專利名稱：：包括含鈣化合物作為活性物質(zhì)的可咀嚼、可吮吸和可吞咽片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包括含鈣化合物的口服的營養(yǎng)補(bǔ)充用和/或藥用組合物。所述組合物為片劑形式，所述片劑設(shè)計(jì)為它們具有可接受的味道和口感從而該片劑是可咀嚼或可吮吸的，并且同時(shí)該片劑滿足關(guān)于技術(shù)性能的要求從而確保片劑可利用劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配。
背景技術(shù)：
：當(dāng)今世界，全球保健領(lǐng)域面臨重大變革。未來隨著越來越多的需要長期護(hù)理的中年以上人口而進(jìn)一步需要醫(yī)藥進(jìn)步。為了改善例如老年人群的順從性，日單位/多劑量包裝(“劑量分配”)形式的藥物包裝在越來越多的國家例如歐洲各國被使用。通常，藥物劑量給用歷時(shí)兩星期，并且日劑量包裝包含例如用于上午、中午、晚上和夜間藥物的包裝/袋。在每個(gè)袋上，印刷關(guān)于人和藥物的信息。當(dāng)將片劑配制成咀嚼片時(shí)，開發(fā)具有足夠堅(jiān)固從而可以通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配的片劑是一項(xiàng)特別的挑戰(zhàn)。通常，咀嚼片不具有劑量分配機(jī)器所要求的足夠技術(shù)性能(例如，片劑太脆，并且當(dāng)暴露于填充設(shè)備下時(shí)它們釋放灰塵，使得填充變得困難或不可能)?，F(xiàn)在，市場上沒有包括含鈣化合物作為治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)并且是可咀嚼的(即具有可接受的味道和口感)并且同時(shí)具有能夠通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配所需的足夠技術(shù)性能的產(chǎn)品。因此，患者不可能獲得通過劑量分配機(jī)器包裝的日劑量包裝，該包裝包括一個(gè)或多個(gè)含鈣咀嚼片。本發(fā)明人通過提供足夠堅(jiān)固以經(jīng)得起劑量分配機(jī)器的包裝并同時(shí)為患者或使用者提供選擇其是否希望咀嚼、吮吸和/或吞咽所述片劑的自由(即改善的技術(shù)性能不削弱可接受的味道和口感)的片劑解決了以上問題。
發(fā)明內(nèi)容如上所述，需要開發(fā)包括含鈣化合物的改善的藥用組合物，該組合物適于通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行包裝并同時(shí)是可咀嚼的。就本發(fā)明人所知的，這種組合物目前很可能是不可得到的，因?yàn)榘ê}化合物的咀嚼片必須滿足關(guān)于包括味道和口感的感官性質(zhì)的極高要求。實(shí)際上，先前已經(jīng)描述了含鈣化合物的性質(zhì)以及制備包括含鈣化合物的藥用組合物的方法在為了獲得咀嚼片的可接受的味道和口感時(shí)具有很大的重要性(WO00/28973)。WO00/28973中所述的方法涉及流化床過程，由此獲得的顆粒狀物用于生產(chǎn)具有適當(dāng)感官性質(zhì)的片劑。然而，這種片劑不具有必要的經(jīng)受劑量分配機(jī)器填充的機(jī)器強(qiáng)度，流化床過程經(jīng)常導(dǎo)致孔隙率在20％和30％之間的顆粒狀物，其又導(dǎo)致多孔性片，即，在本申請的背景下，這種片劑太大以至于不能符合于劑量分配機(jī)器的盒中。根據(jù)本發(fā)明使用的可藥用糖醇具有至多約150μm的平均粒度，諸如例如，至多約110μm、至多約100μm、至多約90μm、至多約80μm、至多約70μm、至多約60μm、至多約50μμm，諸如，至多約40μm、至多約20μm，諸如例如約10μm。在具體的實(shí)施方案中，采用的可藥用糖醇具有在約5到約150μm范圍內(nèi)的平均粒度，諸如例如約5到約110μm，或約5到約80μm。另外，為了確保即使在例如在咀嚼片被吞咽的場合下仍具有良好的患者順從性，本發(fā)明人針對性地開發(fā)了滿足關(guān)于咀嚼片、吮吸片和吞咽片的全部要求的片劑。在本文背景下，咀嚼片包括可咬嚼的片。通常，關(guān)于咀嚼片的要求與關(guān)于吞咽片的要求直接對立(例如咀嚼片將不會(huì)碎裂但是會(huì)在舌上“熔化”)，而吞咽片更加堅(jiān)固，但是必須滿足關(guān)于活性成分崩解和溶出的要求)。而且，咀嚼片通常不滿足相關(guān)的由國家管理當(dāng)局制定的通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配的片劑的穩(wěn)定性要求。該要求是片劑當(dāng)在包裝外部儲(chǔ)存(即，在25℃和60％相對濕度(RH)的開口陪替氏培養(yǎng)皿中)1個(gè)月時(shí)必須是穩(wěn)定的。已知的包括含鈣化合物的咀嚼片當(dāng)儲(chǔ)存時(shí)變?yōu)榛疑蛑?，并且通常不能滿足以上所述的要求。本發(fā)明人通過提供包括含鈣化合物作為活性物質(zhì)的片劑解決了該問題，所述片劑具有適于通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配的性質(zhì)，并且當(dāng)所述片劑通過由至少6名測試人員組成的專業(yè)人員/技術(shù)人員感官評價(jià)專門小組檢驗(yàn)時(shí)具有可接受的味道和口感。在本申請的背景下，專業(yè)人員/技術(shù)人員感官評價(jià)專門小組表示具有能夠評價(jià)可攝取產(chǎn)品的味道和口感的能力或經(jīng)過訓(xùn)練具有所述能力的測試人員。另外，i)高劑量的碳酸鈣(通常為每天兩次300-600毫克的元素鈣，相當(dāng)于每天兩次750-1500毫克的碳酸鈣)，ii)具有規(guī)則形狀的碳酸鈣就壓片性質(zhì)如壓縮性而言的固有的較差性質(zhì)，這因此要求需要增加一種或多種可藥用的賦形劑以獲得適當(dāng)?shù)膲嚎s性，和iii)鈣鹽本身極差的味道或口感，特別是光澤黯淡發(fā)白(似白堊性)，使得難以制備具有方便患者使用的適當(dāng)小的尺寸的片劑。當(dāng)配制咀嚼片時(shí)足夠的味道掩蓋是另一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。以制備具有可接受的味道和口感的小型片劑為目的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在聚結(jié)過程中使用可藥用的糖醇作為粘合材料特別合適。為此目的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用具有規(guī)則形狀的含鈣化合物(其本身具有極差的壓縮性)時(shí)，為了獲得可接受的最終結(jié)果，重要的是使用粒度(D(v；0.5)低于150μm的可藥用糖醇得到孔隙率低于20％的片劑。在使用包括含鈣化合物的輥壓壓實(shí)組合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，非常重要的是使用的糖醇還具有微結(jié)構(gòu)，即，具有能夠在例如壓縮過程中為了在單獨(dú)的鈣(和糖醇)粒子之間形成足夠的結(jié)合而能夠進(jìn)行某種變形的結(jié)構(gòu)。因此，本發(fā)明涉及適于通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配的含鈣片劑，所述片劑包括具有規(guī)則形狀的含鈣化合物作為活性物質(zhì)以及具有微結(jié)構(gòu)的可藥用糖醇，該片劑當(dāng)在25℃和60％相對濕度(RH)的開口陪替氏培養(yǎng)皿中檢測1周或更長時(shí)間，諸如例如2周或更長時(shí)間，3周或更長時(shí)間、4周或更長時(shí)間、1個(gè)月或更長時(shí)間、2個(gè)月或更長時(shí)間、或3個(gè)月或更長時(shí)間時(shí)是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的背景下，與含鈣化合物有關(guān)的術(shù)語“具有規(guī)則形狀”是用來表示具有類似圓形或光滑的表面諸如例如立方型晶體的單個(gè)顆粒狀物。規(guī)則形狀導(dǎo)致低于1.5m2/g的相對低的比表面積。在本發(fā)明的背景下，與糖醇有關(guān)使用的術(shù)語“微結(jié)構(gòu)”是用來表示糖醇的單一晶體是諸如包括更小單元的多個(gè)晶體或纖維晶體的多晶體，即，所述晶體具有可通過SEM進(jìn)行檢測的可識(shí)別的子結(jié)構(gòu)。微結(jié)構(gòu)在片劑輥碾壓實(shí)(rollercompaction)過程中能夠發(fā)生某種變形和足夠的分布，從而在單獨(dú)的鈣(和糖醇)粒子之間形成足夠的結(jié)合。本發(fā)明基于在片劑中使用糖醇的特殊性質(zhì)使得當(dāng)片劑在如上所述的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存時(shí)是穩(wěn)定的發(fā)現(xiàn)。另外，當(dāng)制備咀嚼片時(shí)，片劑不能太硬，即，不能具有不能接受的高抗碎強(qiáng)度，使得它們難以被患者咀嚼。因此，重要的是平衡抗碎強(qiáng)度使其達(dá)到可接受的程度。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過對糖醇進(jìn)行兩種實(shí)驗(yàn)，即，i)表明糖醇具有微結(jié)構(gòu)的SEM照片和ii)表明糖醇本身壓縮性的實(shí)驗(yàn)，有可能確定特定的糖醇是否適用于本發(fā)明的顆粒狀物材料的制備中。為此目的，當(dāng)使用11,29mm平面沖壓機(jī)和25kN的最大壓縮力壓縮成含有100％w/w糖醇的片劑時(shí)，可藥用糖醇具有在抗碎強(qiáng)度(按N計(jì)量)和7×103或更大的壓縮力(按N計(jì)量)之間的相關(guān)性斜率，使用Schleuniger硬度自動(dòng)檢測儀4或Schleuniger片劑試驗(yàn)儀6D并將片劑以最長尺寸與抗碎強(qiáng)度設(shè)備的鉗夾垂直放置時(shí)進(jìn)行檢測。另外，與藥物制劑領(lǐng)域內(nèi)的常識(shí)相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)糖醇如山梨醇不適用于一般推薦的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量。該物質(zhì)具有約300μm的平均粒度，但是這種平均粒度太大以便能夠使山梨醇粒子在含鈣化合物粒子的周圍具有足夠的分布，導(dǎo)致片劑具有不能接受的抗碎強(qiáng)度性質(zhì)。例如山梨醇的粒徑必須小得多以便獲得良好的可接受的抗碎強(qiáng)度。