專利名稱：四氫－吲唑大麻素調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫-吲唑大麻素(CB)調(diào)節(jié)劑化合物及其用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法。
背景技術(shù)：
在發(fā)現(xiàn)大麻素CB1受體和CB2受體之前，大麻素這一術(shù)語用于描述大麻(cannabis sativa)的生物活性組分，其中含量最豐富的是δ-9-四氫大麻酚(THC)和大麻二酚。
THC 大麻二酚THC是CB1受體和CB2受體的中效部分激動(dòng)劑，被認(rèn)為是“經(jīng)典大麻素”，該術(shù)語目前用于表示與三環(huán)二苯并吡喃THC核心結(jié)構(gòu)相關(guān)的其它類似物和衍生物。術(shù)語“非經(jīng)典大麻素”是指與大麻二酚結(jié)構(gòu)相關(guān)的大麻素激動(dòng)劑。
藥理學(xué)研究一直都集中在吡唑結(jié)構(gòu)類的選擇性CB受體調(diào)節(jié)劑上，其中包括SR 141716A(SR 141716的一鹽酸鹽)和SR 144528。SR141716A是第一個(gè)強(qiáng)效的選擇性CB1受體拮抗劑。
SR 141716 SR 144528吡唑大麻素調(diào)節(jié)劑是眾多不同結(jié)構(gòu)種類中的一種，它有助于CB藥理學(xué)的開發(fā)，有助于測定由大麻素受體介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)，它將導(dǎo)致對現(xiàn)有化合物的進(jìn)一步了解，并將成為未來的新化學(xué)種類的來源。
最初歸類為選擇性拮抗劑的某些化合物(包括SR 141716、SR144528等)目前被認(rèn)為起到“反向激動(dòng)劑”的作用，而不是單純的拮抗劑。反向激動(dòng)劑在缺乏激動(dòng)劑的時(shí)候能夠降低受體活化的組成水平，而不僅是阻斷由激動(dòng)劑與受體結(jié)合而誘導(dǎo)的活化。CB受體的組成活性具有重要意義，因?yàn)樯踔廉?dāng)缺乏激動(dòng)劑時(shí)，仍有由CB1和CB2引起的持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)。例如，SR 141716A增加CB1蛋白水平并使細(xì)胞對激動(dòng)劑作用敏感，因此表明反向激動(dòng)劑可能是用于調(diào)節(jié)內(nèi)大麻素系統(tǒng)和由CB受體活化的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的另一類配體。
CB和大麻模擬物配體合成的進(jìn)展進(jìn)一步促進(jìn)了受體藥理學(xué)的發(fā)展，并且為額外大麻素受體亞型的存在提供了證據(jù)。然而，仍然需要鑒定和開發(fā)CB1受體或CB2受體大麻素調(diào)節(jié)劑，用于治療各種CB受體調(diào)節(jié)的綜合征、障礙和疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物
其中式I中2-3位之間和3a-7a位之間的虛線代表當(dāng)X1R1存在時(shí)兩個(gè)雙鍵的位置；式I中3-3a位之間和7a-1位之間的虛線代表當(dāng)X2R2存在時(shí)兩個(gè)雙鍵的位置；式I中7位和X4R4之間的虛線代表雙鍵的位置；X1不存在，或者為低級亞烷基；X2不存在，或者為低級亞烷基；其中X1R1和X2R2僅存在一個(gè)；X3不存在，或者為低級烷撐基(alkylene)、低級烷叉基(alkylidene)或-NH-；當(dāng)7位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，則X4不存在，或者為低級亞烷基；當(dāng)7位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，則X4不存在；X5不存在，或者為低級亞烷基；R1選自芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述基團(tuán)中的任何一個(gè)在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代鹵素、低級烷基、羥基或低級烷氧基；R2選自芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述基團(tuán)中的任何一個(gè)在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代鹵素、低級烷基、羥基或低級烷氧基；R3為
當(dāng)7位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，R4為氫；羥基；低級烷基；低級烷氧基；鹵素；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的芳基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或者在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；當(dāng)7位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或者CH-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；R5為氫；羥基；低級烷基；低級烷氧基；羥基-低級亞烷基-；羧基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基-烷氧基羰基；NHR10；-C(O)NR11R11a；-O-C(O)-R12；氧代基；或-C(O)R13；R6不存在，或者為-CH(R6a)-；R6a為氫；低級烷基；或者任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基鹵素、羥基、低級烷氧基、羧基或烷氧基羰基；R7為低級烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、鹵素、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、-NH(R6a)、芳氧基、芳基烷氧基或芳基-低級亞烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基羥基、鹵素、低級烷基、低級烷基-氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級亞烷基-、羥基-亞烷基-、芳氧基、芳基烷氧基、任選在芳基上被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基烷氧基-低級亞烷基-羥基、鹵素或低級烷基；或芳基-低級亞烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、鹵素、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級亞烷基-、羥基-亞烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；R8、R8a、R9和R9a各自獨(dú)立地為氫；低級烷基；-NHR15；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、鹵素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基羥基、鹵素、氨基、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、芳氧基、芳基烷氧基或低級亞烷基；或者任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、鹵素、氨基、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；R10為氫、在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的C1-C10烷氧基羰基羥基、鹵素或芳基；-C(O)CF3；-SO2-NR14R14a；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的-C(O)-雜環(huán)基羥基、鹵素或芳基；-C(O)NR14R14a；-SO2-芳基；-SO2R14；或SO2NR14R14a；R11、R11a、R12、R13、R14和R14a和R15各自獨(dú)立地為氫；C1-C10烷基；雜環(huán)基；C3-C12環(huán)烷基；或任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、羥基、烷氧基、鹵素-SO2-N(R6a)2、雜環(huán)基或芳基-低級亞烷基-；Z1不存在；為-NH-；或?yàn)樵谝粋€(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的低級亞烷基鹵素、羥基、低級烷氧基、羧基或低級烷氧基羰基；Z2不存在；或?yàn)樵谝粋€(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的低級亞烷基芳基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、烷氧基羰基或芳基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中X1不存在，或者為低級亞烷基，R1為C3-C12環(huán)烷基；或在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之間的虛線不存在；X4不存在，或者為低級亞烷基；而且，R4為氫；羥基；低級烷基；低級烷氧基；鹵素；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被低級烷氧基或鹵素取代的芳基；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素取代的雜環(huán)基；或C3-C8環(huán)烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之間的虛線不存在；X4不存在；而且，R4為氫。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中R3為-R6C(O)NHZ2R9；R6不存在；Z2不存在；或者為任選被以下基團(tuán)取代的低級亞烷基低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基或鹵素；而且，R9為任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、鹵素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、低級烷基、低級烷氧基或芳基烷氧基；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的C5-C12環(huán)烷基低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、鹵素或低級烷氧基羰基；或雜環(huán)基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中R3為-R6C(O)Z1R7；R6不存在；而且，R7為低級烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、低級烷氧基、-NH(R6a)或芳基烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基低級烷基、低級烷基-氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基-低級亞烷基-、羥基-亞烷基-、任選在芳基上被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基烷氧基-低級亞烷基-；或任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基低級烷基、烷氧基羰基或低級烷氧基-低級亞烷基-。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中X3為低級烷叉基；R3為-SO2NHR8；而且，R8為芳基或C5-C12環(huán)烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中X2不存在，或者為低級亞烷基；而且，R2為C3-C12環(huán)烷基；或在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之間的虛線存在，X4不存在；而且，R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或CH-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之間的虛線存在，X4不存在；而且，R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或CH-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中7位和X4R4之間的虛線存在，X4不存在；而且，R4為CH-苯基、CH-噻吩基或CH-呋喃基，其中苯基、噻吩基或呋喃基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中X5不存在；而且，R5為氫；羥基；低級烷基；羥基-低級亞烷基-；羧基；低級烷氧基羰基；芳基-烷氧基羰基；NHR10；-C(O)NR11R11a；-O-C(O)-R12；或氧代基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是式(I)化合物，其中R10為氫；C1-C10烷氧基羰基；-C(O)CF3；-C(O)-雜環(huán)基；-C(O)NR14R14a；或-SO2NR14R14a；其中R11、R11a、R12、R14和R14a各自獨(dú)立地為氫；C1-C10烷基；或任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、雜環(huán)基或芳基-低級亞烷基-。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是下式(Ia)的化合物
其中X1R1、X3R3、X4R4和X5R5相應(yīng)選自
及其藥學(xué)上可接受的形式。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是下式(Ib)的化合物
其中X2R2、X3R3和X5R5相應(yīng)選自
及其藥學(xué)上可接受的形式。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是下式(Ic)的化合物
式(Ic)其中X1R1、X3R3和R4相應(yīng)選自
及其藥學(xué)上可接受的形式。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是選自以下的化合物
1 MS 378 MH+2 MS 406 MH+3 MS 540 MH+4 MS 540 MH+ 5 MS 450 MH+6 MS 450 MH+7 MS 391 MH+8 MS 391 MH+
9 MS 408.1 MH+10 MS 396.1 MH+11 MS 392 MH+12 MS 412 MH+ 13 MS 410 MH+14 MS 396 MH+15 MS 370 MH+16 MS 396 MH+ 17 MS 396 MH+18 MS 396 MH+19 MS 396 MH+20 MS 354 MH+ 21 MS 396 MH+22 MS 422 MH+23 MS 426.2 MH+24 MS 478 MH+
25 MS 384.1 MH+26 MS 410.1 MH+27 MS 384.1 MH+28 MS 414.1 MH+ 29 MS 352.9 MH+30 MS 357 MH+31 MS 345.1 MH+32 MS 396.1 MH+ 33 MS 414.2 MH+34 MS 414 MH+35 MS 357.2 MH+36 MS 402.1 MH+ 37 MS 345.1 MH+38 MS 410 MH+39 MS 418 MH+40 MS 372.1 MH+
41 MS 353 MH+42 MS 422 MH+43 MS 422 MH+44 MS 382.1 MH+ 45 MS 382.1 MH+46 MS 371 MH+47 MS 386 MH+48 MS 360.1 MH+ 49 MS 360.1 MH+50 實(shí)施例15 51 MS 388.1 MH+52 MS 400 MH+ 53 MS 442.1 MH+54 MS 442 MH+55 MS 470 MH+56 MS 442 MH+
57 MS 386 MH+58 MS 388 MH+59 MS 402.1 MH+60 實(shí)施例23 61 MS 422 MH+62 MS 416 MH+63 MS 448 MH+64 MS 444.1 MH+ 65 MS 466.1 MH+66 實(shí)施例16 67 MS 456 MH+68 MS 454 MH+ 69 MS 482 MH+70 MS 456 MH+71 MS 454 MH+72 MS 482 MH+
73 MS 456 MH+74 MS 398 MH+75 MS 434.2 MH+76 MS 510.2 MH+ 77 MS 426.2 MH+78 MS 502.3 MH+79 MS 516 MH+80 MS 524.2 MH+ 81 MS 516.3 MH+82 MS 450 MH+83 MS 457 MH+84 MS 497 MH+ 85 MS 497 MH+86 實(shí)施例8 87 MS 493 MH+88 MS 455 MH+
89 實(shí)施例990 MS 510 MH+91 MS 448 MH+92 實(shí)施例8 93 實(shí)施例894 MS 442 MH+95 MS 492 MH+96 實(shí)施例22 97 MS 422.2 MH+98 MS 438 MH+99 MS 440 MH+100 MS 466 MH+ 101 MS 424 MH+102 MS 452 MH+103 MS 530 MH+104 MS 475 MH+ 1056 MS 551 MH+106 MS 504 MH+107 MS 400.3 MH+108 MS 542.2 MH+
109 MS 432 MH+110 MS 460 MH+111 MS 434 MH+112 MS 446 MH+ 113 MS 432 MH+114 MS 408 MH+115 MS 448 MH+116 MS 476 MH+ 117 MS 462 MH+118 MS 448 MH+119 MS 408.1 MH+120 MS 430.1 MH+ 121 MS 406 MH+122 MS 396 MH+123 MS 424 MH+124 MS 428 MH+
125 MS 406 MH+126 MS 436 MH+127 MS 366 MH+128 MS 358 MH+ 129 MS 446 MH+130 MS 476 MH+131 MS 444.1 MH+132 MS 482 MH+ 133 MS 454 MH+134 MS 407 MH+135 MS 404.2 MH+136 MS 390 MH+ 137 MS 486 MH+138 MS 430 MH+139 MS 444.1 MH+140 MS 444.1MH+
141 MS 458 MH+142 MS 458.1 MH+143 實(shí)施例19 144 MS 472.1 MH+ 145 MS 484.1 MH+146 MS 498.2 MH+147 MS 502.1 MH+148 MS 490 MH+ 149 MS 464 MH+150 MS 498.2 MH+151 MS 500.2 MH+152 MS 512.2 MH+ 153 MS 526.3 MH+154 MS 530.2 MH+155 MS 436 MH+156 MS 476 MH+
157 MS 448 MH+158 MS 462.3 MH+159 MS 476 MH+160 MS 379 MH+ 161 MS 440 MH+162 MS 412 MH+163 MS 425.8 MH+164 實(shí)施例24 165 MS 470.2 MH+166 MS 462 MH+167 MS 421 MH+168 MS 428 MH+ 169 MS 442 MH+170 MS 427 MH+171 MS 411 MH+172 MS 386.2 MH+
173 MS 339 MH+174 MS 369 MH+175 MS 370 MH+176 實(shí)施例4 177 MS 445 MH+178 實(shí)施例6 179 MS 382 MH+180 MS 330 MH+ 181 MS 374 MH+182 實(shí)施例27 183 MS 378 MH+184 MS 358 MH+ 185 MS 374 MH+186 MS 324 MH+187 MS 372 MH+188 MS 366 MH+
189 MS 352 MH+190 MS 482 MH+191 MS 454 MH+192 MS 424 MH+ 193 MS 344 MH+194 實(shí)施例2 195 MS 358 MH+196 MS 352 MH+ 197 MS 352 MH+198 MS 366 MH+199 MS 360 MH+200 MS 360 MH+ 201 MS 366 MH+202 MS 396 MH+203 MS 386 MH+204 MS 366 MH+ 205 MS 399 MH+206 MS 420.1 MH+207 MS 384.1 MH+208 實(shí)施例1
209 實(shí)施例1 210 MS 462 MH+211 MS 462 MH+212 MS 410 MH+ 213 MS 410 MH+214 MS 482 MH+215 MS 482 MH+216 MS 384 MH+ 217 MS 392 MH+218 MS 440 MH+219 MS 440 MH+220 MS 450 MH+ 221 MS 454 MH+222 MS 454 MH+223 實(shí)施例7224 MS 453 MH+ 225 MS 357 MH+226 MS 462 MH+227 MS 448 MH+228 實(shí)施例7
229 MS 403 MH+230 MS 462 MH+231 MS 440 MH+232 MS 468 MH+ 233 MS 482 MH+234 MS 372 MH+235 MS 455 MH+236 MS 382 MH+ 237 MS 390 MH+238 MS 376 MH+239 MS 434 MH+240 MS 447 MH+ 241 實(shí)施例4 242 MS 366 MS+243 MS 404 MH+244 MS 404 MH+ 245 MS 344 MH+246 MS 372 MH+247 MS 330 MH+248 MS 372 MH+
249 實(shí)施例3250 MS 406 MH+251 MS 430 MH+252 MS 384 MH+ 253 MS 436 MH+254 MS 445 MH+255 MS 408 MH+256 MS 432 MH+ 257 MS 424 MH+258 實(shí)施例20 259 實(shí)施例20 260 實(shí)施例11 261 MS 422.1 MH+262 MS 428.2 MH+263 MS 428.1 MH+264 MS 439 MH+
265 MS 468 MH+266 MS 415 MH+267 MS 442 MH+268 MS 429 MH+ 269 MS 402.1 MH+270 MS 410 MH+271 MS 410 MH+272 MS 410 MH+ 273 MS 422 MH+274 MS 422 MH+275 MS 420 MH+276 MS 420 MH+ 277 MS 420.1 MH+278 MS 414.2 MH+279 MS 412 MH+280 MS 412.1 MH+
281 MS 470.1 MH+282 MS 444 MH+283 MS 472.1 MH+284 MS 430 MH+ 285 MS 430 MH+286 MS 473 MH+287 MS 393.1 MH+288 MS 424 MH+ 289 MS 438 MH+290 MS 515 MH+291 MS 517 MH+292 MS 568 MH+ 293 MS 542 MH+294 MS 536 MH+295 MS 526MH+296 MS 520 MH+
297 實(shí)施例10 298 MS 501 MH+299 MS 385 MH+300 實(shí)施例21 301 MS 400.1 MH+358 MS 358.1 MH+303 MS 339 MH+394 實(shí)施例5 305 MS 386 MH+306 實(shí)施例12 307 MS 536 MH+308 MS 520 MH+ 309 MS 526 MH+310 MS 586 MH+311 MS 508 MH+312 MS 520 MH+
313 實(shí)施例25 314 MS 536 MH+315 MS 556 MH+316 實(shí)施例26 317 MS 488.2 MH+318 MS 504.1 MH+319 MS 523 MH+320 MS 537 MH+ 321 MS 542 MH+322 MS 450 MH+323 MS 462 MH+324 MS 448 MH+ 325 MS 476 MH+326 MS 505 MH+327 MS 467 MH+328 實(shí)施例17 329 MS 400 MH+330 MS 372 MH+331 實(shí)施例18 332 實(shí)施例13
333 實(shí)施例14 334 MS 373 MH+335 MS 459 MNa+336 MS 374 MH+ 337 MS 405 MH+338 MS 407 MH+339 MS 513 MH+340 MS 508 MH+ 341 MS 514.1 MH+342 MS 487 MH+343 MS 501.1 MH+344 MS 515.1 MH+ 345 MS 473.1 MH+346 MS 513 MH+347 MS 487.1 MH+348 MS 501.1 MH+ 349 MS 515.1 MH+350 MS 513.2 MH+351 MS 514.2 MH+352 MS 514 MH+
