專利名稱：含去氨加壓素的泡騰劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及去氨加壓素(desmopressin)的配制劑及其治療尿崩癥(diabetes insipidus)、夜間遺尿癥(nocturnal enuresis)(夜晚尿床)、術(shù)后多尿或多飲(postoperative polyuria or polydipsia)、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病(von Willebrand′s disease)相關(guān)的夜尿癥的用途。此配制劑也可用于腎功能檢測和纖溶反應(yīng)的檢測。
用去氨加壓素治療尿崩癥通常需要口服給予三個(gè)100μg的劑量，治療夜間遺尿癥(通常見于兒童中)在口服給藥時(shí)需要200μg到400μg的劑量，或在鼻內(nèi)給藥時(shí)需要20μg到40μg。
因此，本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為需要制備新的配制劑，它具有提高的口服生物利用度并可以較低和/或較少的劑量口服給藥，會有助于病人的順應(yīng)性(compliance)。
本說明書中列舉或討論的在先公開的文獻(xiàn)不必承認(rèn)所述文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或者是公知技術(shù)。
本發(fā)明的一方面提供了含去氨加壓素的泡騰劑(effervescentformulation)。它可用于治療尿崩癥、夜間遺尿癥、術(shù)后多尿或多飲、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病(von Willebrand′s disease)相關(guān)的夜尿癥。它也可用于腎功能檢測和纖溶反應(yīng)的檢測。
“泡騰劑”指該配制劑在置于水溶液中時(shí)是發(fā)泡的。
“去氨加壓素”包括化合物1-(3-巰基丙酸(mercaptopropanioic))-8-D-精氨酸血管升壓素(arginine vasopressin)(也稱8-D-精氨酸-1-(3-巰基丙酸)血管升壓素和1-脫氨(desamino)-8-d-精氨酸血管升壓素)。它具有如下結(jié)構(gòu) 也包括其鹽，包括乙酸鹽和檸檬酸鹽及其他可藥用鹽類。
泡騰劑比提供去氨加壓素的現(xiàn)有形式的優(yōu)點(diǎn)在于它們的病人接受水平高。泡騰劑也比口腔含服(buccal delivery)給予有更持續(xù)的藥物動力圖譜。所述配制劑可在置于舌上時(shí)發(fā)泡并釋放出去氨加壓素。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是所述泡騰劑包含多層發(fā)泡微球。某些合適的多層發(fā)泡微球制品見全文引入作為參考的WO 98/31342和美國專利6,210,711B1的描述。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是所述多層發(fā)泡微球含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑。
術(shù)語“微球”應(yīng)該指由支持材料形成的微粒，所述支持材料由去氨加壓素分散在其中(例如在微球內(nèi)或外)的基質(zhì)組成。根據(jù)歐洲關(guān)于微球的藥典專著(European Pharmacopoeia monograph on spheres)，微球具有小于1.0mm且大于或等于1.0pm的平均直徑。它們一般用于口服或腸胃外給藥，要么用作藥物形式如片劑的組分要么以其天然形式組合或與其他賦形劑組合，并分布于單位劑量等(如囊劑(sachets)，凝膠膠囊或用于可注射制品的粉末)中。
“水溶性隔離劑”可以是任何試劑，其用作粘合劑和隔離屏障，意圖是在微球的制備過程中以及儲藏中，無論儲藏條件如何，避免堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)之間的發(fā)泡反應(yīng)。通常，它選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乳糖和蔗糖。
“酸性物質(zhì)”包括酸性粉末，其包含有機(jī)酸例如檸檬酸、抗壞血酸或乙酰亮氨酸。