因此，采用的可藥用糖醇具有的平均粒度為至多約150μm，諸如例如至多約110μm、至多約100μm、至多約90μm、至多約80μm、至多約70μm、至多約60μm、至多約50μm，諸如至多至多約40μm、至多20μm，諸如例如約10μm。在具體的實(shí)施方案中，采用的可藥用糖醇具有的平均粒度在約5到約150μm的范圍內(nèi)，諸如例如約5到約110μm或約5到約80μm。而且，可以預(yù)期使用例如粒徑小得多的山梨醇將導(dǎo)致穩(wěn)定性問題，因?yàn)楸娝苤嚼娲际俏鼭竦牟⑶逸^小粒徑增加表面積并從而增加從例如周圍環(huán)境吸收濕氣的危險(xiǎn)。然而，如本文所述的，使用通過輥碾壓實(shí)包括含鈣化合物和例如具有低于300μm平均粒度的山梨醇的組合物獲得的顆粒狀物制備的片劑具有穩(wěn)定的抗碎強(qiáng)度，即，當(dāng)片劑在25℃和60％RH的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存時(shí)，在從開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存5天后開始到其余90天的儲(chǔ)存期間的時(shí)段內(nèi)，所述片劑的抗碎強(qiáng)度改變至多50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％。這種改善的穩(wěn)定性表明如本文所述獲得的產(chǎn)品適于所謂的3或4地帶(ICHQ1F)，即，具有比較高的平均溫度和相對濕度的國家。為了確保在例如輥碾壓實(shí)期間在含鈣化合物單個(gè)顆粒狀物之間的可藥用糖醇充分分布，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述粘合劑適當(dāng)?shù)鼐哂兄炼嗉s150μm的平均粒度，諸如例如至多約110μm、至多100μm、至多約90μm、至多約80μm、至多約70μm、至多約60μm、至多約50μm、至多40μm、至多20μm，諸如例如約10μm。在文獻(xiàn)中(參見PharmaceuticalTechnology，volume1(tablettingtechnology)，MichaelH.Rubinstein(ed.)，EllisHorwoodLtd，1987)，其中闡述了山梨醇具有良好的壓片性質(zhì)以及與該賦形劑的混合將提高片劑強(qiáng)度。然而，該文獻(xiàn)還闡述為了獲得這一效果，山梨醇應(yīng)該具有通過噴霧干燥生產(chǎn)的“瞬時(shí)”性質(zhì)。已經(jīng)描述了“瞬時(shí)”山梨醇通過過篩分析確定的最佳粒徑的60-90％在212-500μm之間。片劑中的推薦濃度是30-80％。然而。在本發(fā)明背景下，在片劑中可使用山梨醇作為粘合劑(具有增加甜味的性質(zhì))。特別是兩種糖醇被證明適于基于輥碾壓實(shí)的聚結(jié)過程中，即，山梨醇和異麥芽酮糖醇(isomalt)。然而，預(yù)計(jì)其它糖醇也可獲得滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的性質(zhì)，并且預(yù)計(jì)這些糖醇將適用于本發(fā)明。以下提及其它糖醇，它們可滿足以上的標(biāo)準(zhǔn)。在具體的實(shí)施方案中，糖醇是山梨醇，特別是具有平均粒度在約25到約50μm、諸如例如在約35到約45μm范圍內(nèi)的山梨醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，糖醇是異麥芽酮糖醇，特別是具有平均粒度在約20到約50μm、諸如例如在約25到約35μm范圍內(nèi)的異麥芽酮糖醇。本發(fā)明的糖醇通常選自甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌醇和乳糖醇、及其混合物。當(dāng)然還可以添加特定量的不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的山梨醇和異麥芽酮糖醇。例子是分別購自RoquetteFreres，Cerestar和SPIPolyolsInc.的Sorbitols、NeosorbP100T、SorbidexP166B0和SorbogemFinesCrystallineSorbitol，購自RoquetteFreres的MaltisorbP90(麥芽糖醇)，購自DaniscoSweeteners的XylitolCM50、FructofinCM(果糖)和LactitolCM50，分別購自Palatinit、ArlaFoodsandRoquette、Freres的IsomaltST-PF、GaioTagatose和Manitol。適當(dāng)?shù)奶腔澈蟿?甜味劑的其它例子包括蔗糖、右旋糖。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑可包括山梨醇和木糖醇的混合物。在此情況下，山梨醇和木糖醇之間的重量比通常為約1∶0.1到約1∶1.5，諸如例如約1∶1。異麥芽酮糖醇和木糖醇的混合物也是適當(dāng)?shù)?，并且在此情況下，異麥芽酮糖醇和木糖醇之間的重量比通常為約1∶0.1到約1∶1.5，諸如例如約1∶1。在以下的段落中，給出了含鈣化合物的說明。然而，正如本文在前面提及的，用于本發(fā)明的含鈣化合物具有規(guī)則形狀，諸如具有特定性質(zhì)的鈣鹽如碳酸鈣。在優(yōu)選的方面，鈣鹽是碳酸鈣，特別是具有相當(dāng)于Scoralite1B或Merck2064的形狀和平均粒度。在具體的實(shí)施方案中，碳酸鈣是Scoralite1B或Merck2064。然而，以上所述的碳酸鈣可與其它含鈣化合物混合使用，所述的其它含鈣化合物諸如例如本文在以下段落中提及的那些，特別是檸檬酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣(包括磷酸三鈣)、葡萄糖酸鈣、雙(氨基乙酸)鈣(bisglycinocalcium)、檸檬酸馬來酸鈣(calciumcitratemaleate)、羥磷灰石，包括其溶劑合物和混合物。通常，片劑中的具有規(guī)則形狀的含鈣化合物的含量為約40％到約95％w/w，諸如例如約45％到約95％w/w，約50％到約95％w/w，約55％到約90％w/w，或至少約60％w/w、至少約65％w/w、至少約70％w/w或至少約75％w/w。由于小心選擇含鈣化合物和糖醇以及一種或多種適當(dāng)?shù)目伤幱玫馁x形劑，能夠獲得具有適當(dāng)味道和口感的片劑。因此，有可能獲得在25℃和60％相對濕度(RH)的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存1周或或更長時(shí)間，諸如例如2周或更長時(shí)間、3周或更長時(shí)間、4周或更長時(shí)間、1個(gè)月或更長時(shí)間、2個(gè)月或更長時(shí)間、3個(gè)月或更長時(shí)間是穩(wěn)定的，即，有可能符合關(guān)于穩(wěn)定性的規(guī)范要求，從而可通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配。本發(fā)明的片劑在密閉容器中儲(chǔ)存時(shí)也是穩(wěn)定的，例如，本發(fā)明的片劑在25℃和60％RH下的密閉容器中儲(chǔ)存6個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如8個(gè)月或更長時(shí)間、10個(gè)月或更長時(shí)間、1年或更長時(shí)間、1.5年或更長時(shí)間或2年或更長時(shí)間或5年或更長時(shí)間是穩(wěn)定的，和/或本發(fā)明的片劑在30℃和65％RH的密閉容器中儲(chǔ)存2個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如4個(gè)月或更長時(shí)間、6個(gè)月或更長時(shí)間、1年或更長時(shí)間是穩(wěn)定的，和/或本發(fā)明的片劑在40℃和75％RH的密閉容器中儲(chǔ)存1個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如2個(gè)月或更長時(shí)間或3個(gè)月或更長時(shí)間或6個(gè)月或更長時(shí)間時(shí)是穩(wěn)定的，即，有可能符合關(guān)于穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求。關(guān)于穩(wěn)定性，以下參數(shù)具有重要性i)抗碎強(qiáng)度，ii)易碎性，iii)外觀，和/或iv)吸水性。如上所述，通常咀嚼片不能滿足以上給出的要求。另外，本發(fā)明的片劑還設(shè)計(jì)為它們可被吞咽。這要求本發(fā)明的片劑還滿足關(guān)于崩解和溶出的特定要求，即，關(guān)于為患者提供自由選擇想要如何攝取(即通過咀嚼、吮吸或吞咽)所述片劑的片劑要求，與預(yù)定用于吞咽的片劑相比，要滿足更多要求。因此，本發(fā)明的片劑在以下方面還應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的v)崩解，和vi)溶出。然而，在這方面的最大的挑戰(zhàn)性任務(wù)是配制這樣的片劑，其被設(shè)計(jì)成需要所述片劑的人員自由選擇進(jìn)行咀嚼、吮吸還是吞咽，因?yàn)閹缀醪豢赡芘渲茲M足崩解和溶出要求而不使用任何崩解劑的片劑。通常，無需任何崩解劑配制的咀嚼片的優(yōu)點(diǎn)是崩解劑促進(jìn)令人討厭的味道或口感。因此，配制含有一種或多種崩解劑并具有良好味道和可接受的口感的片劑對于所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員不是簡單和容易的任務(wù)。為了確保片劑足夠堅(jiān)固以經(jīng)得起劑量分配機(jī)器的分配，抗碎強(qiáng)度和易碎性是重要的。另外，在本發(fā)明的背景下，抗碎強(qiáng)度和易碎性在儲(chǔ)存期間應(yīng)當(dāng)不會(huì)顯著變化。如果抗碎強(qiáng)度過高，則患者難以咀嚼片劑，如果抗碎強(qiáng)度太低，擇片劑破裂或碎裂，并且，如果過易碎性保證高，則片劑太脆并且還必然將在由劑量分配機(jī)器填裝過程中和在由患者正常操作該片劑時(shí)產(chǎn)生灰塵。因此，本發(fā)明提供的片劑具有的抗碎強(qiáng)度為約40到約150N，諸如例如約50到約140N，約60到約140N，或約70到約140N。片劑的抗碎強(qiáng)度在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)(即至少1周)至多改變50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“在儲(chǔ)存x天后”是用來表示在所述狀況下儲(chǔ)存x天后，術(shù)語“儲(chǔ)存期”是用來表示在給定條件下儲(chǔ)存給定時(shí)段。