353 MS 507.9 MH+354 MS 507.9 MH+355 MS 524.1 MH+356 MS 524.1 MH+ 357 MS 473.1 MH+358 MS 492.1 MH+359 MS 492.1 MH+360 MS 498 MH+ 361 MS 498.1 MH+362 MS 499 MH+363 MS 485.1 MH+364 MS 472.1 MH+ 365 MS 497.1 MH+366 MS 510 MH+367 MS 509 MH+368 MS 457 MH+ 369 MS 498 MH+370 MS 498.1 MH+371 MS 492.1 MH+372 MS 492 MH+
373 MS 485 MH+374 MS 471 MH+375 MS 499 MH+376 MS 498 MH+ 377 MS 457.1 MH+378 MS 507.9 MH+379 MS 508 MH+380 MS 585 MH+ 381 MS 581 MH+382 MS 586 MH+383 MS 580 MH+384 MS 559 MH+ 385 MS 549 MH+386 MS 544 MH+387 MS 522 MH+388 MS 537.1 MH+ 389 MS 548.1 MH+390 MS 547 MH+391 MS 548 MH+392 MS 542 MH+
393 MS 506.9 MH+394 MS 550.9 MH+395 MS 564.9 MH+396 MS 577.1 MH+ 397 MS 571.8 MH+398 MS 578 MH+399 MS 595.0 MH+400 MS 567.0 MH+及其藥學(xué)上可接受的形式。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是選自以下的化合物 24 MS 478 MH+36 MS 402.1 MH+62 MS 416 MH+67 MS 456 MH+ 83 MS 457 MH+87 MS 493 MH+89 實(shí)施例9 92 實(shí)施例8
93 實(shí)施例8 94 MS 442 MH+103 MS 530 MH+106 MS 504 MH+ 154 MS 530.2 MH+162 MS 412 MH+163 MS 425.8 MH+192 MS 424 MH+ 194 實(shí)施例2218 MS 440 MH+226 MS 462 MH+253 MS 436 MH+ 256 MS 432 MH+261 MS 422.1MH+290 MS 515 MH+292 MS 568 MH+ 293 MS 542 MH+295 MS 526 MH+296 MS 520 MH+297 實(shí)施例10
298 MS 501 MH+305 MS 386 MH+307 MS 536 MH+320 MS 537 MH+ 327 MS 467 MH+338 MS 407 MH+353 MS 507.9 MH+358 MS 492.1 MH+ 364 MS 472.1 MH+367 MS 509 MH+374 MS 471 MH+381 MS 581 MH+ 384 MS 559 MH+386 MS 544 MH+390 MS 547 MH+394 MS 550.9 MH+ 395 MS 564.9 MH+398 MS 578 MH+399 MS 595.0 MH+400 MS 567.0 MH+及其藥學(xué)上可接受的形式。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是選自以下的化合物 24 MS 478 MH+36 MS 402.1 MH+62 MS 416 MH+67 MS 456 MH+ 83 MS 457 MH+154 MS 530.2 MH+162 MS 412 MH+167 MS 425.8 MH+ 192 MS 424 MH+194 實(shí)施例2 226 MS 462 MH+253 MS 436 MH+ 256 MS 432 MH+261 MS 422.1 MH+290 MS 515 MH+292 MS 568 MH+
293 MS 542 MH+295 MS 526 MH+296 MS 520 MH+297 實(shí)施例10 298 MS 501 MH+305 MS 386 MH+307 MS 536 MH+320 MS 537 MH+ 338 MS 407 MH+353 MS 507.9 MH+364 MS 472.1 MH+374 MS 471 MH+ 384 MS 559 MH+386 MS 544 MH+394 MS 550.9 MH+398 MS 578 MH+ 399 MS 595.0 MH+400 MS 567.0 MH+及其藥學(xué)上可接受的形式。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是選自以下的化合物 36 MS 402.1 MH+83 MS 457 MH+154 MS 530.2 MH+194 實(shí)施例2 253 MS 436 MH+295 MS 526 MH+296 MS 520 MH+297 實(shí)施例10 298 MS 501 MH+320 MS 537 MH+338 MS 407 MH+353 MS 507.9 MH+ 364 MS 472.1 MH+384 MS 559 MH+386 MS 544 MH+394 MS 550.9 MH+ 398 MS 578 MH+399 MS 595.0 MH+400 MS 567.0 MH+及其藥學(xué)上可接受的形式。
定義本文所采用的以下術(shù)語具有以下含義術(shù)語“烷基”是指至多10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈一價(jià)烴基。烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。
術(shù)語“低級烷基”是指至多4個(gè)碳原子的烷基。連接點(diǎn)可以在任何烷基或低級烷基的碳原子上，并且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何碳原子上。
術(shù)語“烷撐基(亞烷基，alkylene)”是指至多10個(gè)碳原子的飽和支鏈或直鏈一價(jià)烴連接基團(tuán)，其中連接基團(tuán)是從兩個(gè)碳原子上各去掉一個(gè)氫原子而形成的。亞烷基通常包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、叔亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基等。術(shù)語“低級亞烷基”是指至多4個(gè)碳原子的亞烷基連接基團(tuán)。連接點(diǎn)可以在任何亞烷基或低級亞烷基的碳原子上，并且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何碳原子上。
術(shù)語“烷叉基(alkylidene)”是指1-10個(gè)碳原子、且至少具有一個(gè)在兩個(gè)相鄰碳原子之間所形成的雙鍵的亞烷基連接基團(tuán)，其中雙鍵是從兩個(gè)碳原子上各去掉一個(gè)氫原子而形成的。原子可以順式(E)或反式(Z)構(gòu)型定位于雙鍵上。烷叉基通常包括但不限于甲叉基(CH2＝，methylidene)、乙烯叉基(CH2＝C＝，vinylidene)、丙叉基(CH3CH2CH2＝，propylidene)、異丙叉基((CH3)2CH＝，iso-propylidene)、甲基亞烯丙基(methallylene)、烯丙叉基(CH2＝CHCH＝，allylidene)(2-丙烯叉基(2-propenylidene))、亞巴豆基(crotylene)(2-亞丁烯基)、亞異戊二烯基(prenylene)(3-甲基-2-亞丁烯基)等。術(shù)語“低級烷叉基”是指1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)或連接基團(tuán)。連接點(diǎn)可以在任何烷叉基或低級烷叉基的碳原子上，并且當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何碳原子上。
術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子連接的至多10個(gè)碳原子的烷基、烷撐基或烷叉基，其中連接點(diǎn)是從母體基團(tuán)的羥基取代基上去掉氫原子而形成的。術(shù)語“低級烷氧基”是指至多4個(gè)碳原子的烷基、烷撐基或烷叉基。低級烷氧基通常包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和單環(huán)、多環(huán)或橋烴環(huán)系基團(tuán)或連接基團(tuán)。3-20個(gè)碳原子的環(huán)可稱為C3-20環(huán)烷基；3-12個(gè)碳原子的環(huán)可稱為C3-12環(huán)烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)可稱為C3-8環(huán)烷基等。
環(huán)烷基通常包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、茚滿基、茚基、1，2，3，4-四氫-萘基、5，6，7，8-四氫-萘基、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氫-苯并環(huán)辛烯基、芴基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4，7-亞甲基-1H-茚基、八氫-2，5-橋亞甲基-并環(huán)戊二烯基等。當(dāng)進(jìn)一步被取代時(shí)，可變的取代基可位于任何環(huán)碳原子上。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指飽和、部分不飽和或不飽和單環(huán)、多環(huán)或橋烴環(huán)系基團(tuán)或連接基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O或S的雜原子置換。雜環(huán)基環(huán)系還包括具有至多4個(gè)氮環(huán)原子的環(huán)系或者具有0-3個(gè)氮環(huán)原子和1個(gè)氧環(huán)原子或硫環(huán)原子的環(huán)系。當(dāng)可用的價(jià)位允許時(shí)，至多兩個(gè)相鄰環(huán)原子可以是雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，而另一個(gè)選自N、O或S。雜環(huán)基是從一個(gè)碳環(huán)原子或氮環(huán)原子上去掉一個(gè)氫原子而形成的。雜環(huán)基連接基團(tuán)是從碳環(huán)原子或氮環(huán)原子上各去掉兩個(gè)氫原子而形成的。
雜環(huán)基通常包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊環(huán)基、唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、phthalzinyl、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基、奎寧環(huán)基、六氫-1，4-二吖庚因基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基(也稱為1，3-亞甲二氧基苯基)、2，3-二氫-1，4-苯并二烯基(也稱為1，4-亞乙二氧基苯基)、苯并-二氫-呋喃基、苯并-四氫-吡喃基、苯并-二氫-噻吩基、5，6，7，8-四氫-4H-環(huán)庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氫-4H-環(huán)己二烯并(b)噻吩基、5，6-二氫-4H-環(huán)戊二烯并(b)噻吩基、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基等。
術(shù)語“芳基”是指6、9、10或14個(gè)碳原子的不飽和、共軛π電子單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系基團(tuán)或連接基團(tuán)。芳基是從一個(gè)碳環(huán)原子上去掉一個(gè)氫原子而形成的。亞芳基連接基團(tuán)是從兩個(gè)碳環(huán)原子上各去掉兩個(gè)氫原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、薁基、蒽基等。
術(shù)語“羰基”是指連接基團(tuán)-C(O)-或-C(＝O)-。
術(shù)語“烷氧基羰基”是指-C(O)O-烷基。
術(shù)語“羧基”是指-COOH或-CO2H。
術(shù)語“芳氧基”是指-O-芳基。
術(shù)語“芳氧基羰基”是指-C(O)O-芳基。
術(shù)語“芳基烷氧基羰基”是指-C(O)O-烷基-芳基。
術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“取代”是指核心分子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或連接基團(tuán)置換，其中連接基團(tuán)根據(jù)定義也可進(jìn)一步被取代。
術(shù)語“相應(yīng)選自”是指一個(gè)或多個(gè)可變?nèi)〈灾付ńM合方式存在(例如通常出現(xiàn)在表格中的取代基組)。
本發(fā)明的說明書中所用的取代基命名來自本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的命名原則(例如IUPAC)。
藥物的制備及使用方法本發(fā)明的化合物也可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。為了用于醫(yī)藥，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”。FDA批準(zhǔn)的藥學(xué)上可接受的鹽形式(Ref.International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，第1頁)包括藥學(xué)上可接受的酸式鹽/陰離子鹽或堿式鹽/陽離子鹽。
藥學(xué)上可接受的酸式鹽/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳二糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和triethiodide。有機(jī)酸或無機(jī)酸還包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲烷磺酸、羥基乙烷磺酸、草酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
藥學(xué)上可接受的堿式鹽/陽離子鹽包括但不限于銨鹽、2-氨基-2-羥甲基-丙烷-1，3-二醇(也稱為三(羥甲基)氨基甲烷、tromethane或“TRIS”)、氨、芐星青霉素、叔丁胺、鈣鹽、葡萄糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、氯化膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰鹽、LiOMe、L-賴氨酸、鎂鹽、甲葡胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀鹽、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、鈉鹽、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉(SEH)、氫氧化鈉、三乙醇胺(TEA)或鋅鹽。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥和代謝物。一般而言，這類前藥和代謝物將是所述化合物的功能性衍生物，在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成活性化合物。
因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)該包括用于治療、改善或預(yù)防本文所述的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法使用具體公開的化合物、或者雖然沒有具體公開是哪種本發(fā)明化合物但顯然是包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的化合物、或其前藥或代謝物。
術(shù)語“前藥”是指本發(fā)明化合物的功能性衍生物(或其鹽)的藥學(xué)上可接受的形式，其中前藥可以是1)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性前藥組分的相對活性前體；2)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性前藥組分的相對無活性前體；或3)活性相對較低的化合物組分，其在體內(nèi)分解后方具有治療性生物學(xué)活性(即作為代謝物)。用于選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard編著，Elsevier，1985。
術(shù)語“代謝物”是指本發(fā)明化合物(或其鹽)的代謝衍生物的藥學(xué)上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相對較低的化合物組分，其在體內(nèi)分解后方具有治療性生物學(xué)活性。
本發(fā)明包括化合物的不同異構(gòu)體及其混合物。術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同組成和分子量、但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。所述物質(zhì)具有相同的原子數(shù)和種類，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)差異可以是在結(jié)構(gòu)上不同(幾何異構(gòu)體)或者在旋轉(zhuǎn)偏振光平面的能力上不同(立體異構(gòu)體)。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指組成相同、但其原子在空間的排列不同的異構(gòu)體。對映體和非對映體都是立體異構(gòu)體，其中不對稱的取代碳原子起到手性中心的作用。術(shù)語“手性”是指在其鏡像不重合的分子，其沒有對稱軸、對稱平面或?qū)ΨQ中心。術(shù)語“對映體”是指成對分子中的一個(gè)，其彼此互為鏡像，而且不重合。術(shù)語“非對映體”是指沒有鏡像相關(guān)性的立體異構(gòu)體。符號(hào)“R”和“S”代表手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。符號(hào)“R*”和“S*”是指手性碳原子周圍取代基的相對構(gòu)型。
術(shù)語“外消旋體”或“外消旋混合物”是指等摩爾量的兩種對映體的化合物，其中化合物缺乏旋光性。術(shù)語“旋光性”是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。
術(shù)語“幾何異構(gòu)體”是指與碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或橋連雙環(huán)系相連的取代基原子的取向不同的的異構(gòu)體。碳-碳雙鍵兩側(cè)的取代基原子(除H以外)可以呈E構(gòu)型或Z構(gòu)型。在“E”(對側(cè))或“椅式”構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的對側(cè)；在“Z”(同側(cè))或“船式”構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的同側(cè)。連接在碳環(huán)上的取代基原子(除H以外)可以呈順式或反式構(gòu)型。在“順式”構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的同側(cè)；在“反式”構(gòu)型中，取代基在環(huán)平面的對側(cè)。具有“順式”和“反式”混合物的化合物稱為“順式/反式”。連接橋連雙環(huán)系的取代基原子(除H以外)可以呈“內(nèi)”或“外”構(gòu)型。在“內(nèi)”構(gòu)型中，連接橋(而不是橋頭)點(diǎn)的取代基指向兩個(gè)剩余橋中較大的一個(gè)；在“外”構(gòu)型中，連接橋點(diǎn)的取代基指向兩個(gè)剩余橋中較小的一個(gè)。
應(yīng)當(dāng)知道，用于制備本發(fā)明化合物的不同取代基立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及其混合物是市售的，或是可從市售原料經(jīng)合成而制得，或者可以制備成異構(gòu)體混合物，然后用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)得到解析的異構(gòu)體。
本文所用的異構(gòu)體描述符“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“順”、“反”、“外”和“內(nèi)”是指相對于核心分子來說的原子構(gòu)型，按照文獻(xiàn)中的定義來使用(IUPAC Recommendations for FundamentalStereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30)。
可以通過異構(gòu)體專一性合成或者通過對異構(gòu)體混合物進(jìn)行拆分，來制備本發(fā)明混合物的各自的異構(gòu)體。常規(guī)拆分技術(shù)包括用旋光鹽形成異構(gòu)體對的各自異構(gòu)體的游離堿(再通過分步結(jié)晶和游離堿的再生)，形成異構(gòu)體對的各自異構(gòu)體的酯或酰胺(再通過色譜分離并除去手性助劑)，或者用制備型TLC(薄層色譜)或手性HPLC柱，拆分原料或終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。
此外，本發(fā)明的化合物可具有一種或多種多晶型物或非晶形的晶型，這些全都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，某些化合物可與水形成溶劑合物(即水合物)或與常用有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這些溶劑合物也都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在制備本發(fā)明化合物的任何工藝中，可能必需和/或最好保護(hù)所涉及的任何分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基得以實(shí)現(xiàn)，例如在以下文獻(xiàn)中描述的保護(hù)基Protective Groups in OrganicChemistry，J.F.W.McOmie主編，Plenum Press，1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在方便的后續(xù)階段除去這些保護(hù)基。
治療用途CB1大麻素受體和CB2大麻素受體都屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GCPR)家族，是具有不同模式的7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的受體超家族，所述受體抑制N-型鈣通道和/或腺苷酸環(huán)化酶，以抑制Q-型鈣通道。CB1受體存在于CNS中，主要表達(dá)在與記憶和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的腦區(qū)，例如海馬(記憶儲(chǔ)存)、小腦(運(yùn)動(dòng)功能、姿勢和平衡的協(xié)調(diào))、基底神經(jīng)節(jié)(運(yùn)動(dòng)控制)、下丘腦(熱調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌物的釋放、食欲)、脊髓(傷害感受)、大腦皮層(嘔吐)和外周區(qū)例如淋巴器官(細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和先天免疫)、血管平滑肌細(xì)胞(血壓)、胃腸道(用于嘔吐控制的十二指腸、回腸和腸肌叢)、肺平滑肌細(xì)胞(支氣管舒張)、眼睫狀體(眼內(nèi)壓)。CB2受體看來主要是外周表達(dá)在淋巴組織(細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和先天免疫)、外周神經(jīng)末梢(周圍神經(jīng)系統(tǒng))、脾免疫細(xì)胞(免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié))和視網(wǎng)膜(眼內(nèi)壓)中，并且表達(dá)在小腦粒細(xì)胞mRNA的CNS(運(yùn)動(dòng)功能的協(xié)調(diào))中。藥理學(xué)和生理學(xué)證據(jù)也表明，可能還有其它大麻素受體亞型，至今仍在進(jìn)行克隆和表征。
雖然CB受體的活化或抑制看來介導(dǎo)不同綜合征、障礙或疾病，但是臨床應(yīng)用的潛在領(lǐng)域包括但不限于控制食欲、調(diào)節(jié)代謝、糖尿病、降低青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、治療社交障礙和心境障礙、治療癲癇發(fā)作相關(guān)障礙、治療物質(zhì)濫用障礙、提高學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶能力、控制器官收縮和肌肉痙攣、治療呼吸障礙、治療動(dòng)作障礙或運(yùn)動(dòng)障礙、治療免疫性疾病和炎性疾病、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、用于疼痛控制、用作神經(jīng)保護(hù)劑等。