“堿性物質(zhì)”指堿性粉末，其包含碳酸氫鈉或任何其它通常用于制備泡騰劑型(effervescent form)的碳酸鹽，如碳酸氫鋰、碳酸一鈉(monosodiumcarbonate)、碳酸氨基乙酸鋰鹽(lithium glycine carbonate)、碳酸一鉀(monopotassium carbonate)、碳酸鈣或碳酸鎂。優(yōu)選“堿性物質(zhì)”是鈉鹽如碳酸氫鈉。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑的多層發(fā)泡微球，當(dāng)所述多層發(fā)泡微球溶于水，在幾乎瞬間發(fā)泡之后產(chǎn)生去氨加壓素的溶液或均勻分散體。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的一種變化，所述水溶性隔離劑分散于每個(gè)微球的整個(gè)體積，所述微球具有兩層的結(jié)構(gòu)其中分散有水溶性隔離劑的酸性物質(zhì)層，和其中分散有水溶性隔離劑的堿性物質(zhì)層。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的另一種變化，所述水溶性隔離劑呈隔離酸性和堿性物質(zhì)的薄膜形式。此時(shí)，每個(gè)微球具有三層的結(jié)構(gòu)酸性物質(zhì)層，和由水溶性隔離劑層隔離的堿性物質(zhì)層。
無論所述微球是否具有兩層或三層結(jié)構(gòu)，所述水溶性隔離劑都起兩種作用；它用作粘合劑和隔離屏障，可在微球的制備過程中以及儲藏中，無論儲藏條件如何，避免堿性物質(zhì)和酸性物質(zhì)之間的發(fā)泡反應(yīng)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，泡騰劑含有以約0.1到150μg的單位劑量存在的去氨加壓素，所述單位劑量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。可理解所述單位劑量(或每日劑量)會隨所述泡騰劑的待用用途，例如待治療疾病而變化。
因此，為了治療尿崩癥，可初始向病人給藥每日約30μg，維持劑量可從每日約30μg到60μg，范圍為約20到120μg。優(yōu)選使用約30μg的單一劑量，但也可用兩次15μg的間歇性劑量(intermittent dose)或三次10μg的間歇性劑量。此劑量比現(xiàn)在的口服治療方案低約10倍。所述泡騰劑常置于舌上。
為了治療夜間遺尿癥(尤其是當(dāng)尿濃縮能力正常時(shí))，在就寢時(shí)間劑量可以為20μg，如果較低的劑量無效則增加到40μg。此劑量比現(xiàn)有口服治療方案低約10倍。所述泡騰劑常置于舌上。
通常，使用所述泡騰劑的給藥劑量類似使用鼻內(nèi)配制劑的給藥劑量，只是病人的順應(yīng)性較好。
為了治療術(shù)后多尿或多飲，劑量可以調(diào)節(jié)到尿的摩爾滲透壓濃度。
為了治療與多發(fā)性硬化相關(guān)的夜尿癥，通常在就寢時(shí)間給予10μg到20μg。為了作腎功能檢測，通常給予成人40μg，給予1到15歲的兒童20μg，給予1歲以下的嬰兒10μg。優(yōu)選所述泡騰劑被置于舌上。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明泡騰劑呈藥片形式。從此種泡騰劑制成適合本發(fā)明的藥片的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？赏ㄟ^壓縮或模塑，任選與一或多種附屬成分一起，來制作藥片。壓縮藥片可以通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒來制備。模塑藥片可以通過在合適的機(jī)器中模塑粉狀(powdered)化合物經(jīng)無活性液體稀釋劑潤濕的混合物來制備。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的泡騰劑呈粉末形式。從此種泡騰劑制成適合本發(fā)明的粉末的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
優(yōu)選當(dāng)所述配制劑含有微球時(shí)，去氨加壓素不存在所述微球中。例如，當(dāng)微球被壓片成藥片時(shí)，去氨加壓素優(yōu)選存在于藥片中的微球之上或之間。
然而，在一些實(shí)施方案中去氨加壓素可以存在于所述微球內(nèi)。