另外，片劑的易碎性在儲(chǔ)存期間為至多約5％，諸如例如約4％、至多約3％、至多約2％、至多約1％、至多約0.5％或至多約0.1％，和/或片劑的易碎性在儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)至多改變50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。另一個(gè)穩(wěn)定性問題是碎片，該問題還可通過本發(fā)明得以避免和改善。關(guān)于外觀，通過肉眼觀察片劑進(jìn)行檢測。據(jù)說如果在實(shí)驗(yàn)階段(儲(chǔ)存期間)在片劑表面上無變色或淺灰色出現(xiàn)或者如果沒有可見的著色，則所述片劑是穩(wěn)定的。如上所述，本發(fā)明的片劑將不會(huì)在相當(dāng)程度上吸收水。因此，片劑的吸水率在25℃和60％RH為至多約5％，諸如例如至多約4％、至多約3％、至多約2％、至多約1％、至多約0.5％或至多約0.1％。另外，片劑的吸水率在25℃和60％RH下在儲(chǔ)存期間至多改變50％。諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。吸水率通過動(dòng)態(tài)吸水率方法測量。如上所述，當(dāng)片劑是可吞咽的時(shí)候必須滿足特定要求。這些要求確保活性物質(zhì)當(dāng)給用時(shí)可被吸收，并且在片劑儲(chǔ)存時(shí)利用率的任何改變不會(huì)引起片劑發(fā)生變化。對崩解時(shí)間的要求確保了片劑碎裂變成小粒子，對溶出時(shí)間的要求確保了活性物質(zhì)從片劑釋放并可溶于周圍流體。因此，本發(fā)明的片劑具有的崩解時(shí)間根據(jù)歐洲藥典測定為至多約30分鐘，諸如例如至多約15分鐘。與正常的咀嚼片相對比，本發(fā)明的片劑可涂有極薄的親水性包衣。在片劑有包衣的情況下，崩解時(shí)間可能至多為30分鐘，而無包衣片劑的崩解時(shí)間通常至多為15分鐘。在儲(chǔ)存時(shí)崩解時(shí)間是穩(wěn)定的，因此，片劑的崩解時(shí)間在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)改變至多50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。關(guān)于溶出時(shí)間，至少50％w/w，諸如例如至少60％w/w、至少約70％w/w、至少約75％w/w或至少約80％w/w的含鈣化合物在至多約2小時(shí)內(nèi)，諸如例如至多約1.5小時(shí)、至多約1小時(shí)、至多約45分鐘或至多約30分鐘內(nèi)被釋放。另外，以在USP溶出試驗(yàn)中釋放60％w/w含鈣化合物的時(shí)間測量值表示的溶出時(shí)間，在儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)改變至多50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。從上可知，本發(fā)明解決了提供具有可接受的味道并具有當(dāng)片劑通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配時(shí)適用的機(jī)器性能和大小的咀嚼片(該片劑還可被吮吸或吞咽)。通常，在采用劑量分配機(jī)器時(shí)產(chǎn)量改善和成本降低是一些優(yōu)點(diǎn)，這可通過例如以下實(shí)現(xiàn)i)減少分配時(shí)間，這增加了人員效率并可分流工作人員進(jìn)行其它工作，ii)減少開處方、配放和/或給藥誤差的發(fā)生率，iii)通過清楚標(biāo)記的單位劑量/多劑量包裝改善病人監(jiān)護(hù)，這幫助患者在適當(dāng)時(shí)候接受正確的藥物，和/或iv)減少藥物浪費(fèi)。如上所述，對通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配的片劑的規(guī)范要求相對高，它們在應(yīng)用、藥物類型、穩(wěn)定性等方面隨著國家與國家之間的不同而不同。目前，市場上有三種重要類型的劑量分配機(jī)器，即，Tosho機(jī)器型Main-Topra2441CE。該機(jī)器在小塑料袋中分配劑量和分配多達(dá)244種不同組合物。另一種類型Main-Topra4001CE以與Main-Topra2441CE相同的速度(45袋/分鐘)分配多達(dá)400種不同組合物。美國的AutomedTechnologiesInc在歐洲市場上具有例如ATC212型劑量分配機(jī)器。該機(jī)器在小塑料袋中分配劑量并分配多達(dá)212種不同組合物。該機(jī)器每分鐘包裝25袋。其它的新類型在待包裝的不同組合物的數(shù)目(330或520種)方面有所改善，并且速度增加到60袋/分鐘。HyupshinMedicalCo.Ltd具有劑量分配機(jī)器，ATDPS，其在小塑料袋中分配劑量并且配制多達(dá)352種不同組合物。速度是60袋/分鐘。另外，已經(jīng)開發(fā)了新型機(jī)器(ATDPSJV-500SL和ATDPSJV-352SL)，它們以相同的速度(60袋/分鐘)配制多達(dá)500種不同組合物。由于片劑和膠囊的不同尺寸和形狀，機(jī)器裝備有不同類型的盒和旋轉(zhuǎn)部件，它們確保同時(shí)只配制一種片劑或膠囊。盒的主體充分蔽光，并且絕塵和防潮，從而所述盒非常適于儲(chǔ)存藥物。不可能將盒放錯(cuò)地方因?yàn)橛邪踩i。片劑和膠囊在盒中不會(huì)儲(chǔ)存超過設(shè)定的時(shí)段，從而可確保組合物的質(zhì)量。所述機(jī)器在組合物儲(chǔ)存于盒中超過所述時(shí)段時(shí)將發(fā)出警告。關(guān)于片劑的尺寸，應(yīng)當(dāng)滿足以下要求以確保片劑可以用劑量分配機(jī)器進(jìn)行包裝所述要求是動(dòng)態(tài)的并且可以隨時(shí)間改變。圓形片劑卵形片劑以上所述的圓形片劑或卵形片劑的尺寸可以改變并且仍然能符合于具體說明的劑量分配機(jī)器。通過本發(fā)明人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，表明在±20％范圍內(nèi)是可接受的，優(yōu)選在±10％范圍內(nèi)。關(guān)于尺寸，本發(fā)明人面臨的主要問題是減少片劑的厚度。這一問題通過使用一種或多種活性成分和可藥用的賦形劑的適當(dāng)組合并通過小心選擇含鈣化合物的適當(dāng)粒徑和/或晶形、賦形劑的性質(zhì)和制備方法得以解決。重要的是片劑不能產(chǎn)生灰塵，并且如上所述，所述片劑必須足夠堅(jiān)固以經(jīng)得起由于使用劑量分配機(jī)器而采用的機(jī)器應(yīng)力。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)有可能在片劑上施用薄膜包衣，以例如增加可咀嚼性和為了使任何的灰塵問題或與抗碎強(qiáng)度或易碎性有關(guān)的問題最小化。為此目的，人們注意到施用薄膜包衣不能補(bǔ)償關(guān)于抗碎強(qiáng)度或易碎性的實(shí)質(zhì)問題，但是其恰好可以在正確方向上給出最終推進(jìn)。另外，必須只施用薄膜包衣以保持可接受的口感，即，包衣可施用的量，基于無包衣片劑的重量，相當(dāng)于片劑重量增加的至多約2％w/w，諸如例如至多約1.5％w/w，至多約1％w/w，或在約0.25％到0.75％w/w的范圍內(nèi)。在以下給出市售的含碳酸鈣的片劑的尺寸。含碳酸鈣的片劑的尺寸含鈣化合物在本發(fā)明的片劑中包含的含鈣化合物是具有生理學(xué)耐受性的含鈣化合物，其具有治療和/或預(yù)防活性。鈣對體內(nèi)的許多關(guān)鍵作用是必不可少的，其為離子化鈣和鈣復(fù)合物形式(CampellAK.CIinSci1987；721-10)。細(xì)胞行為和發(fā)育通過鈣進(jìn)行調(diào)節(jié)，鈣與肌鈣蛋白結(jié)合控制肌肉收縮和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980；207259-86)。鈣選擇性通道是細(xì)胞膜的普遍特征，神經(jīng)組織的電活性和神經(jīng)分泌顆粒的放電是胞內(nèi)和胞外的鈣水平之間的平衡的函數(shù)(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984；779201-16)。激素的分泌以及關(guān)鍵酶和蛋白質(zhì)的活性取決于鈣。最終，作為磷酸鈣復(fù)合物的鈣賦予骨骼以剛性和強(qiáng)度(BoskeyAL.Springer，1988171-26)。因?yàn)楣钦忌眢w總鈣的超過99％，因此骨骼鈣還起到作為鈣的主要的長期儲(chǔ)庫的作用。鈣鹽諸如例如碳酸鈣用作鈣的來源，特別是對于患有骨質(zhì)疏松癥和處在骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)中的患者。另外，碳酸鈣在抗酸劑片劑中用作酸中和劑。如上所述，鈣在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，特別是人體內(nèi)具有許多重要的作用。另外，在許多動(dòng)物模型中，長期的低鈣攝取導(dǎo)致骨質(zhì)減少。骨質(zhì)減少對松質(zhì)骨的影響大于對皮層質(zhì)骨的影響，并且不能通過鈣的增補(bǔ)完全逆轉(zhuǎn)。如果動(dòng)物生長時(shí)鈣攝取減少則導(dǎo)致發(fā)育不良。在早產(chǎn)的人新生兒中，鈣攝取越高，則骨骼鈣增加提高越大，如果增加足夠高，可與妊娠期鈣潴留相等。在生長過程中，長期鈣質(zhì)缺乏引起佝僂病。在青春期前后的健康兒童中增補(bǔ)鈣都導(dǎo)致增加骨質(zhì)量。在青少年中，鈣攝取越高，則鈣潴留越大，在月經(jīng)初潮剛剛過后具有最高的鈣潴留。合起來，這些數(shù)據(jù)暗示了在認(rèn)為攝取足夠鈣的兒童和青少年中，通過增補(bǔ)含鈣的膳食可以優(yōu)化骨的峰質(zhì)量。涉及在生長過程中優(yōu)化鈣在骨骼中沉積的機(jī)制是未知的。它們大概是礦化過程的固有性質(zhì)，如果鈣供應(yīng)高，則所述礦化過程確保類骨質(zhì)(osteoid)的最佳鈣化。在鈣質(zhì)缺乏中影響生長發(fā)育不良的因素還是未知的，但是明顯牽涉調(diào)節(jié)骨骼大小的生長因子。在成人中，鈣增補(bǔ)將降低年齡相關(guān)性骨損失的速率(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991；54S274-80)。鈣增補(bǔ)對于不能和不會(huì)從食物中實(shí)現(xiàn)最佳鈣攝取的個(gè)體來說是重要的。