專利名稱：取代的1－苯基－1,5－二氫－吡啶并－[3,2－b]吲哚－2－酮和其它的hiv抑制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的吲哚吡啶_和其它的HIV抑制劑的組合物，及包含該組合物的藥物組合物。
引起獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病毒是已知的，其有多種名稱，包括T-淋巴細胞病毒III(HTLV-III)或與淋巴結(jié)病相關(guān)的病毒(LAV)或與AIDS-相關(guān)的病毒(ARV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。
到目前為止，已確認了兩種不同的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，HIV將用于泛指這些病毒。
AIDS患者目前采用HIV蛋白酶抑制劑(PIs)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)來治療。這些化合物通常以包括兩種兩種或多種上述類型藥物的藥物雞尾酒給藥。盡管這些抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒非常有用，但它們有共同的限制性，即，HIV病毒中的靶向酶能突變，如此使得已知藥物抗這些突變種HIV病毒時效力降低或者甚至無效，換句話說，HIV病毒具有永遠增加的抗藥性來對抗可獲得的藥物。
逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是HIV病毒對抗抑制劑的抗藥性，是治療失敗的主要原因。例如，半數(shù)接受抗HIV組合物治療的患者不會完全對治療有反應，主要是因為病毒對所用一種或多種藥物有抗藥性。而且，已經(jīng)顯示出抗藥性病毒會在新感染的個體中續(xù)存(carried over)，對沒有使用過這些藥物(drug-naive)的患者造成嚴重的限制性治療選擇。因此，需要用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是用于AIDS治療的新化合物。特別急需不僅對野生型HIV病毒具有活性，而且在遞增的較常見的抗HIV病毒具有活性的化合物。
通常在組合療程(therapy regimen)中給藥的已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑最終會引起前述的抗藥性。這通?？赡軙仁贯t(yī)師提高活性藥物的血漿濃度來得到所述抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑的功效，以便對抗突變的HIV病毒。其結(jié)果是高度增加了不期望的藥劑負擔(pill burden)。提高血漿濃度也可導致增加與處方治療不一致的風險。
當前使用的市售HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑屬于三種不同的種類，NRTIs例如齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋和拉米夫定，NtRTIs例如替諾福韋，和NNRTIs例如奈韋拉平、地拉韋定和依法韋侖。NRTIs和NtRTIs為靶向于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性位點的堿性類似物。目前所用的NNRTI由于圍繞在NNRTI結(jié)合部位的氨基酸突變而快速出現(xiàn)抗藥性而聞名(J AIDS 2001，26，S25-S33)。
因此，存在用于抗靶向于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抗感染化合物的高度醫(yī)藥需求。特別是能夠延緩抗藥性產(chǎn)生，且能夠?qū)笻IV病毒廣譜突變體的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物。
WO 02/055520和WO 02/059123公開了苯甲?；榛胚徇拎抗病毒化合物。Ryabova等人公開了某些苯甲酰基烷基-吲哚吡啶_化合物的合成(RussianChem.Bull.2001，50(8)，1449-1456)(雜環(huán)化合物化學(英語翻譯)36；3；2000；301-306；Khim.geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。
本發(fā)明涉及式(I)的吲哚吡啶_化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前藥、酯及代謝物與另外的HIV-抑制劑的組合物，其中式(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)式 其中n為1、2或3；R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N(芳基)-N(C1-4烷基)氨基羰基、甲亞氨酰胺基(methanimidamidyl)、N-羥基-甲亞氨酰胺基、單或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、Het1或Het2；R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中所述的C1-10烷基、C2-10烯基和C3-7環(huán)烷基，每個各自獨立地可任選的被選自下述的取代基取代氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥基羰基、C1-4烷基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎琳-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧硫代嗎啉-1-基羰基和1，1-二氧-硫代嗎啉-1-基羰基；R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、甲亞氨酰胺基、單或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1；R4a為氫、C1-4烷基或被選自下述的取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；R4b為氫、C1-4烷基或選自下述的取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；芳基為苯基，其任選地被一個或多個各自獨立地選自下述的取代基取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1為5-元環(huán)系統(tǒng)，其中一、二、三、或四個環(huán)原子各自獨立地選自氮、氧和硫，其中剩余的環(huán)原子為碳原子；和，如果可能，任何氮環(huán)原子可任選地被C1-4烷基取代；任何環(huán)碳原子可各自獨立任選地被選自下述的取代基取代C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基；且其中任一個上述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任選地被C1-4烷基取代；Het2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中每個所述的含氮6元芳環(huán)中任一環(huán)碳原子可任選地被選自C1-4烷基的基團取代。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及下述式(I)的取代的吲哚吡啶_化合物的組合物來抑制HIV的復制，其中R1為氰基、C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷氧基羰基；R2為氫、1-6烷基；n為1，且R3為硝基。
式(1)化合物對野生型HIV病毒有活性，且能抗多種突變種HIV病毒，所述突變種HIV病毒包括能抗市售的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑的突變種HIV病毒。因此，包含式(I)化合物的組合物可用于預防、治療或抗擊與HIV有關(guān)的感染或疾病。
被認為是新化合物的式(I)化合物的亞組包含不同于下列的化合物2，5-二氫-1-(4-硝基苯基)-2-氧-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈(carbonitrile)，和2，5-二氫-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-氧-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
一個實施方案涉及包含式(I)化合物、他們的N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前藥、酯和代謝物的組合物，其中R1為氰基、C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷氧基羰基；R2為氫或C1-6烷基；n為1且R3為硝基；前提是所述化合物不能為2，5-二氫-1-(4-硝基苯基)-2-氧-IH-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈和2，5-二氫-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-氧-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
作為基團或基團的部分的術(shù)語“C1-4烷基”定義具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和的烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基等。
作為基團或基團的部分的術(shù)語“C1-6烷基”定義具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如定義C1-4烷基的基團，和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
作為基團或基團的部分的術(shù)語“C2-6烷基”定義具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基、戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
作為基團或基團的部分的術(shù)語“C1-10烷基”定義具有1至10個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如用于定義C1-6烷基的基團，和庚基、辛基、壬基、癸基等。
作為基團或基團的部分的術(shù)語C2-6烯基定義具有飽和碳碳鍵和至少一個雙鍵的直鏈和支鏈的及具有至6個碳原子的烴基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、1-甲基-戊-2-烯基等。
作為基團或基團的部分的術(shù)語C2-10烯基定義具有飽和的碳碳鍵和至少一個雙鍵和具有至10個碳原子的直鏈和支鏈的烴基，例如定義C2-6烯基和庚-I-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、I-甲基-戊-2-烯基等。
術(shù)語C3-7環(huán)烷基泛指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語鹵素泛指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語甲亞氨酰胺基為H2N-CH＝NH按照化學摘要命名法(CAS)的基團名。同樣地，N-羥基-甲亞氨酰胺基為H2N-CH＝N-OH的CAS基團名。
術(shù)語“C6-14芳基”指具有6至14個環(huán)原子的芳香烴環(huán)，例如苯基、萘、蒽和菲。
應當注意，說明書全文中使用的多種雜環(huán)的不同異構(gòu)體也可存在于定義范圍內(nèi)。例如，_二唑基可以是1，2，4-_二唑基或1，3，4-_二唑基或1，2，3-_二唑基；同樣，噻二唑基可以是1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
也應當注意的是，定義中使用的任意分子部分上的基團位點可以是該部分上的任意位點，只要其是化學穩(wěn)定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
當任意組分發(fā)生一次以上的任何變化時(例如鹵素或C1-4烷基)時，各個定義是獨立的。
本說明書全文使用的術(shù)語“前藥”指藥理學用衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，以便衍生物產(chǎn)生的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物為式(I)化合物中定義的活性藥物。Goodman和Gilman(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8thed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“BiotransformationofDrugs”，p 13-15)描述的前藥通常引入本文作為參考。本發(fā)明化合物的前藥是通過將存在于所述化合物中的功能基改性而制備的，按此方式，所述的改性為通過常規(guī)操作或在體內(nèi)裂解為本發(fā)明的化合物。
前藥的特征在于具有優(yōu)良的水溶性、增加的生物利用度和易于體內(nèi)代謝成活性抑制劑。
為了治療用途，式(I)化合物的鹽類為其中抗衡離子為可藥用或可生理用的那些。然而，具有制藥上不可接受的抗衡離子的鹽也發(fā)現(xiàn)可用于，例如制備或純化式(I)的可藥用化合物。所有的鹽類，無論是否為可藥用的都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的可藥用或可生理學用的加成鹽形式可方便地使用適當?shù)乃?，例如，無機酸例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸和其它的酸；或有機酸，例如醋酸、天門冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、煙堿酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對-氨基-水楊酸、雙羥萘酸和其它的酸來制備。
相反地，所述酸加成鹽形式可以通過用適宜的堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿的形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可通過用適宜的有機或戊機堿處理而轉(zhuǎn)化成它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適宜的堿鹽形式包括，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，含有有機堿的鹽類，例如芐星(benzathine)、N-甲基、-D-葡糖胺、水合胺鹽，及含有氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸等。
相反地，所述堿加成鹽形式可以通過用適宜的酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸的形式。
術(shù)語“鹽類”也包含本發(fā)明的化合物能形成的水合物及溶劑加成形式。這種形式的實例為，例如水合物、醇化物等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式指包括其中一個或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
本發(fā)明的化合物也可以以它們的互變異構(gòu)體形式存在。這樣的形式，雖然在上式中沒有清楚地指明，也意味著包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在Het的定義范圍內(nèi)，5元芳香雜環(huán)例如1，2，4-_二唑可以被羥基或硫基在5-位取代，從而，如下文所述與其各自的互變異構(gòu)體形式達成平衡。
如前文使用的，用于本發(fā)明化合物的術(shù)語立體化學異構(gòu)體形式定義本發(fā)明的化合物所具有的由相同原子以相同鍵合順序鍵接組成，但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的所有可能化合物。除非另有提及或說明，化合物的化學名涵蓋所述化合物具有的所有可能的立體異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可包含所有所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。本發(fā)明所有的立體化學異構(gòu)體，無論是純形式還是互相混合物，都意味著包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文中所提及化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為實質(zhì)上不含所述化合物或中間體相同分子結(jié)構(gòu)的其它對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)形式的異構(gòu)體。特別地，術(shù)語“立體異構(gòu)純的”指化合物或中間體包含的立體異構(gòu)超過至少80％(即，一種異構(gòu)體最小為90％其它可能異構(gòu)體且最多為10％)，至多立體異構(gòu)超過100％(也即，一種異構(gòu)體為100％，沒有其它的)，更特別地，化合物或中間體包含的立體異構(gòu)超過90％，至多100％，甚至更特別地，包含的立體異構(gòu)超過94％，至多100％，最特別地，包含的立體異構(gòu)超過97％，至多100％。術(shù)語′對映異構(gòu)純的′和′非對映異構(gòu)純的′應當以類似的方式理解，但還有關(guān)于混合物的對映過量或非對映過量的問題。