本發(fā)明另一方面是制備含去氨加壓素的泡騰劑的方法。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是一種方法，其中所述泡騰劑包含含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑的多層發(fā)泡微球，當(dāng)所述多層發(fā)泡微球溶于水，在幾乎瞬間發(fā)泡之后產(chǎn)生去氨加壓素的溶液或均勻分散體。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，去氨加壓素不在所述微球內(nèi)。在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，所述酸性和/或堿性物質(zhì)含有去氨加壓素。
在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法在液化空氣床(fluidizedair bed)中使用了旋轉(zhuǎn)造粒法(rotary granulation)。
在這些發(fā)泡組合物使用旋轉(zhuǎn)造粒的優(yōu)點(diǎn)在于在一個(gè)相同的室內(nèi)操作的持續(xù)連接性，由于所用的組分以及所采取的某些預(yù)防措施，所以不誘導(dǎo)發(fā)泡。進(jìn)一步，這些旋轉(zhuǎn)造粒技術(shù)可允許改良多種化合物的相對比例，尤其是酸性和堿性級分的相對摩爾比例。
具體地，本發(fā)明的方法能夠有利地獲得如下發(fā)泡形式，其中堿性和酸性級分的相對比例比現(xiàn)有技術(shù)中對于用造粒法制備的泡騰藥片所用的化學(xué)計(jì)量比例低，并且對于發(fā)泡質(zhì)量沒有不良影響。
具體地，在本發(fā)明方法的上下文中所用的酸性和堿性級分的相對比例低于0.6，具體低于0.25。
本發(fā)明方法的所有步驟都在大氣壓下、在無任何具體脫水系統(tǒng)或任何具體防范措施時(shí)進(jìn)行。
用于進(jìn)行制備發(fā)泡微球的方法的裝置，諸如為Glatt公司構(gòu)建的裝置，其上裝配了轉(zhuǎn)子槽(rotor tank)。
在本發(fā)明中，我們包括了描述了此類裝置的專利EP 0,505,319來作為參考。
本發(fā)明的主題，首先是制備發(fā)泡微球的方法，根據(jù)上述第一種變化所述發(fā)泡微球具有兩層結(jié)構(gòu)。
此方法通過旋轉(zhuǎn)造粒在液化空氣床中聯(lián)合粉末噴射系統(tǒng)和濕潤劑切向噴射系統(tǒng)進(jìn)行。此方法包括兩步連續(xù)步驟，第一步是用粉末A進(jìn)行微球的羥乙基聚丙烯酰胺化(spheronization)，第二步是在粉末A的微球上進(jìn)行粉末B的羥乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一個(gè)為酸性另一個(gè)為堿性，它們中的每一個(gè)都可包含去氨加壓素或由其組成。優(yōu)選粉末A或B包含去氨加壓素但不由其組成。
在第一步羥乙基聚丙烯酰胺化中，將粉末A置于運(yùn)動的旋轉(zhuǎn)造粒槽內(nèi)并懸浮于空氣床中。將粉末A的組分混合5分鐘，使空氣入口溫度穩(wěn)定在溫度T0。
向如此混合的粉末A噴射含水溶性隔離劑的潤濕液。所獲得的粉末A的微球通過使空氣入口溫度達(dá)到Ts來干燥，然后任選用1000μm的篩來篩選。在第二步羥乙基聚丙烯酰胺化中，使空氣入口溫度達(dá)到T0。然后同時(shí)將粉末B及含水溶性隔離劑的潤濕液噴射到之前獲得的干燥過的粉末A微球上。用安裝在Glatt裝置上的粉末噴射系統(tǒng)來噴射粉末B。通過使空氣入口溫度達(dá)到Ts來干燥所獲得的兩層微球。干燥后，所述微球須迅速包裝，但攝入的少量潮氣不影響儲藏。
在這兩步羥乙基聚丙烯酰胺化中，含潤濕液的水溶性隔離劑是相同的，例如為溶于酒精溶液或酒精水溶液中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，具體為溶解在體積比60％的乙醇中的比重為4％的PVP。
根據(jù)本發(fā)明方法獲得的兩層微球具有20到500μm的平均粒徑。
本發(fā)明的主題，也包括制備發(fā)泡微球的方法，根據(jù)上述第二種變化所述發(fā)泡微球具有三層結(jié)構(gòu)。
此方法通過旋轉(zhuǎn)造粒法在液化空氣床中聯(lián)合濕潤劑切向噴射系統(tǒng)進(jìn)行。