另外，鈣增補(bǔ)在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥等中是重要的。另外，鈣還具有抗結(jié)腸內(nèi)癌的作用。數(shù)個(gè)初步研究已經(jīng)表明高鈣飲食或攝取鈣增補(bǔ)劑與減少的結(jié)腸直腸癌有關(guān)。有越來越多的證據(jù)表明鈣與阿司匹林(ASA)及其它非甾體抗炎藥(NSAIDS)結(jié)合可減少結(jié)腸直腸癌的危險(xiǎn)。最近的研究表明鈣可減輕經(jīng)前期綜合征(PMS)。一些研究人員相信鈣調(diào)節(jié)的破壞是PMS癥狀發(fā)展過程中的基礎(chǔ)因素。在一項(xiàng)研究中，在由全美中選出的絕經(jīng)前婦女組成的466人小組中，一半婦女跟蹤三個(gè)月經(jīng)周期并在整個(gè)周期中每天給予1200毫克的鈣增補(bǔ)劑。最終結(jié)果表明接受安慰劑的婦女中有48％患有PMS相關(guān)癥狀。而接受鈣片的婦女中只有30％患有PMS相關(guān)癥狀。鈣鹽諸如例如碳酸鈣用于片劑中，并且由于需要高劑量的鈣，這種片劑通常是咀嚼片形式。配制例如含有鈣鹽并具有令人愉快的味道和可接受的口感且沒有支配味道或似白堊性的特征的咀嚼片是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。用于本發(fā)明的含鈣化合物可以是例如雙(氨基乙酸)鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣(calciumglubionate)、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石鈣(calciumhydroxyapatite)、乳酸鈣、乳糖酸鈣(calciumlactobionate)、乳糖葡萄糖酸鈣(calciumlactogluconate)、磷酸鈣、氧脯氨酸鈣(calciumpidolate)、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。其它的鈣來源可能是水溶性鈣鹽，或諸如海藻酸鈣、鈣-EDTA等的復(fù)合物或含鈣有機(jī)化合物諸如例如有機(jī)磷酸鈣。不鼓勵(lì)使用骨粉、白云石及其它未精煉鈣來源，因?yàn)檫@些來源可能含有鉛及其它有毒污染物。然而這種來源如果被純化到所需程度則也可使用。含鈣化合物可單獨(dú)使用或與其它的含鈣化合物組合使用。特別感興趣的是雙(氨基乙酸)鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、氧脯氨酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。還可以使用不同的含鈣化合物的混合物，從本文的例子顯然可知，碳酸鈣特別適用作含鈣化合物，并且碳酸鈣具有高的鈣含量。特別感興趣的是碳酸鈣。通常，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑含有的含鈣化合物的量相當(dāng)于約100到約1000mgCa，諸如例如約150到約800毫克，約200到約700毫克，約200到約600毫克，或約200到約500毫克Ca。碳酸鈣碳酸鈣可具有三種不同的晶體結(jié)構(gòu)方解石、文石和球文石(vaterite)。在礦物學(xué)上，這些是特定的礦物相，它們涉及晶體結(jié)構(gòu)中鈣、碳和氧原子的不同排列。這些不同相影響晶形的形狀和對稱性。例如，方解石以四種不同的形狀獲得偏三角面體、棱柱體、球體和菱形體，并且文石晶體可作為例如離散的或集簇的針狀形狀獲得。還可獲得其它的形狀，諸如例如立方體形狀(Scoralite1A+B，得自Scora)。如本文的例子所示的，碳酸鈣的特殊的適合性在于碳酸鈣具有60μm或更低的平均粒度，諸如例如50μm或更低，或40μm或更低。另外，碳酸鈣的感興趣的性質(zhì)是具有低于2g/mL的松密度。碳酸鈣2064Merck(得自Merck，Darmstadt，Germany)具有10-30μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀松密度和0.3m2/g的比表面積；碳酸鈣2069Merck(得自Merck，Darmstadt，Germany)具有約3.9μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表觀松密度；Scoralite1A(得自ScoraWatrigantSA，F(xiàn)rance)具有5到20μm的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表觀松密度和0.6m2/g的比表面積；Scoralite1B(得自ScoraWatrigantSA，F(xiàn)rance)具有10-25μm的平均粒度，0.9到1.2g/mL的表觀松密度和0.4到0.6m2/g的比表面積；Scoralite1A+B(得自ScoraWatrigantSA，F(xiàn)rance)具有7-25μm的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表觀松密度和0.35到0.8m2/g的比表面積；PharmacarbLL(得自Chr.HansenMahawah，NewJersie)L具有12-16μm的平均粒度，1.0到1.5g/mL的表觀松密度和0.7m2/g的比表面積；SturcalH、SturcalF和SturcalM(得自SpecialtyMinerals，Bethlehem，Pensylvania)；SturcalL具有約7μm的平均粒度，0.78到0.96g/mL的表觀松密度，SturcalL由偏三角面體狀晶體組成；SturcalH具有約4μm的平均粒度，0.48到0.61g/mL的表觀松密度；SturcalF具有約2.5μm的平均粒度，0.32到0.43g/mL的表觀松密度；SturcalM具有7μm的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表觀松密度和1.0m2/g的比表面積；Mikhart10、MikhartSPL、Mikhart15、Mikhart40和Mikhart65(得自Provencale，Provencale，F(xiàn)rance)Mikhart10具有10μm的平均粒度，MikhartSPL具有20μm的平均粒度，Mikhart15具有17μm的平均粒度，Mikhart40具有30μm的平均粒度，1.1到1.5g/mL的表觀松密度；Mikhart65具有60μm的平均粒度，1.25到1.7g/mL的表觀松密度；Omyapure35(得自O(shè)myaS.A.S，Paris，F(xiàn)rance)具有5-30μm的平均粒度，和2.9m2/g的比表面積；SocalP2PHV(得自Solvay，Brussels，Belgium)具有1.5μm的平均粒度，0.28g/mL的表觀松密度和7.0m2/g的比表面積；CalciPure250Heavy、CalciPure250ExtraHeavy和CalciPureGCCHD212具有10-30μm的平均粒度、0.9-1.2g/ml的表觀松密度和0.7m2/g的比表面積(得自ParticleDynamicInc.，St.Louis，Montana)。在本發(fā)明的片劑中含鈣化合物的含量為約40％到約100％w/w，諸如例如約45％到約98％w/w，約50％g到約95％w/w，約55％到約90％w/w，或至少約60％w/w，至少約65％w/w，至少約70％w/w或至少約75％w/w。通常，用于治療和預(yù)防目的鈣的劑量為每天約350毫克(例如新生兒)到約1200毫克(授乳婦)。片劑中含鈣化合物的量可以進(jìn)行調(diào)節(jié)使得片劑適用于每天給藥1-4次，優(yōu)選每天1或2次。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的顆粒狀物可以就這樣使用，但是，其還可非常適用于被進(jìn)一步被制成諸如例如片劑、膠囊或小袋(sachets)的固體劑型。在本文的例子中，分別給出重點(diǎn)考慮的參數(shù)和如何適當(dāng)配置的指導(dǎo)以制備咀嚼片或吞咽片?；谶@些指導(dǎo)，所屬
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的專業(yè)人員將知道如何調(diào)整組成和不同的工藝參數(shù)以獲得所需的含鈣產(chǎn)品。當(dāng)生產(chǎn)片劑時(shí)，經(jīng)常有必要添加一種或多種可藥用的賦形劑(例如潤滑劑)以免所得顆粒狀物的粘結(jié)和/或提高流動(dòng)性。因此，所述方法還可包括將獲得的顆粒狀物與一種或多種可藥用的賦形劑混合的步驟。當(dāng)希望包括含鈣化合物之外的其它活性物質(zhì)時(shí)，該方法還可包括添加一種或多種治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)到所得顆粒狀物中的步驟。這種物質(zhì)包括一種或多種營養(yǎng)物質(zhì)，諸如例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。在具體的實(shí)施方案中，另外的活性物質(zhì)是維生素D族，諸如例如D3維生素、D2維生素或其衍生物。維生素D族或其它活性物質(zhì)根據(jù)本發(fā)明制備的顆粒狀物或片劑可包括另外的治療和/或預(yù)防活性物質(zhì)，或者其可含有一種或多種營養(yǎng)物質(zhì)，諸如例如一種或多種維生素或礦物質(zhì)。特別感興趣的是例如維生素B、維生素C、維生素D和/或維生素K，以及礦物質(zhì)諸如例如鋅、鎂、硒等等。特別感興趣的是一種或多種維生素D族化合物，諸如例如維生素D2(麥角鈣化甾醇)和維生素D3(膽鈣化甾醇)，包括得自Roche的干燥維生素D3，100CWS和得自BASF的維生素D3100GFP。除了維生素D對鈣和骨骼的作用之外，維生素D參與調(diào)節(jié)體內(nèi)幾種重要系統(tǒng)。維生素D的作用通過主要在腎中產(chǎn)生的1，25-(OH)2維生素D與維生素D受體(VDR)形成的復(fù)合物在基因組處用藥治療。維生素D受體廣泛分布在許多細(xì)胞類型中。1，25-(OH)2維生素D/VDR復(fù)合物在細(xì)胞分化和免疫系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用。一些作用可能依賴于某些組織而不是腎的能力，從而局部產(chǎn)生1，25-(OH)2維生素D，并起副分泌劑的作用(AdamsJSetal.Endocrinology1996；1374514-7)。在人體中，維生素D缺乏引起兒童佝僂病和成人軟骨病?；A(chǔ)異常是由成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的類骨質(zhì)的礦化速率延遲(PeacockM.LondonLivingstone，199383-118)。