專利名稱：用作抗感染藥物的6,7,8,9－取代的1－苯基－1,5－二氫吡啶并(3,2－b)吲哚－2－酮的制作方法
發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明有關(guān)6，7，8，9-經(jīng)取代的1-苯基-1，5-二氫吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮類，這些化合物作為HIV抑制劑的用途，及有關(guān)含這些化合物的醫(yī)藥組合物及制備這些化合物與組合物的方法。
現(xiàn)在技術(shù)引發(fā)后天免疫缺乏癥候群(AIDS)的病毒已知有不同的名稱，包括T-淋巴細胞病毒III(HTLV-III)、淋巴腺病變相關(guān)病毒(LAV)、AIDS相關(guān)病毒(ARV)或人類免疫缺乏病毒(HIV)。迄今，已有不同的兩族，亦即HIV-1與HIV-2，被鑒定出。下文中，將以HIV一詞概括性地代表此二族病毒。
被HIV感染的病患目前以HIV蛋白酶抑制劑(PIs)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)及核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTIs)治療。盡管這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑都很有用，但其具有共同的局限，亦即，HIV病毒中的標(biāo)的酶會產(chǎn)生突變而使已知藥物對這些突變HIV病毒藥效變小，或甚至無效?；蛘撸瑩Q言之，HIV病毒對任何可用的藥物產(chǎn)生持續(xù)增加的抗藥性，此為治療失敗的主要原因。再者，已證實抗藥性病毒繼續(xù)存在新近被感染的病患體內(nèi)，造成這些無用藥經(jīng)驗病患的治療選擇嚴(yán)重受限。
目前的HIV療法於多數(shù)情形下包括給予含有選自上述類別的HIV抑制劑的二或多種活性成分的藥物雞尾酒。但即使使用組合療法，抗藥性的產(chǎn)生使得組合物藥效變小。此常迫使醫(yī)師提高活性藥物的血漿含量，以使該抗病毒劑再得到對抗突變HIV病毒的效力，結(jié)果造成藥劑負擔(dān)不為所欲地高度增加。提高血漿含量也可能導(dǎo)致不符合指定治療的高度風(fēng)險。
因此，業(yè)界對於包含新穎類型的HIV抑制制劑的HIV抑制劑新穎組合物持續(xù)有普遍的需求；對於化學(xué)結(jié)構(gòu)以及作用模式或二者均與現(xiàn)有抑制劑不同的新穎HIV抑制劑有所需求；對於不但對野生型HIV病毒具活性，也對愈來愈常見的抗藥性HIV病毒具活性的化合物有特別需求。
目前使用的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑屬於三個不同類別NRTIs，於細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷，與天然三磷酸核苷競爭利用逆轉(zhuǎn)錄酶的并入伸長的病毒DNA中，區(qū)別這些化合物與天然核苷類的化學(xué)修飾作用造成DNA鏈終止后果，目前市售可得的NRTIs包括濟多佛丁(zidovudine)(AZT)、滴達諾新(didanosine)(ddI)、扎西巴丁(zalcitabine)(ddC)、史達佛丁(stavudine)(d4T)、拉米佛丁(lamivudine)(3TC)與阿巴卡維(abacavir)(ABC)；第二類包含NtRTIs例如天諾福維(tenofovir)，與NRTIs具有相似的作用模式，出現(xiàn)突變引致NRTIs與NtRTIs成為無效；第三類包含NNRTIs，其NNRTI結(jié)合部位相互作用因而封阻RT機制，目前市售可得的NNRTIs包括衛(wèi)滋(nevirapine)、德拉維丁(delavirdine)與希寧(efavirenz)，已知這些由於NNRTI結(jié)合部位附近的胺基酸處發(fā)生突變因此易於相當(dāng)迅速地出現(xiàn)抗藥性。
因此，醫(yī)藥業(yè)界對於以HIV逆轉(zhuǎn)錄酶為標(biāo)的的進一步的抗感染化合物，特別是能延緩出現(xiàn)抗藥性及對抗廣譜HIV病毒突變株的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，有強烈需求。
WO 02/055520與WO 02/059123揭示作為抗病毒化合物的苯甲?；榛胚徇拎踊衔铩yabova et al.揭示特定苯甲?；榛胚徇拎踊衔锏暮铣?Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456；與Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。
本發(fā)明化合物就化學(xué)結(jié)構(gòu)以及其經(jīng)由與已知RT抑制劑不同的機制作用的事實而言，與現(xiàn)有技術(shù)化合物有所不同。其不僅對野生型HIV病毒具活性，對突變株HIV病毒，特別是對目前市售可得的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑具抗藥性的突變株HIV病毒，也具有活性。

發(fā)明內(nèi)容因此，於一方面中，本發(fā)明有關(guān)下式(I)所示的6，7，8，9-取代的1-苯基-1，5-二氫吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮類
其N-氧化物、鹽、季銨鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯及代謝物，式中n為1、2或3；R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、羥羰基、C1-4烷基氧羰基、C1-4烷基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C1-4烷基)胺羰基、亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、Het1或Het2；X為二價基團NR2、O、S、SO、SO2；R2為i)氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中該C1-10烷基、C2-10烯基與C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，任選地被選自氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基的取代基取代；或R2為ii)被基團-COOR4取代的芳基；或R2為iii)C1-10烷基、C2-10烯基或C3-7環(huán)烷基，各該C1-10烷基、C2-10烯基與C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，被芳基取代，其中該芳基被基團-COOR4取代；或R2為iv)C1-10烷基、C2-10烯基或C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基團 的基團取代，式中各Q1獨立地為直接鍵、-CH2-、或-CH2-CH2-；各Q2獨立地為O、S、SO或SO2；各R4獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基；各R5a、R5b、R5c、R5d獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；各R5e、R5f獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5e與R5f一起可形成具式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二價鏈烷二基基團；R6為C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基-、硫代嗎啉-4-基-、1-氧代硫代嗎啉-4-基與1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基；R7為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基C1-4烷基；R8為羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為Het1、Het2或基團 R11為芳基、芳基C1-4烷基、甲?；?、C1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氧羰基、芳基C1-4烷基氧羰基、R5aR5bN-羰基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基氧基C1-4烷基、Het2；各R12獨立地為羥基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧基、芳基C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4鏈烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5a5b；R13為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、或芳基C1-4烷基氧基；或R13a為C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧羰基或芳基C1-4烷基氧羰基；各R13b為氫或C1-4烷基；或R2為v)下式的基團 -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15(b-3)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14(b-4)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b(b-5)；其中基團(b-3)的-CpH2p-中的氫原子之一及不為R14的一部分的-CH(OR14)-CqH2q-的氫原子之一可被直接鍵或C1-4鏈烷二基置換；p為1、2或3；q為0、1、2或3；各m獨立地為1至10；各R14獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基羰基、-SO3H、-PO3H2；R15為選自包括下述基團的取代基氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基；或R15可附加地為被基團-COOR4取代的芳基；或選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基團，其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10、及基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)獨立地如上文的限定；R16a與R16b彼此獨立地為氫、C1-6烷基或被選自下述基團的取代基取代的C1-6烷基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基與芳基；R17a與R17b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或R17a與R17b和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基、4-C1-4烷基-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基環(huán)；各R18獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基氧羰基；R19為氫、羥基、C1-4烷基或基團-COOR4；-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)；-N＝CH-CH＝CH- (c-2)；-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；其中(c-1)中的一、二、三或四個氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R7)(R8)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R8)(R9)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基團-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺?；?、吡咯烷基磺?；⑦哙せ酋；⒏哌哙せ酋；?、甲酰基、C1-6烷基羰基、硝基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R4OOC)-C1-6烷基、基團-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、-N(R9)(R10)、基團 嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、(R7)(R8)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、(R9)(R10)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基羰胺基、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙?；坊?、C1-6烷基磺?；坊?、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；芳基；Het1或Het2；R20為氫、羥基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧基、芳基C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4亞烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5gR5h；各R5g或R5h獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5g與R5h和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團；其中各該吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團任選地被羥基或氧代取代；或其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多個氫原子可被選自鹵基與C1-6烷基的基團置換；R3為硝基、氰基、胺基、鹵基、羥基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、亞胺甲胺基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基或Het1；芳基為任選被各自獨立地選自C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基的一或多個取代基取代的苯基；Het1為5員環(huán)，其中一、二、三或四個環(huán)員為各自獨立地選自氮、氧及硫的雜原子，其余環(huán)員為碳原子；及，如果可能，則任何氮環(huán)員任選地被C1-4烷基取代；任何環(huán)碳原子可，各自獨立地，任選被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團任選地被C1-4烷基取代；Het2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中各該6員含氮芳族環(huán)的任何環(huán)碳原子任選地被選自C1-4烷基的取代基取代。
於特定方面中，本發(fā)明有關(guān)式(I)中R1為氰基；X為O或NR2其中R2為如上詳述經(jīng)取代的C1-10烷基基團或R2為具式(b-3)或(b-4)的線型基團；n為1及R3為硝基的化合物。
本文所用的為基團或部分基團的“C1-4烷基”限定具有1至4個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基等；“C1-6烷基”包括C1-4烷基基團及其具有5或6個碳原子的高級同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。為基團或部分基團的“C1-10烷基”一詞包括C1-6烷基基團及其具有7至10個碳原子的高級同系物，例如1-庚基、2-庚基、2-甲基-1-己基、2-乙基1-己基、1-辛基、2-辛基、2-甲基-1-庚基、2-甲基-2-庚基、1-壬基、2-壬基、2-甲基-1-辛基、2-甲基-2-辛基、1-癸基、2-癸基、3-癸基、2-甲基-1-癸基等。