因此，大麻素受體調(diào)節(jié)劑(包括本發(fā)明的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物)可用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病，包括但不限于控制食欲、調(diào)節(jié)代謝、糖尿病、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、疼痛、社交障礙和心境障礙、癲癇發(fā)作相關(guān)障礙、物質(zhì)濫用障礙、學(xué)習(xí)、認(rèn)知和/或記憶障礙、呼吸障礙、動(dòng)作障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收縮和肌肉痙攣、提高學(xué)習(xí)、認(rèn)知和/或記憶能力、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、提供神經(jīng)保護(hù)等。
本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(I)化合物的步驟。
本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其前藥、代謝物或組合物的步驟。
本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者包含有效量的式(I)化合物和治療劑的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者包含有效量的式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物和治療劑的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
在本發(fā)明的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療中使用的治療劑包括抗驚厥藥或避孕藥?？贵@厥藥包括但不限于托吡酯、托吡酯類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。避孕藥包括但不限于例如僅含孕激素的避孕藥，以及同時(shí)包含孕激素成分和雌激素成分的避孕藥。本發(fā)明還包括藥物組合物，其中避孕藥是口服避孕藥，其中避孕藥任選包含葉酸成分。
本發(fā)明也包括受試者的避孕方法，所述方法包括給予所述受試者組合物的步驟，其中所述組合物包含避孕藥和CB1受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物，其中所述組合物降低受試者的吸煙欲望和/或有助于受試者減輕體重。
本發(fā)明包括用于治療、改善或預(yù)防CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的大麻素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物或其組合物作為CB調(diào)節(jié)劑的作用可通過本文公開的方法來測定。所述作用的范圍包括治療、改善或預(yù)防多種CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病。
本發(fā)明也涉及用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病涉及食欲、代謝、糖尿病、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、社交障礙和心境障礙、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、呼吸障礙、動(dòng)作障礙或運(yùn)動(dòng)障礙、免疫性疾病和炎性疾病、不受控制的細(xì)胞生長、疼痛控制、神經(jīng)保護(hù)等。
用作CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB受體結(jié)合活性來說，該化合物的平均抑制常數(shù)(IC50)介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB1激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB1激動(dòng)劑IC50介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB1拮抗劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB1拮抗劑IC50介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB1反向激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB1反向激動(dòng)劑IC50介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB2激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB2激動(dòng)劑IC50介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB2拮抗劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB2拮抗劑IC50介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
用作本發(fā)明的CB受體調(diào)節(jié)劑的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物包括這樣的化合物對于CB2反向激動(dòng)劑結(jié)合活性來說，該化合物的CB2反向激動(dòng)劑IC50介于約5μM至約0.01nM之間；介于約1μM至約0.01nM之間；介于約800nM至約0.01nM之間；介于約200nM至約0.01nM之間；介于約100nM至約0.01nM之間；介于約80nM至約0.01nM之間；介于約20nM至約0.01nM之間；介于約10nM至約0.1nM之間；或約1nM。
術(shù)語“大麻素受體”是指任一種已知或迄今為止未知的大麻素受體亞類，所述大麻素受體可與本發(fā)明的大麻素調(diào)節(jié)劑化合物結(jié)合；具體地講，大麻素受體選自CB1受體和CB2受體。術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”還指用本發(fā)明化合物作為CB受體激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明化合物或其組合物的步驟，其中大麻素受體是CB1受體或CB2受體；并且，所述化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明化合物與治療劑(例如抗驚厥藥或避孕藥或其組合物)的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟，其中大麻素受體是CB1受體或CB2受體；并且，所述化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
應(yīng)當(dāng)理解，適用于組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的避孕藥不限于口服避孕藥，還包括其它常用避孕藥，例如經(jīng)皮、注射或通過植入給予的避孕藥。
除非另有說明，否則“組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療”是指包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物以及一種或多種治療劑的藥物組合物。當(dāng)聯(lián)用時(shí)，可調(diào)節(jié)式(I)化合物和一種或多種治療劑的劑量，以達(dá)到有效量。
本文所用的術(shù)語“患者”是指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象并處于(或懷疑)發(fā)展CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的危險(xiǎn)中的患者，可以是動(dòng)物，優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選是人。
術(shù)語“給藥”可按照本發(fā)明的方法來解釋。所述方法包括在治療過程的不同時(shí)間，治療性或預(yù)防性給予有效量的本發(fā)明組合物或藥物，或者同時(shí)給予聯(lián)用形式的產(chǎn)品。
預(yù)防性給藥是在CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的癥狀特征表現(xiàn)之前進(jìn)行，使得所述綜合征、障礙或疾病得以治療、改善、預(yù)防或延遲其進(jìn)程。本發(fā)明的方法還可理解為包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的所有治療性或預(yù)防性治療方案。
術(shù)語“有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)(包括減輕所治療綜合征、障礙或疾病的癥狀)的量。本發(fā)明化合物的有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
當(dāng)本發(fā)明涉及聯(lián)合給予式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥時(shí)，術(shù)語“有效量”是指使得聯(lián)合效果引發(fā)所需生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的聯(lián)用藥物的聯(lián)合用量。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，組合產(chǎn)品中所包含的各組分的有效量可以單獨(dú)優(yōu)化并聯(lián)用，以達(dá)到比組合產(chǎn)品各組分單用時(shí)更進(jìn)一步減輕病理癥狀的協(xié)同結(jié)果。
例如，包含給予式(I)化合物和托吡酯的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的有效量將會(huì)是當(dāng)一起或序貫給予時(shí)具有聯(lián)合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，在上述實(shí)例中用有效量的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的情況下，式(I)化合物的量和/或抗驚厥藥(例如托吡酯)的量單獨(dú)使用可以是有效或無效的。
當(dāng)本發(fā)明涉及給予組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療時(shí)，本發(fā)明的化合物和抗驚厥藥或避孕藥可以任何合適方式，同時(shí)、序貫或以單獨(dú)的藥物組合物的形式共同給予。當(dāng)本發(fā)明的化合物和抗驚厥藥或避孕藥成分單獨(dú)給予時(shí)，每天給予的各化合物的劑量不一定一樣，例如如果一種化合物可能具有較長的活性持續(xù)時(shí)間，因此給藥頻率可以少一些。
式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥可通過相同或不同給藥途徑給予。式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥可通過相同或不同給藥途徑給予。
給藥方法的合適實(shí)例是口服、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)和皮下(sc)?；衔镆部芍苯咏o予神經(jīng)系統(tǒng)，包括但不限于腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)和/或通過顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針的脊柱周圍給藥途徑和/或具有或不具有泵裝置的導(dǎo)管給藥。
式(I)化合物和抗驚厥藥或避孕藥可以按照同時(shí)方案或交替方案，在治療過程的相同或不同時(shí)間，以分次或單次形式給予。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定給藥的最佳劑量，所述劑量隨具體使用的化合物、給藥方式、制劑規(guī)格和疾病發(fā)展的不同而異。另外，與所治療的具體患者相關(guān)的因素也導(dǎo)致需要調(diào)整劑量，這些因素包括患者性別、年齡、體重、飲食、給藥時(shí)間和并發(fā)癥。
術(shù)語“CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病”是指與CB受體所介導(dǎo)的生物反應(yīng)相關(guān)的綜合征、障礙或疾病，所述綜合征、障礙或疾病使得生物體不適或縮短生物體的預(yù)期壽命。
CB受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病可發(fā)生在動(dòng)物和人，并且包括食欲、代謝、糖尿病、肥胖癥、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、社交、心境、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶、器官收縮、肌肉痙攣、呼吸、動(dòng)作、運(yùn)動(dòng)、免疫、炎癥、細(xì)胞生長、疼痛或神經(jīng)變性相關(guān)綜合征、障礙或疾病。
食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括肥胖癥、超重、厭食癥、貪食癥、惡病質(zhì)、失調(diào)性食欲等。
肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括因遺傳、飲食、食物攝入量、代謝綜合征、障礙或疾病、下丘腦障礙或疾病、年齡、活動(dòng)減少、異常脂肪塊分布、異常脂肪區(qū)室分布等所引起的肥胖癥。
代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括代謝綜合征、血脂異常、高血壓、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝大、脂肪變性、異常丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。
糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括葡萄糖失調(diào)、胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰島素血癥、血脂異常、高血壓、肥胖癥等。
II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)是一種代謝疾病(即代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病)，其中葡萄糖失調(diào)和胰島素抵抗導(dǎo)致影響青少年和成人的眼、腎、神經(jīng)和血管的慢性、長期并發(fā)癥，并可導(dǎo)致失明、終末期腎病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失調(diào)包括不能產(chǎn)生足量胰島素(異常胰島素分泌)和不能有效利用胰島素(在靶器官和組織中對胰島素作用的抵抗)。II型糖尿病患者具有相對胰島素缺乏癥。也就是說，在這樣的患者中，血漿胰島素水平從絕對值來說是正常至高水平的，盡管它們比按照血漿葡萄糖水平所預(yù)測的要低。
II型糖尿病的特征在于以下臨床體征或癥狀持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度即高血糖癥；多尿；多飲和/多食；慢性微血管并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)?。缓痛笱懿l(fā)癥，例如高血脂癥和高血壓。這些微血管和大血管并發(fā)癥可導(dǎo)致失明、終末期腎病、截肢或心肌梗塞。
胰島素抵抗綜合征(IRS)(也稱為X綜合征(Syndrome X)、代謝綜合征或代謝性X綜合征)是一種疾病，該疾病存在著發(fā)展II型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素，包括葡萄糖不耐受、高胰島素血癥、胰島素抵抗、血脂異常(例如高甘油三酯、低HDL-膽固醇等)、高血壓和肥胖癥。
社交或心境相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括抑郁癥、焦慮癥、精神病、社交情感障礙或認(rèn)知障礙等。
物質(zhì)濫用相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括藥物濫用、藥物戒斷、酒精濫用、酒精戒斷、煙堿戒斷、可卡因?yàn)E用、可卡因戒斷、海洛因?yàn)E用、海洛因戒斷等。
學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括因年齡、疾病、藥物副作用(不良反應(yīng)事件)等所致的記憶減退或缺陷。
肌肉痙攣綜合征、障礙或疾病包括多發(fā)性硬化、大腦性癱瘓等。
動(dòng)作和運(yùn)動(dòng)綜合征、障礙或疾病包括中風(fēng)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、多發(fā)性硬化、癲癇等。
呼吸相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺氣腫、哮喘、支氣管炎等。
免疫或炎性相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神經(jīng)病性疼痛等。
細(xì)胞生長相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括失調(diào)性哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖、乳癌細(xì)胞增殖、前列腺癌細(xì)胞增殖等。
疼痛相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括中樞途徑和外周途徑介導(dǎo)的疼痛、骨和關(guān)節(jié)疼痛、偏頭痛相關(guān)的疼痛、癌癥疼痛、痛經(jīng)、分娩痛等。
神經(jīng)變性相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括帕金森病、多發(fā)性硬化、癲癇、創(chuàng)傷性頭或腦損傷導(dǎo)致的局部缺血或繼發(fā)性生化損傷、腦部炎癥、眼損傷或中風(fēng)等。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素反向激動(dòng)劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量或預(yù)防有效量的本發(fā)明的大麻素拮抗劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)肥胖癥相關(guān)或代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1反向激動(dòng)劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括肥胖癥、超重、厭食癥、貪食癥、惡病質(zhì)、失調(diào)性食欲等。
肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括因遺傳、飲食、食物攝入量、代謝綜合征、障礙或疾病、下丘腦障礙或疾病、年齡、活動(dòng)減少、異常脂肪塊分布、異常脂肪區(qū)室分布等所引起的肥胖癥。
代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病包括代謝綜合征、血脂異常、高血壓、糖尿病、胰島素敏感或抵抗、高胰島素血癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肝大、脂肪變性、異常丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1拮抗劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1拮抗劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB1拮抗劑化合物與一種或多種避孕藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB2受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB2激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB2受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB2激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB2受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB2反向激動(dòng)劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB2受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB2反向激動(dòng)劑化合物與抗驚厥藥或組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB2受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB2拮抗劑化合物或其組合物的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB2受體拮抗劑介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的CB2拮抗劑化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的以下綜合征、障礙或疾病的方法代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病，食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病，糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病，肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病，或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明的化合物或其組合物。
本發(fā)明包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的以下綜合征、障礙或疾病的方法代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病，食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病，糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病，肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病，或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病，所述方法包括給予所述患者有效量的本發(fā)明化合物與抗驚厥藥或其組合物的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
本發(fā)明包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物或藥物包含本發(fā)明化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
本發(fā)明包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物或藥物包含兩種或多種本發(fā)明化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
本發(fā)明也包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物或藥物包含式(I)化合物、抗驚厥藥和任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
所述藥物組合物對治療患有以下綜合征、障礙或疾病的患者特別有效代謝相關(guān)綜合征、障礙或疾病，食欲相關(guān)綜合征、障礙或疾病，糖尿病相關(guān)綜合征、障礙或疾病，肥胖癥相關(guān)綜合征、障礙或疾病，或?qū)W習(xí)、認(rèn)知或記憶相關(guān)綜合征、障礙或疾病。
與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法和組合物的抗驚厥藥包括但不限于托吡酯、托吡酯類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
托吡酯，2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是美國、歐洲和大多數(shù)其它遍及全世界的市場上目前銷售的用于治療單純型和復(fù)雜型部分性癲癇(partial epilepsy)患者的癲癇發(fā)作、以及用于治療原發(fā)性或繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作患者的癲癇發(fā)作的藥物。目前銷售的供口服給藥用托吡酯有含有25mg、100mg或200mg活性劑的圓形片劑，以及15mg和25mg用于口服給藥的粉末膠囊劑，其作為完整膠囊劑或打開并噴灑在軟質(zhì)食物上。美國專利第4,513,006號(hào)公開了托吡酯和托吡酯類似物、其制備方法及其在治療癲癇中的應(yīng)用，所述專利文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。另外，托吡酯也可按照美國專利第5,242,942號(hào)和第5,384,327號(hào)所公開的方法來制備，所述文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。本文所用的術(shù)語“托吡酯類似物”是指式(I)的氨基磺酸酯化合物，這類化合物公開于美國專利第4,513,006號(hào)(參見例如US 4,513,006，第1欄，第36-65行)。