不清楚這種延遲是否是由于成骨細(xì)胞中1，25-(OH)2維生素D依賴性機(jī)制的破壞或由于鈣和輔助磷酸鹽供應(yīng)減少以致于吸收障礙或兩者兼而有之。伴隨礦化延遲，具有鈣和磷酸鹽供應(yīng)的減少，伴有低鈣血癥和低磷酸鹽血癥的嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨更新增加。維生素D不足，維生素D缺乏癥的臨床前階段，還引起鈣供應(yīng)減少和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，雖然比發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥時(shí)的程度輕微些。如果這種狀態(tài)長期保持，則導(dǎo)致骨質(zhì)減少。該鈣不足狀態(tài)的生化過程基礎(chǔ)大概是由于1，25-(OH)2維生素D的底物25-OHD的減少所致的1，25-(OH)2維生素D的水平不適當(dāng)(FrancisRMetal.EurJClinInvest1983；13391-6)。維生素D不足的狀態(tài)最通常在老年人中發(fā)現(xiàn)。隨著老年化，由于日光暴露降低和可能的皮膚合成降低，血清25-OH維生素D減少。另外，在老年人中，該狀況由于鈣攝取減少和似是而非的鈣吸收減少而加重。隨著老年化，腎作用的降低產(chǎn)生腎1，25-(OH)2維生素D生產(chǎn)的減少可能是起作用的因素。許多研究針對維生素D增補(bǔ)對老年人骨損失的作用。一些老人沒有增補(bǔ)鈣，其它人增補(bǔ)鈣。從研究看出，盡管維生素D增補(bǔ)是逆轉(zhuǎn)缺乏和不足所必需的，但是當(dāng)考慮骨骼時(shí)，提供鈣增補(bǔ)就更顯得重要了，因?yàn)橹饕墓趋廊毕菔氢}質(zhì)缺乏。在基于臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)中，新近的發(fā)現(xiàn)暗示了老年人患者需要更高劑量的維生素D的趨勢(CompstonJE.BMJ1998；3171466-67)。每年注射150.000-300.000IU維生素D(相當(dāng)于每天約400-800IU)的開放偽隨機(jī)研究表明，總體骨折速率明顯減少，但是在治療患者中臀骨折的速率不明顯減少(HeikinheimoRJetal.CalcifTissuelnt1992；51105-110)。從以上可知，鈣和維生素D的組合是感興趣的。鈣和維生素D3的每日推薦劑量(RDA)如下(EuropeanCommission，ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.OfficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities，Luxembourg1998)*鈣的RDA隨國家與國家之間的不同而有差異并且正在許多國家中進(jìn)行再次評價(jià)。維生素D對潮濕非常敏感并且經(jīng)歷降解。因此，維生素D通常在保護(hù)基質(zhì)中進(jìn)行給藥。因此，當(dāng)制備含有維生素D的片劑時(shí)，非常重要的是在壓片步驟中施加的壓縮力不降低基質(zhì)的保護(hù)作用，從而不損害維生素D穩(wěn)定性。為此目的，在還在組合物中添加維生素D的情況中，在根據(jù)本發(fā)明制備的顆粒狀物或片劑中不同成分的組合被證明是非常適當(dāng)?shù)?，因?yàn)橛锌赡茉趬浩^程中采用相對低的壓縮力并仍然達(dá)到具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)器強(qiáng)度(抗碎強(qiáng)度、易碎性等)的片劑。因此，當(dāng)獲得具有約19mm長度和約9.4mm寬度和由此的高度為約5.5-8mm的卵形片劑時(shí)，壓縮步驟在就片劑的直徑和所需高度進(jìn)行調(diào)節(jié)的壓縮力下進(jìn)行，使得施加的壓縮力為至多50kN、至多約40kN、至多約30kN或至多約25kN，諸如至多約20kN。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將知道，如果制備與上述尺寸不同的片劑時(shí)，如何確定適當(dāng)?shù)膲嚎s力。如上所述，含維生素D的片劑預(yù)計(jì)滿足以下關(guān)于穩(wěn)定性的要求在25℃和60％相對濕度(RH)的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存1周或更長時(shí)間，諸如例如2周或更長時(shí)間、3周或更長時(shí)間、4周或更長時(shí)間、1個(gè)月或更長時(shí)間、2個(gè)月或更長時(shí)間、3個(gè)月或更長時(shí)間，片劑中維生素D族的含量在儲(chǔ)存期間應(yīng)當(dāng)至多改變20％w/w、諸如例如至多約15％w/w、至多約10％w/w或至多約5％w/w。在例如在25℃和60％RH的密閉容器中儲(chǔ)存片劑時(shí)，片劑的維生素D族含量在6個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如8個(gè)月或更長時(shí)間、10個(gè)月或更長時(shí)間、1年或更長時(shí)間、1.5年或更長時(shí)間或2年或更長時(shí)間是穩(wěn)定的，和/或片劑的維生素D族含量在30℃和65％RH的密閉容器中儲(chǔ)存2個(gè)月或更長時(shí)間，諸如4個(gè)月或更長時(shí)間、6個(gè)月或更長時(shí)間、1年或更長時(shí)間是穩(wěn)定的，和/或片劑的維生素D族含量在40℃和75％RH的密閉容器儲(chǔ)存1個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如2個(gè)月或更長時(shí)間或3個(gè)月或更長時(shí)間是穩(wěn)定的，即，片劑的維生素D族含量在儲(chǔ)存期間改變至多20％w/w，諸如例如至多約15％w/w、至多約10％w/w或至多約5％w/w。在具體的實(shí)施方案中，至少50％w/w，諸如例如至少60％w/w、至少約70％w/w、至少約75％w/w或至少約80％w/w的維生素D族在至多約2小時(shí)，諸如例如至多約1.5小時(shí)、至多約1小時(shí)、至多約45分鐘或至多約30分鐘內(nèi)釋放。另外，以在USP溶出試驗(yàn)中釋放片劑的60％w/w維生素D族的時(shí)間測量值表示的溶出時(shí)間，在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)改變至多50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供可片劑，其包括i)含鈣化合物作為活性物質(zhì)，ii)維生素D，和iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物。更具體地，片劑可包括i)至少200mg的含鈣化合物(正常范圍200-1500mg)，ii)至少5μg的維生素D(正常范圍5-100μg-1μg＝40IU)，和iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供片劑，其包括i)約50％到約90％w/w的含鈣化合物，ii)約0.00029％到約0.0122％w/w的維生素D，和iii)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物，條件是各成分的總量相當(dāng)于約100％w/w。特別地，片劑可包括i)約50％到約90％w/w的含鈣化合物，ii)約5到約40％w/的甜味劑，iii)約0.12％到約4.9％w/w的維生素D，包括保護(hù)基質(zhì)，iv)任選的一種或多種可藥用的賦形劑或活性物，條件是各成分的總量相當(dāng)于約100％w/w。在具體的實(shí)施方案中，片劑具有基本上如本文圖3所示的形狀和尺寸的片劑。該形狀特別設(shè)計(jì)成片劑能碎裂變成兩個(gè)基本上相同大小即基本上含有相同量的鈣的半份。通過將片劑置于平面如桌子然后使用例如兩個(gè)手指同時(shí)撳壓片劑的每個(gè)端部提供破壞。由于片劑與桌子只在一個(gè)點(diǎn)上接觸，因此這是可能的。根據(jù)本發(fā)明制備片劑通常，本發(fā)明的片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?。所述方法可包括在例如高剪切混合機(jī)或流化床裝置中進(jìn)行濕法制粒或通過如輥碾壓實(shí)進(jìn)行干法制粒然后將獲得的粉末壓縮成片劑，或者可以是無需任何制粒的直接壓片法。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員將知道如何采用不同的技術(shù)，任選地結(jié)合得自Remington′sPharmaceuticalSciences，28Ed的指導(dǎo)?？伤幱玫馁x形劑在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“可藥用的賦形劑”是用來表示任何的惰性材料，所謂惰性是指該材料本身基本上不具有任何的治療和/或預(yù)防作用?？商砑涌伤幱玫馁x形劑到活性藥物中，從而有可能獲得具有可接受的技術(shù)性能的藥用組合物。在壓縮成片劑之前，含鈣化合物通常與一種或多種可藥用的賦形劑混合。這種賦形劑包括通常在配制固體劑型中使用的那些，諸如例如添加劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、調(diào)味劑、著色劑(包括甜味劑)、pH調(diào)整劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑等等。在下文中給出適用于本發(fā)明片劑中的賦形劑的例子。甜味劑適當(dāng)?shù)奶鹞秳┑睦影ㄓ倚?、赤蘚醇、果糖、甘油、葡萄糖、肌醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇等等。山梨醇，如分別得自RoquetteFreres、Cerestar和SPIPolyolsInc.的NeosorbP100T、SorbidexP166B0和Sorbogem細(xì)晶山梨醇，得自RoquetteFreres的MaltisorbP90(maltitol)，得自DaniscoSweeteners的XylitolCM50、FructofinCM(果糖)和LactitolCM50，分別得自Palatinit、ArIaFoods和Roquette、Freres的IsomaltST-PF、GaioTagatose和Manitol。山梨醇具有0.55的增甜效果(與蔗糖相比)；麥芽糖醇具有≤1的增甜效果；木糖醇具有等于1的增甜效果，異麥芽酮糖醇具有＜0.5的增甜效果，等等。