為基團或部分基團的“C2-6烯基”一詞限定具有2至6個碳原子的具有飽和碳-碳鍵和至少一個雙鍵的直鏈及分支鏈烴基團，例如，丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、2-戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基-丁烯-1-基、1-甲基-2-戊烯-1-基等。為基團或部分基團的“C2-10烯基”一詞包括C2-6烯基基團及其具有7至10個碳原子的高級同系物，例如，庚烯-1-基、2-庚烯-1-基、3-庚烯-1-基、辛烯-1-基、2-辛烯-1-基、3-辛烯-1-基、壬烯-1-基、2-壬烯-1-基、3-壬烯-1-基、4-壬烯-1-基、癸烯-1-基、2-癸烯-1-基、3-癸烯-1-基、4-癸烯-1-基、1-甲基-2-己烯-1-基等。優(yōu)選為具有一個雙鍵的C2-6烯基或C2-10烯基。當(dāng)連接於雜原子時，這些C2-6烯基或C2-10烯基最好經(jīng)由飽和碳原子連接於該雜原子。於C2-6烯基或C2-10烯基中，優(yōu)選的亞組為具有3至6個或3至10個碳原子的如本文詳述的烯基的C3-6烯基或C3-10烯基。
“C3-7環(huán)烷基”一詞為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基的通稱。
“C1-4鏈烷二基”一詞限定具有1至4個碳原子的二價直鏈及分支鏈飽和烴基團，例如，亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基等，是指具有一至四個碳原子的二價C1-4烷基基團，特別是伸甲基、1，2-乙烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-丙烷二基、1，3-丙烷二基、1，2-丁烷二基、1，3-丁烷二基、1，4-丁烷二基?！癈2-4鏈烷二基”同樣是指具有2至4個碳原子的二價烴基團。特別引人關(guān)注的為具有連接鍵結(jié)的碳原子彼此相鄰(鄰位)的C1-4烷二基，這些基團有時是指亞乙基、亞丙基與亞丁基。
“C2-4鏈烷二氧基”是指具有2至4個碳原子及兩個氧(-O-)基團的直鏈及分支鏈飽和烴基團，例如，1，2-乙烷二氧基(-O-CH2-CH2-O-)、1，3-丙烷二氧基(-O-CH2CH2CH2-O-)、1，2-丙烷二氧基(-O-CH2-CH(CH3)-O-)、1，4-丁烷二氧基(-O-CH2CH2CH2CH2-O-)等。
“螺(C2-4鏈烷二氧基)”及“螺(二C1-4烷基氧基)等詞是指C2-4鏈烷二氧基與二C1-4烷二氧基連接於相同碳原子，其中於前一情況中是形成環(huán)。
“鹵基”一詞是氟、氯、溴或碘的通稱。
羥基C1-6烷基若於氧原子或氮原子上取代，則優(yōu)選為羥基C2-6烷基，其中該羥基與氧或氮相隔至少兩個碳原子。
“亞胺甲胺基”一詞根據(jù)化學(xué)摘要命名法(CAS)使用，是指具式H2N-C(＝NH)-的基團，此基團亦稱為“脒”。同樣地，N-羥基-亞胺甲胺基亦根據(jù)CAS命名法使用，是指具式H2N-C(＝N-OH)-的基團或其互變異構(gòu)體HN＝C(-NH-OH)-，此基團亦稱為“羥基脒”。
“羥羰基”一詞是指羧基(-COOH)。
芳基是任選被一或多個取代基取代的苯基，特別是任選被一、二、三、四或五個取代基取代的苯基，優(yōu)選為被一、二或三個取代基取代的苯基。
Het1特別是如上文詳述的5員環(huán)系，其中該環(huán)為芳族。詳言之，Het1為如上文詳述的5員環(huán)，其中該環(huán)含有一個氧、硫或氮，及任選含有一、二或三個進一步的氮原子，其余環(huán)員為碳原子。進一步詳言之，Het1為如上文詳述的芳族5員環(huán)，其中該環(huán)是含有一個氧、硫或氮原子，及任選含有一、二或三個進一步的氮原子，其余環(huán)員為碳原子。於本節(jié)述及的各情況中，Het1任選地被式(I)化合物以及式(I)化合物任何亞組的限定中本文詳述的任何取代基取代。
Het1環(huán)的實施例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，這些基團各自獨立地，任選地被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團任選地被C1-4烷基取代。
基團(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-7)與(b-1)上的取代基R12、R13、-COOR4、R13b、R18、R19、R20可位於任何環(huán)碳原子上，包括基團Q1的原子。優(yōu)選為，R12、R13、R13b、R18、R19或R20不位於環(huán)氮原子的α位，特別是任何這些取代基為氧代基、螺(C2-4鏈烷二基二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5aR5b、羥基或C1-4烷基氧基時。特別引人關(guān)注的為基團(a-2)、(a-3)、(a-6)、(a-7)或(b-1)，其中R12、R13、R18或R19位於Q1的碳原子上，或其中Q1為直接鍵時，位於與Q1連接的環(huán)碳原子上。
基團(a-3)、(a-4)、(a-6)、(b-1)或(b-2)中的連接鍵可位於任何環(huán)碳原子，包括基團Q1的原子上。
(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多個氫原子可被選自鹵基與C1-6烷基的基團置換；此意味著包括這些基團中的一、二或三個氮原子被置換的情況；特別是指這些基團中的一、二或多個，特別是一個，氮原子被置換的情況。
應(yīng)注意的是，於本說明書全文使用的限定中，各種雜環(huán)類可能存在不同異構(gòu)體。例如，二唑基可為1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基或1，2，3-二唑基；同樣地，噻二唑基可為1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可為1H-吡咯基或2H-吡咯基。
亦應(yīng)注意的是，各限定中所用的任何分子部分上的基團，只要具化學(xué)穩(wěn)定性，可位於這些分子上的任何位置。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基與4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基與3-戊基；嗎啉基包括4-嗎啉基、3-嗎啉基與2-嗎啉基。
於任何組成中，當(dāng)任何變數(shù)(例如鹵素或C1-4烷基)出現(xiàn)一次以上時，各限定互相獨立。
本說明書全文所用的”前體藥物”一詞意指藥理上可接受的衍生物，例如酯類、酰胺類及磷酸酯類，以便使該衍生物所產(chǎn)生的活體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物為如式(I)化合物所限定的活性藥物。Goodman與Gilman概括性地敘述前體藥物的文獻(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformationof Drugs″，p 13-15)并入本文。前體藥物優(yōu)選為具有極佳水溶性、增加的生物利用率及於活體內(nèi)易於代謝成為活性抑制劑。本發(fā)明化合物前體藥物的制備是利用某方法修飾存在于化合物中的官能基，使得這些修飾於例行操作或於活體內(nèi)，裂解成為母化合物。
優(yōu)選者為醫(yī)藥上可接受的酯前體藥物，其於活體內(nèi)可水解，是衍生自具有羥基或羧基的這些式(I)化合物。於活體內(nèi)可水解的酯是於人類或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母酸或醇的酯。適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥上可接受的羧基酯類包括C1-6烷氧甲酯類例如甲氧甲基、C1-6烷?；跫谆ヮ惱缛谆阴；跫谆?、2-苯并[c]呋喃酮基酯類、C3-8環(huán)烷氧羰氧基C1-6烷基酯類例如1-環(huán)己基羰氧乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯類例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；及C1-6烷氧羰基氧乙基酯類例如1-甲氧羰基氧乙基，這些可於本發(fā)明化合物的任何羧基處形成。
含有羥基的式(I)化合物的活體內(nèi)可水解的酯包括無機酯類例如磷酸酯類與α-酰氧基烷基醚類及相關(guān)化合物，作為於活體內(nèi)水解的結(jié)果，其分解得到母羥基。α-酰氧基烷基醚類的實施例包括乙酰氧甲氧基與2，2-二甲基丙酰氧甲氧基。羥基的活體內(nèi)可水解酯形成基團的選擇包括烷酰基、苯甲?；?、苯基乙?；敖?jīng)取代的苯甲?；c苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯類)、二烷基胺甲?；cN-(二烷基胺乙基)-N-烷基胺甲?；?得到胺基甲酸酯類)、二烷基胺乙?；汪纫阴；?。苯甲?；系娜〈鶎嵤├ń?jīng)由亞甲基自環(huán)氮原子與該苯甲酰基環(huán)的位置3或4連接的嗎啉基與哌嗪基。
供治療用途的式(I)化合物的鹽類為其抗衡離子是醫(yī)藥上或生理上可接受的。然而，具有醫(yī)藥上不被接受的抗衡離子的鹽類亦可例如於醫(yī)藥上可接受的式(I)化合物的制備或純化中找到其用途。所有鹽類，無論醫(yī)藥上可接受與否，均包括於本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可形成的醫(yī)藥上可接受或生理上可容忍的加成鹽形式可使用適當(dāng)酸方便地予以制備，這些酸的實例為無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；半硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、尼克酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己基胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸等。
相反地，這些酸加成鹽型可利用以適當(dāng)堿處理而轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可利用以適當(dāng)無機及有機堿處理，而轉(zhuǎn)化成其不具毒性的金屬或胺加成鹽型。適當(dāng)堿鹽型包括，例如，銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽，例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機堿形成的鹽例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、水巴明(hydrabamine)等鹽；及與胺基酸(例如精胺酸、賴胺酸等)形成的鹽。
相反地，這些堿加成鹽型可利用以適當(dāng)酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸型。
“鹽”一詞也包括本發(fā)明化合物可形成的水合物及溶劑加成型。這些形式的實例如水合物、醇化物等。
本文所用的“季銨鹽”一詞限定式(I)化合物利用式(I)化合物的堿性氮與適當(dāng)季銨化劑(例如，任選經(jīng)取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳烷基鹵化物，例如甲基碘或芐基碘)間的反應(yīng)能形成的季銨鹽。亦可使用具有良好離去基團的其他反應(yīng)試劑，例如三氟甲烷磺酸烷基酯類、甲烷磺酸烷基酯類、及對甲苯磺酸烷基酯類。季銨具有帶正電的氮。醫(yī)藥上可接受的抗衡離子包括氯基、溴基、碘基、三氟乙酸根與乙酸根?？墒褂秒x子交換樹脂將選擇的抗衡離子引入。
特別的季銨鹽為衍生自-NR7R8、-NR9R10、-N(R5aR5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、NR16aR16b；或NR17aR17b等基團的季銨鹽。這些四級銨化的基團可以下文各式表示-(NR7R8R8a)+、-(NR9R10R8a)+、-(NR5aR5bR8a)+、-(NR16aR16bR8a)+；-(NR17aR17bR8a)+、 其中各R8a獨立地為C1-6烷基、芳基C1-6烷基或羥基C1-6烷基，特別是各R8a獨立地為C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
本發(fā)明化合物的N-氧化物型意思是包含式(I)化合物中一或多個氮原子被氧化成為所謂N-氧化物的化合物。
一些本發(fā)明化合物也可呈其互變異構(gòu)型存在。這些形式雖未明確地在上面各式中示出，但也要包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如，在Het的限定中，5員芳族雜環(huán)，例如1，2，4-二唑，可於位置5被羥基或硫基取代，因而與其各個互變異構(gòu)型呈平衡狀態(tài)，如下文圖式所示 前文所用的本發(fā)明化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體一詞限定本發(fā)明化合物可具有的由相同順序鍵合的相同原子組成、但具有不能互換的不同立體結(jié)構(gòu)的所有可能化合物。除非另外提及或指示，否則一化合物的化學(xué)名稱包含該化合物可具有的所有可能立體異構(gòu)體的混合物。該混合物可含有該化合物基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體及/或?qū)τ钞悩?gòu)體。呈純型或彼此摻合的本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體型均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本文所述的化合物與中間體的純立體異構(gòu)體限定為實質(zhì)上不含該化合物或中間體相同基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的其他對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體型的異構(gòu)體。特別是，“立體異構(gòu)性純”一詞有關(guān)具有至少80％立體異構(gòu)體過量(亦即最少90％其一異構(gòu)體及最多10％其他可能異構(gòu)體)至多達100％立體異構(gòu)體過量(亦即100％其一異構(gòu)體而不含其他異構(gòu)體)的化合物或中間體，更特別是，具有90％至多達100％立體異構(gòu)體過量的化合物或中間體，又特別是具有94％至多達100％立體異構(gòu)體過量，及最特別是具有97％至多達100％立體異構(gòu)體過量?！皩τ钞悩?gòu)性純”及“非對映異構(gòu)性純”可按相似方法理解，但分別是指所述混合物具有的對映異構(gòu)體過量及非對映異構(gòu)體過量。
本發(fā)明化合物及中間體的純立體異構(gòu)體可用本技術(shù)領(lǐng)域已知的程序制得。例如，對映異構(gòu)體可利用光學(xué)活性酸或堿(其實例為酒石酸、二苯甲?；?酒石酸、二甲苯?；剖峒罢聊X磺酸)對其非對映異構(gòu)體鹽進行選擇性結(jié)晶作用而彼此分離?；蛘?，使用手性固定相，以色譜技術(shù)將對映異構(gòu)體分離。這些純立體異構(gòu)體亦可由對應(yīng)的純立體異構(gòu)體適當(dāng)起始物質(zhì)制得，但反應(yīng)的發(fā)生需具立體專一性。優(yōu)選為，當(dāng)需要專一立體異構(gòu)體時，以具立體專一性的制備方法合成該化合物。這些方法可有利地運用純對映異構(gòu)體型起始物質(zhì)。
利用習(xí)知方法可分離制取式(I)化合物的非對映異構(gòu)體消旋體?？捎欣剡\用的適當(dāng)物理分離方法為，例如，選擇性結(jié)晶法及層析法，例如管柱層析法。
本發(fā)明亦意在包含發(fā)生於本發(fā)明化合物諸原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子序而質(zhì)量數(shù)不同的原子。依一般實例而不受限地，氫的同位素包含氚及氘；碳的同位素包含C-13及C-14。
下文所用的“式(I)化合物”、“本發(fā)明化合物”或類似名詞均意在包含具式(I)的化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前體藥物、酯與代謝物，以及其四級氮相似物。本發(fā)明的一具體實施方案為包含式(I)化合物或本文詳述的式(I)化合物任何亞組的N-氧化物的亞組，包括其任何鹽或立體異構(gòu)體。
應(yīng)該了解，式(I)化合物的任何亞組也意在包含這些化合物的任何前體藥物、N-氧化物、加成鹽、季銨與立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的具體實施方案為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(1)n為1或2；或其中(1-a)n為1。