對于與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的托吡酯(或托吡酯類似物)的范圍為約10mg/天至約1000mg/天，優(yōu)選范圍為約10mg/天至約650mg/天，更優(yōu)選的范圍為約15mg至約325mg，每天一次或每天兩次。
卡馬西平，5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺，是一種抗驚厥藥和專門用于三叉神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛藥，適于口服給藥的咀嚼片劑為100mg，片劑為200mg，XR(延遲釋放)片劑為100mg、200mg和400mg，以及混懸液為100mg/5ml(茶匙)；美國專利第2,948,718號(hào)公開了卡馬西平及其使用方法，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。
對于與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的卡馬西平的范圍為約200mg/天至約1200mg/天；優(yōu)選約400mg/天。
丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一種市售抗癲癇藥，其軟彈性膠囊劑含250mg丙戊酸，糖漿劑含有與鈉鹽等當(dāng)量的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各種藥學(xué)上可接受的鹽公開于美國專利第4,699,927號(hào)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。
對于與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的丙戊酸的范圍為約250mg/天至約2500mg/天；優(yōu)選約1000mg/天。
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是一種市售的供口服給藥用抗癲癇藥，其片劑含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪，咀嚼型分散片劑含有2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫三嗪及其用途公開于美國專利第4,486,354號(hào)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。
對于與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的拉莫三嗪的范圍為約50mg/天至約600mg/天，分一次至兩次給藥；優(yōu)選約200mg/天至約400mg/天；最優(yōu)選約200mg/天。
加巴噴丁，1-(氨基甲基)環(huán)己烷乙酸，是市售的用于成人的癲癇和皰疹后神經(jīng)痛的輔助治療藥，其膠囊劑含有100mg、300mg和400mg加巴噴丁，薄膜包衣片劑含有600mg和800mg加巴噴丁，而口服溶液劑含有250mg/5ml加巴噴丁。加巴噴丁及其使用方法描述于美國專利第4,024,175和4,087,544號(hào)，所述文獻(xiàn)通過引用全部結(jié)合到本文中。
對于與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的加巴噴丁的范圍為約300mg/天至約3600mg/天，分2-3次給藥；優(yōu)選約300mg/天至約1800mg/天；最優(yōu)選約900mg/天。
苯妥英鈉，5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽，是一種市售供口服給藥用的抗驚厥藥，其膠囊劑含有100mg、200mg或300mg苯妥英鈉。
對于與式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物聯(lián)合用于本發(fā)明的方法來說，可以給予的苯妥英鈉的范圍為約100mg/天至約500mg/天；優(yōu)選約300mg/天至約400mg/天；最優(yōu)選約300mg/天。
本發(fā)明也包括一種藥物組合物或藥物，所述組合物和藥物包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物、一種或多種避孕藥和任選的藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
適用于組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的避孕藥包括例如ORTHOCYCLEN、ORTHO TRI-CYCLEN、ORTHO TRI-CYCLEN LO和ORTHO EVRA，所有這些藥物都得自O(shè)rtho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ。也應(yīng)理解，適用于本發(fā)明的避孕藥包括含有葉酸成分的避孕藥。
已經(jīng)鑒定出吸煙和/或肥胖是口服避孕藥的婦女的危險(xiǎn)因子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CB1受體拮抗劑和反向激動(dòng)劑是有用的治療劑，用于降低吸煙欲望并有助于患有進(jìn)食障礙的患者減輕體重。
因此，本發(fā)明還包括降低服用避孕藥的婦女的吸煙和/或肥胖癥相關(guān)危險(xiǎn)因子的方法，即通過共同給予避孕藥、至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的CB1受體拮抗劑和/或CB1受體反向激動(dòng)劑化合物。
這類化合物或其藥物組合物或其藥物的用途是降低服用避孕藥的患者對吸煙的需要和/或有助于體重減輕。
術(shù)語“組合物”是指包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的制品以及規(guī)定劑量的規(guī)定成分的直接或間接地組合產(chǎn)生的任何制品。本發(fā)明還包括將一種或多種本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合；并且包括來自所述方法制備的那些組合物。所述方法既包括傳統(tǒng)制藥技術(shù)也包括現(xiàn)代制藥技術(shù)。
除了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或所述化合物或鹽的藥物活性代謝物與藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
術(shù)語“藥物”是指用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的產(chǎn)品。
“藥學(xué)上可接受的載體”是指具有足夠純度和質(zhì)量的、用于制備本發(fā)明組合物的分子實(shí)體和組合物，所述分子實(shí)體和組合物在適當(dāng)給予動(dòng)物或人時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)或其它不想要的反應(yīng)。
因?yàn)榕R床用和獸用全都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，所以藥學(xué)上可接受的制劑將包括供臨床用和獸用的組合物或藥物制劑。
本發(fā)明包括制備組合物或藥物的方法并包括由該方法制備的組合物或藥物，所述方法包括將任一本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合。所述方法包括常規(guī)和非常規(guī)制藥技術(shù)。其它實(shí)例包括含有至少兩種本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的混合物的組合物或藥物。
組合物或藥物可以以各種劑量單位形式給予，這取決給藥方法；其中所述方法包括(不限于)口服、舌下、鼻內(nèi)(吸入或吹入)、經(jīng)皮、直腸、陰道、局部(用或不用閉塞)、靜脈內(nèi)(推注或滴注)或使用給藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的合適劑型進(jìn)行注射(腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腫瘤內(nèi)或胃腸外)。因此，術(shù)語“劑量單位”或“劑型”可互換使用，是指(不限于)片劑、丸劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、混懸劑、栓劑、粉劑、顆粒劑或無菌溶液劑、乳劑或混懸劑(用于從安瓿進(jìn)行注射或者使用自動(dòng)注射器等裝置進(jìn)行注射或用作氣霧劑、噴霧劑或滴劑)。此外，可提供適于每周或每月給藥的組合物形式(例如作為適于提供緩釋型制劑的活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)，供肌內(nèi)注射用)。
在制備劑型時(shí)，任選將主要活性成分(例如本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體、對映體或非對映體)與以下物質(zhì)進(jìn)行混合一種或多種藥用載體(例如淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑、崩解劑等)，一種或多種惰性藥用賦形劑(例如水、乙二醇、油、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等)，一種或多種常規(guī)片劑成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸鈣、各種樹膠中的任一種等)和稀釋劑(例如水等)，以形成勻質(zhì)組合物(其中活性成分均勻分散或懸浮于混合物中)，所述組合物容易被進(jìn)一步分為含等量的本發(fā)明化合物的劑量單位。
粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖、β-乳糖等)、玉米甜味劑和天然及人工樹膠(例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等)。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
因?yàn)榻o藥便利，所以片劑和膠囊劑代表有利的口服劑量單位形式，其中使用了固體藥用載體。如有必要，可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑包上糖衣或薄膜衣或腸衣。也可以給片劑包衣或用其它方式與片劑結(jié)合，以提供持續(xù)療效。例如，劑型可包括內(nèi)劑量和外劑量成分，其中外層成分包裹在內(nèi)層成分外面。兩層成分還可以被一層分隔開，這一層在胃(例如腸衣層)中提供保護(hù)，使其在胃中不崩解并允許內(nèi)層成分完整通過十二指腸，或者這一層用于延遲或持續(xù)釋放?？梢允褂酶鞣N各樣的腸衣層或非腸衣層或包衣材料(例如聚合酸、蟲膠、鯨蠟醇、醋酸纖維素等)或其組合。
可摻入本發(fā)明化合物以供口服給藥的液體形式包括(不限于)水溶液劑、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水或油混懸劑(使用合適的合成或天然樹膠分散劑或懸浮劑例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、明膠等)、調(diào)味的乳劑(使用合適的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏劑和與各種藥學(xué)上可接受的溶媒的其它類似液體形式。
正如本領(lǐng)域已知的，所述化合物還可經(jīng)胃腸外注射給予。對于胃腸外給藥來說，無菌溶液劑或注射用混懸劑可以是胃腸外溶媒，其中使用合適的液體載體、懸浮劑等。無菌溶液劑是優(yōu)選的胃腸外溶媒。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥，使用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。胃腸外制劑可由溶于或混合于合適惰性液體載體的活性成分組成?？山邮艿囊后w載體包括含水溶劑等和用于增溶或防腐的其它任選成分。所述含水溶劑包括無菌水、林格液或等滲鹽水。或者，無菌的、不揮發(fā)性油可用作溶劑。其它任選成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有機(jī)溶劑(例如solketal、甘油、甲酰等)、防腐劑、等滲劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑等。通過將活性成分溶于或懸浮于液體載體中，可制備胃腸外制劑，其中終劑量單位含有0.005至10％(重量)的活性成分。
使用合適的鼻內(nèi)溶媒，可以經(jīng)鼻腔給予本發(fā)明的化合物。使用合適的局部經(jīng)皮溶媒或經(jīng)皮貼劑，可以局部給予本發(fā)明的化合物。通過經(jīng)皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行給藥，需要持續(xù)性而不是間歇性的給藥方案。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)快速溶解或緩慢釋放組合物來給予，其中所述組合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢釋放載體(例如聚合物載體等)和本發(fā)明的化合物?？焖偃芙饣蚓徛尫泡d體是本領(lǐng)域眾所周知的，用于形成將活性化合物捕獲在其中的復(fù)合物，并且可以快速或緩慢降解/溶于合適環(huán)境(例如水、酸性、堿性環(huán)境等)中。所述粒子是有用的，因?yàn)樗鼈兘到?溶于體液中并在其中釋放活性化合物。本發(fā)明化合物、載體或用于所述組合物的任何賦形劑的粒徑可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物或其前藥的組合物，其用量為減輕有需要的患者癥狀所需的預(yù)防或治療有效量。本發(fā)明化合物或其前藥的預(yù)防或治療有效量的范圍為約0.01ng至約1g，并可組成為適于為患者選用的給藥方法和方案的任何形式。
根據(jù)治療對象和治療疾病，對于平均體重約為70kg的個(gè)體來說，預(yù)防或治療有效量的范圍為每天約0.01μg/kg至約300mg/kg；約0.1μg/kg至約200mg/kg；約0.5μg/kg至約100mg/kg；或者約1μg/kg至約50mg/kg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定最佳預(yù)防或治療有效量和給藥方法及方案，這因所治療的具體患者相關(guān)因素(年齡、體重、飲食和治療時(shí)間)、所治療病癥的嚴(yán)重程度、所用的化合物和劑量單位、給藥方式和制劑規(guī)格的不同而異。
可以按約每天一次至約每天5次的給藥方案給予劑量單位，以達(dá)到治療有效量或預(yù)防有效量。優(yōu)選的口服給藥的劑量單位是含有0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片劑。
合成方法可以按照下述通用合成流程合成代表性的本發(fā)明化合物，所述化合物在以下具體合成實(shí)施例中有更詳細(xì)說明。通用流程和具體實(shí)施例是以說明性方式提供的；本發(fā)明不應(yīng)被視為受到所述化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。流程和實(shí)施例中使用的用于制備不同原料的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員技術(shù)范圍之內(nèi)已知的。在任一實(shí)施例的反應(yīng)中沒有進(jìn)行優(yōu)化收率的工作。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道怎樣通過常規(guī)改變反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑而提高收率。
描述本發(fā)明時(shí)使用的術(shù)語對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是通常使用并已知的。當(dāng)用于本發(fā)明時(shí)，以下縮寫詞具有指定含義Boc叔丁氧基羰基Cpd化合物DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯Et2O 無水乙醚KOH 氫氧化鉀LHMDS 六甲基二硅烷鋰鹽LiOH 氫氧化鋰min/hr(s)/d(s)/mp 分鐘/小時(shí)/天/熔點(diǎn)N2氮?dú)釸T/rt/r.t. 室溫TEA或Et3N 三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃除非另有說明，否則所有試劑、溶劑和原料都是市售的，無需再純化就可使用。當(dāng)使用具體組分或儀器時(shí)，也是直接使用市售產(chǎn)品。
流程A四氫-吲唑化合物的合成 在約-78℃的溫度下，在惰性氣氛(使用氮?dú)獾?中，將任選取代的環(huán)己酮化合物A1溶液(用一種或多種Et2O、THF等)快速加入到試劑溶液(含有LHMDS等/一種或多種Et2O或THF等的混合物)中，并在約-78℃攪拌約40分鐘。然后將任選取代的草酸二乙酯化合物A2的溶液(用Et2O等)加入到化合物A1混合物中。
將反應(yīng)混合物在約-78℃攪拌約1小時(shí)，然后再在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)讓其升溫至室溫。將反應(yīng)物猝滅(使用飽和NH4Cl、1N HCl等)，有機(jī)層經(jīng)萃取(用一種或多種EtOAc、Et2O等)和洗滌(用鹽水等)，然后分離并干燥(用無水硫酸鈉等)。萃取液經(jīng)過濾和真空濃縮，得到任選取代的氧代-(2-氧代-環(huán)己基)-乙酸烷基酯化合物A3，為粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
在室溫下，在惰性氣氛中，將取代的鹽酸肼化合物A4和K2CO3(碳酸鉀)加入到化合物A3溶液(具有一種或多種MeOH、EtQH、CH2Cl2等)中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后濃縮并稀釋(用一種或多種水、EtOAc(乙酸乙酯)等)。有機(jī)層經(jīng)洗滌，分離并干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物化合物A5，為異構(gòu)體混合物，其中存在著X1R1和X2R2異構(gòu)體的混合物?；衔顰4上的XaRa取代基部分表示分離后的可能性可能發(fā)現(xiàn)取代的胺基與X1R1一樣在N1位上，或者與X2R2一樣在N2位上。
鹽酸肼或二鹽酸肼化合物A4可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成游離堿。在本發(fā)明的實(shí)施例中，游離堿的制備可在原位進(jìn)行(如本流程所示，用于說明性目的)或通過與K2CO3反應(yīng)而單獨(dú)進(jìn)行(然后加入到反應(yīng)混合物中)。
正如本流程所示，化合物A4還可被不同XaRa取代基進(jìn)一步取代(如上定義)。在許多例子中，取代的肼化合物A4是市售的。當(dāng)不是市售的時(shí)，具體的取代化合物A4可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。更具體地講，鹵化XaRa取代基部分與肼水合物溶液在回流中進(jìn)行反應(yīng)，并且無需進(jìn)一步純化就可用作化合物A4(實(shí)施例3中有更充分的描述)。
化合物A5異構(gòu)體混合物通過快速色譜法進(jìn)行分離(用合適的溶劑混合物例如20％或30％EtOAc∶己烷等洗脫)，得到純化的主要異構(gòu)體化合物A6和次要異構(gòu)體化合物A7。主要異構(gòu)體化合物A6在N1位被X1R1取代(X2R2必須不存在)。次要異構(gòu)體化合物A7在N2位被X2R2取代(其中X1R1不存在)。
分離的主要異構(gòu)體化合物A6用試劑溶液(例如NaOH/溶劑例如THF或水等的混合物)處理并攪拌過夜。猝滅反應(yīng)物，用溶劑(例如CH2Cl2，EtOAc等)萃取。有機(jī)層經(jīng)干燥，過濾和真空濃縮，得到化合物A8。
在環(huán)境溫度下，在惰性氮?dú)夥罩?，將試?例如SOCl2(亞硫酰二氯)等)的溶劑(例如CH2Cl2等)加入到化合物A8中。反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌約15分鐘，然后真空濃縮，得到相應(yīng)酰氯中間體化合物A9。

在環(huán)境溫度下，在惰性氮?dú)夥罩?，將化合物A9(任選在TEA(三乙胺)等溶液中)加入到取代的胺化合物A10溶液(溶于CH2Cl2等溶劑)中。
一般而言，化合物A10是市售的取代胺。當(dāng)沒有市售時(shí)，具體的取代胺化合物A10可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
化合物A9/A10混合物在約室溫下攪拌一段時(shí)間，然后稀釋(用水和CH2Cl2等的混合物)。有機(jī)層經(jīng)分離并干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物通過快速色譜法進(jìn)行純化(用20％或30％EtOAc/己烷等的溶劑混合物洗脫)，得到目標(biāo)化合物A11。
在該流程中，為了說明的目的，化合物A11 X3R3取代基部分摻入來自化合物A9的C3取代基的C(O)部分，摻入來自化合物A10的-NH-部分，其中X3不存在，R3為-(R6)C(O)Z1R7或-(R6)C(O)N(R9a)Z2R9，其中R6不存在。
流程B 在0℃，將催化量的四丁基溴化銨((n-Bu)4NBr)加入到化合物A9溶液(溶于DCE(二氯乙烷)等溶劑)中。在0℃，滴加NaN3(疊氮化鈉)的飽和溶液(溶于水)。將反應(yīng)混合物攪拌約0.5小時(shí)，然后稀釋(用一種或多種冷水、CH2Cl2等)。有機(jī)層經(jīng)洗滌(用一種或多種水、鹽水等)和干燥(用硫酸鈉)，然后經(jīng)過濾和濃縮，得到疊氮化合物B1。
將t-BuOH(叔丁醇)加入到化合物B1溶液(溶于CH2Cl2等溶劑)中，將混合物回流約48小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)濃縮和硅膠柱純化(用例如10％EtOAc/己烷的溶劑混合物洗脫)，得到Boc-保護(hù)的胺化合物B2。
將TFA加入到化合物B2溶液(溶于CH2Cl2等溶劑)中，將混合物攪拌過夜。濃縮反應(yīng)產(chǎn)物，溶解殘余物(溶于CH2Cl2等溶劑中)并洗滌(用一種或多種1N NaOH、水等)并干燥(使用硫酸鈉)，然后經(jīng)過濾和濃縮，得到胺化合物B3。
在環(huán)境溫度下，在惰性氮?dú)夥罩?，將化合物B3(任選在TEA等的溶液中)加入到取代的胺化合物B4溶液(溶于CH2Cl2等溶劑)中。所得混合物在室溫下攪拌約4小時(shí)，然后濃縮并用硅膠柱純化(用例如15％、20％或30％EtOAc/己烷的溶劑混合物洗脫)，得到目標(biāo)化合物A11。
在該流程中，為了說明的目的，化合物A11 X3R3取代基部分摻入來自化合物B3的C3取代基的NH部分，摻入來自化合物B4的RYC(O)-部分，其中X3為-NH-，R3為-(R6)C(O)Z1R7、-SO2N(R8)R8a或-(R6)C(O)N(R9a)Z2R9，其中R6不存在。
以下的合成實(shí)施例更充分地介紹了包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物的制備方法。
實(shí)施例1(5S-3-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(化合物208)
(5R)-3-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(化合物209) 在約-78℃，在N2中，將4-氧代-環(huán)己烷甲酸乙酯化合物1a(3.4g，0.02mol)加入到LHMDS(20ml，1M的THF溶液，0.02mol)的THF(15ml)中并在-78℃攪拌40分鐘。然后將草酸二叔丁酯化合物1b(4.04g，0.02mol)的THF(15ml)通過插管轉(zhuǎn)移到所得混合物中。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)物用飽和NH4Cl猝滅，產(chǎn)物經(jīng)真空濃縮，然后用EtOAc(30ml)萃取。蒸發(fā)EtOAc，得到粗制3-叔丁氧基草酰基-4-氧代-環(huán)己烷甲酸乙酯化合物1c(5.0g)，其無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
在N2中，在室溫下，將粗制化合物1c(2.98g)與環(huán)己基肼鹽酸鹽化合物1d(1.51g，0.01mol)和K2CO3(0.69g，0.005mol)的CH2Cl2(30ml)一起攪拌過夜，然后用水洗滌。粗產(chǎn)物用色譜法純化(用30％EtOAc/己烷洗脫)，得到主要異構(gòu)體化合物1e(2.5g，從化合物1a的收率為66.5％)和次要異構(gòu)體化合物1f(0.3g，從化合物1a的收率為8.0％)的混合物。
化合物1eMS m/z 377(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(1H，m)，3.14(1H，m)，2.82(2H，m)，2.63(2H，m)，2.21(1H，m)，1.89(6H，m)，1.66(1H，m)，1.58(9H，s)，1.29(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz).