本發(fā)明的化合物或中間體的純對映異構(gòu)形式可通過應用本領(lǐng)域已知的方法得到。例如，對映異構(gòu)體可通過用任選的活性酸或堿來選擇性結(jié)晶它們的非對映異構(gòu)鹽類而彼此分離。其實例為酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯甲?；剖岷驼聊X磺酸?；蛘?，對映異構(gòu)體可以通過使用手性固定相的色譜技術(shù)來分離。倘若發(fā)生反應立體特異性，所述的純對映異構(gòu)形式也可衍生自適當?shù)钠鹗嘉镔|(zhì)的相應純立體化學異構(gòu)形式。優(yōu)選地，如果想要特定的立體異構(gòu)體，所述化合物可通過制備的立體特異性方法合成。這些方法使用對映異構(gòu)純的起始物質(zhì)有利。
式(1)非對映異構(gòu)消旋體可通過常規(guī)方法分離得到。可有利地使用的適宜物理分離方法為，例如選擇性結(jié)晶法和色譜法，例如色譜柱。
本發(fā)明也意味著包含本發(fā)明化合物上存在的原子的所有的同位素。同位素包括具有相同的原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實例而非限定，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
下文無論何時使用，術(shù)語“式(1)化合物”或“本發(fā)明的化合物”或類似術(shù)語指包括通式(I)化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體形式、外消旋混合物、前藥、酯類和代謝物以及它們季銨化的氮類似物。式(1)化合物的感興趣的亞組為式(1)化合物的N-氧化物、鹽類和所有的立體異構(gòu)體形式。
在一個實施方案中，此處描述了n為1且式(1)化合物的苯環(huán)上的R3基相對于稠合吡啶部分的氮原子為對位的化合物，下文稱之為式(II)化合物 式(II)化合物的感興趣的亞組為下文稱之為式(II-a)化合物的那些式(II)化合物，其中R3為硝基。
一組特殊的化合物為那些下述式(1)化合物，其中R1為氰基、甲氧基羰基、甲氨基羰基、乙氧基羰基和乙基氨基羰基，更特別地，其中R1為氰基、乙氧基羰基和乙基氨基羰基，甚至更特別地其中R1為氰基。
另一組特殊的化合物為那些下述式(1)化合物，其中R2為氫或C1-4烷基，更特別地，其中R2為氫或甲基，甚至更特別地其中R2為甲基。
還有一組特殊的化合物為那些下述式(1)化合物，其中R1為氰基，且R2為氫或甲基。
一組特殊的新化合物為那些下述式(1)化合物，其中R1為C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷氧基羰基。
另一組特殊的新化合物為那些下述式(1)化合物，其中R1為C1-4烷基氨基羰基或C1-4烷氧基羰基，且R2為氫或甲基。
另一組特殊的新化合物為那些下述式(1)化合物，其中R1為甲氧基羰基、甲氨基羰基、乙氧基羰基或乙基氨基羰基，且R2為氫或甲基。
另一組特殊的新化合物為那些下述式(1)化合物，其中R2為C2-6烷基。
另一組特殊的新化合物為那些下述式(1)化合物，其中當R1為氰基時，R2不能為氫或甲基。
還有另一組特殊的化合物為下述式(1)化合物，其中R2為氫或C1-4烷基，且苯環(huán)上的硝基相對于稠合的吡啶部分的氮原子為在鄰位或間位。
一組適宜的化合物為那些成鹽的式(1)化合物，其中鹽選自三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、氯乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽和檸檬酸鹽。
式(1)化合物中感興趣的一個亞組為下述那些式(1)化合物或其亞組，其中任何下述限制的組合物都適用◆n為1或2，更特別地n為1；◆R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、Het1或Het2；◆R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基或被選自下述的取代基取代的C1-10烷基氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；◆R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1；◆R4a為C1-4烷基；◆R4b為C1-4烷基或被嗎琳基取代的C1-4烷基；◆芳基為苯基，其任選地被一個或多個各自獨立的選自下述的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基；◆Het1為5-元環(huán)系統(tǒng)，其中一、二、三或四個環(huán)元為各自獨立地選自包括氮、氧和硫的雜原子，且其中剩余的環(huán)原子為碳原子；和，如果可能，任一氮環(huán)原子可任選地被C1-4烷基取代；任一環(huán)碳原子可各自獨立地任選地被選自下述的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、異_唑基、芳基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氧基、硫基；其中前述的異_唑基可任選地被C1-4烷基取代；◆Het2為吡啶基。
前述提及的限制的組合物的實例為例如下述組合物◆n為1或2，更特別地其中n為1；且◆R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1；或，下述組合物◆R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、Het1或Het2；和◆芳基為苯基，任選地被一個或多個各自獨立地選自下述的取代基取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基；和
◆Het1為5-元環(huán)系統(tǒng)，其中一、二、三或四個環(huán)原子為各自獨立地選自氨、氧和硫的雜原子，且其中剩余的環(huán)原子為碳原子；和，如果可能，任一氮環(huán)原子可任選地被C1-4烷基取代；任一環(huán)碳原子可各自獨立任選地被選自下述的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、異_唑基、芳基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氧基、硫基；其中前述的異_唑基可任選地被C1-4烷基取代；和◆Het2為吡啶基；或下述組合物◆R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基或被選自下述的取代基取代的C1-10烷基氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；和◆R4b為C1-4烷基或被嗎琳基取代的C1-4烷基；或下述組合物◆R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基或被選自下述的取代基取代的C1-10烷基氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；和◆芳基為苯基，任選地被一個或多個各自獨立地選自下述的取代基取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基；或下述組合物◆R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基或被選自下述的取代基取代的C1-10烷基氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；和◆芳基為苯基，任選地被一個或多個各自獨立地選自下述的取代基取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基；和◆R4a為C1-4烷基；和◆R4b為C1-4烷基或被嗎琳基取代的C1-4烷基；或下述組合物
◆R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基或單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1；和◆Het1為5-元環(huán)系統(tǒng)，其中一、二、三或四個環(huán)原子為各自獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，且其中剩余的環(huán)原子為碳原子；和，如果可能，任一氮環(huán)原子可任選地被C1-4烷基取代；任一環(huán)碳原子可各自獨立地任選地被選自下述的取代基取代C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、異_唑基、芳基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、氧基、硫基；其中前述的異_唑基可任選地被C1-4烷基取代；或下述組合物◆n為1或2，更特別地其中n為1；和◆R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、Het1或Het2；和◆R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基或被選自下述的取代基取代的C1-10烷基氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；和◆R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基或單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1。
在一個實施方案中，R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、Het1；特別地，R1為氫、氰基、溴、四唑基或任選地被下述取代基取代的_二唑基C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基。
適宜的化合物為下述式(II)化合物其中R3為硝基，且R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、Het1。更適宜的化合物為下述式(II)的化合物其中R3為硝基，R2為C1-6烷基，且R1為氫、氰基、溴、四唑基或任選地被選自下述的取代基取代的_二唑基C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基。
在另一個實施方案中，R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中所述的C1-10烷基可任選地被選自下述的取代基取代氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；特別地，R2為氫、C1-6烷基、C2-6烯基、環(huán)丙基、環(huán)戊基，其中所述的C1-6烷基可任選地被選自下述的取代基取代氰基、二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、4-(甲基)-哌嗪基、嗎啉基、苯基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基、4-(甲基)-哌嗪-1-基羰基。
適宜的化合物為那些下述的式(II)化合物其中R3為硝基，和R1為氰基，和R2為C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中所述的C1-10烷基可任選地被選自下述的取代基取代氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基。
在另一個實施方案中，R3為硝基、氰基、鹵素、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1；更特別地，R3為硝基、氰基、鹵素、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、_二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、異_唑基，其中每個所述的_二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、異_唑基可任選地被選自下述的取代基取代C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)-氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基；和其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任選地C1-4烷基取代。
適宜的化合物為那些下述的式(II)化合物其中R1為氰基和R3為硝基、氰基、鹵素、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1。更適宜的化合物為那些下述的式(II)化合物其中R1為氰基，R2為C1-6烷基，且R3為硝基、氰基、鹵素、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、_二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、異_唑基，其中每個所述的_二唑基，噻吩基、噻唑基、呋喃基、異_唑基可任選地選自下述的取代基取代C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基；和其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任選地被C1-4烷基取代。
另一實施方案涉及下述式(I)化合物，其中n為1，
R1為氰基、鹵素或任選地被選自下述的取代基取代的_二唑基C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基；和，其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任選地被C1-4烷基取代；R2為C1-6烷基、氫、C2-6烯基，R3為硝基、任選地被哌啶基、吡咯烷基、N(R4aR4b)、嗎啉基、吡啶基、氰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基取代的C1-6烷基。
另一個實施方案涉及下述式(I)的化合物，其中Het1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基，噻二唑基、三唑基、四唑基，其中每個各自獨立地可任選地被選自下述的取代基取代Cl-烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基；和，其中任一前述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任選地被C1-4烷基取代。
根據(jù)本發(fā)明，在組合物中使用的優(yōu)選的化合物為1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；
5-異丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-烯丙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-乙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(2-嗎琳-4-基-乙基)-I-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；5-丁-3-烯基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；3-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；5-甲基-1-(3-硝基-苯基)-2-氧-2，5二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(4-嗎琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-氰基甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；
5-(3-嗎琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-吡啶-4-基甲基-2，5-二氫-1I-1-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；3-(5-叔-丁基-[1，2，4]_二唑-3-基)-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1，5-二氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-3-(5-三氟甲基-[1，2，4]_二唑-3-基)-1，5-二氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮；和它們的N-氧化物、鹽類和立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的組合物中使用的特別感興趣的化合物為5-(2-嗎琳-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；和它們的N-氧化物，包括其鹽類和可能的立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的組合物中使用的特別優(yōu)選的化合物為5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
本發(fā)明的化合物可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，也可抑制具有類似HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的逆轉(zhuǎn)錄酶。這種類似性可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)包括BLAST來測定。在一個實施方案中，氨基酸水平的類似性為至少25％，感興趣地至少50％，更感興趣地至少75％。在另一個實施方案中，當與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相比較時，對本發(fā)明的化合物而言，在粘合袋的氨基酸水平的類似性為至少75％，特別地至少為90％。