此方法包括三步連續(xù)步驟，第一步是用粉末A進(jìn)行微球的羥乙基聚丙烯酰胺化，第二步是在粉末A的微球上對水溶性隔離劑進(jìn)行羥乙基聚丙烯酰胺化，然后第三步是在受水溶性隔離劑薄膜保護(hù)的微球A上進(jìn)行粉末B的羥乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一個(gè)為酸性另一個(gè)為堿性，它們中的每一個(gè)都可包含去氨加壓素或由其組成。優(yōu)選粉末A或B包含去氨加壓素但不由其組成。
在第一步羥乙基聚丙烯酰胺化中，將含有加入的粘合劑的粉末A如PVP置于運(yùn)動的槽內(nèi)并懸浮于空氣床內(nèi)。將粉末A的組分混合5分鐘，使空氣入口溫度穩(wěn)定在T0。向如此混合的粉末A噴射潤濕液。所獲得的粉末A的微球通過使空氣入口溫度達(dá)到Ts來干燥。在第二步羥乙基聚丙烯酰胺化中，使空氣入口溫度達(dá)到T0。直接向槽中加入水溶性隔離劑并噴射潤濕液直到獲得由水溶性隔離劑薄膜包被的粉末A的微球，通過使空氣入口溫度達(dá)到Ts來干燥。干燥后，當(dāng)空氣入口溫度穩(wěn)定在T0時(shí)篩選所包被的微球并直接向旋轉(zhuǎn)造粒槽加入粉末B。通過向前述的微球噴射潤濕液來獲得三層微球。通過使空氣入口溫度達(dá)到Ts來干燥所獲得的三層微球。干燥后，所述微球須迅速包裝，但攝入的少量潮氣不影響儲藏。
在開始的兩步中，潤濕液例如為酒精水溶液，具體為體積比60％的乙醇。在最后一步中，水溶性隔離劑可以通過粉末B來引入，此時(shí)所用的潤濕液與開始兩步中的相同，或者水溶性隔離劑可以通過潤濕液來引入，所述潤濕液為含隔離劑(例如溶解在體積比60％的乙醇中的比重為4％的PVP)的酒精溶液或酒精水溶液。
根據(jù)本發(fā)明方法獲得的三層微球具有200到1000μm的平均粒徑。
根據(jù)所述制備微球的方法，無論微球是兩層還是三層，堿性粉末都包括碳酸氫鈉或任何其他常用于制備泡騰劑型的碳酸鹽，如碳酸氫鋰、碳酸一鈉、碳酸氨基乙酸鋰鹽、碳酸一鉀、碳酸鈣、碳酸鎂，并任選去氨加壓素；而酸性粉末都包括有機(jī)酸，如檸檬酸、抗壞血酸、乙酰亮氨酸，并任選去氨加壓素。優(yōu)選去氨加壓素不在微球內(nèi)，而是在最終配制劑(常為片劑)中存在于微球之上或之間。但是，在一些實(shí)施方案中，堿性粉末和酸性粉末含有去氨加壓素卻不由其組成。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，酸性和堿性粉末也可含有稀釋液，如乳糖或Glucidex；調(diào)味劑(flavoring)和甜味劑(sweetener)，如橙味調(diào)味劑(orange flavoring)、檸檬酸、糖精鈉鹽；多種賦形劑。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中存在去氨加壓素，從而所得的發(fā)泡配制劑包含以約0.1到150μg的單位劑量存在的去氨加壓素，所述單位劑量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明泡騰劑呈藥片形式。從泡騰劑制成適合本發(fā)明的藥片的方法如上述是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。優(yōu)選去氨加壓素存在時(shí)，它存在于藥片中或在微球之間。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，粉末A是堿性的且粉末B是酸性的。
根據(jù)本發(fā)明的另一種實(shí)施方案，粉末B是堿性的且粉末A是酸性的。
用直徑為1.2mm的噴嘴以10到30g/min的平均流速噴射潤濕液。液化床的空氣入口溫度在羥乙基聚丙烯酰胺化步驟時(shí)為55到65℃(T0)，在干燥階段為75到85℃(Ts)。
根據(jù)本發(fā)明方法所獲得的微球含有5到75％的堿性物質(zhì)，10到75％的酸性物質(zhì)，3到15％的水溶性隔離劑，5到50％的稀釋劑和l到30％的調(diào)味劑和甜味劑，并且在一些實(shí)施方案中可含有適量的去氨加壓素，如0.02到0.1％，通常約0.05％。因此，100mg的藥片可包含80mg的微球，所述微球可含有約40μg的去氨加壓素。
根據(jù)本發(fā)明方法所獲得的微球的相對濕度，用紅外平衡法(infraredbalance method)在90℃測量15分鐘，在旋轉(zhuǎn)造粒槽出口為1到2％。
所述方法的總收率用尺寸小于2500μm的顆粒的級分來計(jì)算，對于制備三層微球的方法，球的工作收率(working yield)對應(yīng)于200到1000μm顆粒的級分，對于制備兩層微球的方法，球的工作收率對應(yīng)于20到500μm顆粒的級分。