化合物1fMS m/z 377(M+H)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.02(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.09(1H，m)，2.82(2H，m)，2.62(2H，m)，2.21(1H，m)，1.91(6H，m)，1.69(1H，m)，1.58(9H，s)，1.25-1.45(4H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).
將分離的主要異構(gòu)體化合物1e(4.2g，11.16mmol)用50％TFA/CH2Cl2溶液(20ml)處理約8小時(shí)(過夜)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用CH2Cl2洗滌，得到1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3，5-二甲酸5-乙酯化合物1g(3.6g，收率100％，固體)。
化合物1gMS m/z 321(M+H)+，343(M+Na)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.13(1H，m)，3.19(1H，m)，2.85(4H，m)，2.3(1H，m)，1.92(6H.m)，1.72(1H.m)，1.32(7H，m).
使化合物1g(3.6g，11.2mmol)與亞硫酰二氯(14ml，190mmol)反應(yīng)，并回流約15分鐘，形成酰氯中間體。使中間體進(jìn)一步與2-金剛烷胺鹽酸鹽化合物1h(2.09g，11.16mmol)的CH2Cl2反應(yīng)。所得粗產(chǎn)物用色譜法純化(用30％EtOAc/己烷洗脫)，得到3-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯化合物1i(3.2g，收率63％)，為白色固體外消旋體。
通過手性柱色譜法，對外消旋化合物1i進(jìn)行對映體分離(用90％己烷/IPA洗脫)，得到(S)-對映體化合物208和(R)-對映體化合物209。
MS m/z 454(M+H)+，476(M+Na)+；IR(KBr)3419，2908，1732，1668cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，4.22(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，3.91(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝16.4，5.3Hz)，2.83(2H，m)，2.63(2H，m)，2.20(1H，m)，1.88(23H，m)，1.32(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ175.5，162.8，141.5，138.3，116.6，60.8，58.7，52.9，40.4，38.0，37.6，33.0，32.9，32.54，32.51，32.47，27.7，27.6，25.9，25.5，25.3，24.9，21.1，14.6；C27H39N3O3的分析計(jì)算值C，71.49；H，8.67；N，9.26。實(shí)測值C，71.32；H，8.77；N，9.07。
實(shí)施例21-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物194) 在-78℃，在N2氣氛中，將環(huán)己酮化合物2a(20.54g，0.25mol)的Et2O(100ml)加入到LHMDS(250ml，0.25mol)的Et2O(400ml)溶液中。將混合物維持在-78℃并攪拌60分鐘。將二乙氧基化物化合物2b(36.53g，0.25mmol)的Et2O(100ml)加入到混合物中，將其在-78℃攪拌1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物在3小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，反應(yīng)物用1N HCl(150ml)猝滅，有機(jī)層用Et2O(200ml)萃取，用鹽水洗滌并分離，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到48.50g 95％氧代-(2-氧代-環(huán)己基)-乙酸乙酯化合物2c，為黃色油狀物?；衔?c無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將芐基肼二鹽酸鹽化合物2d(1.75g，9.0mmol)和K2CO3(2.77g，19.5mmol)加入到化合物2c(1.88g，8.85mmol)的MeOH(50ml)溶液中。將所得不均勻混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，用H2O(100ml)和EtOAc(500ml)稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到的產(chǎn)物為粗制油狀物。用快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到主要異構(gòu)體1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物2e(1.51g，60％)和次要異構(gòu)體2-芐基-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物2f，為無色油狀物。
將1N NaOH(10ml)加入到化合物2e(0.30g，1.05mmol)的THF(10ml)中。將混合物攪拌30小時(shí)，用1N HCl酸化至pH2，用EtOAc(100ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后過濾和真空濃縮，得到1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物2g(0.190g，70％，白色固體)。在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將亞硫酰二氯(0.17g，0.39mmol)加入到甲酸化合物2g(0.15g，0.55mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)并真空濃縮，得到定量收率的相應(yīng)酰氯化合物2h。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將NEt3(三乙胺)(0.10g，0.98mmol)和酰氯化合物2h(0.17g，0.39mmol)加入到1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺鹽酸鹽化合物2i(0.071g，0.39mmol)(按照Suchocki JA；MayEL；Martin TJ；Clifford G；Martin，BR，J.Med Chem.，1991，34，1003所述，從市售L(-)-葑酮而制得)的CH2Cl2(10ml)溶液中。
將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀釋。有機(jī)層經(jīng)分離，無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到粗制油狀物。用快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物194(0.09g，41％，白色固體)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.27(m，3H)，7.14-7.09(m，2H)，7.03-6.99(d，J＝12Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.76-3.72(m，1H)，2.85-2.80(M，1H)，2.44-2.40(m，1H)，1.80-1.70(m，7H)，1.55-1.42(m，2H)，1.24-1.28(m，1H)，1.17(s，3H)，1.12(s，3H)，0.86(s，3H).MS m/z 392(M+).
實(shí)施例31-(1-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸[(1S)-1-環(huán)己基-乙基]-酰胺(化合物249) 將1-溴乙基苯化合物3a(8.0ml，58.0mmol)加入到水合肼化合物3b(20ml)的THF(80ml)溶液中，然后加熱至回流8小時(shí)。真空除去溶劑，加入Et2O(100ml)。有機(jī)層用鹽水洗滌，分離并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到(1-苯基-乙基)-肼化合物3c，為黃白色油狀物(5.8g)，無需純化就可用于下一步驟。MS m/z 137(M+H；70％)；105(M-NHNH2，100％)。
將氧代-(2-氧代-環(huán)己基)-乙酸乙酯化合物2c(3.97g，20.0mmol)加入到含有粗化合物3c(5.8g，29.0mmol)和K2CO3(0.2g)的MeOH(40ml)溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌48小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用CH2Cl2萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后分離并經(jīng)Na2SO4干燥，得到化合物3d，為紅色油狀物(4.6g)，無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。MS m/z 321(M+Na，100％)。
將化合物3d溶于KOH(5.6g，100mmol)的THF(40ml)和水(60ml)溶液中。所得溶液在室溫下攪拌12小時(shí)，接著真空除去THF。含水溶液用Et2O萃取，以除去雜質(zhì)。水層用6N HCl酸化，用Et2O(2×50ml)萃取。分離有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到1-(1-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物3e，為黃白色固體。MS m/z(+ve模式)293(M+Na，100％)，MS m/z(-ve模式)269(M-H，100％)。
將化合物3e(2.0g，7.4mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中，用SOCl2(8.0g)處理。所得溶液加熱至回流3小時(shí)，接著真空除去溶劑，得到1-(1-苯基-乙基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物3f，為黃褐色油狀物。
在0℃，將化合物3f(0.06g，0.2mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液加入到市售(S)-1-環(huán)己基-乙胺化合物3g(0.03ml，0.18mmol)的CH2Cl2(2ml)和三乙胺(0.1ml，0.8mmol)溶液中。將所得懸浮液攪拌2小時(shí)，然后反應(yīng)物用水(5ml)猝滅，混合物用Et2O萃取。有機(jī)層用10％NaOH和鹽水洗滌，然后分離并經(jīng)Na2SO4干燥。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(1∶1己烷/EtOAc)，得到化合物249，為褐色油狀的非對映體混合物。MS m/z 380(M+H，100％)。
1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.12-7.29(m，3H)，6.95-7.06(m，2H)，6.70(brd，J＝6.0Hz，1H)，5.27(q，J＝3.0Hz，1H)，3.84-4.01(m，1H)，2.72(br t，2H)，2.30-2.45(br m，1H)，2.12-2.26(br m，1H)，1.82(d，J＝6.0Hz，3H)，1.48-1.86(br m，8H)，1.27-1.42(m，1H)，1.12(d，J＝6.0Hz，3H)，0.90-1.25(br m，6H).
實(shí)施例41-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(化合物241) 按照實(shí)施例2的方法，制備化合物176；用環(huán)己基-肼化合物5a取代化合物2d并使用2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮作為化合物2i)。在室溫下，將NaBH4(硼氫化鈉)(0.05g，1.25mmol)一次性加入到化合物176(0.08g，0.2mmol)的MeOH(2ml)和THF(8ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，真空除去溶劑。殘余物用CH2Cl2萃取，有機(jī)層依次用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，再用制備型硅膠TLC純化(3∶2己烷/EtOAc，Rf＝0.35)，得到化合物241(29.8mg，75％，粘稠固體)。
MS m/z 420(M+Na，30％)，380(M-H2O，100％)；1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.25(br s，1H)，7.21(d，J＝6.0Hz，2H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.75-4.83(m，1H)，3.82-3.98(m，1H)，3.71(s，3H)，3.55-3.68(m，1H)，3.33-3.47(m，1H)，2.70(br t，2H)，2.48(br t，2H)，1.58-1.90(m，10H)，1.18-1.39(m，4H).
實(shí)施例51-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸環(huán)己基甲基酰胺(化合物304) 對于該實(shí)施例，化合物2c制備如下將LHMDS(100ml 1.0M的THF溶液)加入到500ml圓底燒瓶中，冷卻至-78℃。滴加環(huán)己酮化合物2a(10.36ml，100mmol)的20ml THF，將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。在-78℃，緩慢加入草酸二乙酯化合物2b(13.6ml，100mmol)，將所得混合物在同一溫度下攪拌1小時(shí)。攪拌反應(yīng)混合物，讓其升至室溫過夜。濃縮混合物，用EtOAc(500ml)萃取，用1N HCl(2×200ml)洗滌，再用水(2×200ml)洗滌。分離有機(jī)層，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。分離有機(jī)層，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。蒸發(fā)溶劑，得到酯化合物2c(15g，75.7％，橙色油狀物)。
化合物2c(1.98g，10mmol)用EtOH(40ml)萃取，再加入無水環(huán)己基肼鹽酸鹽化合物1d(1.5g，10mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)過濾并用EtOH(20ml)洗滌。濃縮合并的濾液，在硅膠柱上進(jìn)行純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到主要異構(gòu)體化合物5b和次要異構(gòu)體化合物5c的混合物(2.3g，83％)。
將主要異構(gòu)體化合物5b(0.81g，2.92mmol)溶于MeOH(24ml)和THF(8ml)溶液中，加入LiOH水溶液(0.52g LiOH/8ml H2O)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后濃縮，用水(100ml)稀釋。所得水溶液用EtOAc/己烷(1∶1/50ml)稀釋。水層用1N HCl酸化至pH4，用EtOAc(100ml)萃取。分離有機(jī)層，再經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到酸化合物5d(0.7g，96％)。
將化合物5d(0.4g，1.6mmol)溶于10ml CH2Cl2(二氯甲烷)中，用SOCl2(亞硫酰二氯)(0.3ml)處理。所得溶液加熱至回流3小時(shí)，真空除去溶劑，得到0.36g(84％)酰氯化合物5e。
將酰氯化合物5e(0.08g，0.3mmol)加入到環(huán)己基甲胺化合物5f(0.08ml，0.6mmol)的2ml CH2Cl2和三乙胺(0.125ml，0.9mmol)溶液中。所得懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)，再用10ml CH2Cl2稀釋。所得混合物用1N HCl(2×10ml)和水(2×10ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，在硅膠柱上純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到酰胺化合物304(90mg，88％)。MS m/z 344(MH+)。
實(shí)施例6萘-2-甲酸(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-酰胺(化合物178) 在0℃，將催化量的四丁基溴化銨((n-Bu)4NBr)(10mg)加入到1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物5e(0.134g，0.5mmol)的DCE(二氯乙烷)(5ml)溶液中。然后在0℃滴加NaN3(疊氮化鈉)(0.5ml飽和水溶液)。所得反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，再用冷水和CH2Cl2稀釋。有機(jī)層用水(2×10ml)、鹽水(2×10ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到疊氮化合物6a(0.11g，80％)。
向疊氮化合物6a(0.2g，0.73mmol)的5ml CH2Cl2溶液中加入t-BuOH(叔丁醇)(1g，13.5mmol)。所得混合物回流48小時(shí)，再濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用10％EtOAc/己烷洗脫)，得到Boc-保護(hù)的胺化合物6b(0.15g，64％)。
向化合物6b(0.15g，0.47mmol)的8ml CH2Cl2溶液中加入2mlTFA。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，再濃縮。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，用1N NaOH(2×20ml)和水(2×20ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和濃縮，得到化合物6c(0.127g，93％)。
將萘-2-甲酰氯化合物6d(5mg，0.026mmol)和TEA(0.01ml，0.072mmol)加入到化合物6c(5mg，0.023mmol)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，再濃縮并在硅膠柱上純化(用15％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物178(5.1mg，60％)。MS m/z 374(MH+)。
實(shí)施例73-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸(化合物223)1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3，5-二甲酸3-金剛烷-2-基酰胺5-[(1，1，3，3-四甲基-丁基)-酰胺](化合物228) 將3-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸乙酯化合物1i(100mg，0.22mmol)加入到LiOH(氫氧化鋰)一水合物(46mg)的3∶1∶1比例的THF∶MeOH∶水溶液(10ml)中。將混合物在室溫下攪拌，再真空濃縮。殘余物用1N HCl中和，得到化合物223(87mg，93％，白色沉淀)。
MS m/z 426(M+H)+，448(M+Na)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26(1H，b)，4.21(1H，m)，3.91(1H，m)，3.31(1H，m)，2.93(1H，m)，2.75(3H，m)，2.21(1H，m)，1.88(23H，m)，1.35(2H，m).
將亞硫酰二氯(1ml)加入到化合物223(10mg，0.023mmol)中，將混合物回流10分鐘。蒸發(fā)過量亞硫酰二氯，殘余物用CH2Cl2洗滌。將1，1，3，3-四甲基-丁胺化合物7a(6mg，0.046mmol)加入到殘余物的CH2Cl2中，將混合物攪拌70分鐘，用1N HCl和鹽水洗滌，再經(jīng)硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(50％EtOAc/己烷)，得到化合物228(8mg，63.5％，白色固體)。
MS m/z 537(M+H)+，559(M+Na)+；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26(1H，b)，5.42(1H，b)，4.19(1H，m)，3.90(1H，m)，3.21(1H，m)，2.79(2H，m)，2.56(2H，m)，2.21(1H，m)，1.7-2.1(23H，m)，1.42(4H，m)，1.19(3H，s)，1.02(9H，s)，0.97(3H，s).