本發(fā)明的進一步具體實施方案為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(2)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、羥羰基、C1-4烷基氧羰基、芳基胺羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、Het1或Het2；(2-a)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C1-4烷基氧羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、Het1或吡啶基；(2-b)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C1-4烷基氧羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其各自獨立地，任選地被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團可任選地被C1-4烷基取代；(2-c)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C1-4烷基氧羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二唑基、四唑基，其中后四者任選地被C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代基、硫基取代；(2-d)R1為氫、氰基、溴、四唑基或二唑基，其任選被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代基、硫基的取代基取代；(2-e)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C1-4烷基氧羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者任選地被C1-4烷基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、氧代基、硫基的取代基取代；(2-f)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C1-4烷基氧羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者任選地被C1-4烷基、三氟甲基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、氧代基、硫基取代；(2-g)R1為氰基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基；(2-h)R1為氰基、甲基氧羰基、甲基胺羰基、乙基氧羰基或乙基胺羰基；或(2-i)R1為氰基及乙基胺羰基；或(2-j)R1為氰基。
本發(fā)明的進一步具體實施方案為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(3)X為O或S；或(3-a)X為O。
本發(fā)明的進一步具體實施方案為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(4)X為NR2，式中R2為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中該C1-10烷基、C2-10烯基與C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，可任選地被選自氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基的取代基取代；或式中R2為被基團-COOR4取代的芳基；或R2為C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中該C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，被芳基取代，其中該芳基被基團-COOR4取代；或其中該C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團 的基團取代，式中各Q1獨立地為直接鍵、-CH2-、或-CH2-CH2-；各R4獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基；各R5a、R5b、R5c、R5d獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；各R5e、R5f獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5e與R5f一起可形成具式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二價鏈烷二基基團；R6為C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基-、硫代嗎啉-4-基-、1-氧代硫代嗎啉-4-基與1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基；R7為氫或羥基C1-4烷基；R8為羥基C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為Het1、Het2或基團 R11為芳基、芳基C1-4烷基、甲?；1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氧羰基、芳基C1-4烷基氧羰基、R5aR5bN-羰基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基氧基C1-4烷基、Het2；R12為羥基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧基、芳基C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4鏈烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5aR5b；R13為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、或芳基C1-4烷基氧基；或R2為具下式的基團 -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15(b-3)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14(b-4)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b(b-5)；其中基團(b-3)的-CpH2p-中的氫原子之一及不為R14中一部分的-CH(OR14)-CqH2q-的氫原子之一可被直接鍵或C1-4鏈烷二基置換；p為1、2或3；q為0、1、2或3；
m為1至10；各R14獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基羰基、-SO3H、-PO3H2；R15為選自包括下述基團的取代基氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基；及其中R15可附加地為被基團-COOR4取代的芳基；或選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)的基團；其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10、及基團(a-1)、(a-2)、(a-3)獨立地如上文的限定；R16a為氫、C1-4烷基或被選自下述基團的取代基取代的C1-4烷基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基與1，1-二氧代硫代嗎啉基；R16b為氫、C1-4烷基或被選自下述基團的取代基取代的C1-4烷基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基與1，1-二氧代硫代嗎啉基；各R18獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；R19為氫、羥基、C1-4烷基或基團-COOR4；或其中(4-a)X為NR2，式中R2為C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，前面三個基團各自獨立地被芳基取代；其中該芳基被基團-COOR4取代；或(4-a-1)X為NR2，式中R2為被芳基取代的C1-10烷基，其中該芳基被基團-COOR4取代；或
(4-a-2)X為NR2，式中R2為被苯基(其被基團-COOR4取代)取代的C1-6烷基；或(4-a-3)X為NR2，式中R2為被苯基(其於對位被基團-COOR4取代)取代的C1-6烷基；或其中(4-b)X為NR2，式中R2為C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，前面三個基團各自獨立地被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)的基團取代；(4-b-1)X為NR2，式中R2為被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)的基團取代的C1-10烷基；(4-b-2)X為NR2，式中R2為被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)與(a-3)的基團取代的C1-10烷基；(4-b-3)X為NR2，式中R2為被(4-b-1)或(4-b-2)中述及的基團取代的C1-6烷基；(4-b-4)X為NR2，式中R2為被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)的基團取代的C1-6烷基；(4-b-5)X為NR2，式中R2為被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)的基團取代的C1-6烷基；(4-c)X為NR2，式中R2為基團(b-1)；(4-c-1)X為NR2，式中R2為基團(b-1)，其中R19為氫或-COOR4及其中基團(b-1)中的Q1為直接鍵或-CH2-；(4-d)X為NR2，式中R2為基團(b-2)；(4-d-1)X為NR2，式中R2為基團(b-2)，其中Q2為O；(4-e)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中q為1、2或3；(4-e-1)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中p為1及q為1；(4-e-2)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R15為氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；
(4-e-3)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R14為氫及R15為氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；(4-e-4)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中p為1，q為1，及R15為氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-嗎啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥羰基或N(R16aR16b)羰基；(4-e-5)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R15為NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-嗎啉基；(4-e-6)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R15為吡咯烷基、哌啶基、4-嗎啉基；(4-e-7)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R15為吡咯烷基；(4-f)X為NR2，式中R2為基團(b-4)，其中m為1至6；(4-f-1)X為NR2，式中R2為基團(b-4)，其中R14為氫或C1-4烷基；(4-f-2)X為NR2，式中R2為基團(b-4)，其中m為1至5及R14為氫或C1-4烷基；(4-g)X為NR2，式中R2為基團(b-5)；(4-g-1)X為NR2，式中R2為基團(b-5)，其中m為1至5；(4-h)X為NR2，式中R2為氫、C1-10烷基，其任選地被選自氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基的取代基取代；(4-h-1)X為NR2，式中R2為氫、C1-10烷基，其任選地被氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基取代；(4-h-2)X為NR2，式中R2為氫、C1-10烷基，其任選地被氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、吡啶基、嘧啶基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基取代；(4-h-3)X為NR2，式中R2為氫、C1-6烷基，其任選地被氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、芳基、羥羰基、C1-4烷基羰基取代；(4-h-4)X為NR2，式中R2為氫、C1-6烷基，其任選地被N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基取代；(4-h-5)X為NR2，式中R2為C1-6烷基，其任選地被N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基取代；(4-h-6)X為NR2，式中R2為C1-6烷基，其任選地被N(R16aR16b)、吡咯烷基取代。
本發(fā)明的進一步具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(5)R3為氫、硝基、氰基、胺基、鹵基、羥基、C1-4烷基氧基、C1- 4烷基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、胺基硫羰基、C1- 4烷基氧羰基、C1-4烷基羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基或Het1；(5-a)R3為硝基、氰基、胺基、鹵基、羥基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基、羥羰基、胺羰基、二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基或Het1；(5-b)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基或Het1；(5-c)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其中各該呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基任選地被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基的一或二個取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團任選地被C1-4烷基取代；(5-d)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、異唑基，其中各該?dān)榷蚧⑧绶曰?、噻唑基、呋喃基、異唑基可被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團任選地被C1-4烷基取代；(5-e)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、二唑基、異唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基，其中各該?dān)榷蚧?、異唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基任選地被C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、異唑基、經(jīng)C1-4烷基取代的異唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基取代；(5-f)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、二唑基、異唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基，其中各該?dān)榷蚧?、異唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基任選地被C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、羥基、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、芳基C1-4烷基、二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、異唑基、經(jīng)C1-4烷基取代的異唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基取代；(5-g)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、二唑基、異唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基，其中各該?dān)榷蚧慂冗蚧?、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基任選地被C1-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基取代；(5-h)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基；(5-i)R3為硝基；(5-j)苯環(huán)上的R3基團位於稠合吡啶部分的氮原子對面。