本發(fā)明方法的可行性用獲得所述微球的簡易性、批制備速度及每步的收率來評價(jià)。
對于批的分析包括通過疊加(superimposed)篩選法(從批的總級分獲得的樣本)對100g球的樣本作的粒徑分析，之后，通過用雙目放大鏡進(jìn)行檢查，進(jìn)行對所得球的形態(tài)學(xué)的研究，其涉及顆粒的總體外觀、圓球度(sphericity)、粘聚力(cohesion)和均勻性(uniformity)。
根據(jù)本發(fā)明的一種變化，通過固定(mounting)技術(shù)聯(lián)合濕潤劑切向噴射系統(tǒng)來制備兩層或三層發(fā)泡微球。粉末A和粉末B可連續(xù)固定在用水溶性隔離劑包被的含有去氨加壓素的球上或者中性球上。
本發(fā)明的另一方面是通過本發(fā)明上述方法中的任一種獲得或可獲得的去氨加壓素的泡騰劑。
本發(fā)明的另一方面提供了用于醫(yī)藥的去氨加壓素的泡騰劑。
本發(fā)明的另一方面提供了包含本發(fā)明去氨加壓素的泡騰劑及可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面是治療尿崩癥、夜間遺尿癥、術(shù)后多尿或多飲、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病相關(guān)的夜尿癥的方法，該方法給予了本發(fā)明的和/或用本發(fā)明方法獲得或可獲得的去氨加壓素的泡騰劑。
本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的和/或用本發(fā)明方法獲得或可獲得的去氨加壓素的泡騰劑在制備藥物中的用途，所述藥物治療尿崩癥、夜間遺尿癥、術(shù)后多尿或多飲、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病相關(guān)的夜尿癥。
優(yōu)選所述配制劑用于治療尿崩癥、尤其是垂體(顱)性尿崩癥。優(yōu)選所述配制劑也用于治療夜間遺尿癥、尤其是原發(fā)性夜間遺尿癥。
通常，為了治療尿崩癥，病人每日服藥片，藥片置于舌上來向病人傳送有效量的去氨加壓素來改善疾病。
通常，為了治療夜間遺尿癥，病人每日服藥片(在就寢時(shí)間)，藥片置于舌上來向病人傳送有效量的去氨加壓素來控制尿床。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在如下方法中進(jìn)行描述。
方法1制備多層發(fā)泡微球的方法，所述多層發(fā)泡微球含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑，當(dāng)所述多層發(fā)泡微球溶于水，在幾乎瞬間發(fā)泡后會產(chǎn)生去氨加壓素的溶液或均勻分散體，其中所述酸性和堿性物質(zhì)含有去氨加壓素或由其組成，該方法使用在液化的空氣床中的旋轉(zhuǎn)造粒法。
方法2.方法1所限定的制備微球的方法，其在與粉末噴射系統(tǒng)和濕潤劑切向噴射系統(tǒng)聯(lián)用的液化空氣床中使用旋轉(zhuǎn)造粒法，所述制備微球的方法包括兩步連續(xù)步驟，第一步是用粉末A對微球進(jìn)行羥乙基聚丙烯酰胺化，并且第二步是在粉末A的微球上對粉末B進(jìn)行羥乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一個(gè)為酸性另一個(gè)為堿性。
方法3.根據(jù)方法2的方法，其中所述粉末A被直接引入旋轉(zhuǎn)造粒槽，然后向其噴射含有水溶性隔離劑的潤濕液，而粉末B和含有水溶性隔離劑的潤濕液同時(shí)并分別用粉末噴射系統(tǒng)和切向噴射液體的系統(tǒng)來噴射。
方法4.根據(jù)方法3的方法，其中所獲得的微球具有20到500μm的平均粒徑。
方法5.方法1所限定的制備微球的方法，其在液化空氣床中聯(lián)合濕潤劑切向噴射系統(tǒng)使用旋轉(zhuǎn)造粒法，其包括三步連續(xù)步驟，第一步是用粉末A對微球進(jìn)行羥乙基聚丙烯酰胺化，第二步是在粉末A的微球上對水溶性隔離劑進(jìn)行羥乙基聚丙烯酰胺化，然后第三步是在由水溶性隔離劑薄膜保護(hù)的微球A上對粉末B進(jìn)行羥乙基聚丙烯酰胺化，粉末A和B中一個(gè)為酸性另一個(gè)為堿性。
方法6.根據(jù)方法5的方法，其中向所述粉末A和水溶性隔離劑噴射酒精或酒精水溶液。