在選擇單獨(dú)的甜味劑時(shí)增甜效果是重要的。因此，如果需要降低的片劑重量和體積，適于選擇具有高增甜效果的甜味劑。人工甜味料丁磺氨鉀、埃利坦(alitame)、天冬甜素、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(例如環(huán)已烷氨基磺酸鈣、環(huán)已烷氨基磺酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮、新橙皮苷鹽酸鹽、糖精、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、三氯蔗糖、索馬甜(thaumatin)及其混合物。調(diào)味劑杏、檸檬、檸檬/酸橙、酸橙、橙、橘子，諸如得自Firmenich，Kerpen，Germany的杏501.110AP0551、檸檬501.051TP055l、檸檬501.162AP0551、檸檬/酸橙501.053TP0551、酸橙501.054TP0551、橙501.071AP0551、橙TP0551、橙501.434P0551、橘子501.AP0551、檸檬Durarome501.282TDH091，或得自TasteTech，Bristol，England的多汁檸檬味T3602，或者得自GivaudanSchweizAG，Kemptthal，Schweiz的檸檬酸橙味Permseal11029-31、檸檬味Permaseal12028-31、檸檬味Ultradseal96918-71，或者得自Frey+LauGmbh，Henstedt-Ulzburg，Germany的檸檬味粉末605786、檸檬味粉末605897。崩解劑海藻酸-海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素衍生物諸如低取代的羥丙基纖維素(如得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)和微晶纖維素、離子交換樹脂鉀或鈉、聚丙烯酸、玻璃纖維增強(qiáng)聚碳酸酯塑料(polycarbofil)、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如PolyvidonCL、PoIy-vidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10)；羧甲基淀粉鈉(例如Primogel和Explotab)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(即交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉鹽；如Ac-Di-Sol)、淀粉羥基乙酸鈉、淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉)、預(yù)膠化淀粉。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解希望可壓縮片在30分鐘內(nèi)崩解，更希望在15分鐘內(nèi)崩解，最希望在5分鐘內(nèi)崩解；因此，使用的崩解劑優(yōu)選引起片劑在30分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在15分鐘內(nèi)，最優(yōu)選在5分鐘內(nèi)崩解。泡騰劑(例如碳酸氫鈉(堿金屬，堿土金屬的碳酸鹽)和枸櫞酸(酒石酸、富馬酸等等)的混合物)。助流劑和潤滑劑可包括助流劑和潤滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、滑石、蠟和高熔點(diǎn)甘油酯、氫化植物油、膠態(tài)二氧化硅、十八烷基富馬酸鈉、聚乙二醇和烷基硫酸鹽。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒┌ɑ?、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等等，優(yōu)選使用硬脂酸鎂。添加劑/稀釋劑/粘合劑糊精、麥芽糖糊精(例如Lodex5和Lodex10)、右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、赤蘚醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖(例如噴霧干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各種級(jí)別的Pharmatose、Microtose或Fast-Floe)、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、低取代的羥丙基纖維素(例如，得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)、微晶纖維素(例如，各種級(jí)別的Avicel，諸如AvicelPH101、AvicelPH102或AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTai和Solka-Floc)、淀粉和改性淀粉(例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、預(yù)膠化淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、瓊脂(例如海藻酸鈉)、磷酸氫鈣、磷酸鈣(例如堿式磷酸鈣、磷酸氫鈣)、硫酸鈣、羧烷基纖維素、dextrate、磷酸氫鈣、明膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳酸鎂、氯化鎂、甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、多糖(例如右旋糖苷、大豆多糖)、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉。表面活性劑/增強(qiáng)劑可采用表面活性劑，諸如非離子型(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、脫水山梨醇單異硬脂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、甘油單油酸酯和聚乙烯基醇)；陰離子型(例如多庫酯鈉和十二烷硫酸鈉)；陽離子型(例如苯扎氯銨、芐索氯銨和溴化十六烷基三甲銨；脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯，例如油酸乙酯、油酸鈉、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸鈉；琥珀酸二辛酯磺酸鈣、琥珀酸二辛酯磺酸鉀、十二烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、三甲基十四烷基溴化銨、polyoxyehtylene醚(polyoxyehtylene-9-月桂基醚)、十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、月桂酸鈉、5-甲氧基水楊酸鈉、水楊酸鈉；膽汁鹽，例如去氧膽酸鈉、去氧膽酸、膽酸鈉、膽酸、甘膽酸鈉、甘油去氧膽酸鈉(sodiumglycodexoycholate)、?；悄懰徕c、?；敲撗跄懰徕c；細(xì)胞粘著劑，例如外源凝集素(例如番茄凝集素、小麥胚芽凝集素、大蕁麻凝集素)。N-?；被?特別是N-[8-(2-羥基-4-甲氧基)苯甲?；鵠氨基辛酸(4-MOAC)、4-[4-(2-羥基苯甲?；?氨基]丁酸、N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]-辛酸鈉)；磷脂，例如特別感興趣的是十六基磷脂、二肉豆蔻?；字８视?、溶血磷脂酰甘油(lysophosphatidylglycerol)、磷脂酰肌醇、1，2-二(2，4-十八二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酰膽堿和磷脂酰膽堿類(例如二癸?；?L-磷脂酰膽堿、二月桂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚?；字Ｄ憠A、二硬脂?；字Ｄ憠A)、溶血磷脂酰膽堿；環(huán)糊精，例如β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥基丙基-β-環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精；特別感興趣的是二甲基-β-環(huán)糊精；梭鏈孢酸衍生物，例如?；嵌渌箧滄咚徕c、甘油二氫梭鏈孢酸鈉、磷酸-二氫梭鏈孢酸鈉；特別感興趣的是?；嵌渌箧滄咚徕c；其它例如甘草酸、癸酸的鈉鹽，烷烴(例如氮雜環(huán)烷)，胺和酰胺(例如N-甲基-吡咯烷酮，氮酮)，氨基酸和改性氨基酸化合物(例如乙?；?L-半胱氨酸)，多元醇(例如丙二醇、水凝膠)，亞砜(例如二甲基亞砜)，萜烯(例如香芹酮)，甘草酸銨(ammoniumglycyrrizinate)，玻尿酸，肉豆蔻酸異丙基酯，正月桂基-β-D-麥芽吡喃糖苷(maltopyranoside)，皂草苷，DL-octanonyl氯化肉毒堿，棕櫚?；?DL-氯化肉毒堿，DL-硬脂?；然舛緣A，?；舛緣A，乙二胺二氫-氯化物，磷酸鹽-二氫夫西地酸鈉CAP)；特別感興趣的是正月桂基-β-D-麥芽吡喃糖苷，α1000肽，肽MW＜1000，包括至少6mol％的天冬氨酸和谷氨酸，分解的蜂皇漿，益生元(prebiotica)，丁酸酯，丁酸，維生素D2，維生素D3，羥基-維生素D3，1.25-二羥基-維生素D3，螺旋藻，蛋白多糖，大豆水解物(soyahydrolysate)，細(xì)胞溶素，乳酸，二-果糖-酐，vylitolCa-(乳酸鹽)，酪蛋白特別是caseinoglycomacropeptide的水解物，負(fù)離子化CaCO3，乙?；畻钏?，維生素K，肌氨酸。成膜劑親水性成膜劑諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如HPMCE5、HPMCE15)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖和麥芽糖糊精、得自SeppicS.A.的SepifilmTM和SepifilmTMLP、得自Shin-EtsuChemicalCo的Pharmacoat。膜添加劑乙?；视蛦嗡狨ァ⒁阴；』?、乙?；』鶛幟仕狨?、乙?；一鶛幟仕狨?、苯甲酸芐酯、硬脂酸鈣、蓖麻油、鯨蠟醇、氯丁醇、膠態(tài)二氧化硅、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、馬來酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富馬酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、甘油山俞酸酯、甘油單硬脂酸酯、氫化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯、硅氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化鈦、三醋汀、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鋅、蠟。