本發(fā)明的化合物，除了對HIV-1例如SIV和HIV-2，也已經(jīng)對其它慢病毒(lentivir usses)試驗過了。
本發(fā)明的化合物具有良好的選擇性，其可通過如在抗病毒分析實施例中描述和例證的EC50和CC50的比率來測定。本發(fā)明的化合物也具有有利的特異性。慢病毒與其它逆轉(zhuǎn)錄病毒例如MLV及與其它非病毒性病原的活性之間具有高的解離作用(dissociation)。例如，化合物2對牛型結(jié)核分支桿菌、惡性瘧原蟲、布氏錐蟲和卡氏錐蟲(Trypanosomac)的EC50值大于32μM，而對于野生型HIV的EC50值遠遠低于100nM。
HIV逆轉(zhuǎn)錄酶對藥物的“敏感性”或“抗性”的標準可由市售的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑來設定。現(xiàn)有的市售HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括依法韋侖、奈韋拉平和地拉韋定，它們對抗患者中的HIV病毒人群會在一段時間內(nèi)喪失功效。原因是在特定的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑存在的壓力下，現(xiàn)有的HIV病毒人群，通常主要為野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶會突變成對相同的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑敏感性極低的不同突變體。如果發(fā)生該現(xiàn)象，則表示論及的是抗藥性突變種。如果那些突變種不僅對抗一種特定的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，而且對抗多種其他市售的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，則表示論及多藥抗性HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。突變種對特定的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑表現(xiàn)抗性的一種方式是所述HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對抗突變種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的EC50與該HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的EC50的比例增大。該比例也稱為抗性倍數(shù)變化(FR)。EC50值代表保護50％細胞免于病毒致病效應需要的化合物的量。
許多臨床中發(fā)生的突變種具有對抗市售得到的HIV逆轉(zhuǎn)錄抑制劑例如奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋定的抗性倍數(shù)為100或更多。HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒酶臨床相關(guān)的突變種具有在密碼子100、103及108上突變的特征。如本文中所用的密碼子位置指氨基酸在蛋白質(zhì)序列中的位置。在位置100、103及108上的突變與非-核苷RT抑制劑相關(guān)(D’Aquila等人，Topics inHIV medicine，2002，10，11-15)。這類臨床相關(guān)的突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的實例列舉在表1中。
表1在所用的HIV菌種的逆轉(zhuǎn)錄酶中存在的突變種
化合物中感興趣的組為具有對抗至少異種突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抗性倍數(shù)為0.01至100，適宜地為0.1至100，更適宜地為0.1至50，甚至更適宜地為0.1至30的式(I)化合物。其中特別感興趣的為顯示出對抗至少一種突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抗性倍數(shù)為0.1至20的那些式(I)化合物，甚至更感興趣地為顯示出對抗至少一種突變HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抗性倍數(shù)為0.1至10的那些式(I)化合物。
化合物中感興趣的組為下述的那些式(I)化合物，其具有根據(jù)本文中描述的方法確定的對抗具有至少一種在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶氨基酸序列中突變的HIV種，相對于選自100、103及108位置，特別是至少兩個突變選自100、103和181位置的野生型序列(genbank accession，例如M38432，K03455，gi327742)的抗性倍數(shù)為0.01至100。甚至更感興趣的為在所述感興趣的化合物內(nèi)具有抗性倍數(shù)為0.1至100，特別為0.1至50，更特別為0.1至30的那些化合物。最感興趣的為在所述感興趣的化合物內(nèi)具有抗性倍數(shù)為0.1至20，尤其為0.1至10的那些化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物在上述提及的對抗至少一種臨床有關(guān)的突變種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶范圍內(nèi)顯示出抗性。
化合物的特定組為具有根據(jù)本文描述的方法對野生型病毒于體外篩選的IC50為1μM或更低，適宜地IC50為100nM或更低。
與已知的NNRTIs和NRTIs相比，本發(fā)明的化合物可抑制具有在目前已知的RT抑制劑壓力下突變的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的HIV-1、HIV-2、SIV和HIV病毒，與不具有交叉抗性而具有目前已知的RT抑制劑一起顯示出本發(fā)明的化合物為不同地粘結(jié)在RT酶上。就交叉抗性而言，一項包含8000種病毒的研究顯示出2與已知的NRTIs，例如3TC，阿巴卡韋、AZT、D4T、DDC、DDI之間計算的相關(guān)系數(shù)在所有的情況中都小于0.28，除了3TC的相關(guān)系數(shù)為約0.63。本發(fā)明的化合物2和已知的NNRTIs例如卡普韋林、地拉韋啶、奈韋拉平和efavirenz之間計算的相關(guān)系數(shù)在所有的情況中為約0.13或更低。
本發(fā)明的化合物顯示出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒特性，特別是抗人類免疫缺陷病毒(HIV)，其為人類獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原因子。HIV病毒優(yōu)先感染包含細胞例如人類T4細胞的CD4受體，并破壞其正常的功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)功能。其結(jié)果是，被感染的患者的T4細胞數(shù)持續(xù)降低，而且還不正常地作用。因此，免疫防御系統(tǒng)不能對抗感染和腫瘤，HIV感染的患者通常死于機會感染，例如肺炎或癌癥。其它的與HIV感染相關(guān)的疾病包括血小板減少癥、卡波濟(氏)肉瘤和具有以進行性髓鞘脫失導致癡呆、和例如進行性構(gòu)音困難、運動失調(diào)和定向力障礙癥狀為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。HIV感染還進一步與末梢神經(jīng)性病變、進行性全身淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)復合癥(ARC)有關(guān)。HIV病毒也感染包含細胞的CD8-受體。HIV病毒的其它靶向細胞包括小神經(jīng)膠質(zhì)細胞、樹突狀細胞、B細胞和巨噬細胞。
由于其有利的藥理學特性，特別是其抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，本發(fā)明的化合物或其任何亞組都可用作為對抗上述疾病或其預防中的藥物。所述的作為藥物或治療方法的用包括將有效量的所述物質(zhì)系統(tǒng)性給藥至感染HIV的患者以抗擊與HIV相關(guān)的癥狀。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(1)化合物或其任何亞組在制備用于預防、治療或抗擊與HIV感染有關(guān)的感染或疾病的藥物中的用途。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(1)化合物或其任何亞組在制備用于抑制HIV病毒、尤其是具有突變種的HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒，更尤其是多藥抗性突變種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物中的用途。
式(1)化合物或其任何亞組還用于預防、治療或抗擊與HIV病毒感染相關(guān)的疾病，其中HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶為突變種，特別地為是多藥抗性突變種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
包含式(I)的化合物或其任何亞組的本發(fā)明的組合物也用于預防、治療或抗擊哺乳動物中與HIV感染有關(guān)的感染或疾病的方法，其包含給藥所述哺乳動物有效量的式(1)化合物或其任何亞組。
另一方面，包含式(I)化合物或其任何亞組的本發(fā)明的組合物用于預防、治療或抗擊哺乳動物中與突變種HIV感染有關(guān)的感染或疾病的方法，其包含給藥所述哺乳動物有效量的式(1)化合物或其任何亞組。
另一方面，包含式(I)化合物或其任何亞組的本發(fā)明的組合物用于預防、治療或抗擊哺乳動物中與多藥抗性HIV感染有關(guān)的感染或疾病的方法，其包含給藥所述哺乳動物有效量的式(1)化合物或其任何亞組。
還在另一方面，式(I)化合物或其任何亞組用于抑制HIV病毒，尤其是具有突變種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的HIV病毒，更特別地為多藥抗性突變種HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒復制的方法，其包含給藥需要的哺乳動物有效量的式(1)化合物或其任何亞組。
在本發(fā)明的方法中提到的哺乳動物優(yōu)選為人類。
也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物可用于抑制含有HIV或預期經(jīng)常暴露于HIV的體外樣品。因此，所述組合物可用于抑制出現(xiàn)于含有或預期含有或暴露于HIV的體液樣品中的HIV。
制備式(I)化合物的特定反應過程如下。在這些制備方法中，反應產(chǎn)物可從介質(zhì)中分離得到，如果需要，可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法例如萃取、結(jié)晶、研磨和色譜法來進一步純化。
路徑1其中R3為硝基、氰基(R3’)的式(I)化合物的合成 化合物(a-6)和(a-7)的合成可方便地從1-C1-6烷基羰基-3-羥基吲哚(a-1)起始。將(a-1)與硝基苯胺在提高的溫度下和適宜的溶劑例如醋酸、甲苯、苯基、乙醇等中進行縮合而生成3-((硝基苯基)氨基)吲哚。在一個實施方案中，硝基苯胺為對硝基苯胺。然后，中間體(a-2)可用堿例如三乙胺、氫氧化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀或碳酸鉀等在適宜的溶劑例如甲醇或乙醇中且于提高的溫度中脫酰化，生成中間體(a-3)。中間體(a-3)甲?；缮蛇胚崛?a-4)，可通過利用Vilsmeier反應進行。中間體(a-4)的縮合作用可生成中間體(a-5)。在一個實施方案中，所述的縮合作用可使用堿例如例如三乙胺、醋酸鈉、醋酸鉀、哌啶等在各種溶劑中與式CHR1P2-C(＝O)-OP1的氧基羰基亞甲基試劑進行，其中P1代表C1-6烷基、C6-14芳基或C6-14芳基-C1-6烷基，和P2代表氫、羧酸酯、磷鹽或膦酸酯。適宜地，所述試劑為CH2R1-C(＝O)-OP1，其中P1為C1-6烷基。接著，中間體(a-5)在提高的溫度下和在溶劑例如乙二醇、二_烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等中，進行分子內(nèi)環(huán)化，生成化合物(a-6)，其可與式R2-X的中間體，其中X為離去基團，進行N-烷基化反應轉(zhuǎn)化成式(a-7)的化合物。這樣的離去基團的實例包括磺酸鹽類，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽；醋酸鹽；鹵素例如溴、碘、氯和氟。
來自式(a-6)和(a-7)的化合物的其它轉(zhuǎn)換可使用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)換技術(shù)進行。例如式(a-6)或(a-7)的化合物，其中R3為硝基，R3可被還原成氨基，然后可進一步被衍生。其它轉(zhuǎn)換反應的實例列舉于實驗部分的圖示A2至A15。
所述過程圖示A中所提及的步驟的順序可以不同。例如，甲?；稍诿擋Ｗ饔弥斑M行。
其中P2代表羧酸酯的式CHR1P2-C(＝O)-OP1氧基羰基亞甲基試劑例如為式P1O-C(＝O)-CHP2-C(＝O)-OP的二羧酸酯。其中P2代表磷鹽的式CHR1P2-C(＝O)-OP1氧基羰基亞甲基試劑可例如具有式式(P1)3P＝CR1-C(＝O)-OP1。其中P2代表(P1O)2P(＝O)-的式CHR1P2-C(＝O)-OP1氧基羰基亞甲基試劑可例如具有式(P1O)2P(＝O)-CHR1-C(＝O)-OP1。
路徑2其中R3為鹵素或C1-6烷氧基(R3’)的式(I)化合物的合成
中間體(b-1)可與式(I)試劑在適宜的溶劑例如甲苯、醋酸、醇等中，在催化劑例如對-甲苯磺酸存在下，進行反應而生成式(b-2)的中間體。提高的溫度和攪拌可增強反應。然后，所述的中間體(b-2)可與氯乙酰氯或其官能性衍生物在提高的溫度進行反應而生成式(b-3)的中間體。所述的式(b-3)的中間體可用適當?shù)膲A例如三乙胺、醋酸鈉、醋酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等，在溶劑例如甲醇或乙醇中去保護。攪拌和加熱可增強該反應。如此形成的式(b-4)中間體可首先用氰化鉀或氟化四丁銨環(huán)化，隨后將中間體使用POCl3在N，N-二甲基甲酰胺中進行Vilsmeier甲酰化，形成屬于式(I)化合物類別的化合物(b-5)。
所述化合物(b-5)可使用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應進一步轉(zhuǎn)化成其它的式(I)化合物。其中有許多描述于說明書試驗部分的示范性圖示中。例如，其中R3為Br的，Br可用雜環(huán)硼酸鹽或鈀轉(zhuǎn)化成雜環(huán)的環(huán)。路徑3其中R3為氰基、硝基或C1-6烷氧基羰基(R3_)的式(I)化合物的合成 中間體(c-1)可與式(I)試劑在適宜的溶劑例如甲苯、醋酸、醇等中，在催化劑例如對-甲苯磺酸存在下，進行反應而生成式(c-2)的中間體。提高的溫度和攪拌可增強反應。然后，所述的中間體(c-2)可與醋酸酐，在催化劑例如吡啶或二甲氨基吡啶等存在下，適宜地在提高的溫度進行反應而生成式(c-3)的中間體。如此形成的式(c-3)中間體可用POCl3在N，N-二甲基甲酰胺中進行Vilsmeier甲酰化反應，而形成中間體(c-4)，其隨后可在酸性水性環(huán)境中進一步環(huán)化成化合物(c-5)。
所述的化合物(c-5)屬于式(I)化合物類別的化合物，可使用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應進一步轉(zhuǎn)化成其它的式(I)化合物。其中有許多描述于說明書試驗部分的示范性圖示中。例如，其中R3為C1-6烷氧基羰基的，可轉(zhuǎn)化成相同的羧酸或酰胺。R3為氰基的，可轉(zhuǎn)化成例如四唑基、_二唑基、噻唑基等雜環(huán)。
路徑4其中R1為氫的式(I)化合物的合成 式(d-1)的中間體可與C1-6烷基碘化物或C1-6烷基硫酸鹽在堿例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等的存在下，在反應-惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙醇、水等中進行反應。攪拌可提高反應速率。然后如此形成的式(d-2)中間體可僅余于羥基胺在溶劑如水、乙醇或其混合物中，且在堿如醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀、醋酸鈉等存在下進行反應而形成式(d-3)的中間體。在加熱時將式(d-3)中間體帶入到酸性水性環(huán)境中而形成式(d-4)的中間體。然后，將該中間體在存在POCl3下在N，N-二甲基甲酰胺中進行分子內(nèi)環(huán)化。冷卻反應混合物是有利的。如此所形成的式(d-5)中間體可與鋅在酸性水性環(huán)境例如HCl中處理，而形成式(d-6)中間體。N-氧化物可用間氯過苯甲酸、水過氧化物、叔-丁基氫過氧化物等，或其官能性當量物，在溶劑例如二氯甲烷、氯仿、醇、甲苯等中且利用提高的溫度來制備。該式(d-7)的N-氧化物可適當?shù)卦谔岣叩臏囟认?，于醋酸酐進一步反應形成式(d-8)的中間體。最后，式(ii)的硼酸可用于制備相當于式(d-9)的式(I)化合物。該反應步驟涉及在例如N，N-二甲基-甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙醇、氯仿等溶劑中使用醋酸銅(II)或其等同物。適宜的猝滅劑如吡啶可加至反應混合物中。提高溫度可增強反應。