實(shí)施例8[1-環(huán)己基-3-(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基甲?；?-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-5-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物86)5-氨基-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物92)1-環(huán)己基-5-羥基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物93)
按照實(shí)施例2的方法，(4-氧代-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯化合物8a的乙醚溶液用于替代環(huán)己酮化合物2a進(jìn)行反應(yīng)，得到(5-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-環(huán)己基)-氧代-乙酸乙酯化合物8b。
采用實(shí)施例2的方法，化合物8b用于替代氧代-(2-氧代-環(huán)己基)-乙酸乙酯化合物2c，環(huán)己基-肼化合物1d用于替代芐基肼二鹽酸鹽化合物2d，得到主要異構(gòu)體5-叔丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物8c和次要異構(gòu)體5-叔丁氧基羰基氨基-2-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物8d。
采用實(shí)施例2的方法，化合物8c用于替代1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物2e，得到5-叔丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物8e。
采用實(shí)施例24的方法，化合物8e用于替代1-環(huán)己基-7-羥基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物24a，1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺鹽酸鹽化合物2i用于替代(2S，3R)-3-氨基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯化合物24b，得到化合物86。
將酯化合物86(0.1g，0.2mmol)加入到50％TFA的CH2Cl2溶液(2ml)中。將混合物攪拌3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，得到化合物92(0.1g，收率98％，TFA鹽)。
MS m/z 399(M+H)+，421(M+Na)+.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.05(1H，b)，6.03(3H，b)，3.86(1H，m)，3.64(1H，m)，3.42(1H，m)，2.89(2H，m)，2.69(1H，m)，2.36(1H，m)，1.65-1.95(11H，m)，1.18-1.41(8H，m)，1.05(3H，s)，1.02(3H，s)，0.82(3H，s).
在0℃，將化合物92(0.1g，0.2mmol)加入到NaNO2(27mg，0.4mmol)的乙酸(3ml)溶液中。將混合物攪拌2小時(shí)，產(chǎn)物在制備型TLC上純化(30％EtOAc/己烷)，得到化合物93(22mg，收率28％)。
MS m/z 400(M+H)+，422(M+Na)+.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.02(1H，b)，4.19(1H，m)，3.90(1H，m)，3.72(1H，m)，3.19(1H，m)，2.81(3H，m)，2.61(1H，m)，1.89(7H，m)，1.70(4H，m)，1.34(4H，m)，1.21(3H，m)，1.13(3H，s)，1.09(3H，s)，0.82(3H，s).
實(shí)施例91-環(huán)己基-5-(3，3-二甲基-脲基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸金剛烷-2-基酰胺(化合物89) 將二甲基氨基甲酰氯化合物9b(0.56ml，6mmol)滴加到化合物9a(0.8g，2mmol)(采用實(shí)施例8的方法，按照類似于化合物92的方法來制備)和TEA(0.3g，3mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物攪拌2小時(shí)，反應(yīng)物用1N NaOH猝滅。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)CH2Cl2。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(使用EtOAc為洗脫液)，得到化合物89(0.8g，收率86％，白色固體)。
MS m/z 468(M+H)+，490(M+Na)+.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26(1H，b)，4.32(1H，d，J＝6.6Hz)，4.19(1H，m)，4.07(1H，m)，3.92(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝16.0，5.2Hz)，2.88(6H，s)，2.65(2H，m)，2.15(1H，m)，2.02(2H，m)，1.90(16H，m)，1.75(6H，m)，1.32(2H，m).
實(shí)施例101-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-芐叉基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺(化合物297) 將KOH(0.25g/4.4ml水)水溶液加入到對氟苯甲醛化合物10a(1.04ml，10mmol)中，將混合物加熱至65℃。在10分鐘內(nèi)，滴加環(huán)己酮化合物2a(1.03ml，10mmol)，將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)，再冷卻至室溫并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl(26ml)酸化，用EtOAc稀釋。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，再通過硅膠柱純化(用6％EtOAc/己烷洗脫)，得到2-(4-氟-芐叉基)-環(huán)己酮化合物10b(1.1g，54％)。
在-78℃，將環(huán)己酮化合物10b(1.1g，5.4mmol)的THF(5ml)滴加到雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(5.4ml 1.0M溶液/THF)的THF(10ml)溶液中。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后，在-78℃緩慢加入草酸二乙酯化合物2b(0.732ml，5.4mmol)的THF(5ml)。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后在攪拌中讓其升至室溫過夜。濃縮混合物，溶于EtOAc(100ml)，再用1N HCl(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌。分離有機(jī)層，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。蒸發(fā)溶劑，得到[3-(4-氟-芐叉基)-2-氧代-環(huán)己基]-氧代-乙酸乙酯化合物10c(1.4g，85％，橙色油狀物)，其無需進(jìn)一步純化就可用于下一步驟。
將化合物10c(1.4g，4.62mmol)溶于乙醇(30ml)中，然后加入無水(2，4-二氯-苯基)-肼鹽酸鹽化合物10d(0.99g，4.62mmol)和K2CO3(1.28g，9.24mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后經(jīng)過濾，用乙醇(20ml)洗滌。濃縮合并的濾液，在硅膠柱上純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到1-(2，4-二氯-苯基)-7-(4-氟-芐叉基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物10e(0.8g，39％)。
將乙酯化合物10e(0.8g，1.8mmol)溶于THF(18ml)中。加入LiOH(氫氧化鋰)水溶液(0.26g/6ml)，再加入乙醇(2ml)，將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后濃縮，用水(25ml)稀釋，用1N HCl酸化至pH4。含水懸浮液用EtOAc(100ml)萃取。
分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，再經(jīng)硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，得到酸化合物10f(0.74g，98％)。
酸化合物10f(0.74g，1.77mmol)溶于CH2Cl2(5ml)，再用亞硫酰二氯(1ml，14.1mmol)處理。將溶液加熱至回流3小時(shí)，真空除去溶劑，得到酰氯化合物10g(0.76g，99％)。
將化合物10g(0.044g，0.1mmol)加入到市售1-氨基哌啶化合物10h(0.021ml，0.2mmol)的CH2Cl2(2ml)和三乙胺(0.055ml，0.4mmol)溶液中。攪拌所得懸浮液，稀釋并洗滌。有機(jī)層經(jīng)干燥，濃縮并在硅膠柱上純化(用40％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物297(40mg，80.2％)。
MSm/z499(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57-7.41(m，4H)，7.07-6.92(m，4H)，5.89(s，1H)，3.09-3.00(m，2H)，2.87-2.79(m，4H)，2.71-2.54(m，2H)，1.93-1.68(m，6H)，1.45-1.36(m，2H).
將化合物297(100mg，0.2mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，緩慢加入1N HCl的乙醚溶液(1ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮，用乙醚洗滌(3次)。真空除去殘余乙醚，得到化合物297(95mg，89％，鹽酸鹽)。
MS m/z 499(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.33(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(s，2H)，7.06-6.93(m，4H)，5.93(s，1H)，4.20-3.61(寬峰，4H)，3.02-2.88(m，2H)，2.78-2.52(m，2H)，2.21-1.55(m，8H).
實(shí)施例112-(1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-乙烯磺酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物260) 在-78℃，在N2氣氛中，將環(huán)己酮化合物2a(1.37g，14.0mmol)的THF(5ml)滴加到LHMDS(16.0ml，16.0mmol)的無水THF(25ml)溶液中。將溶液在-78℃攪拌約1小時(shí)。再滴加二甲氧基乙酸甲酯化合物11a(1.88g，14.0mmol)的無水THF(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)在約15小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后反應(yīng)物用水(5ml)猝滅。有機(jī)層用EtOAc(100ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為油狀物。該油狀物通過快速色譜法純化(用10％EtOAc/己烷洗脫)，得到2-(2，2-二甲氧基-乙?；?-環(huán)己酮化合物11b(1.82g，65％)。
在0℃，在N2氣氛中，將芐基肼二鹽酸鹽化合物11c(1.75g，9.00mmol)和K2CO3(1.51g，10.92mmol)加入到化合物11b(1.80g，9.10mmol)的MeOH(50ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)升溫至室溫，然后反應(yīng)物用水(20ml)猝滅。有機(jī)層用EtOAc(200ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為油狀物。該油狀物通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到1-芐基-3-二甲氧基甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑化合物11d(1.80g，70％，無色油狀物)。
在0℃，在N2氣氛中，將3N HCl(8ml)加入到化合物11d(1.70g，5.9mmol)的丙酮(50ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫，然后反應(yīng)物用水(20ml)猝滅，用K2CO3中和至pH7，用CH2Cl2(100ml)稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，分離并用無水硫酸鈉干燥，然后過濾并真空濃縮，得到1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲醛化合物11e(1.35g，95％，無色油狀物)。
在0℃，在N2氣氛中，將甲烷磺酰氯化合物11f1(2.0g，17mmol)和TEA(2.43ml，17.46mmol)加入到(1R)-1-苯基-乙胺化合物11f2(1.75g，17.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中?；旌衔飻嚢?小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫，然后反應(yīng)物用水(5ml)猝滅。有機(jī)層用CH2Cl2(100ml)稀釋，再用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到相應(yīng)N-(1-苯基-乙基)-甲烷磺酰胺化合物11f3，為油狀物。
在0℃，在N2氣氛中，將(BoC)2O(二碳酸二叔丁酯)(4.57g，21.0mmol)和DMAP(8mg)加入到甲烷磺酰胺化合物11f3的CH2Cl2(10ml)溶液中?；旌衔飻嚢柽^夜，同時(shí)升溫至室溫，然后將反應(yīng)物用飽和NaHCO3(碳酸氫鈉)溶液(10ml)猝滅。有機(jī)層用CH2Cl2(100ml)稀釋，再用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗制Boc-保護(hù)的甲烷磺酰胺產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過快速色譜法純化(用10％EtOAc/己烷洗脫)，得到(甲基磺?；?[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物11f(3.89g，80％，無色油狀物)。
按照已公開的方法(Tozer MJ，Woolford AJA和Linney IA，Synlett，1998，2，186-188)得到目標(biāo)化合物，在-78℃，在N2氣氛中，將1M KOtBu(叔丁醇鉀)的THF(0.75ml，0.75mmol)溶液滴加到酯化合物11f(0.070g，0.250mmol)的無水THF(5ml)溶液中。45分鐘后，滴加在THF(3ml)中稀釋的化合物11e(0.060g，0.250mmol)。溶液反應(yīng)15小時(shí)，同時(shí)升溫至環(huán)境溫度。反應(yīng)物用水(5ml)猝滅。有機(jī)層用EtOAc(100ml)稀釋，再用水和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物260(0.079g，75％)，為白色固體。
MS m/z 422(MH+)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J＝15.5Hz，1H)，7.35-7.19(m，8H)，7.11-7.09(m，2H)，6.42(d，J＝15.5Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.61-4.11(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.36-2.33(m，2H)，1.75-1.67(m，4H)，1.55(d，J＝6.5Hz，3H).
實(shí)施例123-(1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N-[(1R)-1-苯基-乙基]-丙烯酰胺(化合物306) 采用實(shí)施例12的方法，用乙酰氯化合物12a1替代甲磺酰氯化合物11f1，合成乙?；?(1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物12a。
采用實(shí)施例12的方法，使乙酰基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物11e與化合物12a反應(yīng)，得到化合物306(0.067g，70％，白色固體)。
MS m/z 386(MH+)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(d，J＝15.8Hz，1H)，7.35-7.23(m，8H)，7.11-7.09(m，2H)，6.42(d，J＝15.8Hz，1H)，5.77-5.11(d，J＝7.4Hz，1H)，5.30-5.23(m，1H)，5.21(s，2H)，2.59-2.56(m，2H)，2.44-2.42(m，2H)，1.74-1.71(m，4H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H).
實(shí)施例133-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(化合物332) 在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將環(huán)己基肼鹽酸鹽化合物1d(6.0g，46.5mmol)和K2CO3(9.0g，65.0mmol)加入到化合物2c(10.10g，50.95mmol)的EtOH(50ml)溶液中?；旌衔飻嚢柽^夜，濃縮至干，然后用水(100ml)和EtOAc(500ml)稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，分離，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗制油狀物。通過快速色譜法純化(用10％EtOAc/己烷洗脫)，得到1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物13a(12.2g，44.14mmol，95％，黃色油狀物)。
以上流程(其中使用指定條件和試劑，將化合物13a轉(zhuǎn)化成化合物332)介紹了使用已公開的方法(Murray WV，Hadden SK，Wachter MP，J.Het.Chem.，1990，27，1933-40；美國專利4,826,868；美國專利4,898,952；美國專利5,051,518；美國專利5,164,381和美國專利5,242,940)，得到目標(biāo)化合物332。MS m/z 411(MH+)。
實(shí)施例143-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-丙酰胺(化合物333) 采用實(shí)施例2的方法，將1N NaOH(10ml)加入到酯化合物336(0.295g，0.72mmol)的THF(10ml)溶液中。將混合物攪拌30小時(shí)，用1N HCl酸化至pH2，用EtOAc(50ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到羧酸化合物14a(0.150g，54％，白色固體)。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將亞硫酰二氯(0.25g，2.16mmol)加入到化合物14a(0.15g，0.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物攪拌3小時(shí)，真空濃縮，得到化合物14b。

在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將三乙胺(0.16g，1.58mmol)和化合物14b(0.075g，0.63mmol)加入到化合物2i(0.12g，0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀釋。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗制油狀物。通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物333(0.039g，33％，白色固體)。MS m/z 518(MH+)。
實(shí)施例153-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-N-(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-丙酰胺(化合物50) 采用已公開的方法(如以下文獻(xiàn)所述Murray WV，Wachter MP，Barton D和Forero-Kelly Y，Synthesis，1991，01，18-20)得到羧酸化合物15a，使用環(huán)己酮為原料并采用實(shí)施例2的方法進(jìn)行，得到3-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-丙酸化合物15b。MS m/z 277(MH+)。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將亞硫酰二氯(1.94g，16.41mmol)加入到化合物15b(1.51g，5.47mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物攪拌3小時(shí)并真空濃縮，得到相應(yīng)酰氯化合物15c。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將三乙胺(0.16g，1.58mmol)和酰氯化合物15c(0.15g，0.50mmol)加入到化合物2i(0.08g，0.50mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，再用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀釋。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗制油狀物。通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物50(0.05g，24％，白色固體)。MS m/z 412(MH+)。
實(shí)施例16N-金剛烷-2-基-3-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(化合物66) 按照美國專利5,051,518所介紹的方法進(jìn)行反應(yīng)，用環(huán)己酮化合物2a作為原料，得到3-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-2，2-二甲基-丙酸化合物16a。MS m/z 305(MH+)。在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將亞硫酰二氯(0.28g，2.40mmol)加入到酸化合物16a(0.24g，0.80mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。將混合物攪拌3小時(shí)并真空濃縮，得到相應(yīng)酰氯化合物16b。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將三乙胺(0.05g，0.50mmol)和酰氯化合物16b(0.70g，0.60mmol)加入到2-金剛烷胺化合物1h(0.03g，0.20mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀釋。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗制油狀物。通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物66(0.032g，37％，白色固體)。MS m/z 438(MH+)。
實(shí)施例171-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸[(1R)-1-環(huán)己基-乙基]-甲酰胺(化合物328) 在0℃，將甲酸乙酯(1.2ml，15.0mmol)加入到裝有(1R)-1-環(huán)己基-乙胺化合物17a(1.27g，10mmol)的圓底燒瓶中，將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。真空除去過量的甲酸乙酯，得到N-[(1R)-1-環(huán)己基-乙基]-甲酰胺化合物17b(1.55g，白色固體)，其無需純化就可用于下一步驟。MS m/z 156(MH+)。

在0℃，通過注射器，將LAH的THF(1.0M，15ml，15mmol)溶液滴加到化合物17b(1.55g，10mmol)的無水THF溶液中。將混合物加熱至回流8小時(shí)，得到淺灰色懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃，通過依次加入水(0.6ml)、2N NaOH(0.6ml)和水(2.0ml)，小心猝滅反應(yīng)物。得到白色殘余物，然后通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，再用Et2O(20ml)洗滌。真空除去合并濾液中的溶劑，得到[(1R)-1-環(huán)己基-乙基]-甲胺化合物17c(1.1g，72％，黃白色油狀物)，其無需純化就可用于下一步驟。MS m/z 142(MH+)。
將酰氯化合物5e(0.04g，0.15mmol)加入到甲胺化合物17c(0.05g，0.035mmol)的CH2Cl2(2ml)和三乙胺(0.06ml，0.5mmol)溶液中。所得懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)，用CH2Cl2(10ml)稀釋，再用1N HCl(2×10ml)和水(2×10ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮并在硅膠柱上純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物328(44mg，80％)。MS m/z 372(MH+)。
實(shí)施例181-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(環(huán)己基-苯基)甲基酰胺(化合物331)
在室溫下，將羥胺鹽酸鹽(0.48g，6.7mmol)和乙酸鈉(1.4g，10.2mmol)加入到裝有環(huán)己基-苯基甲酮化合物18a(0.97g，5.1mmol)的MeOH(30ml)的圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用CH2Cl2萃取。有機(jī)層依次用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，倒出清液，真空除去溶劑，得到環(huán)己基-苯基甲酮肟化合物18b(1.0g，白色固體)，其無需純化就可用于下一步驟。MS m/z 204(MH+)。
在0℃，通過注射器，將化合物18b(0.45g，0.22mmol)的無水THF(10ml)溶液滴加到LAH(0.5g，1.3mmol)的THF(20ml)懸浮液中。將混合物加熱至回流8小時(shí)，得到淺灰色懸浮液。將懸浮液冷卻至0℃，通過依次加入水(0.5ml)、2N NaOH(0.5ml)和水(1.5ml)小心猝滅反應(yīng)物。得到白色殘余物，然后通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用Et2O(20ml)洗滌。真空除去合并濾液中的溶劑，得到C-環(huán)己基-C-苯基-甲胺化合物18c(0.38g，91％，黃白色油狀物)，其無需純化就可用于下一步驟。MS m/z 190(MH+)。
采用實(shí)施例5的方法，使化合物18c與酰氯化合物5e反應(yīng)，得到化合物331。
實(shí)施例191-環(huán)己基-5-羥甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(1-金剛烷-1-基-乙基)-酰胺(化合物143) 將化合物132(按照實(shí)施例1的方法制備，用1-金剛烷-1-基-乙胺替代化合物1h)(25.0mg，0.052mmol)、LiBH4(氫硼化鋰)(2.0mg，0.092mmol)和甲醇(0.01ml)的乙醚(3.0ml)回流0.5小時(shí)。反應(yīng)物用1NHCl(2.0ml)猝滅。濃縮有機(jī)層，用DCM(二氯甲烷)(2×5.0ml)萃取并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到化合物143(22.0mg，96％，白色固體)。
MS m/z 440(MH+)，462(MNa+)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.71(1H，d，J＝10.1Hz)，3.82(2H，m)，3.62(1H，m)，3.41(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝16.4，5.0Hz)，2.65(1H，m)，2.47(1H，m)，2.24(1H，m)，2.03(1H，m)，1.83(10H，m)，1.52(14H，m)，1.25(4H，m)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz).