進(jìn)一步在以下非限制性例子中說明本發(fā)明。圖1表示根據(jù)濕法制粒制備的片劑的抗碎強(qiáng)度穩(wěn)定性。圖2表示根據(jù)濕法制粒制備的片劑的崩解穩(wěn)定性。圖3表示片劑設(shè)計(jì)。圖4表示如何將根據(jù)圖3設(shè)計(jì)的片劑分開。方法感官評價(jià)ISO-6564，感官分析-方法-香味分析方法ISO-5495感官分析-方法-成對比較試驗(yàn)ISO8589感官分析-試驗(yàn)室設(shè)計(jì)的一般指導(dǎo)ISO85861感官分析-選擇、訓(xùn)練和監(jiān)控鑒定者的一般指導(dǎo)抗碎強(qiáng)度根據(jù)Ph.Eur.2.9.8易碎性根據(jù)Ph.Eur.2.9.7崩解時(shí)間根據(jù)Ph.Eur.2.9.1溶出根據(jù)Ph.Eur.2.9.3實(shí)施例在以下例子中，使用以下材料實(shí)施例實(shí)施例1不同生產(chǎn)方法對碳酸鈣片劑尺寸的影響使用約40.000片的大規(guī)模生產(chǎn)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)的目的是研究生產(chǎn)用于產(chǎn)品的制粒后的顆粒狀物的技術(shù)是否對片劑尺寸特別是片劑高度具有任何影響。正被討論的技術(shù)是i)在高剪切混合機(jī)中濕法制粒，ii)流化床制粒，和iii)輥碾壓實(shí)。表1.組成批料1-3的生產(chǎn)通過將VIII溶解在XVI中制備制粒流體。將IV和V通過適當(dāng)?shù)暮Y并與I在220I高剪切混合機(jī)中混合1小時(shí)，葉輪速度為110rpm，切碎機(jī)速度為1500rpm。將粉狀物質(zhì)用制粒流體在葉輪速度110rpm和切碎機(jī)速度1500rpm下潤濕，濕物質(zhì)在葉輪速度220rpm和切碎機(jī)速度1500rpm下繼續(xù)混合5分鐘，將濕粉末在流化床中干燥，直到絕對含水量低于0.5％。將余下的賦形劑混合到干燥的顆粒狀物中。批料4的生產(chǎn)通過將VIII溶解在XVI中生產(chǎn)制粒流體。將VII通過適當(dāng)?shù)暮Y并與I在Glatt流化床制粒機(jī)中混合。通過將制粒流體噴霧到粉末層上對粉末混合物制粒，同時(shí)進(jìn)行流化過程。剩余部分的賦形劑XII、XIV和XV與顆粒狀物混合。批料5的生產(chǎn)將IV和V或V1通過適當(dāng)?shù)暮Y并與I或II在220I高剪切混合機(jī)中混合1分鐘，葉輪速度110rpm，切碎機(jī)速度1500rpm。使用輥壓機(jī)(Gerteis3W-Polygran)對粉末混合物制粒，輥壓基于使用有紋輥和對照的裝置。關(guān)鍵的設(shè)定參數(shù)為間隙寬度(GW)、力(F)、輥速(RS)和篩孔大小。輥壓條件然后與剩余的賦形劑X、XI、XIII和XV混合。使用Fette1090和囊形沖壓機(jī)設(shè)計(jì)(9.4×18.9mm)將所有得自批料1-5片劑的顆粒狀物進(jìn)行壓縮。表2.批料1-5的調(diào)整片劑高度結(jié)果表明，通過在高剪切混合機(jī)中濕法制粒(批料1-3)獲得最低的片劑高度，通過輥碾壓實(shí)(批料5)獲得較大的片劑高度，通過流化床制粒(批料4)獲得最大的片劑高度。實(shí)施例2具有不同包衣材料的片劑-在劑量分配機(jī)器中分配本實(shí)驗(yàn)的目的是檢測在劑量分配機(jī)器中具有不同包衣的片劑。根據(jù)實(shí)施例1中的批料1、2和3生產(chǎn)的片劑。使用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的Combi-Coata(Niro)(頂部噴霧)對片劑包衣羥丙基甲基纖維素薄膜或Sepi-filmLP010。表3.施用的薄膜類型羥丙基甲基纖維素薄膜的組成SepifilmLP010的組成通過標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)對片劑施用包衣，并且測量片劑的尺寸。片劑尺寸在ApoteketAB的兩種不同的劑量分配機(jī)器的盒中檢測片劑。裝配適合Tosho劑量分配機(jī)器的盒YNS和BPM以及適合Baxter劑量分配機(jī)器的ATC盒并檢測片劑。所有的包衣片劑都被劑量分配機(jī)器所接受。得自批料1的無包衣片劑非常多灰塵，因此對于這種設(shè)備是不理想的。通過對片劑施用包衣避免灰塵。實(shí)施例3在劑量分配機(jī)器中檢測圓形片劑本實(shí)驗(yàn)的目的是在劑量分配機(jī)器中檢測圓形片劑生產(chǎn)了根據(jù)實(shí)施例1批料4的最終顆粒狀物并使用13.95mm的圓形片劑模具壓縮成片劑。片劑尺寸在ApoteketAB的三種不同的劑量分配機(jī)器中檢測所述片劑。所述片劑可被劑量分配機(jī)器接受。無論三種不同的劑量分配機(jī)器的最大推薦片劑尺寸如何都是如此盡管片劑超過劑量分配機(jī)器供應(yīng)商所推薦的范圍但是片劑可被劑量分配接受的事實(shí)說明了必須根據(jù)實(shí)際的試驗(yàn)來做決定。實(shí)施例4碳酸鈣片劑的穩(wěn)定性進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)以研究片劑在25℃/60％相對濕度條件下在開口陪替氏培養(yǎng)皿中關(guān)于抗碎強(qiáng)度和崩解時(shí)間的穩(wěn)定性。根據(jù)實(shí)施例1批料1生產(chǎn)的片劑與在高剪切混合機(jī)下生產(chǎn)的含有山梨醇的片劑比較。使用基于流化床的片劑作為參考用于評價(jià)抗碎強(qiáng)度。含山梨醇的基于高剪切混合機(jī)的顆粒狀物的生產(chǎn)使用以下設(shè)計(jì)、組成和生產(chǎn)過程生產(chǎn)設(shè)計(jì)表4.組成生產(chǎn)過程將III溶解在IV中。將II通過250μm的篩并與I在Fielder實(shí)驗(yàn)規(guī)模高剪切混合機(jī)中混合(混合時(shí)間為1分鐘)。通過霧化添加溶解的III并進(jìn)行制粒2或4分鐘。將濕的顆粒狀物在使用約60℃的入口氣溫的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模流化床中干燥。將顆粒狀物干燥至最大含水量低于0.5％。余下的賦形劑V、VI和VIII混合，并與VIII最終混合。使用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模壓片機(jī)KorschPH106和囊形沖壓機(jī)設(shè)計(jì)(9.4×18.9mm)壓縮片劑。根據(jù)實(shí)施例1批料4生產(chǎn)基于流化床的顆粒狀物。使用ManestyB3B和圓形14毫米化合物杯型沖壓機(jī)設(shè)計(jì)壓縮片劑。研究結(jié)果如表5(關(guān)于實(shí)施例1批料1)，表6(關(guān)于實(shí)施例1批料4)以及圖1和圖2中(關(guān)于含有如表4所示山梨醇的片劑)所示。表5.實(shí)施例1的批料1的片劑的穩(wěn)定性表6.實(shí)施例1的批料4的片劑的穩(wěn)定性對于使用麥芽糖醇/木糖醇和山梨醇的兩種片劑，基于高剪切混合機(jī)制粒的片劑可以生產(chǎn)本發(fā)明的穩(wěn)定的片劑。然而，基于流化床制粒的片劑不能滿足本發(fā)明的要求。權(quán)利要求1.適于通過劑量分配機(jī)器分配的含鈣片劑，所述片劑包括具有規(guī)則形狀的含鈣化合物作為活性物質(zhì)以及具有低于約150μm粒徑(D(v；0.5))的可藥用糖醇，所述片劑具有低于20％的孔隙率。2.權(quán)利要求1的片劑，其中一種或多種含鈣化合物為比表面積低于1.5m2/g，諸如例如約1.3m2/g或更低，約1.1m2/g或更低，約0.9m2/g或更低或約0.7m2/g或更低的晶體形式。3.權(quán)利要求1或2的片劑，其中可藥用糖醇的濃度為至少約5％w/w，諸如例如至少約10％w/w，至少約15％w/w，至少約20％w/w，至少約25％w/w或至少約30％w/w。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中使用的可藥用糖醇具有的平均粒度為至多約150μm，諸如例如至多約110μm，至多約100μm，至多約90μm，至多約80μm，至多約70μm，至多約60μm，至多約50μm，諸如至多約40μm，至多約20μm，諸如例如約10μm。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中使用的可藥用糖醇具有的平均粒度為約5到約150μm，諸如例如約5到約110μm或約5到約80μm。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中糖醇是山梨醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、肌醇、乳糖醇或其混合物。7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中所述片劑當(dāng)通過由至少6名檢測人員組成的專業(yè)人員/技術(shù)人員感官評價(jià)專門小組檢測時(shí)具有可接受的味道和口感。8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中所述片劑在25℃和60％RH的密閉容器中儲(chǔ)存6個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如8個(gè)月或更長時(shí)間，10個(gè)月或更長時(shí)間，1年或更長時(shí)間，1.5年或更長時(shí)間，2年或更長時(shí)間或5年或更長時(shí)間時(shí)是穩(wěn)定的。9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中所述片劑在30℃和65％RH的密閉容器中儲(chǔ)存2個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如4個(gè)月或更長時(shí)間，6個(gè)月或更長時(shí)間，1年或更長時(shí)間時(shí)是穩(wěn)定的。10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中所述片劑在40℃和75％RH的密閉容器中儲(chǔ)存1個(gè)月或更長時(shí)間，諸如例如2個(gè)月或更長時(shí)間，3個(gè)月或更長時(shí)間或6個(gè)月或更長時(shí)間時(shí)是穩(wěn)定的。