路徑5含有不同R2基團的式(I)化合物的合成 其中R2為氫的式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化成其中R2為不為氫的式(I)的化合物。為此目的，如其中Cl為離去基團的R2-Cl的試劑可在堿例如氫化鈉或碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等的存在下使用。也可應用其它適宜的離去基團，例如磺酸鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽；醋酸鹽；鹵素例如溴、碘、氯和氟?？墒褂梅磻襟E來導入例如◆甲基、乙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、異戊基、環(huán)戊基；◆烯丙基、高烯丙基(homoallyl)、芐基；◆4-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基；◆4-咪唑基-乙基；◆二甲氨基(-乙基、-丙基、-丁基)、哌啶子基(-乙基、-丙基、-丁基)、吡咯烷子基(-乙基、-丙基、-丁基)、N-甲基-哌嗪子基(-乙基、-丙基、-丁基)、吡咯烷子基(-乙基，-丙基、-丁基)；
◆氰基甲基、氰基乙基；◆與溴乙酸乙酯進行烷基化作用，且進一步將酯轉(zhuǎn)化成羧酸及酰胺；也可使用沒有在前文中特別提及的其它轉(zhuǎn)化反應。其某些實例在說明書試驗部分的示范性圖示中提及。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的步驟，式(I)化合物也可轉(zhuǎn)化成相應得N-氧化物形式。所述的N-氧化反應通常可通過將式(I)的起始物與適宜的有機或無機過氧化物進行反應。適宜的無機過氧化物包含，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適宜的無有機過氧化物可包含過氧酸，例如苯甲過氧酸或被鹵素取代的苯甲過氧酸，例如3-氯-苯甲過氧酸，過氧化烷酸例如過氧化醋酸、烷基過氧化氫，例如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑，例如水，低級醇例如乙醇等，烴例如甲苯、酮例如2-丁酮，鹵化烴例如二氯甲烷及這些溶劑的混合物。
本發(fā)明的化合物中產(chǎn)生的堿性氮可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何試劑，包括例如低級烷基氯化物、二烷基硫酸鹽、長鏈鹵化物和芳烷基鹵化物按照本領(lǐng)域已知的步驟季銨化。
本發(fā)明的組合物可以以藥物制劑的形式用于哺乳動物，尤其是用于人類。
式(I)化合物，如本文指定的，及其他HIV-抑制劑或HIV抑制劑類可制劑成藥物制劑。如本文指定的式(I)化合物可制劑成一種或多種制劑，HIV抑制劑或抑制劑類也可制劑成一種或多種制劑，將它們混合制成產(chǎn)品?；蚩商峁┌绫疚闹兴付ǖ氖?I)化合物及HIV抑制劑或抑制劑類的組合制劑。所述制劑可采用單元劑量的形式，例如片劑或膠囊形式。藥物制劑可為有效劑量的至少一種式(I)化合物或有效劑量的至少一種HIV-抑制劑，或二者皆有，以及常規(guī)藥用無毒賦形劑和輔助劑。藥用制劑通常包含0.1至90％重量的式(I)化合物或另外的HIV-抑制劑或二者。藥用制劑可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按本身已知的方式制備。為此目的，可將活性成份與組分與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔助劑一起，且如果想要，與其它藥用活性化合物制成適于給藥的形式或劑型，然后其可作為人類用藥或獸醫(yī)用藥。
藥用制劑可以口服給藥、非腸道給藥例如靜脈內(nèi)、直腸、通過吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥方式根據(jù)個體情況，例如所治疾病的具體過程而定。優(yōu)選口服給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識熟知適于想要藥用制劑的輔助劑。除了溶劑以外，凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔助劑和其它活性化合物載體、抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、獲得貯存效益劑(agents for achievinga depot effect)或者色劑也都有用。
本發(fā)明還涉及(a)一種或多種本文中指明的式(I)化合物的任意亞組的化合物，和(b)一種或多種其它HIV-抑制劑的組合物。特別的組合物為其中式(I)化合屬于上下文指明的式(II)、(III)、(IV)的化合物的亞組或化合物(V)或(VI)的亞組的那些。其它特別的組合物為其中其它的HIV抑制劑或抑制劑類屬于下文中指明的任一HIV抑制劑的任意組的那些。
根據(jù)本發(fā)明的其它組合物為其中式(I)化合物屬于式(I)化合物任一亞組的，更優(yōu)選地為屬于屬于上下文指明的式(II)、(III)、(IV)的化合物的亞組或化合物(V)或(VI)的亞組的那些；和其他HIV抑制劑屬于下文指明的HIV抑制劑的任一亞組的那些。
可在本發(fā)明的組合物中使用的一組其它的HIV-抑制劑包含選自下述的HIV抑制劑例如粘合抑制劑、融合抑制劑、共受體粘合抑制劑、RT抑制劑、核苷RTIs、核苷酸RTIs、NNRTIs、RNAse H抑制劑、TAT抑制劑、整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、糖基化抑制劑、進入抑制劑(entry inhibitors)。
可在本發(fā)明的組合物中使用的另一組HIV-抑制劑包含選自下述的HIV抑制劑例如粘合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、蘇拉明(suramine)、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋體、D-肽ADS-J1；共受體粘合抑制劑，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制劑，例如膦甲酸和前藥；核苷RTIs、例如AZT、3TC、DDC、替諾福韋、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、DPC817；核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替諾福韋)；NNRTIs，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制劑，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制劑，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制劑，例如安潑那韋和福沙那韋、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS 186316、阿扎那韋、DPC 681、DPC 684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制劑，例如澳粟精胺、脫氧野尻霉素(deoxynojirimycine)；進入抑制劑CGP64222。
本發(fā)明的組合物可提供協(xié)同效果，以預防、實質(zhì)上降低或完全消除病毒感染和與其相關(guān)癥狀。
式(III)化合物組為具有下式的那些化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、消旋混合物、前藥、酯和代謝物 其中，R3a為硝基；R1a為氰基；R2a為C1-4烷基，其任選地被下述取代基取代NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；其中R4a為氫、C1-4烷基或被選自下述取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；R4b為氫、C1-4烷基或被選自下述的取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基。
式(III)化合物組為具有下式的那些化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、消旋混合物、前藥、酯和代謝物 其中R3a和R1a如上定義，和R2b為C1-4烷基，其任選地被下述取代基取代NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基；其中R4a為氫或C1-4烷基；R4b為氫或C1-4烷基。
式(V)化合物組為選自下述的那些化合物和其N-氧化物、鹽和可能的立體異構(gòu)體5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-異丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-乙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(2-嗎琳-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-甲基-1-(3-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(4-嗎琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-毗啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基1-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-IH-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-嗎琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈。
式(VI)化合物組為選自下述的那些化合物和其N-氧化物、鹽和可能的立體異構(gòu)體5-(2-嗎琳-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-IH-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(4-嗎琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-嗎琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈。
本發(fā)明的一個實施方案為組合物，包含(a)一種或多種式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組的化合物，如本文所指明的，尤其是式(II)、(III)、(IV)化合物亞組或(V)或(VI)組的化合物，包括N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、消旋混合物、前藥、酯和代謝物；和(b)一種或多種HIV抑制劑，選自(i)一種或多種融合抑制劑，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋體、D-肽ADS-J1、enfuvirtide(ENF)、GSK-873、140、PRO-542、SCH-417、690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；優(yōu)選的一種或多種融合抑制劑，例如PRO-542、SCH-417，690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；(ii)一種或多種核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddl、d4T、阿巴卡韋(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、D-D4FC(DPC817或ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；優(yōu)選一種或多種核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韋(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；(iii)核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替諾福韋)或替諾福韋地普諾爾(disoproxil)富馬酸鹽，優(yōu)選替諾福韋或替諾福韋地普諾爾富馬酸鹽；(iv)一種或多種NNRTIs，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(TMC278或R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-14272；或優(yōu)選一種或多種NNRTIs例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、TMC125、TMC278、TMC120、卡普韋林、DPC083、calanolide A；(v)一種或多種蛋白酶抑制劑，例如安潑那韋和福沙那韋、洛匹那韋、利托那韋(以及利托那韋和洛匹那韋的組合物，例如KaletraTM)、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、帕利那韋、BMS186316、阿扎那韋、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；尤其是一種或多種蛋白酶抑制劑，例如安潑那韋和福沙那韋、洛匹那韋、利托那韋(以及托那韋和洛匹那韋的組合物)、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、阿扎那韋、替拉那韋、TMC-114。
另一方面，本發(fā)明提供包含至少一種式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組的化合物，如本文指明的，特別地為式(II)、(III)、(IV)的化合物的亞組或組(V)或(VI)的化合物，包括N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、消旋混合物、前藥、酯和代謝物；和至少兩種不同的其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒抑制劑。
一個實施方案為入前段中所指明的組合物，其中所述的至少兩個不同的其它抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒抑制劑為(i)兩種核苷轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)；(ii)核苷(NRTIs)和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)；(iii)NRTI和NNRTI；(iv)NRTI和蛋白酶抑制劑(PI)；(v)兩種NRTIs和PI；(vi)NRTI和融合抑制劑。
前段中提及的組合物中的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs和融合抑制劑可選自前述提及的與包括組分(a)和(b)的組合物具體實例相關(guān)的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs和融合抑制劑(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的基團。
前文提及的組合物中特別感興趣的為包含具有式(III)或(IV)的化合物或?qū)儆诮M(V)或(VI)的化合物，如前指明的；和(1)融合抑制劑，選自enfuvirtide(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417、690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；(2)NNRTI，選自奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、TMC125、TMC278、TMC120、卡普韋林、DPC083、calanolide A；(3)NRTI，選自AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韋(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；(4)NtRTI，選自替諾福韋或替諾福韋地普諾爾(地普諾爾)富馬酸鹽；(5)PI，選自安潑那韋和福沙那韋、洛匹那韋、利托那韋(以及利托那韋和洛匹那韋的組合物)、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、阿扎那韋、替拉那韋、TMC-114；(6)如在(3)中的NRTI和在(5)中的PI；(7)兩種不同的如在(3)中的NRTIs；(8)如在(3)中的NRTI和如在(2)中的NNRTI；(9)兩種不同的如在(3)中的NRTIs和如在(2)中的NNRTI；
(10)兩種不同的如在(3)中的NRTIs和如在(5)中的PI；(11)如在(3)中的NRTI和如在(4)中的NtRTI；或(12)NRTI和如在(1)中的融合抑制劑。
本發(fā)明的一種類型的實施方案為本文中所述的但不包含3TC的那些組合物。
本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，包含(a)本發(fā)明的化合物，特別是如本文中定義的式(I)化合物，本文中定義的任一亞組的式(I)化合物，其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、消旋混合物、前藥、酯和代謝物，或本文中指明的任何亞組的化合物，和(b)另一種抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒化合物，作為組合制劑用于同時、分開或順次用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染例如HIV感染，尤其是用于治療具有多藥抗性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。
任何上述的組合物都可提供協(xié)同效果，以預防、實質(zhì)上降低或完全消除病毒感染和其相關(guān)的癥狀。
任何前文提及的組合物或產(chǎn)物可用于預防、抗擊或治療HIV感染和與HIV感染相關(guān)的疾病，例如獲得性免疫缺陷(AIDS)或AIDS相關(guān)復合癥(ARC)。因此，另一方面，提供處理哺乳動物，特別是人類中被HIV感染或有被HIV感染風險的方法，包括給藥所述哺乳動物本文所述的組合物或產(chǎn)品，尤其是給藥人類。