方法7.根據(jù)方法5的方法，其中所述粉末B含有水溶性隔離劑并與酒精或酒精水溶液一起噴射。
方法8.根據(jù)方法5的方法，其中所述粉末B與含有水溶性隔離劑的潤濕液一起噴射。
方法9.根據(jù)方法5的方法，其中所獲得的微球具有200到1000μm的平均粒徑。
方法10.根據(jù)方法3的方法，其中所述含有水溶性隔離劑的潤濕液為溶解了聚乙烯吡咯烷酮的酒精溶液或酒精水溶液，其為溶解了比重4％的聚乙烯吡咯烷酮的體積比60％的乙醇溶液。
方法11.根據(jù)方法2或5的方法，其中堿性粉末包括碳酸氫鈉或任何其他用于泡騰劑型制備的碳酸鹽，其選自碳酸氫鋰、碳酸一鈉、碳酸氨基乙酸鋰鹽、碳酸一鉀、碳酸鈣、碳酸鎂；和去氨加壓素。
方法12.根據(jù)方法2或5的方法，其中酸性粉末包括檸檬酸或抗壞血酸或、乙酰亮氨酸、和/或去氨加壓素。
方法13.根據(jù)方法1的方法，其中堿性粉末還含有可食用的稀釋劑和；調(diào)味劑和甜味劑。
方法14.根據(jù)方法2或5的方法，其中所獲得的微球含有5到75％的堿性物質(zhì)，10到75％的酸性物質(zhì)，3到15％的水溶性隔離劑，5到50％的稀釋劑和1到30％的調(diào)味劑和甜味劑。
方法15.根據(jù)方法2或5的方法，其中所述粉末A是堿性的并且粉末B是酸性的。
方法16.根據(jù)方法2或5的方法，其中所述粉末A是酸性的并且粉末B是堿性的。
方法17.根據(jù)方法3或6的方法，其中所述潤濕液用直徑為1.2mm的噴嘴以10到30g/min的平均流速來噴射。
方法18.根據(jù)方法2或5的方法，其中所述液化床的空氣入口溫度在羥乙基聚丙烯酰胺化步驟時(shí)為55到65℃，在與羥乙基聚丙烯酰胺化步驟相關(guān)的干燥階段為75到85℃。
方法19.根據(jù)方法2或5的方法，其中所獲得微球的相對濕度在旋轉(zhuǎn)造粒槽出口為1到2％。
方法20.方法1所限定的制備微球的方法，其利用與濕潤劑切向噴射系統(tǒng)聯(lián)用的固定技術(shù)。
方法21.根據(jù)方法20的方法，其中粉末A和粉末B連續(xù)固定在用水溶性隔離劑包被的含有去氨加壓素的球上或者中性球上。
方法22.根據(jù)方法12的方法，其中酸性粉末還含有可食用的稀釋劑和調(diào)味劑和甜味劑。
也可用上述方法制備微球，其中不存在去氨加壓素(即，使用不含有去氨加壓素的堿性和酸性物質(zhì))。
如下實(shí)施例闡述了本發(fā)明而沒有限制其范圍。
百分比以重量為基礎(chǔ)來表示。
實(shí)施例1含有抗壞血酸(維生素C)的兩層發(fā)泡微球制備堿性微球，其上沉積了酸性物質(zhì)(維生素C)。
下表提供了所用的配制細(xì)節(jié)。
配方 組分 百分比粉末A堿性化合物 碳酸氫鈉 20％稀釋劑 乳糖 6％甜味劑 Glucidex 6.RTM. 6％粉末B酸性化合物 抗壞血酸 50％調(diào)味劑 橙味調(diào)味劑 1％甜味劑 糖精鈉鹽 0.3％Glucidex 6.RTM. 6.35％稀釋劑 乳糖 6.35％在兩步連續(xù)旋轉(zhuǎn)造粒中使用的潤濕液為PVP酒精水溶液，其在體積比60％的乙醇中含有4％的PVP。
將此混合物以每分鐘25克的平均流速噴射。
在此配制劑中，乳糖與Glucidex 60以等份聯(lián)用，但也可單獨(dú)使用乳糖。
根據(jù)情況，在1000到5000g的不同規(guī)模的批中，使用Glatt公司的設(shè)備來制備粉末配制劑A和B。
獲得的發(fā)泡球具有相當(dāng)均勻的外觀并且級分的大部分粒徑為200到500μm。在旋轉(zhuǎn)造粒槽出口的相對濕度為1.6％。
實(shí)施例2含有乙酰亮氨酸的兩層發(fā)泡微球制備堿性微球，在與實(shí)施例1相同的條件下其上沉積了酸性物質(zhì)(乙酰亮氨酸)。
下表提供了所用配方的細(xì)節(jié)。
配方 組分百分比粉末A堿性化合物碳酸氫鈉20％稀釋劑乳糖9.85％粉末B酸性化合物乙酰亮氨酸 50％調(diào)味劑橙味調(diào)味劑 1％甜味劑糖精鈉鹽0.3％稀釋劑乳糖9.85％此批的粒徑分布為25到500μm的級分占大部分。
在旋轉(zhuǎn)造粒槽出口的相對濕度為1.9％。
根據(jù)從1000到10,000g的批的規(guī)模，使用帶有轉(zhuǎn)子槽底座(rotor tankmounting)[lacuna]的Glatt公司的裝置GPCG1或GPCG5。
實(shí)施例3含抗壞血酸(維生素C)的三層發(fā)泡微球制備三層發(fā)泡微球，其包含通過PVP薄膜與酸性物質(zhì)抗壞血酸隔離的堿性核。