本發(fā)明的進一步具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(6)R4為氫或C1-4烷基；或其中(6-a)R4為氫。
本發(fā)明的進一步具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(7)各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e與R5f獨立地為氫或C1-4烷基；或R5e與R5f一起可形成具式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二價鏈烷二基基團；
(7-a)各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e與R5f獨立地為氫或C1-4烷基；(7-b)各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e與R5f獨立地為氫。
本發(fā)明的進一步具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(8)R6為C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基-；(8-a)R6為C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基-；(8-b)R6為C1-4烷基、-N(R5aR5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基-；其中R5a與R5b獨立地為氫或C1-4烷基。
本發(fā)明的其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中應(yīng)用下述一或多項限制規(guī)定(9-a)R7為氫或羥基C1-4烷基；(9-b)R8為羥基C1-4烷基；(9-c)R9為氫。
本發(fā)明尚有其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(10)R10為Het1、吡啶基、嘧啶基或基團(a-6)；(10-a)R10為咪唑基、異唑基、吡唑基、三唑基，各自任選地被C1-4烷基取代；或R10為間二氮苯基、嘧啶基或基團(a-6)；(10-b)R10為間二氮苯基、嘧啶基或基團(a-6)；(10-c)R10為基團(a-6)。
本發(fā)明尚有其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(11)R11為芳基、芳基C1-4烷基、甲?；1-4烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷基氧羰基、芳基C1-4烷基氧羰基、單-與二C1-4烷基胺羰基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基氧基C1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；(11-a)R11為芳基、芳基C1-4烷基、甲酰基、C1-4烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷基氧羰基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基氧基C1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；(11-b)R11為芳基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氧羰基、羥基C1-4烷基或吡啶基。
本發(fā)明尚有其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(12)R12為羥基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4鏈烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5aR5b；(12-a)當(dāng)基團(a-2)中有一個R12基團存在時，R12為羥基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、氧代、-NR5aR5b；或當(dāng)基團(a-2)中有兩個R12基團存在時，二者獨立地為C1-4烷基、螺(C2-4鏈烷二氧基)或螺(二C1-4烷基氧基)；及(12-b)R12為羥基或C1-4烷基。
本發(fā)明尚有其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中適用下述一或多項限制規(guī)定(13-a)Q1為直接鍵或-CH2-；或(13-b)Q2為O或S；或(13-b-1)Q2為O。
本發(fā)明尚有其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中適用下述一或多項限制規(guī)定(14-a)R13為氫或羥基；(14-b)R13a為C1-4烷基；(14-c)R13b為氫。
本發(fā)明尚有其他具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(15)R14為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(15-a)R14為氫或C1-4烷基；(15-b)R14為氫。
本發(fā)明又進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(16)R15是選自下述基團氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基；或R15可附加地為被基團-COOR4取代的芳基；或選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)的基團；(16-a)R15選自下述基團氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基；(16-b)R15選自下述基團氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、芳基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基；(16-c)R15選自下述基團NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基；(16-d)R15選自下述基團NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基；(16-e)R15是選自下述基團吡咯烷基、哌啶基。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(17)R16a與R16b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或被選自下述基團的取代基取代的C1-4烷基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基與芳基；(17-a)R16a與R16b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或被選自下述基團的取代基取代的C1-4烷基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基；(17-b)R16a與R16b彼此獨立地為氫或C1-4烷基。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(18)R17a與R17b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或R17a與R17b和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基-哌嗪基環(huán)；(18-a)R17a與R17b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(18-b)R17a與R17b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(19)各R18獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(19-a)各R18獨立地為氫。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(20)R19為氫、C1-4烷基或基團-COOR4；(20-a)R19為氫。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(21)芳基為任選被各自獨立地選自C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基的一或多個取代基取代的苯基；(21-a)芳基為任選被各自獨立地選自C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基與硝基的一、二或三個取代基取代的苯基。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(22)Het1為芳族5員環(huán)，其中一、二、三或四個環(huán)員為各自獨立地選自氮、氧及硫的雜原子，其余環(huán)員為碳原子；及，如果可能，則任何氮環(huán)員任選地被C1-4烷基取代；任何環(huán)碳原子可，各自獨立地，任選被選自C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵基、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、異唑基、芳基、羥羰基、C1-4烷基氧羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中前述異唑基任選地被C1-4烷基取代；(22-a)Het1為呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，各自獨立地任選地被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團任選地被C1-4烷基取代。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(23)Het2為吡啶基或嘧啶基，二者任選被C1-4烷基取代；(23-a)Het2為吡啶基或嘧啶基；(23-b)Het2為吡啶基。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(24)p為1、2；(24-a)p為1。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(25)p為1、2、3；(25-a)q為1、2；(25-b)q為1。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(26)m為1至8；(26-a)m為1至6；(26-b)m為1至4；(26-c)m為1至3；(26-d)m為1至2。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(27)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH-(c-1)；-N＝H-CH＝CH- (c-2)；-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；其中(c-1)中的氫原子之一被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R7)(R8)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R8)(R9)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基團-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺酰基、甲?；?、C1-6烷基羰基、硝基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R4OOC)-C1-6烷基、基團-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、-N(R9)(R10)、基團(a-1)、基團 (a-7)、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、(R7)(R8)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、(R9)(R10)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基羰胺基、C1-6烷基氧基羰胺基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；芳基；Het1或Het2；R20為氫、羥基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧基、芳基C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4亞烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5gR5h；各R5g或R5h獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5g與R5h和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團；其中各該吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團任選地被羥基或氧代取代；或其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多個氫原子可被選自鹵基與C1-6烷基的基團置換；(27-a)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中(c-1)中的一、二或三個(或一或二個；或一個)氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5a)(R5b)N-(C1-4鏈烷二基)氧基、三氟甲基、氰基、基團-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、C1-6烷基羰基、硝基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R4OOC)-C1-6烷基、基團-N(R5a)(R5b)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、(R5a)(R5b)N-(C1-4鏈烷二基)胺基、(R5a)(R5b)N-(C1-4鏈烷二基)(C1-4烷基胺基)、C1-6烷基羰胺基、C1-6烷基氧基羰胺基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；或其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一個氫原子可被選自鹵基與C1-6烷基的基團置換；(27-b)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中(c-1)中的一氫原子被下述基團置換C1-6烷基、鹵基、基團-COOR4、基團-N(R5a)(R5b)、(R5a)(R5b)N-(C1-4鏈烷二基)胺基、C1-6烷基氧基羰胺基、基團(a-1)(其中R19為氫或C1-4烷基)、基團(a-7)(其中R19為氫)；或-a1＝a2-a3＝a4-代表未經(jīng)取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二價基團；(27-c)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)、(c-5)的二價基團，其中(c-1)中的一、二或三個(或一或二個；或一個)氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、氰基、-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺?；?、甲?；?、C1-6烷基羰基、硝基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R4OOC)-C1-6烷基、-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、-N(R9)(R10)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、硫代嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基羰胺基、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙?；坊?、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一氫原子可被選自鹵基與C1-6烷基的基團置換；(27-d)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一、二或三個(或一或二個；或一個)氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、基團-COOR4、(R5a)(R5b)N-磺?；?、-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；或-a1＝a2-a3＝a4-代表未經(jīng)取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二價基團；(27-e)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一或二個氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、-COOR4、-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙?；坊?a1＝a2-a3＝a4-代表未經(jīng)取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二價基團；(27-f)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一或二個氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、-COOR4、-N(R5a)(R5b)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-；(27-g)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一或二個氫原子被下述基團置換羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、-N(R5a)(R5b)、基團(a-1)、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-；(27-h)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一或二個氫原子被下述基團置換羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-；(27-i)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一(或二)個氫原子被下述基團置換羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(28)R20為氫、羥基、C1-4烷基、螺(C2-4亞烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5gR5h；(28-a)R20為氫、羥基、C1-4烷基、螺(C2-4亞烷二氧基)、-NR5gR5h；(28-a)R20為氫、羥基、C1-4烷基；或(28-a)R20為氫。
本發(fā)明進一步的具體實施例為具式(I)的這些化合物或本文詳述的式(I)化合物的任何亞組，其中(29)各R5g或R5h獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5g與R5h和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團；其中各該吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團任選地被羥基或氧代取代；(29-a)R5g或R5h獨立地為氫或C1-4烷基，或R5g與R5h和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團；(29-b)R5g或R5h獨立地為氫或C1-4烷基。
應(yīng)了解的是，式(I)化合物亞組包含適用一或多項上述限制規(guī)定的任何組合的這些式(I)化合物群組。若於限制規(guī)定的定義內(nèi)出現(xiàn)一或多個變數(shù)，則各這些變數(shù)可具有上述限制中有關(guān)這些變數(shù)指定的任何意義。例如，若於R2的限制規(guī)定中述及基團NR5aR5b，則這些R5a與R5b基團可具有關(guān)於R5a與R5b的限制規(guī)定中列出的任何意義。
式(I)化合物的特別一組為其中R1、R3與n如式(I)化合物的限定中所詳述；R2如限制規(guī)定(4)；及/或-a1＝a2-a3＝a4-如限制規(guī)定(27)。
於一具體實施例中，n為1，式(I)化合物或本文詳述的任何亞組的苯環(huán)上的R3基團位於稠合吡啶基團氮原子的對位，如下式所示，下文中稱為式(I-a)化合物 式(I-a)化合物的另一亞組為其中R3為硝基的式(I-a)化合物，下文稱為式(I-a-1)化合物。
亞組化合物的實施例如下述(i)式(I-a)化合物中R3為硝基，R1為氰基、鹵基、胺羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、Het1；后者化合物中進一步為式(I-a)中R3為硝基，X為O，或X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R14為氫及R15為氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、羥羰基；或X為NR2，式中R2為基團(b-4)，其中R14為氫或C1-4烷基；及R1如(2-d)至(2-j)的限制規(guī)定的這些化合物；(ii)式(I-a)中R3為硝基，R1為氰基及X為O的化合物，適當(dāng)化合物為式(I-a)中R1為氰基及R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基或Het1的這些化合物；(iii)式(I-a)化合物中R1為氰基；X為O；或X為NR2，式中R2為具式(b-3)的基團，其中p為1，q為1，R14為氫，R15為氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羥羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基或4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；或X為NR2，式中R2為具式(b-4)的基團，其中m為1、2或3，R14為氫或C1-4烷基；及R3如(5-d)、(5-e)、(5-f)或(5-g)的限制規(guī)定的這些化合物。
化合物的另一亞組包括為呈鹽型的這些式(I)化合物，其中該鹽選自三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、氯乙酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽與檸檬酸鹽。
優(yōu)選化合物為表1及表2中列出的任一化合物，更特別的為編號1、3-7、11、12、15-18、23-26、28、30、32、33、35、36的化合物。
特別有益的化合物為8-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-嗎啉-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-羥基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-羥基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-甲氧基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、
8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
有益的其他化合物包括有益的上述化合物及其鹽及可能的立體異構(gòu)體；或有益的上述化合物及其N-氧化物、鹽及可能的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，亦可抑制與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶具相似性的逆轉(zhuǎn)錄酶。這些相似性可使用此項技術(shù)中已知的程式(包括BLAST)予以測定。於一具體實施例中，胺基酸層次的相似性為至少25％，有益地為至少50％，更有益地為至少75％。於另一具體實施例中，對于本發(fā)明化合物，與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相比，胺基酸層次的結(jié)合區(qū)域(binding pocket)相似性為至少75％，特別是至少90％。
亦可針對HIV-1以外的其他慢病毒，例如，SIV及HIV-2，進行本發(fā)明化合物的測試。
如抗病毒分析實施例中的敘述及例示，由EC50與CC50間的比率測出，本發(fā)明化合物具有良好選擇性。本發(fā)明化合物亦具有有利的專一性。在慢性病毒相對於其他逆轉(zhuǎn)錄病毒科，例如MLV，及相對於非病毒性病原體的活性間，存在很高的分別。
利用市售可得的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑設(shè)定HIV逆轉(zhuǎn)錄酶對藥物的“敏感度”或者“抗藥性”標(biāo)準(zhǔn)。包括希寧、衛(wèi)滋與德拉維丁的現(xiàn)行市售HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在病患體內(nèi)可能經(jīng)時間而失去對抗HIV病毒族群的有效性。其原因為，於存在特定HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的壓力下，通常主要為野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的既有HIV病毒族群，突變形成對相同HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑更為不敏感的不同突變株。一旦發(fā)生此現(xiàn)象，即論及抗藥性突變株。若這些突變株不僅對該特定的一種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具抗藥性，也對多種其他市售可得的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具抗藥性，則論及多重抗藥性HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。表示突變株對特定HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗藥性的一方法為取得該HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株的EC50值及該HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對抗野生型HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的EC50值間的比率。該比率亦稱為抗藥性的倍率變化(FR)。EC50值代表使50％細胞免受病毒的細胞病變效應(yīng)所需的化合物量。
許多臨床發(fā)生的突變株於對抗市售可得的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如衛(wèi)滋、希寧、德拉維丁)時，具有100或100以上的倍率抗藥性。臨床相關(guān)的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株，其特征為於100、103及181密碼子位置產(chǎn)生突變。本文所用的密碼子位置意指蛋白質(zhì)序列中的胺基酸位置。100、103及181位置處的突變與非核苷RT抑制劑相關(guān)(D′Aquila etal.Topics in HIV medicine，2002，10，11-15)。茲將這些臨床相關(guān)的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株列於表1。
表1於所用HIV病毒株的逆轉(zhuǎn)錄酶中存在的突變的列表
有益的化合物組群為對至少一種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株具有介於0.01與100間，適當(dāng)?shù)貫榻殪?.1與100間，更適當(dāng)為介於0.1與50間，又更適當(dāng)為介於0.1與30間，的倍率抗藥性的式(I)化合物。特別有益的為對至少一種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株具有介於0.1與20間的倍率抗藥性的式(I)化合物，又更有益的為對至少一種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株具有介於0.1與10間的倍率抗藥性的式(I)化合物。
有益的化合物組群為對於相較於野生型序列(自基因資料庫取得，例如M38432、K03455、gi327742)的選自100、103及181位置處，於HIV逆轉(zhuǎn)錄酶胺基酸序列中具有至少一個突變的HIV病毒株，具有根據(jù)本文所述方法測定的介於0.01至100間的倍率抗藥性的式(I)化合物；特別是具有選自100、103及181等位置的至少兩個突變者。又更有益的為這些有益的化合物組群中的具有介於0.1至100間，特別是介於0.1至50間，更特別是介於0.1至30間，的倍率抗藥性的化合物。最有益的為這些有益的化合物組群中的具有介於0.1與20間，尤其是介於0.1與10間，的倍率抗藥性的化合物。
於一具體實施例中，本發(fā)明化合物對至少一種臨床相關(guān)的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株，具有上文述及范圍內(nèi)的倍率抗藥性。
特別的化合物組群為於根據(jù)本文所述方法的試管內(nèi)篩選中，對野生型病毒具有1μM或1μM以下的IC50，適當(dāng)?shù)貫?00nM或100nM以下的IC50，的這些式(I)化合物。
由本發(fā)明化合物對於HIV-1、HIV-2、SIV及帶有於目前已知RT抑制劑的壓力下產(chǎn)生突變的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的諸HIV病毒具有抑制能力，以及對於目前已知RT抑制劑缺乏交叉抗藥性的事實顯示，相對於已知NNRTIs及NRTIs，本發(fā)明化合物與RT酶的結(jié)合方式不同。由ATP存在下進行給予時活性增加及其核苷競爭性表現(xiàn)可證實，不同作用模式的其他指標(biāo)為本發(fā)明化合物對核苷酸的敏感性。因此本發(fā)明化合物可歸類為核苷競爭性逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明化合物特別在對抗人類免疫缺乏病毒(HIV)[人類后天免疫缺乏癥候群(愛滋病，AIDS)原劑]時，具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)。HIV病毒優(yōu)先感染含有CD4受體的細胞(例如人類T4細胞)，將其破壞或改變其正常功能(特別是免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào))。結(jié)果，被感染的病人T4細胞數(shù)一直下降，而且表現(xiàn)異常。其免疫防御系統(tǒng)無法與感染及/或贅瘤搏斗，因此，HIV感染病患通常死於隨機感染(例如肺炎)，或死於癌癥。與HIV感染相關(guān)的其他疾病包括血小板減少、卡波西氏腫瘤(Kaposi′ssarcoma)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其特微為進行性脫髓鞘，造成疑呆及例如進行性口齒不清、運動失調(diào)及定向失能等癥狀。HIV感染進一步亦與周邊神經(jīng)疾病、進行性全身淋巴腺病變(PGL)及愛滋病相關(guān)癥候群(ARC)有關(guān)。HIV病毒亦感染含CD8受體的細胞，其他標(biāo)的細胞尚包括微神經(jīng)膠細胞、樹狀細胞、B細胞及巨噬細胞。
由於具有這些有利藥理性質(zhì)，因此本發(fā)明化合物或其任何亞組可作為藥物用，以對抗或預(yù)防上述疾病，或用於上述疾病的治療方法或其預(yù)防。該藥物用途或治療方法包括全身性給予HIV感染病患，特別是人類病患，預(yù)防或治療與HIV感染相關(guān)癥狀有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的亞組化合物。
進一步地，本發(fā)明是有關(guān)使用式(I)化合物或其任何亞組制造用於預(yù)防、治療或?qū)古cHIV感染相關(guān)疾病的藥物的用途。