本發(fā)明的組合物也可以與免疫調(diào)節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人類-α干擾素抗體、IL-2、甲硫腦啡肽、干擾素α和納曲酮)，和抗體(例如戊雙脒異硫脲(pentamidine isothiorate))，細胞因子(例如Th2)，細胞因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子或趨化因子調(diào)節(jié)劑、趨化因子受體(例如CCR5、CXCR4)，調(diào)節(jié)劑化學因子受體或激素(例如生長激素)組合一起給藥來改善、抗擊或消除HIV感染和其癥狀。這種使用不同制劑的組合療法可以同時、順次或彼此獨立給藥。或者，這種組合物可作為單一制劑給藥，使得活性成分可同時或分別從制劑中釋放出來。
本發(fā)明的組合物也可與代謝調(diào)節(jié)劑一起，按照藥物用法給藥至個體。這些調(diào)節(jié)劑包括干擾細胞色素，例如細胞色素P450的代謝物。已知有許多細胞色素P450的同工酶，其之一為細胞色素P4503A4。利托那韋為經(jīng)過細胞色素P450代謝的調(diào)節(jié)劑實例。這樣的組合療法包含不同的制劑，可同時、順次或彼此獨立給藥?；蛘撸@種組合物可作為單一制劑給藥，使得活性成分可同時或分別從制劑中釋放出來。這樣的調(diào)節(jié)劑可以按相同或不同比例作為本發(fā)明的化合物給藥。優(yōu)選地，這樣的調(diào)節(jié)劑對式(I)化合物(調(diào)節(jié)劑式(I)化合物)的重量比為1∶1或較低，更優(yōu)選的比例為1∶3或較低，適宜的比例為1∶10或較低，更適宜地比例為1∶30或較低。
對于口服給藥形式而言，式(I)化合物和/或其它的HIV抑制劑或抑制劑類，即活性物質(zhì)，與適宜的添加劑例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并且通過常規(guī)方法制成適宜的給藥形式，例如片劑、包衣片、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。適宜的惰性載體的實例為樹膠ilute、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，該制劑可作為干性或濕性顆粒二者進行。適宜的油性賦形劑或溶劑，例如植物油或動物油，例如向日葵油或魚肝油。用于水性或油性溶液的適宜的溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙三醇也作為另外的輔助劑用于其它給藥形式。
對于皮下和靜脈給藥而言，活性化合物，如果想要，與常規(guī)物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或另外的輔助劑制成溶液、混懸劑或乳劑。活性物質(zhì)也可經(jīng)過冷凍干燥，所得到的凍干物可用于例如，制備注射劑或輸注劑。適宜的溶劑為，例如水、生理鹽水或醇類例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露糖溶液，或所提及的各種溶劑混合物。
以氣溶劑或噴霧劑形式給藥的適宜的藥用制劑為，例如活性物質(zhì)或其可生理學用鹽在可藥用溶劑例如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的溶液、混懸劑或乳劑。如果需要，制劑也可另外含有藥用輔助劑例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定及以及推進劑。這樣的制劑通?？砂瑵舛葹榧s0.1至50％，尤其是約0.3至3％重量的活性化合物。
為了增加藥物組合物中活性物質(zhì)的溶解性和/或穩(wěn)定性，其可有利地使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或醚或其衍生物。共溶劑例如醇也可改善藥物組合物中活性物質(zhì)的溶解性和/或穩(wěn)定性。由于活性物質(zhì)加成鹽增加的水溶性，它們顯然更適宜制備水性組合物。
適宜的環(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精(CDs)或醚或其混合醚，其中環(huán)糊精的脫水葡萄糖單元的一個或多個羥基基團被C1-6烷基，特別是甲基，乙基或異丙基，例如隨機甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥基-乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基C1-6烷基-羰基，特別是乙?；?；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，特別是2-乙?；趸Ｓ绕渲档米⒁獾淖鳛榻j合劑和/或增溶劑的為β-CD、隨機甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD；2-羥基乙基-γ-CD、2-羥基-丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特別地為2-羥基丙基-β-CD(2-HP-(3-CD)。
術(shù)語混合醚指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精基基團被不同的基團例如羥基丙基或羥基乙基醚化。
將活性物質(zhì)與環(huán)糊精或其衍生物一起制劑的有趣的方法已經(jīng)公開于EP-A-721,331中。盡管其中所描述的制劑包含抗真菌活性成分，將其用于制劑其它活性成分也同樣有趣。其中描述的制劑特別適于口服給藥，包含作為活性成分的抗真菌劑、作為增溶劑的足量的環(huán)糊精或其衍生物、作為批量液體載體(bulk liquid carrier)的酸性含水介質(zhì)和醇性共溶劑，其極大地簡化了組合物的制備。所述的制劑也可通過加入藥用甜味劑和/或調(diào)味荊而變得更加可口。
其它增強藥物組合物中活性物質(zhì)溶解性的方便方法說明于WO94/05263、WO98/42318、EP-A-499,299和WO97/44014，將其全部引入本文作為參考。
更特別地，活性物質(zhì)可制劑于藥物組合物中，其包含藥物有效量的由包括(a)式(I)化合物和(b)一種或多種可藥用水溶性聚合物的固體分散體所組成的顆粒。
術(shù)語“固體分散體”定義固體狀態(tài)的系統(tǒng)(與液體或氣體狀態(tài)相反)，其包含至少兩種成分，其中一種成分被分散而程度不等地平均分布于其它組分或組分類中。當所述成分的分散體為使得系統(tǒng)為化學或物理均勻或整體同質(zhì)性或由一個相所組成的，如熱力學定義的時，這樣的固體分散體被稱為“固體溶液”。固體溶液優(yōu)選為物理系統(tǒng)，因為其中的組分通常對給藥的有機體為易于生物可利用的。術(shù)語“固體分散體”也包含整體同質(zhì)性比固體溶液差的分散體。這樣的分散體并非整體為化學或物理性均勻的或包含超過一個相。
顆粒中的水溶性聚合物可方便地為具有當在20℃溶液時在2％水溶液中表觀粘度為1至100mPa.s的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。具有約0.8至約2.5的甲氧基取代度和約0.05至約3.0的羥丙基摩爾取代度的HPMC通常為水溶性的。甲氧基取代度指每個纖維素分子的脫水葡萄糖單元出現(xiàn)的甲基醚基團的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代度指與纖維素分子的每個脫水葡萄糖單元反應的氧化丙烯的平均摩爾數(shù)。
上文定義的顆粒可通過首先制備組分的固體分散體，然后將該分散體任選地磨碎或研磨而制備。
制備固體分散體的各種技術(shù)包括熔化-擠壓、噴霧干燥和溶液-蒸發(fā)，優(yōu)選溶化擠壓。
還可方便地將活性成分制劑成納米顆粒形式，其具有足以維持有效平均顆粒小于1000nm的量的表面調(diào)節(jié)劑，所述表面調(diào)節(jié)劑吸附在制劑表面。有用的表面調(diào)節(jié)劑被認為包括物理粘附在抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑表面，而非化學鍵合到抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑的那些。
優(yōu)選地，適宜的表面調(diào)節(jié)劑可選自已知的有機或無機藥物賦形劑。這樣的賦形劑包噢廓各種聚合物，低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面調(diào)節(jié)劑包括iluted c和陰離子表面活性劑。
制劑活性物質(zhì)的另一種有趣的方法涉及藥物組合物，其中本發(fā)明的組合物被摻入到親水性聚合物中，并且將該混合物作為包衣膜應用在許多小珠粒上，因而生成具有良好生物利用獨得組合物，其可方便地制備，并且其適于制備口服給藥藥物劑型。
所述的珠粒包含(a)中心、圓形的或球形的核，(b)親水性聚合物的包衣膜和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，和(c)密封-包衣的聚合物層。
珠粒中適宜用作核心的物質(zhì)是多方面的，只要所述物質(zhì)是可藥用的和具有適宜的尺寸且堅固。這類物質(zhì)的實例為聚合物，無機物、有機物和糖類及其衍生物。
給藥途徑可取決于患者的癥狀、共同給藥法等。
給藥的活性物質(zhì)例如式(I)化合物的劑量，取決于個體情況和，如常規(guī)適于為達到最佳效應的個體情況癥狀的情形。因此，其當然，取決于給藥頻率、各種情況中用于治療或預防而使用的化合物的效能和作用持續(xù)時間，而且取決于感染和癥狀的本質(zhì)和嚴重性，以及性別、年齡、共同給藥重量和治療的人或動物的個體反應，及治療是否為急性或預防性的。通常，在給藥約75kg體重患者的情況下，式(I)化合物的每日劑量為1mg至3g，優(yōu)選3mg至1g，更優(yōu)選5mg至0.5g。劑量可以按單獨劑量或分成幾個例如二、三或四個單獨劑量給藥。
試驗部分式(I)的化合物及其中間體的制備實施例圖示A1 化合物(f)和(g)的合成從市售1-乙?；?3-羥基吲哚(a)起始。中間體(a)與4-硝基苯胺的縮合反應是在回流條件下，在醋酸中進行，生成3-((4-硝基苯基)氨基)吲哚(b)(Valezheva等人；雜環(huán)化合物化學(英文翻譯)；14；1978；757，759，760；Khim.Geterotsikl.Soedin.；14；1978；939)。中間體(b)與三乙胺在回流甲醇中的脫酰作用和中間體(c)的甲酰化作用使用磷酰氯的二甲基甲酰胺溶液，產(chǎn)生中間體(d)(Ryabova，S.Yu.；Tugusheva，N.Z.；Alekseeva，L.M.；granik，V.g.；Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)；EN；30；7；1996；472-477；Khim.Farm.Zh.；RU；30；7；1996；42-46。中間體(d)與氰基醋酸乙酯在催化量三乙胺存在下進行Knoevenagel縮合反應，隨后在回流下在1，2-乙二醇中進行分子內(nèi)環(huán)化，生成化合物(1)(1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)(Ryabova，S.Yu.；Alekseeva，L.M.；Granik，B.g.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。使用甲基碘進行N-甲基化，生成化合物(2)(5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)。
更特別地，給含N-乙?；?3-羥基吲哚(a)(0.114mol，20g)的醋酸(150ml)混合物中加入4-硝基苯胺(1.5當量，0.171mol，23.65g)。將該組合物加熱回流5小時，冷卻至室溫。濾出橙色沉淀物，用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到中間體b[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.g.granik Pharmaceutical ChemisttyJoumal 1996，30，472-477](20.71g，產(chǎn)率＝62％，純度(LC)＞98％)。
將中間體b(0.070mol，20.71g)與甲醇(200ml)和三乙胺(3當量，0.210mol，21.27g)混合，混合物加熱回流4小時，冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)成干粉末。粗產(chǎn)物c[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.granikPharmaceutical Chemistry Journal 1996，30，472-477](純度(LC)＞95％)如此用于下一步驟中。
給冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(下文稱為DMF)(50ml)中逐滴加入磷酰氯(3當量，0.210mol，32.22g)，內(nèi)溫保持在＜10℃，將冷卻的混合物攪拌1小時。然后逐滴加入c的DMF溶液(100ml)，保持滴加過程中反應溫度＜10℃。移開冰浴，室溫攪拌反應混合物1.5小時。將混合物傾入冰水(1升)中，然后加熱在60℃過夜，冷卻至室溫。過濾分離沉淀物、連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到中間體d[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.g.granikPharmaceutical Chemistry Journal 1996，30，472-477](15.93g，產(chǎn)率＝81％，純度(LC)＞95％)。
給d(0.056mol，15.93g)的異丙醇(150ml)混合物中加入三乙胺(1.5當量，0.085mol，8.59g)和氰基醋酸乙酯(0.068mol，7.69g)?；旌衔锛訜峄亓?小時，冷卻至室溫，過濾，將殘余物連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到中間體e[S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva，B.g.granik Chemistry of Heterocyclic Compounds 2000，36，301-306](16.42g，產(chǎn)率＝78％，純度(LC)＞95％)。
將d(0.043mol，16.42g)的乙二醇(200ml)攪拌混懸液加熱回流2小時，冷卻至室溫。過濾分離沉淀物，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌。如下將粗沉淀物溶于溫的DMF(250ml)中而從DMF/水中結(jié)晶粗化合物1。將水(100ml)加至溫的溶液中，且將該溶液冷卻至室溫，使化合物1沉淀。過濾分離沉淀物，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物12(10.52g，產(chǎn)率＝73％，純度(LC)98％)。1H NMR(δ，DMSO-D6):6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，brs)。
給化合物1(6.05mmol，2.0g)的DMF(20ml)混合物中加入碳酸鉀(2當量，12.11mmol，1.674g)和甲基碘(1.5當量，9.08mmol，1.289g)，混合物加熱回流2小時。溫的混懸液進一步用DMF(40ml)稀釋。給溫的溶液中逐滴加入水(40ml)，將混合物冷卻至室溫，使化合物2結(jié)晶出來。過濾分離沉淀，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物2(2.085g，產(chǎn)率＝91％，純度(LC)＞98％)。1H NMR(δ，DMSO-D6):3.93(3H，s)，6.12(1H，d，J≈8Hz)，6.89(1H，t，J≈8Hz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，7.64(1H，d，J≈8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，s)實施例圖示A2 給氯化錫(II)二水合物(10當量，0.060mol，13.54g)的濃鹽酸(20ml)溶液中逐滴加入1的(0.006mol，2g)乙醇(50ml)的冷卻(0℃)溶液。在60℃加熱混合物4小時。溶液冷卻至室溫，加入水性飽和碳酸氫鈉，至pH＞7。過濾分離化合物54，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌(1.23g，產(chǎn)率＝68％(純度(LC)＞98％)。
將N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(10當量，3.33mmol，396mg)加入到化合物54(0.333mmol，100mg)的DMF(1ml)混合物中。
將反應混合物加熱回流1小時。冷卻后，反應混合物冷卻至室溫，用二異丙醚稀釋，攪拌1/2小時。過濾分離沉淀，用二異丙醚洗滌，得到化合物40(103mg，產(chǎn)率＝84％，純度(LC)＝96％)。
實施例圖示A4 給7(0.312mmol，107mg)的乙醇(1ml)攪拌溶液中，加入氯化錫(II)二水合物(3.5當量，1.09mmol，245mg)的濃鹽酸(0.4ml)溶液中，在60℃攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋，加入碳酸氫鈉，直到pH＞7。過濾分離沉淀。沉淀物用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到粗產(chǎn)物89，如此用于下一步驟中。
在90℃，將2，5-二甲氧基四氫呋喃(160mg，1.21mmol，2.9當量)的醋酸(2.5ml)溶液逐滴加入到胺89(132mg，0.42mmol)的醋酸(5ml)溶液中。在在90℃攪拌混合物5分鐘，冷卻至室溫。過濾出沉淀，用水洗滌。得到130mg褐色固體。粗產(chǎn)物進一步用制備HPLC純化，得到呈褐色固體的化合物59(63mg，產(chǎn)率＝41％，純度(LC)＝94％)。