實(shí)施例202-[1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基]-乙烯磺酸(1-苯基-乙基)-酰胺(化合物258)2-[1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基]-乙烯磺酸(1-環(huán)己基-乙基)-酰胺(化合物259)
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將環(huán)己胺化合物20a(4.64g，46.50mmol)加入到環(huán)己酮化合物2a(4.0g，46.50mmol)的苯(100ml)溶液中。將混合物在80℃回流5小時(shí)，用迪安-斯達(dá)克裝置(Dean Stark apparatus)除去水分，濃縮至干。粗產(chǎn)物通過減壓蒸餾純化，得到環(huán)己基-亞環(huán)己基-甲胺化合物20b(7.33g，88％，透明油狀物)。
在-78℃，將s-BuLi(28.0ml，1.3M)緩慢加入到化合物20b(7.0g)的THF(50ml)溶液中。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，再滴加(2-氯-乙基)-苯化合物20c(5.11g，36.4mmol)的THF(10ml)溶液。反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫。反應(yīng)物用1N HCl(5ml)猝滅，再用水(100ml)和EtOAc(500ml)稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，分離并用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過快速色譜法純化(用10％EtOAc/己烷洗脫)，得到2-苯乙基-環(huán)己酮化合物20d(4.05g，20.0mmol，58％，黃色油狀物)。
采用實(shí)施例11的方法，用化合物20d替代化合物2a進(jìn)行反應(yīng)，得到2-(2，2-二甲氧基-乙?；?-6-苯乙基-環(huán)己酮化合物20e。

采用實(shí)施例10的方法，化合物20e用于替代[3-(4-氟-芐叉基)-2-氧代-環(huán)己基]-氧代-乙酸乙酯化合物10c，(4-氟-苯基)-肼化合物20f用于替代(2，4-二氯-苯基)-肼化合物10d，得到1-[1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基]-2，2-二甲氧基-乙酮化合物20g。
采用實(shí)施例11的方法，化合物20g用于替代[3-(4-氟-芐叉基)-2-氧代-環(huán)己基]-氧代-乙酸乙酯化合物11d，得到1-(4-氟-苯基)-7-苯乙基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲醛化合物20h。
采用實(shí)施例11的方法，化合物20h用于替代1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲醛化合物11e和(甲基磺?；?(1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物20i用于替代(甲基磺酰基)[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物11f，得到化合物258。
采用實(shí)施例11的方法，化合物20h用于替代1-芐基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲醛化合物11e，(甲基磺?；?(1-環(huán)己基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯化合物20j用于替代(甲基磺酰基)[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物11f，得到化合物259。
實(shí)施例211-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸N′-環(huán)辛基-酰肼(化合物300) 按照已公開的方法，使環(huán)辛酮化合物21a與肼甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到中間體N′-亞環(huán)辛基-肼甲酸叔丁酯化合物21b(描述于Ghali NK和Venton DL，J.Org.Chem.，1981，46，5413)。按照已公開的方法，使化合物21b進(jìn)行反應(yīng)，得到環(huán)辛基-肼鹽酸鹽化合物21c。
按照實(shí)施例5的方法，使酰氯化合物5e與化合物21c在CH2Cl2和三乙胺溶液中反應(yīng)，得到酰胺化合物300。MS m/z 345.1(MH+)。
實(shí)施例221-環(huán)己基-5-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺(化合物96) 按照實(shí)施例2的方法，在-78℃，將1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮化合物22a的乙醚溶液加入到LHMDS的乙醚溶液中。將草酸二乙酯化合物2b加入到所得混合物中進(jìn)行反應(yīng)，得到氧代-(8-氧代-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-基)-乙酸乙酯化合物22b。
按照實(shí)施例1的方法，使化合物22b與環(huán)己基肼鹽酸鹽化合物1d和K2CO3的CH2Cl2溶液反應(yīng)，得到(N-8-環(huán)己基-1，4-二氧雜-螺[4.6]-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-10-基)甲酸乙酯化合物22c。
按照實(shí)施例8的方法，化合物22c用于替代5-叔丁氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯化合物8c并進(jìn)行反應(yīng)，得到(N-8-環(huán)己基-1，4-二氧雜-螺[4.6]-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-10-基)甲酸(1，3，3-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-酰胺化合物22d。
在0℃，將2N HCl(5當(dāng)量)加入到化合物22d(0.030g 0.068mmol)的THF(10ml)溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)升溫至環(huán)境溫度。反應(yīng)物用水(2ml)猝滅，用K2CO3中和至pH7，用EtOAc(20ml)稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥和過濾。產(chǎn)物經(jīng)真空濃縮，得到化合物96(0.021g，79％，無色油狀物)。MS m/z 398(MH+)。
實(shí)施例237-氯-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸[(1S，2R)-2-羥甲基-環(huán)己基]-酰胺(化合物60)
按照實(shí)施例2的方法制備1-環(huán)己基-7-甲氧基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物23a，其中2-甲氧基-環(huán)己酮用于替代化合物2a作為原料。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將亞硫酰二氯(0.20g，1.7mmol)加入到化合物23a(0.15g，0.55mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物在35℃攪拌3小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，再真空濃縮，得到相應(yīng)的7-氯-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物23b。
在環(huán)境溫度下，在N2氣氛中，將NEt3(三乙胺)(0.10g，0.98mmol)和化合物23b(0.06，0.20mmol)加入到(1R，2S)-(2-氨基-環(huán)己基)-甲醇鹽酸鹽化合物23c(0.064g，0.39mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用水(10ml)和CH2Cl2(50ml)稀釋。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，然后經(jīng)過濾和真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物60(0.034g，45％，白色固體)。MS m/z 394(MH+)。
實(shí)施例24(2S，3R)-3-[(1-環(huán)己基-7-羥基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(化合物164)
水解7-氯-1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物23b，得到1-環(huán)己基-7-羥基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物24a。
在0℃，在N2氣氛中，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(0.15g，0.81mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(8mg)和(2S，3R)-3-氨基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯化合物24b(0.059g，0.27mmol)加入到1-環(huán)己基-7-羥基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸化合物24a(0.071g，0.27mmol)的5ml CH2Cl2溶液中。將混合物攪拌6小時(shí)，同時(shí)升溫至室溫，然后真空濃縮，用快速色譜法純化(用15％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物164(0.075g，65％，白色固體)。
實(shí)施例251-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸[(1S-2-羥基-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物313) 按照實(shí)施例2的方法，2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮化合物25a(市售)的乙醚溶液替代化合物2a進(jìn)行反應(yīng)，得到1-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酰氯化合物25b。
按照實(shí)施例2的方法，使三乙胺和化合物25b與(1S)-2-氨基-2-苯基-乙醇化合物25c的CH2Cl2反應(yīng)，得到酰胺化合物313。
實(shí)施例261-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸[(1S)-2-氯-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物316) 在0℃，在N2氣氛中，將亞硫酰二氯(0.01g，0.08mmol)加入到化合物313(0.02g，0.04mmol)的5ml CH2Cl2溶液中。將混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)升溫至環(huán)境溫度，然后真空濃縮，得到相應(yīng)酰氯。通過快速色譜法純化(用20％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物316(0.036g，95％，白色固體)。MS m/z 554(MH+)。
實(shí)施例271-金剛烷-1-基-3-(1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基)-脲(化合物182) 將1-異氰酸基-金剛烷化合物27a(4.6mg，0.026mmol)和三乙胺(0.01ml，0.072mmol)加入到1-環(huán)己基-4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-基胺化合物6c(5mg，0.023mmol)(按照實(shí)施例6的方法制備)溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮混合物，在硅膠柱上純化(用15％EtOAc/己烷洗脫)，得到化合物182(5.5mg，60％)。MS m/z 397(MH+)。
按照本發(fā)明的合成方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備額外的化合物，可能僅僅是與本發(fā)明方法所用的原料、試劑和條件不同。
生物學(xué)實(shí)施例以下實(shí)施例說明本發(fā)明的化合物是CB受體調(diào)節(jié)劑，可用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病。
實(shí)施例1用于CB1或CB2激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的結(jié)合測定人CB1受體和CB2受體在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3 CB-2(人)轉(zhuǎn)染的SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)。在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下，在37℃/5％CO2氣氛中，將細(xì)胞培養(yǎng)在T-180細(xì)胞培養(yǎng)瓶中。經(jīng)胰酶消化而收獲細(xì)胞，在勻漿緩沖液(10mM Tris、0.2mM MgCl2、5mMKCl、含有蛋白酶抑制劑抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制劑A和桿菌肽)中勻漿并離心(2000g)。上清液再在2M蔗糖中離心(31，300g)，得到半純化的膜沉淀。將沉淀物重懸浮于勻漿液中，在-80℃貯存。
在測定當(dāng)天，將沉淀物在冰中融化并稀釋于測定緩沖液(50mMTris-HCl、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/mL無脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。將稀釋的膜與緩沖液、試驗(yàn)化合物或標(biāo)準(zhǔn)品和放射性配體[H]3+-CP-55，940(0.2nM)一起加入到96孔聚丙烯板的各孔中。在含有10μM WIN 55，212的各孔中測定非特異性結(jié)合。將板子蓋好，在30℃孵育90分鐘。在將內(nèi)容物吸到用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)先潤濕的Packard Unifilter GF/C濾器底板上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9％鹽水-0.5％吐溫20溶液抽吸7次。干燥Unifilter板，將閃爍混合液加入到各孔中，在TopCount閃爍計(jì)數(shù)器中定量測定代表結(jié)合的計(jì)數(shù)。
CB1受體和CB2受體結(jié)合結(jié)果試驗(yàn)化合物的IC50結(jié)合值通過線性回歸計(jì)算，并得自使用不同化合物濃度的研究。
表1a大麻素CB1受體結(jié)合IC50(μM)
表1b大麻素CB2受體結(jié)合IC50(μM)
實(shí)施例2用于CB1或CB2激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑的基于功能性細(xì)胞的測定對胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性的影響CB1受體和CB2受體是通過Gi-蛋白影響細(xì)胞功能的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。這些受體調(diào)節(jié)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的活性，該酶反過來產(chǎn)生胞內(nèi)信號(hào)信使環(huán)AMP(cAMP)。
在基線或在非配體結(jié)合條件下，這些受體是組成活性的，主要抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。激動(dòng)劑的結(jié)合引起進(jìn)一步受體活化，對腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生額外抑制。反向激動(dòng)劑的結(jié)合抑制受體的組成活性并導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性提高。
通過監(jiān)控胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性，可以測定化合物作為激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑的能力。
測定在SK-N-MC細(xì)胞中評價(jià)試驗(yàn)化合物，所述細(xì)胞是采用標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)染技術(shù)，用pcDNA3-CRE β-gal和pcDNA3 CB1受體(人)或pcDNA3 CB2受體(人)的人cDNA進(jìn)行穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。對于表達(dá)CREβ-gal，細(xì)胞產(chǎn)生β-半乳糖苷酶，以響應(yīng)由cAMP引起的CRE啟動(dòng)子活化。表達(dá)CREβ-gal和人CB1受體或人CB2受體的細(xì)胞，當(dāng)用CB1/CB2激動(dòng)劑處理時(shí)將產(chǎn)生較少β-半乳糖苷酶，而當(dāng)用CB1/CB2反向激動(dòng)劑處理時(shí)，則產(chǎn)生較多β-半乳糖苷酶。
細(xì)胞生長在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下，在37℃/5％CO2氣氛中，將細(xì)胞培養(yǎng)在96孔板中。3天后，除去培養(yǎng)基，將溶于培養(yǎng)基的試驗(yàn)化合物(其中培養(yǎng)基中補(bǔ)充了2mM L-谷氨酰胺、1M丙酮酸鈉、0.1％低脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)加入到細(xì)胞中。將板子在37℃孵育30分鐘，板上的細(xì)胞再用毛喉素處理4-6小時(shí)，再洗滌并裂解細(xì)胞。用市售試劑盒的試劑(Promega Corp.Madison，WI)和Vmax讀板器(MolecularDevices，Inc)定量測定β-半乳糖苷酶活性。
CB1受體介導(dǎo)的CREβ-GAL表達(dá)的變化(表2A和表2B)對于表達(dá)CREβ-gal和CB1受體的細(xì)胞，CB1激動(dòng)劑以劑量依賴性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激動(dòng)劑以劑量依賴性方式增加β-半乳糖苷酶活性。
β-半乳糖苷酶活性的變化可通過以下方式來測定將溶媒處理的細(xì)胞活性值設(shè)置為100％，測定在經(jīng)相應(yīng)化合物處理的細(xì)胞中所測定的表達(dá)β-半乳糖苷酶活性占經(jīng)溶媒處理的細(xì)胞活性的百分率。
CB1受體結(jié)果試驗(yàn)化合物的EC50值通過線性回歸計(jì)算，并得自使用不同化合物濃度的研究。
表2aCB1受體功能性反向激動(dòng)劑EC50(μM)
表2bCB1受體功能性激動(dòng)劑EC50(μM)
CB2受體介導(dǎo)的CREβ-GAL表達(dá)的變化(表2C和表2D)對于表達(dá)CREβ-gal和CB2受體的細(xì)胞，CB2激動(dòng)劑以劑量依賴性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激動(dòng)劑以劑量依賴性方式增加β-半乳糖苷酶活性。
β-半乳糖苷酶活性的變化可通過以下方式來測定將溶媒處理的細(xì)胞活性值設(shè)置為100％，測定在經(jīng)相應(yīng)化合物處理的細(xì)胞中所測定的表達(dá)β-半乳糖苷酶活性占經(jīng)溶媒處理的細(xì)胞活性的百分率。
CB2受體結(jié)合結(jié)果試驗(yàn)化合物的EC50值通過線性回歸計(jì)算，并得自使用不同化合物濃度的研究。
表2cCB2受體功能性反向激動(dòng)劑EC50(μM)
表2dCB2受體功能性激動(dòng)劑EC50(μM)
實(shí)施例3亞慢性治療對Sprague-Dawley大鼠食物消耗和體重增加的影響在雄性Sprague-Dawley大鼠中，測定每日給予本發(fā)明化合物的效果。在每天暗周期開始之前，每劑量組的動(dòng)物(n＝6只/組)口服給予日用量的試驗(yàn)化合物(劑量為3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)或溶媒(50％PEG-400/蒸餾水)，其用量為2ml/kg體重，共給予7天。
在給藥后暗周期和光周期中用電子設(shè)備監(jiān)控食物消耗(共24小時(shí))。對食物攝取的效果表示為給藥后24小時(shí)周期內(nèi)的食物總消耗與給藥前24小時(shí)的食物總消耗的變化百分率。
對食物總消耗的影響在治療周期結(jié)束時(shí)，與給予溶媒的動(dòng)物相比，所有3個(gè)試驗(yàn)化合物劑量水平的動(dòng)物在食物總消耗上都具有相對劑量依賴性降低。
對體重增加的影響在治療周期結(jié)束時(shí)，與給予溶媒的動(dòng)物相比，所有3個(gè)試驗(yàn)化合物劑量水平的動(dòng)物在體重增加方面都具有劑量依賴性降低。
實(shí)施例4急性治療對Sprague-Dawley大鼠食物消耗的影響在雄性Sprague-Dawley大鼠中，測定急性、單劑量給予本發(fā)明化合物的效果。在暗周期開始之前，每劑量組的動(dòng)物(n＝6只/組)口服給予單劑量的試驗(yàn)化合物(劑量為3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)或溶媒(50％PEG-400/蒸餾水)，其用量為2ml/kg體重。
在給藥前的暗周期和光周期中以及在給藥后的暗周期和光周期中，用電子設(shè)備監(jiān)控食物消耗(共48小時(shí))。對食物攝取的效果表示為給藥后24小時(shí)周期內(nèi)的食物總消耗與給藥前24小時(shí)的食物總消耗的變化百分率。
