙醇。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，N,O-配體選自如下的化合物或其對映體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>SD504SD591SD522TD101a(lR，2SH+2-二丁基胺-l-苯基丙醇TD99cTD99iT,qH::n10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，配體是N,S-配體。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，N，O-配體選自如下的化合物或其對映體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，配體的用量范圍是0.1-20mol%。13.如權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，溫度為-20。C-20。C,優(yōu)選為-10。C-10°C。14.如權(quán)利要求l-13任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，醛的用量為O.Ol摩爾-2摩爾。15.如權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，溶劑為非配位性溶劑，氯化溶劑或弱配位性溶劑。16.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括式2的對映體富集化合物的氧烷基化反應(yīng)。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其包括式IV化合物的萘衍生物的氧烷基化反應(yīng)，其中Hal是F，CI,Br或I，R8是取代的或未取代的Cl-C5垸基或者取代的或未取代的芳基,并且n選自0-7。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>18.如權(quán)利要求16或17的方法，其特征在于，權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求的方法所得到的產(chǎn)物的氧-垸基化反應(yīng)不需要中間體的分離和純19.一種制備式V的對映體富集化合物的方法，其特征在于，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R1，R2，R3，R6和R7如權(quán)利要求1的定義；R8選自鹵素、取代或未取代的Cl-C5垸基、羥基保護(hù)基團(tuán)或者取代或未取代的芳基；或一種藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物或溶劑化物的制備方法；其包括a)在手性配體的存在下，用任選取代在噻吩環(huán)上的噻吩鋅試劑通過對映體選擇的加成反應(yīng)加成到式III的化合物上，其中X的定義如權(quán)利要求1，形成如式II的化合物，其中，化步驟。Ri,R2,R3禾BX的定義如權(quán)利要求l;且進(jìn)一步包括以任何順序地選自下面的一步或更多的步驟-a)羥基的烷基化反應(yīng)；b)形成氨基的反應(yīng)；C)將氨基還原至胺的反應(yīng)；d)親核取代反應(yīng)；e)羥基，氨基或胺的保護(hù)；f)羥基，氨基或胺的去保護(hù)；g)形成鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的反應(yīng)。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，式V的化合物是N-甲基-1^-[3-(萘基-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)丙基鵬或一種藥學(xué)上可接受的鹽、絡(luò)合物或溶劑化物的對映體富集形式。21.如權(quán)利要求19和20任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式V的化合物以鹽酸鹽的形式存在。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備式(II)的對映體富集化合物方法，其中R₁、R₂和R₃都獨(dú)立地選自氫、鹵素、取代或未取代的低碳原子烷基或者取代或未取代芳基；X是-C(＝O)-Z或-Y，其中-Y選自-CH₂-OR₄、-CH₂-鹵素或-CH₂-NR₆R₇；其中Z選自-NR₆R₇或-OR₅，其中R₅選自氫、取代或未取代低碳原子烷基或酯活化基團(tuán)；R₄選自氫、羥基保護(hù)基團(tuán)或羥基活化基團(tuán)；R₆和R₇都獨(dú)立地選自氫、氨基保護(hù)基團(tuán)、酰胺基保護(hù)基團(tuán)或者取代或未取代的低碳原子烷基；或一種藥學(xué)上可接受的鹽，及其絡(luò)合物或者溶劑化物的制備方法，包括在手性配體存在下與噻吩鋅試劑進(jìn)行對映選擇的加成。文檔編號C07D333/24GK101389620SQ200780006868公開日2009年3月18日申請日期2007年2月27日優(yōu)先權(quán)日2006年2月28日發(fā)明者安東尼·托倫斯·霍維爾,斯特凡·達(dá)門,赫爾穆特·H·布施曼,馬蒂亞斯·勒爾曼申請人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司