在另一方面，本發(fā)明是有關(guān)使用式(I)化合物或其任何亞組制造用於抑制HIV病毒復(fù)制的藥物的用途，特別是具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株的HIV病毒，更特別是多重抗藥性HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株。
在又另一方面，本發(fā)明是有關(guān)使用式(I)化合物或其任何亞組制造用於預(yù)防、治療或?qū)古cHIV病毒感染相關(guān)疾病的藥物的用途，其中該HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶為突變株，特別是多重抗藥性HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株。
式(I)化合物或其任何亞組亦可於預(yù)防、治療或?qū)共溉轭惻cHIV感染相關(guān)疾病的方法中使用，該方法包括給予該哺乳類有效量的式(I)化合物或其任何亞組。
在另一方面，式(I)化合物或其任何亞組亦可於預(yù)防、治療或?qū)共溉轭惻cHIV病毒突變株感染相關(guān)的感染或疾病的方法中使用，該方法包括給予該哺乳類有效量的式(I)化合物或其任何亞組。
在另一方面，式(I)化合物或其任何亞組亦可於預(yù)防、治療或?qū)共溉轭惻c多重抗藥性HIV病毒感染相關(guān)的感染或疾病的方法中使用，該方法包括給予該哺乳類有效量的式(I)化合物或其任何亞組。
在又另一方面，式(I)化合物或其任何亞組亦可於抑制HIV病毒復(fù)制，特別是具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株的HIV病毒，更特別是多重抗藥性HIV逆轉(zhuǎn)錄酶突變株，的方法中使用，該方法包括給予有其需要的哺乳類有效量的式(I)化合物或其任何亞組。
優(yōu)選為，本發(fā)明方法中提及的哺乳類為人類。
本發(fā)明化合物亦可用於抑制含HIV或被預(yù)期暴露於HIV的活體外試樣。因此，本發(fā)明化合物亦可用於抑制存在體液試樣(該試樣含有或被質(zhì)疑含有或暴露於HIV中的HIV。
在下文中敘述制造本發(fā)明化合物的特殊反應(yīng)程序。於下文敘述的制法中，可自介質(zhì)中分離反應(yīng)產(chǎn)物及，如果需要，則可根據(jù)此項技藝中一般已知的方法，例如，萃取、結(jié)晶、研制及層析法，進一步予以純化。
於下述反應(yīng)式中，各W獨立地代表離去基如鹵基(例如氯或溴)、甲磺酸根、對甲苯磺酸根等。
式(I)中X為NH的化合物，該化合物以式(I-b)表示，可如下文反應(yīng)式所示，利用環(huán)化程序予以制備。
中間體(I-b)的合成是以1-C1-6烷基羰基-3-羥基-吲哚(II-1)為起始物質(zhì)，使其與經(jīng)取代的苯胺縮合，得到3-(苯胺基)吲哚類(II-2)。此縮合反應(yīng)可於高溫及酸性環(huán)境下進行，例如，使用酸性溶劑如乙酸，或使用例如甲苯、苯、醇等溶劑，以及適當(dāng)酸例如甲苯磺酸。然后使用堿，例如三乙胺、氫氧化鈉或鉀、乙酸鈉、乙酸鉀或碳酸鉀等，於適當(dāng)溶劑例如甲醇或乙醇中，優(yōu)選為於高溫下，使中間體(II-2)脫?；?，得到中間體(II-3)。將中間體(II-3)甲?；?，例如施用威史密耳氏反應(yīng)(Vilsmeier reaction)，產(chǎn)生吲哚醛類(II-4)。使中間體(II-4)與乙酸酯縮合，產(chǎn)生中間體(II-5)。於一具體實施例中，該縮合反應(yīng)可可使用具式R1-CH2-COOR4a(式中R4a為C1-6烷基或芳基C1-6烷基)的經(jīng)取代的乙酸酯，使用堿例如三乙胺、乙酸鈉、乙酸鉀、哌啶等，於廣范圍的各種溶劑中進行。替代地，可使用威提反應(yīng)(Wittig reaction)或威提賀那反應(yīng)(Wittig-Horner reaction)。前一反應(yīng)中是使用威提型試劑例如三苯基化物。威提轉(zhuǎn)化反應(yīng)於適當(dāng)反應(yīng)惰性溶劑例如乙醚中進行，以三苯膦與具式R1-CH(鹵基)-COOR4a的鹵基乙酸酯為起始物質(zhì)。威提賀那反應(yīng)則使用膦酸酯，例如具式二(C1-6烷氧基)-P(＝O)-CH(R1)-COOR4a的試劑，在堿(優(yōu)選為強堿)存在下，於質(zhì)子惰性有機溶劑中進行。
接著，高溫下，於溶劑例如乙二醇、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中，使中間體(II-5)進行環(huán)化反應(yīng)，得到化合物(I-b)。
上述反應(yīng)式中，諸反應(yīng)步驟的順序可不同。例如，甲?；磻?yīng)可在脫?；磻?yīng)之前進行。
此合成途徑特別用於制備式(I-b)中R3為硝基或氰基的化合物。於一具體實施例中，R3為對位硝基，該程序即以對硝基苯胺為起始物質(zhì)。此合成途徑亦可用於制備式中R1為胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C1-4烷基)胺羰基、Het1或Het2的化合物。經(jīng)由此反應(yīng)途徑獲得的式(II)中間體可利用官能基轉(zhuǎn)型反應(yīng)例如氰基成為羧基的水解反應(yīng)、羧基成為酰胺的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式中R1具有其他意義的式(II)中間體類似物。
此外，此合成途徑特別用於制備式(II)中R3為硝基或氰基的中間體。於一具體實施例中，R3為對位硝基，該程序即以對硝基苯胺為起始物質(zhì)。
式(I-c)化合物，其為式(I-b)中R1為氰基的化合物，可替代性地如下文反應(yīng)式所示予以制備。
使依先前反應(yīng)式所述制備的中間體(H-2)與氯乙酰氯或其官能性衍生物，適當(dāng)?shù)仂陡邷叵逻M行反應(yīng)，得到式(III-a)中間體。該式(III-a)中間體可使用適當(dāng)堿例如三乙胺、乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等，於溶劑例如甲醇或乙醇中予以脫保護。如此形成的中間體(III-b)可使用氰化鉀或氰化四丁銨轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的氰基衍生物(III-b)，此氰基衍生物(III-b)用以包含先於N，N-二甲基甲酰胺中使用POCl3進行威史密耳氏(Vilsmeier)甲?；磻?yīng)，接著進行環(huán)化反應(yīng)的二步驟程序予以環(huán)化，形成化合物(I-c)。
式(I-d)化合物，其為式(I-b)中R1為氫的化合物，可如下文反應(yīng)式所示予以制備。
在催化劑例如吡啶或二甲胺基吡啶等存在下，適當(dāng)?shù)仂陡邷叵?，使如上述制備的中間體(II-2)與乙酸酐反應(yīng)，得到中間體(IV-a)。如此形成的中間體(IV-a)於N，N-二甲基甲酰胺中與POCl3進行威史密耳氏甲?；磻?yīng)，形成中間體(IV-b)，接著在酸性水溶液環(huán)境(例如於HCl水溶液中)進一步環(huán)化，形成化合物(II-b)。
式(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物可使用技術(shù)上已知的官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成其他式(I)化合物。例如，式中R3為Br時，可使用雜環(huán)硼酸鹽及鈀，將Br轉(zhuǎn)化成雜環(huán)；或式中R3為C1-6烷基氧羰基者，可分別使用水解反應(yīng)，或酯或羧酸成為酰胺的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的羧酸或酰胺；又，R3為氰基時，可使用技術(shù)上已知的環(huán)化程序，轉(zhuǎn)化為雜環(huán)例如四唑基、二唑基、噻唑基等。
式(I)中X為NR2基團的化合物，該化合物以式(I-e)表示，可如下文反應(yīng)式所示，以(I-b)為起始物質(zhì)，使用適當(dāng)N-烷化劑，使式(I-b)、(I-c)或(I-d)中間體進行N-烷化反應(yīng)予以制備。
於一具體實施例中，該N-烷化劑為式R2-W(V-a)所示的試劑，式中W為離去基。適當(dāng)離去基為鹵基，特別是氯、溴與碘，或其他離去基例如磺酸根，例如對甲苯磺酸根、甲磺酸根等。此類N-烷化反應(yīng)可於適當(dāng)溶劑中，於適當(dāng)堿例如堿金屬氫化物例如氫化鈉或鉀，或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鈉或鉀、氫氧化鈉或鉀、氫氧化鈣、碳酸氫鈉或鉀等存在下進行。
適當(dāng)時，一些式(I-e)化合物亦可利用還原性胺化反應(yīng)予以制備，此反應(yīng)包括使中間體(II-a)與中間體R2-a＝O(V-b)(式中R2-a具有R2的相同意義，但其具有可形成醛或酮官能團的碳原子)反應(yīng)。此反應(yīng)可於氫及適當(dāng)催化劑(特別是貴金屬催化劑例如Pd或Pt)存在下進行，通常使用適當(dāng)溶劑例如乙醚或醇。
有些R2基團亦可利用衍生自環(huán)氧化物的R2基團來引入。此類反應(yīng)特別適用於引入R2為基團(b-3)、(b-4)或(b-5)的R2基團。
例如，當(dāng)式(I-e)中R2為基團(b-3)、其中p為1、及其中基團-NRaRb為R15中的特定基團例如-NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、或(a-5)；其中任何前述雜環(huán)類例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基等是經(jīng)由氮原子取代於CqH2q基團上時；這些化合物可由式(I-e-1)表示；其可利用使(I-b)化合物與式(V-c)環(huán)氧化物反應(yīng)予以制備。所得中間體式(VI-a)可利用適當(dāng)醇(C-OH)成為胺(C-N)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為其中-NRaRb如上文詳述的式(I-e-1)化合物。醇基可轉(zhuǎn)化為適當(dāng)離去基，接著與胺H-NRaRb進行反應(yīng)。於替代的施行方法中，可使用偶氮二羧酸酯/三苯膦試劑(例如偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD))的Mitsonobu型反應(yīng)，接著與適當(dāng)胺反應(yīng)，將醇基轉(zhuǎn)化成胺鍵。如此制得的式(I-e-1)化合物可予以O(shè)-烷基化或O-酰基化，以制得式(I-e-1)化合物中R14不為氫的相似物。
於類似方法中，利用羥基成為胺基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)例如上述Mitsonobu型反應(yīng)，使中間體(II)與環(huán)氧化物(V-d)反應(yīng)，得到環(huán)氧化物(VI-b)，后者與胺反應(yīng)得到式(I-e-2)化合物，如下文反應(yīng)式所示。式(I-e-2)化合物亦可如前段所述予以O(shè)-烷基化或O-?；?。
於可替代的程序中，可使化合物(I-b)與具下式的環(huán)氧化物反應(yīng) 直接制得式(I)中R2為基團(b-3)，其中R15為胺基取代基-NRaRb的化合物。
中間體式(VI-b)亦可與烷醇胺反應(yīng)，得到式(I-e-3)化合物，將其環(huán)化，得到式(I-e-4)化合物，此為式(I)中R2為經(jīng)式(a-4)基團取代的烷基的化合物。該環(huán)化反應(yīng)可於酸例如鹽酸存在下去除水、或於適當(dāng)脫水劑如磺酰基酰胺類例如芳基磺?；溥虼嬖谙逻M行。這些反應(yīng)如下文反應(yīng)式所示，其中Ra具有R13a的意義，但不為氫。Ra亦可為N-保護基，它隨后被去除，因而得到式中R13a為氫的化合物。
其中R2為基團(b-4)的化合物，可以環(huán)氧乙烷為起始物質(zhì)，隨后進行經(jīng)調(diào)控的進一步的環(huán)氧乙烷基團添加反應(yīng)。所得化合物可被烷基化，獲得具有(b-4)基團的式(I)化合物，其中R14基團不為氫，或使用適當(dāng)?shù)拇汲蔀榘返霓D(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺類(b-5)。
式(I)中R2為經(jīng)-COOR4取代的苯基的化合物可利用適當(dāng)N-芳基化反應(yīng)制得。
化合物中R2為基團(b-1)時，可用具有適當(dāng)離去基的吡咯烷、哌啶或高哌啶衍生物為起始物質(zhì)予以制備。同樣地，化合物中R2為基團(b-2)時，可用具有適當(dāng)離去基的嗎啉為起始物質(zhì)予以制備。
化合物中R2為如上文限定的被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、或(a-3)的基團取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基時，可用具有兩個離去基的C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基為起始物質(zhì)來制備，該起始物以經(jīng)調(diào)控的方式與化合物(I-b)反應(yīng)，以使只有一個離去基被取代。接著，如此制得的中間體與適當(dāng)胺或胺氧化物反應(yīng)，因而取代第二個離去基。例如，式(I-b)化合物可與C1-10亞烷基二鹵化物反應(yīng)，接著與胺H-NR7R8、H-NR9R10或另一個胺反應(yīng)?？墒褂闷渌愃频淖兓绦?，其中一些或數(shù)個官能基被保護，隨后再脫保護。
式(I)中X為O，R2為氰基的化合物，該化合物以式(I-f)表示，可根據(jù)下文反應(yīng)式進行制備。
使3-羥基苯并呋喃(VII-a)與適當(dāng)苯胺衍生物縮合，產(chǎn)生3-苯胺基苯并呋喃(VII-b)[見V.A.Azimov，S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva andV.G.Granik，Chemistry of heterocyclic compounds 2000，36，1272-1275]。(VII-a)成為(VII-b)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可於適當(dāng)溶劑如烴(例如甲苯)中，典型地於催化用量酸(例如對甲苯磺酸)存在下進行。使該3-苯胺基苯并呋喃(VII-b)甲酰基化，例如使用於DMF中的氯氧化磷，隨后進行水解。經(jīng)甲?；难苌?VII-c)使用氰基乙酸酯衍生物，典型地於適當(dāng)溶劑如醇(例如異丙醇)中，於堿(優(yōu)選為三級胺堿例如三乙胺)存在下，轉(zhuǎn)化為化合物(VII-d)。接著於高溫下，使中間體(VII-d)環(huán)化，獲得化合物(I-f)。此環(huán)化反應(yīng)的適當(dāng)溶劑為二醇，例如，乙二醇。
此合成途徑亦可用於制備式(I-e)中R1不為氰基的相似物，特別是利用使(VI-c)與二(C1-4烷基)丙二酸酯反應(yīng)，制備式(I-e)中R1為C1-4烷基氧羰基的化合物。
式(I)中X為S的化合物可由中間體(VII-a)的硫相似物，亦即3-羥基苯并噻吩，根據(jù)上述相同程序制備，獲得化合物(I-f)的硫相似物。后者可使用技術(shù)上已知的氧化程序，例如利用以適當(dāng)過氧化物處理，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的亞砜類(X為SO)或砜類(X為SO2)。
式(I)中-a1＝a2-a3＝a4-為被胺基取代的基團(c-1)的化合物，該化合物以式(I-h)表示，可根據(jù)下文反應(yīng)式予以制備。
起始物質(zhì)中間體(VIII-a)可根據(jù)上文用於制備化合物(I-b)的程序予以制備，以其中-a1＝a2-a3＝a4-(c-1)為未經(jīng)取代的CH＝CH-CH＝CH基團的中間體為起始物質(zhì)，隨后進行N-烷化反應(yīng)引入取代基R2。使用適當(dāng)鹵化劑如N-鹵基琥珀酰亞胺(NHS)，例如N-溴琥珀酰亞胺將中間體(VIII-a)鹵化，成為化合物(I-j)。
所得化合物(I-g)利用適當(dāng)取代反應(yīng)，以所需胺基置換該鹵原子，可轉(zhuǎn)化為其中基團(c-1)被-NRcRd基團取代的相似物[其中-NRcRd為基團-a1＝a2-a3＝a4-(c-1)上的胺基取代基]。於優(yōu)選施行方法中，可使用適當(dāng)催化劑，如雙(二苯膦)鈀復(fù)合物，例如2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)二萘鈀復(fù)合物。此反應(yīng)典型地於適當(dāng)溶劑(例如1，4-二烷)中，在堿(例如叔丁醇鉀或碳酸銫)存在下進行。使用二苯甲酮亞胺，接著去除該二苯甲酮基團，可制得未經(jīng)取代的胺基(-NH2)。
式(I)中-a1＝a2-a3＝a4-為被烷氧羰基取代的基團(c-1)的化合物，該化合物以式(I-i)表示，可利用適當(dāng)催化劑例如[1，1′-雙(二苯膦)雙(環(huán)戊二烯基)鐵]二氯鈀(II)存在下，於適當(dāng)溶劑(例如二甲基甲酰胺)中，C1-4烷基醇(例如甲醇或乙醇)存在下，使式(I-g)化合物與CO氣體反應(yīng)予以制備。此反應(yīng)可於加壓下，例如於帕爾反應(yīng)器(Parr reactor)中，高溫下進行。