實施例圖示A6 給胺89(104mg，0.33mmol)的吡啶(3ml)混合物中加入二甲酰肼(87mg，0.99mmol)，接著逐滴加入三甲基甲硅烷基氯(539mg，4.96mmol)和三乙胺(234mg，2.32mmol)。反應物在100℃加熱2.5小時，冷卻至室溫。將混合物濃縮，與甲苯共蒸發(fā)。得到的殘余物在甲醇中提取并過濾。濾液濃縮，得到110mg的黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備HPLC純化，得到呈亮黃色固體化合物61(50mg，產(chǎn)率＝41％)。
實施例圖示A7 方法A給化合物1(0.6mmol，0.200g)的DMF(15ml)攪拌溶液中加入碳酸鉀(3當量，1.8mmol，0.248g)和1-(2-氯乙基)-吡咯烷氫氯化物(1.5當量，0.9mmol，0.152g)，混合物加熱回流5小時。將混合物冷卻至室溫，加入水，過濾分離沉淀，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物13(0.192g，產(chǎn)率＝75％，純度(LC)＞95％)。
方法B在N2-氣壓和室溫下，給化合物1(6.1mmol，2.00g)的DMF(20ml)攪拌混合物中加入氫化鈉(13mmol，0.538g60％)。室溫下，攪拌反應混合物30分鐘，逐份加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(6.6mmol，1.13g)。將混合物在室溫下攪拌過夜。減壓下除去溶劑，加入水，用醋酸乙酯(3x)萃取水溶液。干燥有機相(MgSO4)，過濾并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物在硅石上純化(二氯甲烷/甲醇90/10)，得到化合物13(1.023g，產(chǎn)率＝40％(LC)，98％)。
實施例圖示A8 給化合物1(3mmol，1.00g)的DMF(25ml)混合物中加入氫化鈉(1.2當量，3.6mmol，172mg的50％NaH在礦物油中)，加熱混合物1小時，至50℃。將混合物冷卻至室溫，加入1-溴-3-氯丙烷(1.5當量，4.5mmol，0.702g)。室溫攪拌反應混合物過夜。包含中間體f的反應混合物如此用于下一步驟中。
將吡咯烷(1.5當量，0.909mmol，0.065g)加入到5ml包含中間體f(0.606mmol)的前述步驟的反應混合物，在70℃加熱混合物5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水沉淀，連續(xù)用異丙醇和二異丙醇洗滌。通過制備HPLC純化，得到化合物24(0.040g，產(chǎn)率＝15％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示A9 給化合物1(2mmol，0.660g)的DMF(7.5ml)攪拌混合物中加入碳酸鉀(6mmol，0.828g)和叔-丁基-2-溴醋酸酯(2當量，4mmol，0.776g)，將該混合物加熱回流1小時。化合物125未經(jīng)分離，而直接用于下一步驟中。
給化合物125的粗反應混合物中加入12N鹽酸，直至pH＝0-1。該混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，用水沉淀。過濾分離沉淀，連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物19(0.495g，產(chǎn)率＝64％，純度＞98％)。
給化合物19(0.13mmol，0.0050g)的DMF(4ml)混合物中加入1，1’-羰基二咪唑，室溫攪拌混合物2小時。加入1-甲基哌嗪，室溫攪拌混合物過夜?；衔?0為在加入水時沉淀出的，過濾分離產(chǎn)物。沉淀物連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到20(0.039g，產(chǎn)率＝63％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示A10 給化合物1(2.90mmol，1.00g)的乙醇(20ml)混合物中加入加入羥胺氫氯化物(5當量，14.52mmol，1.01g)和碳酸鉀(6當量，17.43mmol，2.408g)。將該混合物加熱回流24小時。冷卻至室溫，過濾分離沉淀，連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物70(0.933g，產(chǎn)率＝81％，純度(LC)＝94％)。
給化合物70(0.265mmol，0.100g)的吡啶(15ml)混合物加入三氟醋酸酐(1.2當量，0.318mmol，0.038g)和三乙胺(1.5當量，0.400mmol，0.040g)，混合物加熱回流12小時。
真空除去溶劑，用色譜法于硅膠上以二氯甲烷/甲醇(95/5)來純化，得到化合物72(0.044g，產(chǎn)率＝33％，純度(LC)＝91％)。
實施例圖示A11 給化合物70(0.265mmol，0.100g)的乙腈(15ml)攪拌混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(0.318mmol，0.052g)，混合物加熱回流過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取(3×30ml)。含水層蒸發(fā)后，得到化合物63(0.058g，產(chǎn)率＝45％，純度＝83％)。
實施例圖示A12 給化合物70(0.265mmol，0.100g)的乙腈(15ml)攪拌混合物中加入1，1’-硫代羰基二咪唑(0.318mmol，0.057g)和1，8-重氮二環(huán)[5.4.0]十一7-烯(0.318mmol，0.048g)，在80℃將混合物加熱1小時。減壓除去溶劑，加入水，用IN鹽酸酸化混合物至pH＝1。過濾沉淀，連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚洗滌。將沉淀物從DMF/水中再結(jié)晶，過濾分離結(jié)晶物，連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物73(0.063g，產(chǎn)率＝54％，純度(LC)＝96％)。
實施例圖示A13 給中間體d(7.43mmol，2.091g)的甲醇(50ml)混合物中加入二甲基丙二酸酯(1.2當量，8.92mmol，1.179g)和哌啶(catalytic)，混合物加熱回流5小時。濾出沉淀物，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到得到化合物74(1.53g，產(chǎn)率＝54％，純度(LC)＝95％)。
給化合物74(3.48mmol，1.265g)的DMF(35ml)混合物中加入甲基碘(1.5當量，5.22mmol，0.741g)和碳酸鉀(2當量，6.963mmol，0.962g)。將混合物加熱至100℃達2小時，冷卻至室溫，加入水時形成沉淀。濾出沉淀物，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物75(1.213g，產(chǎn)率＝92％，純度(LC)＝98％)。
給化合物75(0.53mmol，0.200g)的DMF(5ml)混合物中加入甲醇鈉(2當量，1.06mmol，0.057g)的甲醇溶液(2ml)和和甲酰胺(10當量，5.30mmol，0.239g)，且將混合物加熱至100℃達1小時。反應物冷卻至室溫，加入水時形成沉淀。濾出沉淀物，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物76(0.150g，產(chǎn)率＝78％，純度(LC)97％)。
將氫氧化鉀(1.10mmol，0.062g)的水溶液(3ml)加入化合物74的甲醇(7ml)攪拌溶液中，將混合物加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫，用2N鹽酸酸化，直到產(chǎn)物沉淀。過濾分離沉淀，在50℃真空干燥過夜，得到化合物77(0.110g，產(chǎn)率＝40％，純度(LC)＞98％)。
實施例圖示A14 將化合物1(0.303mmol，100mg)溶于DMF(2ml)中。疊氮化納(15當量，4.545mmol，294mg)和氯化銨(15當量，4.545mmol，240mg)以等量份于6天期間加入，同時在125℃攪拌反應混合物。將反應混合物冷卻至室溫，傾入水中(30ml)，室溫攪拌1/2小時。過濾分離沉淀物。沉淀物用水洗滌。從乙腈/丙酮重結(jié)晶，得到化合物69(23mg，產(chǎn)率＝20％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示A15 給中間體d(1.00mmol，0.281g)的THF(10ml)混合物中，加入叔丁醇鉀(1.10當量，1.10mmol，0.123g)和3-吡啶基醋酸乙酯(1.00當量，1.00mmol，0.165g)?；旌衔飻嚢瑁⒃?0℃加熱過夜。將反應混合物濃縮。殘余物溶解在醋酸乙酯中，用水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)至干。用制備HPLC純化殘余物，得到化合物64(0.008g，產(chǎn)率＝2％，純度(LC)＞50％)。
實施例圖示B1 給N-乙?；?3-羥基吲哚(0.057mol，10.00g)的甲苯(100ml)混合物中，加入4-溴苯胺(1.1當量，0.063mol，10.80g)和催化量的對-甲苯磺酸。反應混合物加熱回流4小時，并共沸除水。當冷卻至室溫時，中間體g結(jié)晶出來。過濾分離沉淀物，用甲苯洗滌，得到中間體g(9.60g，產(chǎn)率＝51％，純度(LC)＞95％)。
將g(0.056mol，18.53g)的氯乙酰氯(85ml)混合物加熱回流15分鐘。減壓下濃縮反應混合物。將異丙醇(50ml)加入到殘余物中，反應混合物加熱回流10分鐘。冷卻反應混合物，濾出沉淀物，用異丙醇洗滌，得到中間體h(17.00g，產(chǎn)率＝74％，純度(LC)＝95％)。
給中間體h(0.0419mol，17.00g)的甲醇(170ml)混合物中，加入三乙胺(1.2當量，0.0503mol，5.09g)。反應混合物加熱回流1小時。濾出冷卻的反應混合物。用二乙醚洗滌沉淀物，得到中間體i(13.41g，產(chǎn)率＝88％，純度(LC)＝95％)。
在第一反應容器中，將氰化鉀(2.50當量，0.0965mol，6.28g)加入到中間體i(0.0386mol，14.03g)的DMF(140ml)溶液中。反應物加熱回流3小時，冷卻至室溫。在第二個反應容器中，將無水DMF(45ml)冷卻至0℃。保持在＜10℃的內(nèi)溫下，逐滴加入磷酰氯(2.5當量，0.0965mol，14.8g)，將反應混合物在0℃再攪拌1/2小時。然后，將第一反應容器的內(nèi)容物逐滴加入到第二反應容器中攪拌的POCl3-DMF絡合物中，同時保持溫度＜10℃。室溫攪拌反應混合物過夜，傾入水中(860ml)，在70℃攪拌6小時。濾出冷卻的反應混合物。用異丙醇和二異丙醚洗滌沉淀物，得到化合物38(12.18g，產(chǎn)率＝87％，純度(LC)＞95％)。
將N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(10當量，0.233mol，27.72g)加入到化合物38(0.0233mol，8.49g)的DMF(85ml)溶液中。反應混合物加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾入水中(500ml)且攪拌1/2小時。過濾分離沉淀物，用水和二異丙醚洗滌，得到化合物39(4.54g，產(chǎn)率＝51％，純度(LC)＝95％)。1H NMR(δ，DMSO-D6):3.92(3H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，t，J＝8Hz)，7.44(1H，t，J＝8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，8.6Hz)，8.95(1H，s)。
實施例圖示B2 將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.1當量，0.026mmol，24mg)加入到置于密封管的三(叔-丁基)膦的甲苯(0.24當量，0.0635mmol，0.4M，159μl)溶液中。加入無水THF(3ml)，在室溫下，將反應混合物在氮氣中攪拌10分鐘。在第二個密封管，混合化合物39(0.264mmol，100mg)、3-呋喃基硼酸(2當量，0.53mmol，59mg)和氟化鉀(3.3當量，0.87mmol，51mg)，并用注射器將來自第一密封管的溶液加入到該經(jīng)過攪拌的混懸液中。在室溫下，將反應混合物在氮氣中攪拌2天。反應混合物置于decalite上過濾，用二氯甲烷(100ml)洗滌decalite。真空中濃縮合并的濾液，得到暗褐色油。將該殘余物溶解在DMF(2ml)中，傾入水中(20ml)，室溫攪拌1/2小時。過濾分離沉淀物，用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，進一步通過制備HPLC純化，得到化合物58(25mg，產(chǎn)率＝26％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示C1
給N-乙酰基-3-羥基吲哚(85.624mmol，15g)的醋酸(150ml)混合物中加入4-氨基芐腈(1.5當量，0.128mol，15.17g)，混合物加熱回流4小時。將反應混合物在冰上冷卻1小時，使反應產(chǎn)物結(jié)晶。濾出沉淀物，連續(xù)用異丙醇和二異丙醚洗滌，得到呈白色粉末的中間體j(9.24g，產(chǎn)率＝58％，純度(LC)98％)。
給中間體j(0.053mol，14.7g)的醋酸酐(150ml)混合物中，加入催化量的二甲氨基吡啶，混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑，得到包含中間體k的黑色焦油。粗反應混合物如此用于下一步中。
將中間體k的粗混合物溶于DMF(200ml)中，在冰浴上冷卻。將預混合的磷酰氯(5當量，0.31mol，30ml)和DMF(50ml)溶液(使用冷卻)逐滴加入至攪拌的反應混合物中，在0℃持續(xù)攪拌反應混合物數(shù)小時。然后，將反應內(nèi)容物傾入冰水中(1.5L)，加熱回流過夜。使混合物冷卻至室溫，過濾，連續(xù)用水、異丙醇、二異丙醚洗滌，得到呈黑色結(jié)晶的化合物93(12.4g，產(chǎn)率＝81％(兩步)，純度(LC)＞98％)。
給化合物93(0.043mol，12.4g)的DMF(120ml)混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(5當量，0.217mol，29ml)，混合物加熱回流。3小時后，加入另一部分的N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(5當量，0.217mol，29ml)，反應混合物加熱回流過夜。將反應混合物傾入水(800ml)和醋酸(10ml)的混合物中，攪拌1小時，得到黑色沉淀。濾出沉淀物，連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到呈黑色粉末的化合物96(8.20g，產(chǎn)率＝63％，純度(LC)＞98％)。1H NMR(δ，DMSO-D6):3.90(3H，s)，6.06(1H，d，J≈8Hz)，6.61(1H，d，J＝9.60Hz)，6.85(1H，t，J≈8Hz Hz)，7.31(1H，t，J≈8Hz)，7.58(1H，d，J≈8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15-＞8.19(3H，m)。
實施例圖示C2 給96(40.758mmol，12.2g)的乙醇(130ml)攪拌溶液中加入羥胺氫氯化物(5當量，0.143mol，9.91g)和碳酸鉀(6當量，0.171mol，23.6g)，在70℃加熱混合物過夜。減壓除去溶劑。用二氯甲烷(250ml)和水(11)提取殘余物，劇烈攪拌1小時。濾出混合物，用水、異丙醇和二異丙醚洗滌沉淀物，得到呈黑色粉末的化合物97(5.68g，產(chǎn)率＝60％，純度(LC)＝90％)。
給化合物97(0.0003mol，100mg)的吡啶(2ml)攪拌溶液中，加入乙酰氯(1.2當量，0.00036mol，28mg)，反應混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑。用二氯甲烷(25ml)提取殘余物，用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，減壓除去溶劑。通過閃式色譜純化產(chǎn)物(洗脫液二氯甲烷/甲醇9/1)，得到呈橙色結(jié)晶的化合物103。
實施例圖示C3
給化合物97(0.3mmol，100mg)的乙腈(5ml)混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(1.2當量，0.36mmol，0.060g)，加熱(80℃)攪拌6小時。減壓除去溶劑，用二氯甲烷(25ml)和鹽水(25ml)提取殘余物，劇烈攪拌30分鐘。將溶劑混合物過濾，得到化合物83(0.067g，產(chǎn)率＝62％，純度(LC)＞98％)。
給包含化合物83(0.1g，0.279mmol)的燒瓶裝配CaCl2管。將磷酰氯(3ml)逐滴加入，混合物加熱回流過夜。將反應混合物傾入冰水(150ml)中，攪拌1小時。過濾混合物，用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物126(0.080g，產(chǎn)率＝71％，純度(LC)＝93％)。
給化合物126(0.090g，0.239mmol)的乙腈(4ml)攪拌溶液中加入甲基胺40％的水溶液(10當量，2.390mmol，269mg)，室溫攪拌反應混合物2小時。減壓除去溶劑，得到化合物120(0.091g，產(chǎn)率＝99％，純度＞95％)。
實施例圖示C4 給化合物83(0.279mmol，0.100g)和碳酸鉀(2當量，0.519mmol，0.071g)的DMF(5ml)混合物中逐滴加入甲基碘(2當量，0.519mmol，0.074g)的DMF(5ml)溶液。室溫攪拌反應混合物5小時。減壓除去溶劑，將殘余物與水(100ml)混合，劇烈攪拌1小時。濾出沉淀物，用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物117(0.072g，產(chǎn)率＝74％，純度(LC)＝90％)。
實施例圖示C5 在甲酸(2.5ml)中，將化合物97(0.100g，0.3mmol)加熱回流1小時。然后，減壓蒸除溶劑。產(chǎn)物用閃式色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇9/1)，得到化合物82(0.022g，產(chǎn)率＝16％，純度(LC)＝77％)。