對食物總消耗的影響與給予單次溶媒劑量的動(dòng)物相比，所有給予3個(gè)劑量水平的試驗(yàn)化合物單劑量的動(dòng)物在食物總消耗上都具有劑量依賴性降低(p值＜0.05，對于劑量水平為30mg/kg)。
實(shí)施例5慢性治療對Sprague-Dawley大鼠體重和附睪脂墊重量的影響在雄性Sprague-Dawley大鼠中，測定每日給予本發(fā)明化合物的效果。在28天治療周期內(nèi)，給動(dòng)物喂食含有試驗(yàn)化合物(試驗(yàn)固體食物)或溶媒(溶媒固體食物)的固體食物(10％Kcal)。試驗(yàn)固體食物是根據(jù)估計(jì)所需的日消耗而配制成劑量水平為1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg。
對體重增加的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物在體重增加方面具有劑量依賴性降低。
對附睪脂墊重量的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物在附睪脂墊重量方面具有相對劑量依賴性降低(p值＜0.01，對于劑量水平為30mg/kg)。
實(shí)施例6急性治療對Ob/Ob小鼠食物消耗和進(jìn)餐次數(shù)的影響在貪食肥胖的ob/ob小鼠中，測定急性、單劑量給予本發(fā)明化合物的效果。在每天暗周期開始之前，每劑量組的動(dòng)物(n＝8只/組)口服給予單劑量的試驗(yàn)化合物(劑量為3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)或溶媒(50％PEG-400/蒸餾水)，其用量為2ml/kg體重。
在給藥前的暗周期和光周期中以及在給藥后的暗周期和光周期中，用電子設(shè)備監(jiān)控食物消耗(共48小時(shí))。對食物攝取的效果表示為給藥后24小時(shí)周期內(nèi)的食物總消耗與給藥前24小時(shí)的食物總消耗的變化百分率。
對食物總消耗的影響與給予單次溶媒劑量的動(dòng)物相比，所有給予3個(gè)劑量水平的試驗(yàn)化合物單劑量的動(dòng)物在食物總消耗上具有相對劑量依賴性降低(單因素ANOVA p值＜0.05)并且在總進(jìn)餐次數(shù)上呈下降趨勢。
實(shí)施例7慢性治療對Ob/Ob小鼠的體重增加、脂肪分布、能量消耗和動(dòng)作的影響在ob/ob小鼠中測定每日給予本發(fā)明化合物的效果。在26天治療周期內(nèi)，給動(dòng)物喂食含有試驗(yàn)化合物(試驗(yàn)固體食物)或溶媒(溶媒固體食物)的固體食物。試驗(yàn)固體食物是根據(jù)估計(jì)所需的日消耗而配制成劑量水平為3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg。
對體重增加的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，10mg/kg或30mg/kg試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物在體重增加方面具有劑量依賴性降低。
對脂肪分布的影響通過定量計(jì)算機(jī)斷層掃描，測定30mg/kg試驗(yàn)固體食物組小鼠的脂肪分布。
在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物具有較低的總質(zhì)量(通過腹部橫截面進(jìn)行測定)、較低的脂肪量和減少的內(nèi)臟脂肪區(qū)室(單因素ANOVA p值＜0.05)。試驗(yàn)固體食物動(dòng)物的瘦質(zhì)量(Lean mass)相對不受影響。
對能量消耗和動(dòng)作的影響通過間接量熱法，在光周期和暗周期內(nèi)，對30mg/kg試驗(yàn)固體食物組的小鼠測定熱量消耗。
在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物具有減少的呼吸商(CO2/O2)(表明燃料的原始來源從碳水化合物變成脂肪酸)、增加的能量代謝(O2)和略微增加的自發(fā)動(dòng)作(通過沿X、Y和Z軸的運(yùn)動(dòng)總和來測定)(單因素ANOVA p值＜0.05)。
實(shí)施例8慢性治療對患有飲食誘發(fā)的肥胖癥的小鼠的體重、附睪脂墊和肝臟重量、脂肪分布、能量消耗和動(dòng)作以及血漿甘油三酯和膽固醇水平的影響在患有飲食誘發(fā)的肥胖癥(DIO)的小鼠中，測定每日給予本發(fā)明化合物的效果。通過給非瘦素(non-leptin)缺陷型小鼠喂食“高脂肪”(60％Kcal)固體食物長達(dá)4個(gè)月，誘發(fā)肥胖癥。在28天治療周期內(nèi)，給由此得到的DIO小鼠再喂食含有試驗(yàn)化合物(試驗(yàn)固體食物)或溶媒(溶媒固體食物)的“高脂肪”固體食物。試驗(yàn)固體食物是根據(jù)估計(jì)所需的日消耗而配制成劑量水平為1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg。
對體重增加的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，所有4個(gè)試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物在體重增加方面具有劑量依賴性降低。
對附睪脂墊重量的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，所有4個(gè)試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物都保持附睪脂墊重量或者重量減少(單因素ANOVA p值＜0.05)。
對肝臟重量和脂肪含量的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，所有4個(gè)試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物都保持基本上相同的肝臟重量或者重量減少(單因素ANOVA p值＜0.05)。
在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，在測定肝臟脂肪含量的10mg/kg和30mg/kg試驗(yàn)固體組的動(dòng)物在脂肪含量上也下降(以總肝臟面積的百分比計(jì))(單因素ANOVA p值＜0.05)。
對脂肪分布的影響通過定量計(jì)算機(jī)斷層掃描，測定30mg/kg試驗(yàn)固體食物組小鼠的脂肪分布。
在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物具有較低的總質(zhì)量(通過腹部橫截面進(jìn)行測定)、較低的脂肪量和減少的內(nèi)臟脂肪區(qū)室(單因素ANOVA p值＜0.05)。試驗(yàn)固體食物動(dòng)物的瘦質(zhì)量相對不受影響。
對能量消耗和動(dòng)作的影響通過間接量熱法，在光周期和暗周期內(nèi)，對30mg/kg試驗(yàn)固體食物組的小鼠測定熱量消耗。
在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物具有減少的呼吸商(CO2/O2)(表明燃料的原始來源從碳水化合物變成脂肪酸)、增加的能量代謝(O2)和相對未增加的自發(fā)動(dòng)作(通過沿X、Y和Z軸的運(yùn)動(dòng)總和來測定)(單因素ANOVA p值＜0.05)。
對血漿甘油三酯和膽固醇水平的影響在治療周期內(nèi)，與溶媒固體食物組的動(dòng)物相比，所有4個(gè)試驗(yàn)固體食物組的動(dòng)物都具有降低的血漿甘油三酯水平(單因素ANOVA p值＜0.05)并且在總膽固醇上呈下降趨勢。
應(yīng)當(dāng)知道，本發(fā)明的以上描述及其各實(shí)施例已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了某些方面。但是，并未詳細(xì)說明或討論的大量的其它等同實(shí)施方案也落入本發(fā)明或所附權(quán)利要求書的精神和范圍之內(nèi)，因此也包括這些等同實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.一種具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥、代謝物或多晶型物， 其中式I中2-3位之間和3a-7a位之間的虛線代表當(dāng)X1R1存在時(shí)兩個(gè)雙鍵的位置；式I中3-3a位之間和7a-1位之間的虛線代表當(dāng)X2R2存在時(shí)兩個(gè)雙鍵的位置；式I中7位和X4R4之間的虛線代表雙鍵的位置；X1不存在，或者為低級亞烷基；X2不存在，或者為低級亞烷基；其中X1R1和X2R2僅存在一個(gè)；X3不存在，或者為低級烷撐基、低級烷叉基或-NH-；當(dāng)7位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，則X4不存在，或者為低級亞烷基；當(dāng)7位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，則X4不存在；X5不存在，或者為低級亞烷基；R1選自芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述基團(tuán)中的任何一個(gè)在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代鹵素、低級烷基、羥基或低級烷氧基；R2選自芳基、C3-C12環(huán)烷基或雜環(huán)基，所述基團(tuán)中的任何一個(gè)在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代鹵素、低級烷基、羥基或低級烷氧基；R3為 當(dāng)7位和X4R4之間的虛線不存在時(shí)，R4為氫；羥基；低級烷基；低級烷氧基；鹵素；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的芳基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或者在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；當(dāng)7位和X4R4之間的虛線存在時(shí)，R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或者CH-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；R5為氫；羥基；低級烷基；低級烷氧基；羥基-低級亞烷基-；羧基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳基-烷氧基羰基；NHR10；-C(O)NR11R11a；-O-C(O)-R12；氧代基；或-C(O)R13；R6不存在，或者為-CH(R6a)-；R6a為氫；低級烷基；或者任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基鹵素、羥基、低級烷氧基、羧基或烷氧基羰基；R7為低級烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、鹵素、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、-NH(R6a)、芳氧基、芳基烷氧基或芳基-低級亞烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基羥基、鹵素、低級烷基、低級烷基-氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級亞烷基-、羥基-亞烷基-、芳氧基、芳基烷氧基、任選在芳基上被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基烷氧基-低級亞烷基-羥基、鹵素或低級烷基；或芳基-低級亞烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、鹵素、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級亞烷基-、羥基-亞烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；R8、R8a、R9和R9a各自獨(dú)立地為氫；低級烷基；-NHR15；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、鹵素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基羥基、鹵素、氨基、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、芳氧基、芳基烷氧基或低級亞烷基；或者任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基羥基、鹵素、氨基、低級烷基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基、羥基-亞烷基-、芳氧基或芳基烷氧基；R10為氫、在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的C1-C10烷氧基羰基羥基、鹵素或芳基；-C(O)CF3；-SO2-NR14R14a；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的-C(O)-雜環(huán)基羥基、鹵素或芳基；-C(O)NR14R14a；-SO2-芳基；-SO2R14；或SO2NR14R14a；R11、R11a、R12、R13、R14和R14a和R15各自獨(dú)立地為氫；C1-C10烷基；雜環(huán)基；C3-C12環(huán)烷基；或任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、羥基、烷氧基、鹵素-SO2-N(R6a)2、雜環(huán)基或芳基-低級亞烷基-；Z1不存在；為-NH-；或?yàn)樵谝粋€(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的低級亞烷基鹵素、羥基、低級烷氧基、羧基或低級烷氧基羰基；Z2不存在；或?yàn)樵谝粋€(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的低級亞烷基芳基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、羧基、烷氧基羰基或芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1不存在，或者為低級亞烷基，R1為C3-C12環(huán)烷基；或在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中7位和X4R4之間的虛線不存在；X4不存在，或者為低級亞烷基；而且，R4為氫，羥基；低級烷基；低級烷氧基；鹵素；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被低級烷氧基或鹵素取代的芳基；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被鹵素取代的雜環(huán)基；或者C3-C8環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中7位和X4R4之間的虛線不存在；X4不存在；而且，R4為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-R6C(O)NHZ2R9。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R6不存在；Z2不存在；或者為任選被以下基團(tuán)取代的低級亞烷基低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基或鹵素；而且，R9為任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、鹵素、-NH(R6a)、-SO2-NH(R6a)、低級烷基、低級烷氧基或芳基烷氧基；在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的C5-C12環(huán)烷基低級烷基、低級烷氧基、羥基、氨基、鹵素或低級烷氧基羰基；或雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-R6C(O)Z1R7。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R6不存在；而且，R7為低級烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的芳基羥基、低級烷氧基、--NH(R6a)或芳基烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的C3-C12環(huán)烷基低級烷基、低級烷基-氨基羰基、羧基、烷氧基羰基、低級烷氧基-低級亞烷基-、羥基-亞烷基-、任選在芳基上被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基烷氧基-低級亞烷基-；或任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的雜環(huán)基低級烷基、烷氧基羰基或低級烷氧基-低級亞烷基-。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X3為低級烷叉基；R3為-SO2NHR8；而且，R8為芳基或C5-C12環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X2不存在，或者為低級亞烷基；而且，R2為C3-C12環(huán)烷基；或在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中7位和X4R4之間的虛線存在，X4不存在；而且，R4為CH-芳基，其中芳基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素；或CH-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代羥基、低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中芳基和雜環(huán)基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中芳基為苯基，雜環(huán)基為噻吩基或呋喃基，其中苯基、噻吩基或呋喃基各自在一個(gè)或多個(gè)位置任選被以下基團(tuán)取代低級烷基、低級烷氧基或鹵素。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中X5不存在；而且，R5為氫；羥基；低級烷基；羥基-低級亞烷基-；羧基；低級烷氧基羰基；芳基-烷氧基羰基；NHR10；-C(O)NR11R11a；-O-C(O)-R12；或氧代基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R10為氫；C1-C10烷氧基羰基；-C(O)CF3；-C(O)-雜環(huán)基；-C(O)NR14R14a；或-SO2NR14R14a；其中R11、R11a、R12、R14和R14a各自獨(dú)立地為氫；C1-C10烷基；或任選被以下基團(tuán)取代的芳基低級烷基、雜環(huán)基或芳基-低級亞烷基-。
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的形式。
17.權(quán)利要求16的化合物，所述化合物選自 及其藥學(xué)上可接受的形式。
18.一種用于治療、改善或預(yù)防有需要的患者的大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述大麻素受體是CB1受體或CB2受體；并且，權(quán)利要求1的化合物是所述受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或反向激動(dòng)劑。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述綜合征、障礙或疾病涉及食欲、代謝、糖尿病、青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓、社交障礙和心境障礙、癲癇發(fā)作、物質(zhì)濫用、學(xué)習(xí)、認(rèn)知或記憶、器官收縮或肌肉痙攣、呼吸障礙、動(dòng)作障礙或運(yùn)動(dòng)障礙、免疫性疾病和炎性疾病、不受控制的細(xì)胞生長、疼痛控制或神經(jīng)保護(hù)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
22.權(quán)利要求18的方法，所述方法還包括治療、改善或預(yù)防有需要的患者的CB1受體反向激動(dòng)劑介導(dǎo)的食欲相關(guān)的、肥胖癥相關(guān)的或代謝相關(guān)的綜合征、障礙或疾病，所述方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的CB1反向激動(dòng)劑化合物的步驟。
23.權(quán)利要求22的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的有效量為約0.001mg/kg/天至約300mg/kg/天。
24.權(quán)利要求18的方法，所述方法還包括給予所述患者包含有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療劑的組合產(chǎn)品和/或聯(lián)合治療的步驟。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述治療劑是抗驚厥藥或避孕藥。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述抗驚厥藥是托吡酯、托吡酯類似物、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴噴丁、苯妥英等及其混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述避孕藥是僅含孕激素的避孕藥、同時(shí)含有孕激素成分和雌激素成分的避孕藥、或任選含有葉酸成分的口服避孕藥。
28.一種受試者的避孕方法，所述方法包括給予所述受試者組合物的步驟，其中所述組合物包含避孕藥和權(quán)利要求1的CB1受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑化合物，其中所述組合物降低受試者的吸煙欲望和/或有助于受試者減輕體重。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的四氫－吲唑大麻素調(diào)節(jié)劑化合物及其用于治療、改善或預(yù)防大麻素受體介導(dǎo)的綜合征、障礙或疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/416GK1956964SQ200580016082
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
發(fā)明者B·拉古, F·利奧塔, M·潘, M·P·沃奇特, M·夏 申請人:詹森藥業(yè)有限公司