以R3為硝基的化合物進行此反應(yīng)程序時，於CO加成反應(yīng)期間，該硝基被還原為對應(yīng)的胺基。后者可使用適當(dāng)氧化劑如過硼酸鹽(例如過硼酸鈉單水合物)轉(zhuǎn)化為硝基。
使用技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)化技術(shù)，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為具有不同取代的其他式(I)化合物。例如，R3為硝基的式(I)化合物可還原為R3為胺基，然后可進一步衍生化。轉(zhuǎn)化反應(yīng)的其他實施例見述於實驗部分。
式(I)中R1為氰基的化合物可水解成為對應(yīng)的式(I)中R1為羥羰基的化合物，接著可將其酯化，制得式(I)中R1為C1-4烷基氧羰基的化合物。后者或該羥羰基衍生物可使用技術(shù)上已知的使羧基成為酰胺或烷酯成為酰胺的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰胺類。
具有-COOR4基團(式中R4為氫)的式(I)化合物可使用技術(shù)上已知的酯化程序，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酯類。反之亦然，酯類可利用適當(dāng)水解程序，例如於酸性或堿性介質(zhì)中的水解反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成為游離酸。
具有硫代嗎啉基的式(I)化合物可使用適當(dāng)有機或無機過氧化物，將其氧化為含1-氧代硫代嗎啉基或1，1-二氧代硫代嗎啉基的化合物。適當(dāng)無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)有機過氧化物可包括過氧酸，例如，苯過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或經(jīng)鹵基取代的苯過氧酸(例如3-氯-苯過氧酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(例如叔丁基過氧化氫)。1-酮基硫代嗎啉基相似物優(yōu)選為使用經(jīng)控制的氧化程序制得。
式(I)化合物亦可根據(jù)技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)化三-取代的氮成為其N-氧化物型的程序，轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-氧化物型。該N-氧化反應(yīng)通?？衫檬?I)的起始物質(zhì)與適當(dāng)有機或無機過氧化物的反應(yīng)而進行。適當(dāng)無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如，過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)有機過氧化物包括過氧酸例如苯過氧酸或經(jīng)鹵基取代的苯過氧酸(例如3-氯苯過氧酸)、過氧烷酸(例如過氧乙酸)、烷基過氧化氫(例如叔丁基過氧化氫)。適當(dāng)溶劑為，例如，水、低級烷醇例如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵化烴例如二氯甲烷、及這些溶劑的混合物。
存在本發(fā)明化合物中的堿性氮可根據(jù)技術(shù)上已知的程序，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何試劑予以季銨化，這些試劑例如低級烷基鹵化物、二烷基硫酸酯、長鏈鹵化物及芳烷基鹵化物。
本發(fā)明化合物可就其本身呈醫(yī)藥劑、彼此的混合物或呈醫(yī)藥制劑形式，用於動物，優(yōu)選為哺乳類，特別是人類。
因此，本發(fā)明有關(guān)一種醫(yī)藥調(diào)配劑，其除了制藥上熟知的無害賦形劑與輔助劑外，尚含有有效劑量的至少一種式(I)化合物作為活性成分。該醫(yī)藥制劑可含有0.1至90重量％的式(I)化合物，可以本質(zhì)上為熟悉此項技術(shù)人士已知的方法予以制備。欲達此目的，可使式(I)化合物，與一或多種固體或液體制藥賦形劑及/或輔助劑及，如果需要，與其他醫(yī)藥活性化合物組合，成為適當(dāng)給藥形式或劑量型，然后作為人類醫(yī)藥或獸醫(yī)醫(yī)藥的藥劑產(chǎn)品用。
含有根據(jù)本發(fā)明化合物的藥劑可經(jīng)口、非經(jīng)腸例如經(jīng)靜脈內(nèi)、直腸、利用吸入法、或局部給予，優(yōu)選的給予途徑視個別情況例如欲治療疾病的特定過程而定。以經(jīng)口給予優(yōu)選。
熟悉此項技術(shù)人士根據(jù)其專業(yè)知識對適用於所需醫(yī)藥調(diào)制劑的輔助劑必然熟悉。除了溶劑外，凝膠形成劑、栓劑基底、片劑輔助劑及其他活性化合物載劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調(diào)味劑、防腐劑、增溶劑、達成貯藏效果用劑、緩沖物質(zhì)或著色劑亦有用。
又，可使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物與本發(fā)明化合物的組合。因此，為了對抗或治療HIV感染及與HIV感染相關(guān)的疾病，例如愛滋病(AIDS)或AIDS相關(guān)癥候群(ARC)，本發(fā)明化合物可與例如結(jié)合抑制劑、融合抑制劑、共受體結(jié)合抑制劑、RT抑制劑、核苷RTIs、核苷酸RTIs、RNAse H抑制劑、TAT抑制劑、核酸銜接酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、糖化作用抑制劑、進入抑制劑組合而共給予。
任何這些組合可提供增效作用，因而得以預(yù)防、實質(zhì)上減少、或完全消除病毒感染及其相關(guān)癥狀。
因此，於進一步方面，本發(fā)明亦有關(guān)含有下述成分的組合(a)本發(fā)明化合物，特別是如本文限定的式(I)化合物、或如本文詳述的任何亞組式(I)化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯或其代謝物，及(b)另一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，特別是另一HIV抑制劑。
本發(fā)明附加地有關(guān)含有下述成分的組合(a)本發(fā)明化合物，特別是如本文限定的式(I)化合物、或如本文詳述的任何亞組式(I)化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯或其代謝物，及(b)選自於下文的任何藥劑結(jié)合抑制劑，例如，葡聚糖硫酸酯、蘇拉明(suramine)、多陰離子(polyanions)、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑，例如，T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋體(helix)、D-肽ADS-J1；共受體結(jié)合抑制劑，例如，AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制劑，例如，磷卡內(nèi)(foscarnet)與前體藥物；核苷RTIs，例如，AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡維(Abacavir)、FTC、DAPD[安多索維(Amdoxovir)]、dOTC(BCH-10652)、佛濟維丁(fozivudine)、DPC 817；核苷酸RTIs，例如，PMEA、PMPA(天諾福維)；NNRTIs，例如，衛(wèi)滋、德拉維丁、希寧、8與9-C1TIBO[替維拉平(tivirapine)]、洛維來(loviride)、TMC-125、達匹維林(dapivirine)、MKC-442、UC 781、UC 782、蓋拉維因(Capravirine)、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、卡拉諾來A(calanolide A)、SJ-3366、TSAO、4″-脫氨基化TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制劑，例如，SP1093V、PD126338；TAT抑制劑，例如，RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑，例如，L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制劑，例如，安瑞那維(amprenavir)與佛汕瑞維(fosamprenavir)、利多那維(ritonavir)、內(nèi)非那維(nelfinavir)、沙奎那維(saquinavir)、因弟那維(indinavir)、洛平那維(lopinavir)、巴利那維(palinavir)、BMS 186316、阿塔扎維(atazanavir)、DPC 681、DPC 684、替拉那維(tipranavir)、AG1776、摩真那維(mozenavir)、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖化作用抑制劑，例如，栗精胺(castanospermine)、去氧野艽霉素、進入抑制劑CGP64222；下文稱這些為屬於(b)組的制劑。
於一具體實施例中，本發(fā)明提供含有如上文詳述的成分(a)與(b)的組合，其中本發(fā)明化合物為化合物(I-a)、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯或其代謝物。
於另一具體實施例中，本發(fā)明提供含有如上文詳述的成分(a)與(b)的組合，其中本發(fā)明化合物是選自下述組群8-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-嗎啉-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-羥基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-羥基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-甲氧基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；及其N-氧化物、鹽與可能的立體異構(gòu)體，該組於下文稱為“化合物(I-j)組”。
本發(fā)明的具體實施例為包含下述成分(a)與(b)的組合(a)一或多種式(I)化合物或如本文詳述的任何亞組式(I)化合物，特別是亞組式(I-a)化合物或化合物(I-j)組，包括其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯與其代謝物；及(b)選自以下的一或多種HIV抑制劑(i)一或多種融合抑制劑，例如，T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋體(helix)、D-肽ADS-J1、恩福維泰[enfuvirtide(ENF)]、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、馬雷維洛(maraviroc)(UK-427，857)；優(yōu)選為一或多種融合抑制劑，例如，恩福維泰(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、馬雷維洛(UK-427，857)；(ii)一或多種核苷RTIs，例如，AZT、3TC、扎西他濱(zalcitabine)(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡維(ABC)、FTC、DAPD(安多索維)、dOTC(BCH-10652)、佛濟維丁、D-D4FC(DPC 817或ReversetTM)、阿洛芙片(alovudine)(MIV-310或FLT)、伊佛他濱(elvucitabine)(ACH-126，443)；優(yōu)選為一或多種核苷RTIs，例如，AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡維(ABC)、FTC、DAPD(安多索維)、D-D4FC(DPC 817或ReversetTM)、阿洛芙片(MIV-310或FLT)、伊佛他濱(ACH-126，443)；(iii)核苷酸RTIs，例如，PMEA、PMPA(TDF或天諾福維)或天諾福維地索普昔(disoproxil)富馬酸鹽；優(yōu)選為天諾福維或天諾福維地索普昔富馬酸鹽；(iv)一或多種NNRTIs，例如，衛(wèi)滋、德拉維丁、希寧、8與9-C1TIBO[替維拉平]]、洛維來、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苯甲腈(TMC278或R278474)、達匹維林(R147681或TMC120)、MKC-442、UC 781、UC 782、蓋拉維因、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、卡拉諾來A、SJ-3366、TSAO、4″-脫氨基化TSAO、MV150、MV026048、PNU-14272；優(yōu)選為一或多種NNRTIs，例如，衛(wèi)滋、德拉維丁、希寧、TMC-125、TMC278、TMC120、蓋拉維因、DPC083、卡拉諾來A；(v)一或多種蛋白酶抑制劑，例如，安瑞那維與佛汕瑞維、洛平那維、利多那維(以及利多那維與洛平那維的組合物例如KaletraTM)、內(nèi)非那維、沙奎那維、因弟那維、巴利那維、BMS 186316、阿塔扎維、DPC 681、DPC 684、替拉那維、AG1776、摩真那維、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；特別是一或多種蛋白酶抑制劑，例如，安瑞那維與佛汕瑞維、洛平那維、利多那維(以及利多那維與洛平那維的組合物)、內(nèi)非那維、沙奎那維、因弟那維、阿塔扎維、替拉那維、TMC-114。
進一步方面，本發(fā)明提供包含至少一種式(I)化合物或如本文詳述的任何亞組式(I)化合物，特別是亞組式(I-a)化合物或化合物(I-j)組，包括其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯與其代謝物，及至少兩種不同的其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的組合。
一具體實施例是如前段詳述的組合，其中該至少兩種不同的其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑為(i)兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)；(ii)核苷(NRTIs)與核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)；(iii)NRTI與NNRTI；(iv)NRTI與蛋白酶抑制劑(PI)；(v)兩種NRTIs與PI；(vi)NRTI與融合抑制劑。
前段述及的組合中的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs與融合抑制劑可選自上文有關(guān)包含成分(a)與(b)的組合的具體實施例中述及的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs與融合抑制劑(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)。
上述組合中特別有益的那些為包含下述成分者具式(I)或(I-a)的本發(fā)明化合物或如上詳述及屬於化合物(I-j)組的化合物，及(1)選自恩福維泰(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、馬雷維洛(UK-427，857)的融合抑制劑；(2)選自衛(wèi)滋、德拉維丁、希寧、TMC-125、TMC278、TMC120、蓋拉維因、DPC083、卡拉諾來A的NNRTI；(3)選自AZT、3TC、扎西他濱(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡維(ABC)、FTC、DAPD(安多索維)、D-D4FC(DPC 817或ReversetTM)、阿洛芙片(MIV-310或FLT)、伊佛他濱(ACH-126，443)的NRTI；(4)選自天諾福維或天諾福維地索普昔富馬酸鹽的NtRTI；(5)選自安瑞那維與佛汕瑞維、洛平那維、利多那維(以及利多那維與洛平那維的組合)、內(nèi)非那維、沙奎那維、因弟那維、阿塔扎維、替拉那維、TMC-114的PI；(6)如(3)中的NRTI與如(5)中的PI；(7)兩種不同的如(3)中的NRTIs；(8)如(3)中的NRTI與如(2)中的NNRTI；(9)兩種不同的如(3)中的NRTIs與如(2)中的NNRTI；(10)兩種不同的如(3)中的NRTIs與如(5)中的PI；(11)如(3)中的NRTI與如(4)中的NtRTI；或(12)NRTI與如(1)中的融合抑制劑。
本發(fā)明的一種具體典型實施例為不含3TC的如上文概述的這些組合。