實施例圖示C6 給化合物97(0.200g，0.6mmol)和三乙胺(1.5當量，0.9mmol，0.091g)的THF(3ml)混合物中逐滴加入乙基草酰氯(1.2當量，0.72mmol，0.1g)的THF(1ml)溶液。室溫下，攪拌混合物1.5小時。然后，在氬氣下，加入四丁基銨氟(0.3當量，0.18mmol，0.048g)，混合物攪拌過夜。用醋酸乙酯(40ml)稀釋反應混合物，用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑。從醋酸乙酯/己烷中重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到呈黃色粉末的化合物119(0.006g，產(chǎn)率＝2％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示C7 給化合物97(0.1g，0.3mmol)的乙腈(3ml)混合物中，加入1，1’-硫代羰基二咪唑(1.2當量，0.36mmol，0.064g)和1，8-疊氮二環(huán)-[5.4.0]十一7-烯(1.2當量，0.36mmol，0.055g)，將混合物加熱回流1小時。減壓除去溶劑，殘余物用水、異丙醇、二異丙醚稀釋，得到化合物118(0.081g，產(chǎn)率＝72％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示C8 將化合物96(0.175mmol，50mg)溶于DMF(2ml)中。將疊氮化納(10.4當量，1.848mmol，120mg)和氯化銨(11.6當量，2.036mmol，108mg)分成10等份，在50小時內(nèi)加入，同時在125℃加熱反應混合物。將反應混合物冷卻至室溫。然后，傾入冰水(30ml)中。用1N鹽酸酸化反應混合物，室溫攪拌1小時。過濾分離沉淀物。用水、異丙醇和二異丙醚稀釋沉淀物。
通過制備HPLC純化沉淀物，得到化合物95(1mg，產(chǎn)率＝2％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示C9 給化合物96(0.0083mol，2.5g)的二氯甲烷(50ml)混合物中加入N-溴琥珀酰亞胺(1當量，0.0083mol，1.48g)，室溫攪拌混合物4小時。減壓除去溶劑。將反應混合物溶于DMF(30ml)中，通過加入水(150ml)來沉淀。過濾沉淀物，用水、異丙醇和二異丙醚洗滌，得到化合物127(2.59g，產(chǎn)率＝74％，純度(LC)＝91％)。
給化合物127(0.50mmol，0.190g)的甲苯(3ml)、乙醇(1ml)和水(5滴)混合物中加入碳酸鉀(1.20當量，0.60mmol，0.083g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.10當量，0.05mmol，0.058g)和2-呋喃基硼酸(1.20當量，0.60mmol，0.067g)。攪拌混合物，在100℃加熱過夜。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶于醋酸乙酯中，用水稀釋。有機相用MgSO4干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。通過色譜法使用硅膠純化殘余物，得到化合物88(產(chǎn)率＝54％，純度＝90％)。
實施例圖示C10 給化合物96(0.3344mmol，0.100g)的乙醇(9ml)和水(1ml)混合物中加入氫氧化鉀(1當量，0.3344mmol，0.019g)。將反應混合物加熱回流過夜，減壓除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水稀釋，用硫酸鎂干燥，過濾。減壓除去溶劑，得到化合物98(0.055g，產(chǎn)率＝52％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示C11 給化合物96(1.670mmol，0.5g)的乙醇(5ml)溶液中加入氫氧化鈉50％的水溶液(0.5ml)，混合物加熱回流過夜。用水稀釋反應混合物，加入IN鹽酸直到pH＝2使99沉淀。濾出沉淀物，用水洗滌，在50℃的真空干燥箱中干燥，得到呈褐色粉末的化合物99(0.46g，產(chǎn)率＝87％，純度(LC)＞95％)。
給化合物99(0.628mmol，0.200g)的二氯甲烷(7ml)混合物中，在24小時內(nèi)將亞硫酰(二)氯(3ml)分為三份加入，并加熱回流混合物。減壓除去溶劑，將殘留物溶解于乙醇(5ml)中。給該攪拌溶液中加入氫氧化鈉50％的水溶液(1ml)，室溫攪拌混合物1小時。用水稀釋反應混合物，加入IN鹽酸直至pH＝2使化合物87沉淀。濾除沉淀物，用水洗滌，在50℃的真空干燥箱干燥，得到呈褐色粉末的87(0.033g，產(chǎn)率＝12％，純度(LC)＝87％)。
實施例圖示C12 給用鹽酸飽和的、強烈攪拌的DMF(25ml)溶液中加入96(1g，3.34mmol)和硫代乙酰胺(2當量，0.502g，6.7mmol)。在60℃攪拌混合物12小時。將混合物緩慢加入到飽和的KHCO3水溶液中(50ml)。用醋酸乙酯(3×20ml)萃取水溶液，將合并的餾分干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)，得到呈固體的化合物128(500mg，45％)。
給硫代酰胺128(170mg，0.5mmol)的乙醇(20ml)攪拌溶液中，加入溴丙酮酸(1.2當量，103mg，0.6mmol)。將混合物加熱回流3小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，通過制備HPLC純化，得到呈固體的化合物81(20mg，產(chǎn)率＝11％)。
實施例圖示D1 給化合物91(25mmol，83mg)的DMF(1ml)攪拌溶液中加入2N NaOH(2ml)，在100℃加熱混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH＝1，使白色粉末沉淀。過濾分離粉末，連續(xù)用水、異丙醇和二異丙醚稀釋，得到94(67mg，產(chǎn)率＝88％，純度(LC)＞97％)。
給化合物94(0.329mmol，100mg)的無水DMF(2ml)混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(1.2當量，0.395mmol，64mg)。室溫攪拌反應混合物1小時。然后，加入40％二甲基胺的水溶液(1ml)，室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物濃縮，通過制備HPLC純化殘余物，得到化合物79(11mg，產(chǎn)率＝10％，純度(LC)＝88％)。
實施例圖示E1 給3-乙?；胚?(0.157mol，25.0g)的DMF(200ml)混合物中加入碳酸鉀(1.05當量，0.165mol，22.8g)和甲基碘(1.1當量，0.173mol，24.5g)。室溫攪拌混合物過夜。給混合物中加入碳酸鉀(2.1當量，0.330mol，45.6g)和甲基碘(2.2當量，0.346mol，49.0g)，室溫攪拌混合物3小時。減壓濃縮混合物至原始體積的1/5th。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌。有機相用MgSO4干燥，真空濃縮，得到中間體m(純度(LC)＝90％)。粗產(chǎn)物不需要進一步純化而用于下一步。
給中間體m(0.312mol，54.0g)的乙醇(150ml)和水(100ml)混合物中加入醋酸、鈉鹽(2.4當量，0.748mol，61.0g)和羥胺氫氯化物(3當量，0.935mol，65.0g)。攪拌混合物，加熱回流2.5小時。將混合物冷卻至室溫。將反應混合物傾入水中(750ml)。過濾分離沉淀物，用水洗滌。將粗沉淀物溶于THF(200ml)和甲苯(50ml)中，將混合物蒸發(fā)至干燥(2x)，得到中間體n(純度(LC)＝80％)。粗產(chǎn)物如此用于下一步。
將中間體n(0.312mol，58.7g)溶于醋酸(300ml)中。攪拌混合物，加熱回流2小時。真空濃縮混合物。加入甲苯(100ml)，蒸發(fā)至干(2x)。從乙醇(400ml)中溶解得到粗中間體p(31.0g，純度(LC)＝90％)。在乙醇(300ml)中重結(jié)晶，得到呈褐色結(jié)晶的p[C.Papamicael，g.Queguiner，J.Bourguignon，g.Dupas Tetrahedron2001，57，5385-5391](29.4g，產(chǎn)率＝50％，純度(LC)＞98％)。
給冷卻的(0℃)無水DMF(40ml)中逐滴加入磷酰氯(2.5當量，0.199mol，30.6g)，在0℃攪拌反應混合物0.5小時。然后加入p(0.080mol，15.0g)的DMF(160ml)溶液。移除冷浴，溫熱反應混合物至室溫過夜。將反應混合物傾入冰水(21)中，攪拌0.5小時。過濾分離褐色沉淀物，用水稀釋。在露天干燥沉淀物24小時，得到呈褐色粉末的中間體q(6.10g，產(chǎn)率＝35％，純度(LC)＝95％)。
在大氣壓下，氫化中間體q(0.005mol，1.13g)、Pd/C-催化劑(10％，0.50g)和三乙胺(6.8當量，0.036mol，3.60g)的THF(200ml)混合物2小時。過濾除去催化劑。蒸發(fā)濾液，得到呈褐色的粉末r(0.88g，產(chǎn)率＝92％，純度(LC)＞95％)。
給中間體r(0.005mol，0.880g)和乙醇(5ml)的混合物中加入3-氯過氧苯甲酸(70-75％，1.2當量，0.006mol，1.43g)。反應混合物加熱回流2小時。加入吡啶(0.5當量，0.002mol，0.190g)，混合物加熱回流0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)至干。將殘余物與醋酸酐(10ml)混合，加熱回流4小時，蒸發(fā)至干。將殘余物溶于2N氫氧化鉀(50ml)中，攪拌1小時。通過加入濃鹽酸調(diào)節(jié)反應混合物的pH至1。過濾分離褐色沉淀物。用飽和碳酸氫鈉溶液(2×10ml)、水、異丙醇和二異丙醚洗滌沉淀物，得到呈褐色粉末的中間體s(0.680g，產(chǎn)率＝71％，純度(LC)＞95％)。
在加塞的燒瓶中，在80℃加熱s(0.001mol，0.2g)、醋酸銅(II)(2當量，0.002mol，0.366g)、4-乙?；交鹚?2當量，0.002mol，0.328g)和粉狀分子篩( )的DMF/吡啶(9/1)(3ml)混合物過夜。
過濾除去分子篩，用乙腈洗滌。減壓下蒸發(fā)合并的濾液，通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物，得到化合物122(0.066g，yield＝21％，純度(LC)＞95％)。
實施例圖示E2 給化合物122(0.316mmol，0.100g)的乙腈(10ml)混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(5當量，1.581mmol，0.1883g)，該混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑，粗殘余物t如此用于下一步中。
給中間體t的醋酸(3ml)的粗混合物中加入羥胺氫氯化物(4當量，1.077mmol，0.0748g)和醋酸鈉鹽(3當量，0.8077mmol，0.0662g)。加熱(70℃)混合物過夜，減壓蒸除溶劑。使用制備HPLC純化產(chǎn)品，得到化合物123(0.021g，產(chǎn)率＝23％，純度(LC)＝91％)。
實施例圖示F1 在氮氣壓下，給氫化鈉(50％在礦物油中，2.2當量，44mmol，2.11g)的四氫呋喃(30ml)的冷卻(-78℃)攪拌混懸液中，逐滴加入中間體u(20mmol，3.5g)的四氫呋喃(50ml)溶液，且保持反應在-78℃30分鐘。在-78℃于15分鐘期間，逐滴加入乙氧基-亞甲基氰基醋酸乙酯(1.1當量，2.2mmol，3.72g)的四氫呋喃(30ml)溶液。在-78℃保持反應1小時。移除冷浴，溫熱混合物至室溫過夜。將反應混合物傾入冰水(400ml)中，用濃鹽酸酸化至pH＝1。過濾綠色沉淀，露天干燥過夜，得到中間體v[J.Y.Mérour，S.Pir_elle J.HeterocyclicChem.1991，28，1869-1873](4.7g，產(chǎn)率＝92％，純度(LC)＞95％)。
在醋酸(2ml)中，加熱回流中間體v(0.195mmol，50mg)和4-甲氧基苯胺(1.5當量，0.293mmol，36mg)1小時，冷卻至室溫。過濾分離黃色沉淀，用異丙醇和二異丙醚洗滌得到化合物90(28mg，產(chǎn)率＝33％，純度(LC)＝97％)。
下表列出了類似于上述合成圖示中的一種制備的本發(fā)明的化合物。
表2
表3
表4
表5
HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的體外抑制作用該測定是采用TRK 1022(Amersham Life Sciences)工具組進行的，根據(jù)制造商的指示對工具組稍加改變。將化合物在1/4步驟中稀釋于100％DMSO中，接著轉(zhuǎn)移至介質(zhì)A(稀釋1/50；介質(zhì)ARPMI1640+10％Fetal Clone II+慶大霉素(Gentamycin)20mg/L)中。將25μl的化合物(在2％DMSO的介質(zhì)A)或25μl2％DMSO的介質(zhì)A加入孔中。給每個孔中加入25.5μl的母體混合物(母體混合物5μl引物(primer)/模板珠粒(template beads)、10μl試驗緩沖液、0.5μl示蹤劑(3H-TTP)、5μlHIV RT酶溶液，使每50μl反應物中最終酶活性為15mU、5μl介質(zhì)A)。密封培養(yǎng)皿，標記為放射活性，在37℃培養(yǎng)4小時。隨后，將100μl的終止溶液加入每個孔中(除了R1)。在TopCount中計數(shù)放射性。
化合物2抑制體外的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，因此，不需要為了抑制逆轉(zhuǎn)錄酶而轉(zhuǎn)化成活性代謝物。
抗病毒分析在細胞測定中檢測本發(fā)明化合物的抗病毒活性。該測定證實這些化合物具有潛在地對抗野生型試驗室HIV菌株(HIV-1菌株LAI)的活性。細胞測定根據(jù)下述步驟進行在存在各種不同濃度的抑制劑下，將HIV-或模擬感染的MT4細胞培養(yǎng)5天。培養(yǎng)期結(jié)束時，控制培養(yǎng)基中，復制型病毒在沒有存在任何抑制劑下，殺死所有HIV-感染的細胞。通過檢測MTT的濃度來確定細胞活性，MTT為黃色水溶性四唑鹽染料，其僅在活細胞的線粒體中轉(zhuǎn)變成紫色的水不溶性甲。當生成的甲 結(jié)晶與異丙醇溶解時，在540nm檢測溶液的吸光率。該值與完成5天培養(yǎng)后存留在培養(yǎng)基中的活細胞數(shù)目直接吻合(correlate)。在被病毒感染的細胞上檢測化合物的抑制活性，以EC50和EC90表示。這些值分別代表需要保護50％和90％細胞免于病毒的致細胞病變作用的化合物的量。在模擬感染細胞上測定化合物的毒性，以CC50表示，其代表抑制50％細胞生長需要的化合物的濃度。選擇性指數(shù)(SI)(比率CC50/EC50)為抑制劑抗HIV活性的選擇性指示。無論在任何情況下，結(jié)果僅用例如pEC50或pCC50值來紀錄，結(jié)果分別表示為EC50或CC50結(jié)果的負對數(shù)。
因為藥物抗性HIV菌株的出現(xiàn)，也進行測試本發(fā)明的化合物對抗臨床分離有多種突變種的HIV菌株的潛力(表1和7)。這些突變種伴有對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗藥性，導致出現(xiàn)對目前市售的藥物例如AZT、去羥肌苷奈韋拉平、拉米夫定和zalcibatine顯示出不同程度的顯型交叉抗藥性的病毒。
結(jié)果測定EC50，作為本發(fā)明化合物的光譜活性的測量。表6顯示了以pEC50表示的個別化合物的抗病毒試驗結(jié)果。抗性倍數(shù)趨近最近的整數(shù)在括號中提及。
如該表中可看到的，本發(fā)明的化合物可有效地抑制大量突變種菌種A行pEC50值趨向突變種A，B行pEC50趨向突變種B，C行pEC50趨向突變種C，D行pEC50趨向突變種D，E行pEC50趨向突變種E，F(xiàn)行pEC50趨向突變種F，G行pEC50趨向突變種G，H行pEC50趨向突變種G，H行pEC50趨向突變種H，I行pEC50趨向突變種I，J行pEC50趨向突變種J，K行pEC50趨向突變種K，HIV-2行pEC50趨向突變種HIV-2，SIV(猴免疫缺陷病毒)行pEC50趨向突變種SIV，WT行抗野生型HIV-LAI菌株的pEC50。毒性(Tox)以pCC50值來表示，使用模擬轉(zhuǎn)移感染的細胞測定。ND指沒有測定。
表6.毒性試驗與抗藥性試驗的結(jié)果
為了比較的目的，如在WO 02/055520中提及的2-(二甲氨基)-4，5-二氫-5-甲基-1-(4-硝基苯基)-4-(2-氧丙基)-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈對野生型HIV病毒的pEC50為5.5，表示本發(fā)明化合物增加的潛力介于大約1與2個對數(shù)單元范圍內(nèi)。
也已經(jīng)測試了本申請中其它例證化合物的抗病毒活性。就它們抗抑制野生型HIV-LAI菌株的能力，編號5、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、21、23、25、26、27、28、29、32、35、43、67、68、71和72的化合物具有低于1μM的EC50值。編號為3、6、10、19、20、22、24、30、31、33、34、36、38、39、40、41、42、46、47、48、49、51、52、53、56、62、66、69、70、73、76、81、82、84、85、86、87、93、94、96、97、98、99、102、103、106、109、110、111、114、115和117的化合物具有1μM至32μM的EC50值。編號為37、44、45、50、57、58、63、79、80、83、89、90、91、92、95、100、101、104、105、108、112、113、118、119和120的化合物具有高于32μM的EC50值。