配方 組分百分比粉末A堿性化合物碳酸氫鈉25％粘合劑PVP K30 1.316％稀釋劑乳糖7.950％水溶性隔離劑 PVP K30 6.958％
粉末B酸性化合物抗壞血酸 50％調(diào)味劑橙味調(diào)味劑 1％甜味劑糖精鈉鹽 0.2％檸檬酸 1％稀釋劑乳糖 6.950％此試驗(yàn)在Glatt公司的具有轉(zhuǎn)子槽底座的GPCG1型裝置上進(jìn)行。
以每分鐘15克的平均流速，在三步中總共噴射了1460g的體積比60％的乙醇。
最后一批的規(guī)模為1000g。
與200到1000μm的顆粒的級分對應(yīng)的工作收率為65％。在槽出口的相對濕度為1.5％。
實(shí)施例4含檸檬酸的三層發(fā)泡微球制備三層發(fā)泡微球，其包含通過PVP(粘合劑)薄膜與酸性物質(zhì)(酸性泡騰劑)檸檬酸隔離的堿性核(堿性泡騰劑)。當(dāng)將已知量的微球制成藥片時(shí)，其中存在調(diào)味劑、增甜物質(zhì)和潤滑劑。
實(shí)施例5制備含去氨加壓素的發(fā)泡藥片制備含10μg到30μg去氨加壓素的發(fā)泡藥片，從而使藥物溶解或藥片分解和/或溶解的時(shí)間短于10分鐘。
在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的制備方法中，將去氨加壓素與如上所述用Glatt GPCGI制備的發(fā)泡微球(例如用如實(shí)施例4所述的酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和隔離物質(zhì)的比例)混合。然后向該混合物加入稀釋劑(甘露醇)、潤滑劑(硬脂酸鎂、talc)、調(diào)味劑，并在單打孔可選下壓隔離器(single punch alternative press underisolator)上壓片。
在工業(yè)規(guī)模方法中，直接用Glatt的粉末設(shè)備直接在發(fā)泡微球上引入去氨加壓素。在干燥后，將所述的球與其他賦形劑混合并壓片。
實(shí)施例6用去氨加壓素治療夜間遺尿癥用實(shí)施例5所述方法制備含20μg的發(fā)泡藥片。在就寢時(shí)間時(shí)通過將其置于病人舌上來給予。
實(shí)施例7用去氨加壓素治療尿崩癥用實(shí)施例4所述方法制備含10μg去氨加壓素的發(fā)泡藥片。將其置于病人舌上，一天給藥一次或兩次。
權(quán)利要求
1.含去氨加壓素的泡騰劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的泡騰劑，其包含多層發(fā)泡微球。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的泡騰劑，其中所述多層發(fā)泡微球含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的泡騰劑，其中當(dāng)所述多層發(fā)泡微球溶于水，在幾乎瞬間發(fā)泡之后產(chǎn)生去氨加壓素的溶液或均勻分散體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的泡騰劑，其中所述水溶性隔離劑分散在每個(gè)微球的整個(gè)體積，所述微球具有兩層結(jié)構(gòu)其中分散有水溶性隔離劑的酸性物質(zhì)層和其中分散有水溶性隔離劑的堿性物質(zhì)層。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的泡騰劑，其中所述水溶性隔離劑呈隔離酸性和堿性物質(zhì)的薄膜的形式，因此每個(gè)微球具有三層結(jié)構(gòu)酸性物質(zhì)層，和由水溶性隔離劑層隔離的堿性物質(zhì)層。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的泡騰劑，其中所述去氨加壓素以從1μg到1500μg的單位劑量存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的泡騰劑，其中所述去氨加壓素以從100μg到400μg的單位劑量存在。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的泡騰劑，其中所述配制劑呈藥片形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的泡騰劑，其中所述配制劑呈粉末形式。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的泡騰劑，其中所述去氨加壓素存在于微球內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的泡騰劑，其中所述去氨加壓素不存在于微球內(nèi)。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的泡騰劑，其通過權(quán)利要求16-25任一項(xiàng)的方法獲得或可通過權(quán)利要求16-25任一項(xiàng)的方法獲得。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的泡騰劑，其用作藥物。