11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中當(dāng)所述片劑在25℃和60％RH的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存時(shí)，所述片劑的抗碎強(qiáng)度為約40到約150N，諸如例如約50到約140N，約60到約140N或約70到約140N。12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中當(dāng)所述片劑在25℃和60％RH的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存時(shí)，在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)，所述片劑的抗碎強(qiáng)度至多改變50％，諸如例如至多約40％，至多約30％，至多約20％，至多約15％，至多約10％或至多約5％。13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中所述片劑的易碎性在儲(chǔ)存期間為至多約5％，諸如例如至多約4％，至多約3％，至多約2％，至多約1％，至多約0.5％或至多約0.1％。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中當(dāng)所述片劑在25℃和60％RH的開口陪替氏培養(yǎng)皿中儲(chǔ)存時(shí)，在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)，所述片劑的易碎性至多改變50％，諸如例如至多約40％，至多約30％，至多約20％，至多約15％，至多約10％或至多約5％。15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中所述片劑的外觀在儲(chǔ)存期間通過肉眼觀察測定時(shí)無顯著改變。16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中片劑在25℃和60％RH下的吸水率為至多約5％，諸如例如至多約4％，至多約3％，至多約2％，至多約1％，至多約0.5％或至多約0.1％。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中片劑在25℃和60％RH下在儲(chǔ)存期間的吸水率至多改變50％，諸如例如至多約40％，至多約30％，至多約20％，至多約15％，至多約10％或至多約5％。18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中根據(jù)歐洲藥典測定的崩解時(shí)間為至多約30分鐘，諸如例如至多約15分鐘。19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中崩解時(shí)間在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)至多改變50％，諸如例如至多約40％，至多約30％，至多約20％，至多約15％，至多約10％或至多約5％。20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中至少50％w/w，諸如例如至少60％w/w、至少約70％w/w、至少約75％w/w或至少約80％w/w的含鈣化合物在至多約2小時(shí)、諸如例如至多約1.5小時(shí)、至多約1小時(shí)、至多約45分鐘或至多約30分鐘內(nèi)釋放。21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中以在USP溶出試驗(yàn)中釋放60％w/w含鈣化合物的時(shí)間測量值表示的溶出時(shí)間，在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)至多改變50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中含鈣化合物是鈣鹽。23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中鈣鹽是碳酸鈣。24.權(quán)利要求23的片劑，其中碳酸鈣具有相當(dāng)于Scoralite1B或Merck2064的形狀和平均粒度。25.權(quán)利要求24的片劑，其中碳酸鈣是Scoralite1B或Merck2064。26.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，包括一種或多種選自以下的第二含鈣化合物雙(氨基乙酸)鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖酸鈣、乳糖葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、氧脯氨酸鈣、硬脂酸鈣和磷酸三鈣。27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中含鈣化合物的量相當(dāng)于約100到約1000毫克Ca，諸如例如約150到約800毫克Ca，約200到約700毫克Ca，約200到約600毫克Ca，或約200到約500毫克Ca。28.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中一種或多種含鈣化合物的總濃度為約40％到約99％w/w，諸如例如約45％到約98％w/w，約50％到約98％w/w，約55％到約90％w/w，或至少約60％w/w，至少約65％w/w，至少約70％w/w。29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，含有約60％到約95％w/w的含鈣化合物和約5％到約40％w/w的可藥用糖醇，條件是總和不超過100％w/w。30.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，含有約60到約94％w/w，諸如例如約65％到約80％w/w的含鈣化合物，約5到約35％w/w，諸如例如約15到約30％w/w的可藥用糖醇，以及約1到約15％w/w的一種或多種可藥用的賦形劑和/或活性物質(zhì)，條件是各成分的總和等于100％w/w。31.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，進(jìn)一步包括一種或多種可藥用的賦形劑或添加劑，或一種或多種治療、預(yù)防和/或診斷活性物質(zhì)，32.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，進(jìn)一步包括維生素或礦物質(zhì)，諸如維生素D或維生素K或鎂。33.權(quán)利要求32的片劑，其中片劑中維生素D族的含量在儲(chǔ)存期間至多改變20％w/w，諸如例如至多約15％w/w，至多約10％w/w或至多約5％w/w。34.權(quán)利要求32或33的片劑，其中至少50％w/w，諸如例如至少60％w/w、至少約70％w/w、至少約75％w/w或至少約80％w/w的維生素D族在至多約2小時(shí)，諸如例如至多約1.5小時(shí)、至多約1小時(shí)、至多約45分鐘或至多約30分鐘內(nèi)釋放。35.權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的片劑，其中以在USP溶出試驗(yàn)中釋放片劑中60％w/w維生素D族的時(shí)間測量值表示的溶出時(shí)間，在從儲(chǔ)存5天后開始和經(jīng)過剩余儲(chǔ)存期的時(shí)段內(nèi)，至多改變50％，諸如例如至多約40％、至多約30％、至多約20％、至多約15％、至多約10％或至多約5％。36.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其中片劑用薄膜包衣如疏水性或親水性聚合物諸如例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素(HPC)包衣。37.權(quán)利要求36的片劑，其中包衣的施用量，基于無包衣片劑重量，相當(dāng)于片劑重量增加至多約2％w/w，諸如例如至多約1.5％w/w，至多約1％w/w，或在約0.25％到0.75％w/w的范圍內(nèi)。38.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，其為可咀嚼、可吮吸和可吞咽片的形式。39.權(quán)利要求38的片劑，所述片劑當(dāng)通過由至少6名檢測人員組成的專業(yè)人員/技術(shù)人員感官評價(jià)專門小組檢測時(shí)具有可接受的甜味味道、風(fēng)味和似白堊性。40.權(quán)利要求1的片劑，其中片劑具有基本上如本文圖3中所示的形狀和尺寸，對于500mg元素鈣含量，高度在6毫米和7.5毫米之間和重量低于1750毫克。41.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑，進(jìn)一步包括選自以下的甜味劑右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、埃利坦、天冬甜素、丁磺氨鉀、環(huán)己烷氨基磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(例如環(huán)己烷氨基磺酸鈣、環(huán)己烷氨基磺酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮、索馬甜、糖精、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、三氯蔗糖及其混合物。42.劑量分配盒，包括如權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)所述的片劑。全文摘要本發(fā)明涉及包括含鈣化合物的口服的營養(yǎng)補(bǔ)充用和/或藥用組合物。所述組合物設(shè)計(jì)為這樣的形式，它們具有可接受的味道和口感，由此該片劑是可咀嚼或可吮吸的，同時(shí)該片劑滿足為了確保片劑可通過劑量分配機(jī)器進(jìn)行分配的技術(shù)性能的要求。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述片劑包括碳酸鈣和平均粒度為38或110微米的山梨醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述片劑包括碳酸鈣和維生素D作為活性成分。文檔編號(hào)A61K9/00GK1997362SQ200580017684公開日2007年7月11日申請日期2005年5月24日優(yōu)先權(quán)日2004年6月1日發(fā)明者彼得·莫爾·奧爾森,卡琳·勒文斯泰因·克里斯滕森,迪納·武爾夫·索倫森申請人:奈科明制藥有限公司