制劑含有化合物2A的膠囊如前述試驗部分和在表中描述的，化合物2的化合物溶于有機溶劑例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，優(yōu)選乙醇和二氯甲烷的混合物中。將聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯(PVP-VA)或羥丙甲基纖維素(HPMC)的共聚物，典型地為5mPa.s的，溶于有機溶劑例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。適宜地，將聚合物溶于乙醇中。將聚合物和化合物溶液混合，隨后噴霧干燥?；衔?聚合物的比率選自1/1至1/6。中間體的范圍為1/1.5至1/3。適宜的比例為1/6。隨后，將固體分散體噴霧干燥的粉末填充入給藥膠囊中。根據(jù)使用的膠囊粒徑，一個膠囊的藥物裝載量為50至100mg。
含有TMC278和化合物2的膠囊通過重復前述的步驟，但加入TMC278，得到化合物2與TMC278組合的膠囊制劑。
含有AZT和化合物2的膠囊通過重復前述的步驟，但加入AZT，得到化合物2與AZT組合的膠囊制劑。
含有替諾福韋和化合物2的膠囊通過重復前述的步驟，但加入AZT，得到化合物2與替諾福韋組合的膠囊制劑。
含有化合物2的膜包衣片片核的制備將100g的化合物2,570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用包含5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮的約200ml水溶液濕潤。將濕粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。全部充分混合，壓制成片，得到10.000片，每片包含10mg活性成分。
包衣給10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml的二氯甲烷中。將后者溶液加之前者中，然后，加入2.5g的十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的有色混懸液，將整體均質(zhì)化。在包衣裝置中用如此得到混合物包衣片核。
含有TMC278和化合物2的片劑通過重復前述的步驟，但加入TMC278至片劑混合物中，得到化合物2與TMC278組合的片劑。
含有AZT和化合物2的片劑通過重復前述的步驟，但加入AZT至片劑混合物中，得到化合物2與AZT組合的片劑。
含有替諾福韋和化合物2的片劑通過重復前述的步驟，但加入AZT至片劑混合物中，得到化合物2與替諾福韋組合的片劑。
權(quán)利要求
1.抗病毒組合物，包含(a)式(I)的化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體形式、消旋混合物、前藥、酯或代謝物 其中，n為1、2或3；R1為氫、氰基、鹵素、氨基羰基、羥基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N(芳基)-N(C1-4烷基)氨基羰基、甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基、單或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、Het1或Het2；R2為氫、CI-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中所述的CI-10烷基、C2-10烯基和C3-7環(huán)烷基，每個各自獨立地可任選的被選自下述的取代基取代氰基、NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥基羰基、C1-4烷基羰基、N(R4aR4b)羰基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎琳-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧硫代嗎啉-1-基羰基和1，1-二氧-硫代嗎啉-1-基羰基；R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、甲亞氨酰胺基、單或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1；R4a為氫、C1-4烷基或被選自下述的取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；R4b為氫、C1-4烷基或被選自下述的取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；芳基為苯基，其任選地被一個或多個各自獨立地選自下述的取代基取代C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1為5-元環(huán)系統(tǒng)，其中一、二、三、或四個環(huán)原子各自獨立地選自氮、氧和硫，其中剩余的環(huán)原子為碳原子；和，如果可能，任何氮環(huán)原子可任選地被C1-4烷基取代；任何環(huán)碳原子可各自獨立任選地被選自下述的取代基取代C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、氨基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)氨基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧基、硫基；且其中任一個上述的呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任選地被C1-4烷基取代；Het2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中每個所述的含氮6元芳環(huán)中任一環(huán)碳原子可任選地被選自C1-4烷基的基團取代；(b)另外的HIV抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中n為1，R3為硝基，R1為氰基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基氨基羰基；和R2為氫或C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中，n為1或2；和R3為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、單-或二(C1-4烷基)甲亞氨酰胺基、N-羥基-甲亞氨酰胺基或Het1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的組合物，其中化合物具有式(II)
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的組合物，其中R3為硝基和R1為氰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中式(I)化合物具有下式 其中，R3a為硝基；R1a為氰基；R2a為C1-4烷基，其任選地被NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基取代；R4a為氫、C1-4烷基或被選自下述取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基；R4b為氫、C1-4烷基或被選自下述的取代基取代的C1-4烷基氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎琳基、硫代嗎啉基、1-氧硫代嗎啉基和1，1-二氧-硫代嗎啉基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的組合物，其中式(I)的化合物具有下式 其中，R3a為硝基；R1a為氰基；R2b為C1-4烷基，其任選地被NR4aR4b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基取代，R4a為氫或C1-4烷基；R4b為氫或C1-4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中式(I)的化合物選自5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-異丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-丁基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-乙基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(2-嗎琳-4-基-乙基)-I-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氫-IR-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-甲基-1-(3-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(4-嗎琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-嗎琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(2-嗎琳-4-基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(3-哌啶-1-基-丙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(4-嗎琳-4-基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；5-(3-嗎琳-4-基-丙基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(4-哌啶-1-基-丁基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；5-(4-二甲氨基-丁基)-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；其N-氧化物、鹽及可能的立體異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的組合物，其中式(I)的化合物選自5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；和其鹽；1-(4-硝基-苯基)-2-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]-吲哚-3-甲腈；和其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的組合物，其中另外的HIV抑制劑選自粘合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、蘇拉明、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑，例如T20、T1249、RPR103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋體、D-肽ADS-J1；共受體粘合抑制劑，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制劑，例如膦甲酸和前藥；核苷RTIs，例如AZT、3TC、DDC、替諾福韋、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、DPC817；核苷酸RTIs，例如PMEA、PMPA(TDF或替諾福韋)；NNRTIs，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制劑，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制劑，例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，例如L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制劑，例如安潑那韋和福沙那韋、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS 186316、阿扎那韋、DPC 681、DPC 684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制劑，例如澳粟精胺、脫氧野尻霉素；進入抑制劑CGP64222。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其中另外的HIV抑制劑選自(i)融合抑制劑，例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋體、D-肽ADS-Jl、enfuvirtide(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；優(yōu)選一種或多種融合抑制劑，例如enfuvirtide(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690.TNX-355、maraviroc(UK-427，857)；(ii)核苷RTI，例如AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韋(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、fozivudine、D-D4FC(DPC817或ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；優(yōu)選一種或多種核苷RTIs，例如AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡韋(ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310或FLT)、elvucitabine(ACH-126，443)；(iii)核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(TDF或替諾福韋)或替諾福韋地普諾爾富馬酸鹽；優(yōu)選替諾福韋或替諾福韋地普諾爾富馬酸鹽；(iv)NNRTI，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(TMC278或R278474)、dapivirine(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、QM96521、GW420867X、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、calanolide A、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基的TSAO、MV150、MV026048、PNU-14272；或優(yōu)選一種或多種NNRTIs，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、TMC125、TMC278、TMC120、卡普韋林、DPC083、calanolide A；(v)蛋白酶抑制劑，例如安潑那韋和福沙那韋、洛匹那韋、利托那韋(以及利托那韋和洛匹那韋例如KaletraTM的組合物)、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、帕利那韋、BMS 186316、阿扎那韋、DPC 681、DPC 684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；特別是一種或多種蛋白酶抑制劑，例如安潑那韋和福沙那韋、洛匹那韋、利托那韋(以及利托那韋和洛匹那韋的組合物)、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、阿扎那韋、替拉那韋、TMC-114。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的組合物，包含(a)如在權(quán)利要求1至9中定義的式(I)化合物；(b)至少兩種不同的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述的至少兩種不同的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑為(i)兩種核苷轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)；(ii)核苷(NRTIs)和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)；(iii)NRTI和NNRTI；(iv)NRTI和蛋白酶抑制劑(PI)；(v)兩種NRTIs和PI；(vi)NRTI和融合抑制劑。
14.產(chǎn)品，包含如權(quán)利要求1-9中任一項定義的式(I)化合物和如權(quán)利要求1-13中定義的另外的抑制劑，作為用于同時、分開或順次使用以治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，例如HIV感染，特別是用于治療具有多藥抗藥逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染的組合的制劑。
15.如權(quán)利要求1至13中任一項所述的組合物在制備預防、治療或抗擊與HIV病毒相關(guān)的感染或疾病的藥物中的應用。
16.藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1至13中任一項所述的組合物和可藥用賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含式(I)化合物；其N－氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前藥、酯或代謝物和另外的HIV抑制劑的組合物，其中n為1、2或3；R
文檔編號A61K31/496GK1953751SQ200580015688
公開日2007年4月25日 申請日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月17日
發(fā)明者B·R·R·克斯特萊恩, W·范德弗雷肯, N·M·F·金德曼斯, M·F·J·-M·G·卡納德, K·赫托格斯, E·貝坦斯, V·C·P·德弗羅伊, D·E·D·喬克曼斯, P·T·B·P·威格林克, 王靜, A·塔里, D·L·N·G·蘇勒羅克斯 申請人:泰博特克藥品有限公司