15.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的泡騰劑和可藥用載體。
16.制備含去氨加壓素的泡騰劑的方法。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述泡騰劑包含含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑的多層發(fā)泡微球，當(dāng)所述多層發(fā)泡微球溶于水，在幾乎瞬間發(fā)泡之后產(chǎn)生去氨加壓素的溶液或均勻分散體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述酸性和/或堿性物質(zhì)含有去氨加壓素。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的方法，其中所述去氨加壓素不存在于微球內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其使用在液化的空氣床中的旋轉(zhuǎn)造粒法。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20任一項(xiàng)的方法，其中堿性物質(zhì)還含有可食用的稀釋劑和/或調(diào)味劑和/或甜味劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21任一項(xiàng)的方法，其中所述去氨加壓素在最終的單位劑型中以1μg到100μg的給予量存在。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述去氨加壓素在最終的單位劑型中以100μg到400μg的給予量存在。
24.根據(jù)權(quán)利要求16-23任一項(xiàng)的方法，還包括將所述微球制成藥片。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述去氨加壓素在藥片中的微球之上或之間。
26.去氨加壓素的泡騰劑，其用權(quán)利要求16-25任一項(xiàng)的方法獲得或可用權(quán)利要求16-25任一項(xiàng)的方法獲得。
27.一種治療尿崩癥、夜間遺尿癥、術(shù)后多尿或多飲、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病相關(guān)的夜尿癥的方法，該方法是通過給予去氨加壓素的泡騰劑進(jìn)行的。
28.去氨加壓素的泡騰劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療尿崩癥、夜間遺尿癥、術(shù)后多尿或多飲、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病相關(guān)的夜尿癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含去氨加壓素、優(yōu)選包含多層發(fā)泡微球的泡騰劑，所述多層發(fā)泡微球含有酸性物質(zhì)、堿性物質(zhì)和水溶性隔離劑。本發(fā)明涉及包含去氨加壓素的泡騰劑，其中當(dāng)所述多層發(fā)泡微球溶于水，在幾乎瞬間發(fā)泡之后產(chǎn)生去氨加壓素的溶液或均勻分散體。所述配制劑用于治療尿崩癥、夜間遺尿癥、術(shù)后多尿或多飲、與多發(fā)性硬化、輕度或中度的血友病或韋爾布蘭德病相關(guān)的夜尿癥。
文檔編號A61P7/12GK1953738SQ200580015366
公開日2007年4月25日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月18日
發(fā)明者芬恩·拉森 申請人:阿達(dá)納生物科學(xué)有限公司