本發(fā)明亦有關(guān)一種含(a)本發(fā)明化合物，特別是如本文限定的式(I)化合物、或如本文詳述的任何亞組式(I)化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯與代謝物、或如本文詳述的亞組的任何化合物，與(b)另一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)物，其是供同時、分開或接續(xù)使用以治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(例如HIV感染，特別是，治療多重抗藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染)的組合制劑。
任何上述組合可提供增效作用，因而得以預(yù)防、實質(zhì)上減少、或完全消除病毒感染及其相關(guān)癥狀。
任何上述組合物或產(chǎn)物可用於預(yù)防、對抗或治療HIV感染及與HIV感染相關(guān)的疾病，例如后天免疫缺乏癥候群(AIDS)或AIDS相關(guān)癥候群(ARC)。因此，再一方面，本發(fā)明提供治療被HIV感染或處於被HIV感染危險中的哺乳動物，特別是人類，的方法，該方法包括給予該哺乳動物，或特別是該人類，如本文詳述的組合物或產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物亦可與免疫調(diào)節(jié)劑[例如布洛匹明(bropirimine)、抗人類α干擾素抗體、IL-2、甲硫胺酸腦啡肽、干擾素α、及那曲酮(naltrexone)]、抗生素(例如，羥乙磺酸戊脒酯)、細胞激肽(例如Th2)、細胞激肽調(diào)節(jié)劑、化學(xué)激肽或化學(xué)激肽調(diào)節(jié)劑、化學(xué)激肽受體(例如CCR5、CXCR4)、化學(xué)激肽受體調(diào)節(jié)劑、或激素(例如生長激素)組合給予，以改善、對抗、或消除HIV感染及其癥狀。呈不同調(diào)配劑的這些組合治療可同時、接續(xù)或各自獨立地給予。或者，這些組合物可呈單一調(diào)配劑給予，使活性成分得以同時或分別從調(diào)配劑中釋出。
本發(fā)明化合物亦可與施加藥物給患者后的代謝作用調(diào)節(jié)劑共同給予。這些調(diào)節(jié)劑包含干預(yù)細胞色素(例如細胞色素P450)代謝作用的化合物。已知有數(shù)種同功酶存在細胞色素P450中，其一為細胞色素P4503A4。利多那維即經(jīng)由細胞色素P450的代謝作用的調(diào)節(jié)劑實施例。呈不同調(diào)配劑的這些組合治療可同時、接續(xù)或各自獨立地給予。或者，這些組合可呈單一調(diào)配劑給予，使活性成分得以同時或分別從調(diào)配劑中釋出。此等調(diào)節(jié)劑可以與本發(fā)明化合物相同或不同的比率給予。優(yōu)選為，此等調(diào)節(jié)劑相對於本發(fā)明化合物的重量比(調(diào)節(jié)劑∶本發(fā)明化合物)為1∶1或更低，該比率更佳為1∶3或更低，適當(dāng)?shù)貫?∶10或更低，更適當(dāng)為1∶30或更低。
對于經(jīng)口給予形式，本發(fā)明化合物是與適當(dāng)添加劑例如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑混合，利用常規(guī)方法使其成為適當(dāng)給予形式例如片劑、包衣片劑、硬膠囊、水性溶液、醇性溶液或油性溶液。適當(dāng)惰性載體的實施例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或淀粉特別是玉米淀粉。於此情形下，制劑可呈乾燥或潮濕粒劑進行。適當(dāng)油性賦形劑或溶劑為植物油或動物油例如葵花油或鱈魚肝油。水性或醇性溶液的適當(dāng)溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇類與聚丙二醇類也可作為其他給予形式的進一步輔助劑用。
供皮下或靜脈內(nèi)給予時，是使活性化合物與需要時的常用物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或進一步的輔助劑制成為溶液、懸浮液、或乳液。式(I)化合物也可予以冷凍乾燥，所得凍乾產(chǎn)物舉例而言，可用於制造注射或輸注制劑。適當(dāng)溶劑為，例如，水、生理食鹽溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液、或上述各種溶劑的混合物。
呈氣溶膠或噴霧劑形式給予的適當(dāng)醫(yī)藥制劑為，例如，式(I)化合物或其生理上可容忍的鹽於醫(yī)藥上可接受溶劑例如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要，則該制劑亦可另含其他制藥輔助劑例如表面活性劑、乳化劑與穩(wěn)定劑以及推進劑。此等制劑通常含有濃度大約0.1至50重量％，特別是大約0.3至3重量％的活性化合物。
為了增進式(I)化合物於醫(yī)藥組合物中的溶解性及/或穩(wěn)定性，以使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物為有利。共溶劑例如醇類也可改善式(I)化合物於醫(yī)藥組合物中的溶解性及/或穩(wěn)定性。於制備水性組合物時，標(biāo)的化合物的加成鹽類由於具有增加的水溶性，顯然更為適用。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精(CDs)或醚類及其混合醚類，其中環(huán)糊精脫水葡萄糖單元的一或多個羥基被C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基(例如無規(guī)甲基化的β-CD)；羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基-羰基，特別是乙?；?；C1-6烷基氧羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧基甲氧丙基或羧基乙氧丙基；C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特別是2-乙酰氧基丙基取代。尤其值得注意的復(fù)合物及/或增溶劑為β-CD、無規(guī)甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚一詞表示其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同基團(例如羥丙基及羥乙基)醚化的環(huán)糊精衍生物。
調(diào)配本發(fā)明化合物與環(huán)糊精或其衍生物的組合物的引人關(guān)注的方式見述於EP-A-721,331。雖然該文獻中敘述的制劑是具有抗真菌活性成分，但用於調(diào)配本發(fā)明化合物亦同樣令人關(guān)注。該文獻中敘述的調(diào)配劑特別適於經(jīng)口給予并含有抗真菌劑為活性成分、足量的環(huán)糊精或其衍生物為增溶劑、水性酸性介質(zhì)為本體液體載體及含有醇性共溶劑，而大為簡化組合物的制備。該制劑中亦可藉添加醫(yī)藥上可接受的甜味劑及/或香料而使其更具美味。
增進本發(fā)明化合物於醫(yī)藥組合物中的溶解性的其他適宜方法見述於WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014，均并入本文以資參考。
更特別地，本發(fā)明化合物可調(diào)配成含有治療有效量的粒劑的醫(yī)藥組合物，其中粒劑是由含有(a)式(I)化合物、及(b)一或多種醫(yī)藥上可接受的水溶性聚合物的固體分散體所組成。
“固體分散體”一詞是限定包括至少兩種成分的固體狀態(tài)(相對於液體或氣體狀態(tài))的系統(tǒng)，其中一種成分多少有些均勻地分散於其余成分之中。當(dāng)含諸成分的該分散體使得該系統(tǒng)成為化學(xué)性及物理性地均勻或同質(zhì)或成為由熱力學(xué)中限定的一個相所組成，則稱該固體分散體為“固體溶液”。由於固體溶液中的諸成分通常易為其所給予的生物體所利用，因此為優(yōu)選的物理是統(tǒng)。
“固體分散體”一詞亦包括同質(zhì)性比固體溶液小些的分散體。這些分散體整體而言較不具化學(xué)及物理均勻性，或包括一個相以上。
粒劑中的水溶性聚合物宜為在溶於20℃的2％水性溶液中時，具有1至100mPa.s表觀黏度的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代度為約0.8至約2.5及羥丙基摩爾取代為約0.05至約3.0的HPMC通常為水溶性。甲氧基取代度是指纖維素分子每個脫水葡萄糖單元存在的甲醚基平均數(shù)。羥丙基摩爾取代是指與纖維素分子各脫水葡萄糖單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷平均摩爾數(shù)。
如上文限定的粒劑可通過先制備諸成分的固體分散體，然后任選將該分散體研磨或碾碎予以制備。既存的制備固體分散體的各種技術(shù)包含熔融擠壓、噴霧干燥及溶液蒸發(fā)，以熔融擠壓為佳。
亦可進一步便利地將本發(fā)明化合物調(diào)配為其表面吸附足量的表面修飾劑以維持有效平均粒徑小於1000納米的納米微粒形式。一般相信有用的表面修飾劑包含物理性地粘附於抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑表面而不與該抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑化學(xué)結(jié)合者。
適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎梽﹥?yōu)選為選自已知的有機及無機制藥賦形劑。此等賦形劑包含各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物及表面活性劑。優(yōu)選的表面修飾劑包含非離子性及陰離子性表面活性劑。
調(diào)配本發(fā)明化合物的又一引人關(guān)注的方式是有關(guān)一種將本發(fā)明化合物并入親水性聚合物中，以此混合物為被覆膜施敷於許多小珠粒上，因而獲得具有良好生物利用性組合物的醫(yī)藥組合物，其制法方便且適用於制備供經(jīng)口給予的醫(yī)藥劑量型。
這些珠粒包含(a)中央、圓形或球形核心，(b)含親水性聚合物及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的被覆膜及(c)密封的被覆聚合物層。
適於作為珠粒核心用的物質(zhì)有多種，只要該物質(zhì)為醫(yī)藥上可接受且具有適當(dāng)大小與堅實性即可。此等物質(zhì)實施例為聚合物、無機物質(zhì)、有機物質(zhì)、醣類及其衍生物。
給予途徑可取決於患者狀況、共同藥物治療等。
本發(fā)明的另一方面是有關(guān)包含有效量的式(I)化合物以於測定潛在藥劑抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV生長或二者的能力的試驗或分析中用作標(biāo)準(zhǔn)或試劑的套組或容器。此方面可於醫(yī)藥研究計劃中找到其用途。
本發(fā)明化合物可於抗藥性形成疾病(例如HIV)的臨床處理中，在表現(xiàn)型抗藥性檢測試驗(例如已知的重組體試驗)中使用。特別有用的抗藥性檢測系統(tǒng)為所謂Antivirogram重組體試驗。該Antivirogram為可測量對本發(fā)明化合物的敏感性，尤其是病毒敏感性的高度自動化、高產(chǎn)量、第二代的重組體試驗(Hertogs K et al.Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)269-276，并入本文以資參考)。
引人關(guān)注地，本發(fā)明化合物含有能與局部位點形成共價鍵的化學(xué)活性基團，以使該化合物具有增加的組織滯留性及半衰期。本文所用的“化學(xué)反應(yīng)性基團”一詞是指能形成共價鍵的化學(xué)基團。活性基團一般在水性環(huán)境中穩(wěn)定，通常為羧基、磷酰基、或方便的?；?，其或呈酯或混合酐，或酰亞胺酯、或馬來酰亞胺酯，因而能與例如血液成分(如白蛋白)上的目標(biāo)位點處的官能基例如胺基、羥基或硫醇基形成共價鍵。本發(fā)明化合物可連接於馬來酰亞胺或其衍生物而形成共軛體。
於又進一步方面中，本發(fā)明化合物提供治療被HIV感染或處於被HIV感染危險中的患者的方法，該方法包括給予有效量的如本文詳述的式(I)化合物或亞組式(I)化合物與另一HIV抑制劑(其可為本文述及的任何一種HIV抑制劑)的組合物。
本發(fā)明化合物或其生理上可容忍的鹽的給予劑量取決於患者情形，并且通常，是順應(yīng)患者狀況以達最適效果。因此，該劑量自然取決於各情形下治療或預(yù)防所用化合物的給予頻率及作用效力與持續(xù)時間，亦取決於感染及癥狀的性質(zhì)與嚴(yán)重性、欲治療人類或動物的性別、年齡、體重、共同藥物治療與個體反應(yīng)性，及該項治療屬急性或預(yù)防性。通常，於給予重量大約75千克的患者的情形下，式(I)化合物的日劑量為1毫克至3克，3毫克至1克優(yōu)選，5毫克至0.5克更佳。該劑量可呈個別劑量或分為數(shù)次(例如二、三、或四次)個別劑量型給予。
實施例下文實施例說明式(I)化合物與其中間體的制備以及其藥理性質(zhì)。這些實施例不應(yīng)對本發(fā)明范圍構(gòu)成局限。
實施例1
中間體g的合成是以市售可得的1-乙酰基-3-羥基吲哚a為起始物質(zhì)?；亓骷訜釛l件下，於乙酸中，使中間體a與4-硝基苯胺縮合，獲得3-((4-硝苯基)胺基)吲哚b(Valezheva et al.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)；14；1978；757，759，760；Khim.Geterotsikl.Soedin.；14；1978；939)。於回流的甲醇中，以三乙胺使中間體b脫?；?，并於二甲基甲酰胺中，以氯氧化磷使中間體c甲?；?，產(chǎn)生中間體d(Ryabova，S.Yu.；Tugusheva，N.Z.；Alekseeva，L.M.；Granik，V.G.；Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)；EN；30；7；1996；472-477；Khim.Farm.Zh.；RU；30；7；1996；42-46)。在催化用量的三乙胺存在下，使中間體d與氰基乙酸乙酯進行克內(nèi)費納格爾縮合反應(yīng)(Knoevenagel condensation)，接著於回流加熱下，在1，2-乙二醇中，進行中間體e的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，獲得化合物f(1-(4-硝苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)(Ryabova，S.Yu.；Alekseeva，L.M.；Granik，B.G.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。使用甲基碘進行N-甲基化反應(yīng)，得到中間體g(5-甲基-1-(4-硝苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)。
詳言之，於含N-乙?；?3-羥基吲哚a(0.114摩爾，20克)的乙酸(150毫升)混合物中，添加4-硝基苯胺(1.5當(dāng)量，0.171摩爾，23.65克)?；亓骷訜岽嘶旌衔?小時，冷卻至室溫。過濾分離橘色沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到中間體b。
使中間體b(0.070摩爾，20.71克)與甲醇(200毫升)及三乙胺(3當(dāng)量，0.210摩爾，21.27克)混合，回流加熱此混合物4小時，冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)至成為乾燥粉末。此粗產(chǎn)物c(純度(LC)＞95％)直接於下一步驟使用。
保持內(nèi)部溫度＜10℃下，於冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(下文稱為DMF)(50毫升)中，逐滴添加氯氧化磷(3當(dāng)量，0.210摩爾，32.22克)，攪拌此冷卻混合物1小時。然后，逐滴添加含c的DMF(100毫升)溶液，添加期間保持反應(yīng)溫度＜10℃。移開冰浴，於室溫攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。將混合物傾入冰水(1升)中，接著於60℃加熱隔夜，冷卻至室溫。過濾分離沉淀，相繼以水、異丙醇及異丙醚洗滌，得到中間體d(15.93克，產(chǎn)率＝81％，純度(LC)＞95％)。
於含d(0.056摩爾，15.93克)的異丙醇(150毫升)混合物中，添加三乙胺(1.5當(dāng)量，0.085摩爾，8.59克)與氰基乙酸乙酯(0.068摩爾，7.69克)，回流加熱此混合物2小時。冷卻至室溫，過濾，其殘留物相繼以異丙醇及異丙醚洗滌，得到中間體e。
回流加熱含d(0.043摩爾，16.42克)的乙二醇(200毫升)攪拌懸浮液2小時，冷卻至室溫。過濾分離沉淀，相繼以異丙醇及異丙醚洗滌。如下述以DMF/水將粗中間體f結(jié)晶化使粗沉淀溶於溫DMF(250毫升)中；添加水(100毫升)至此溫溶液，使溶液冷卻至室溫，令中間體f沉淀。過濾分離此沉淀，相繼以異丙醇及異丙醚洗滌，得到中間體f(10.52克，產(chǎn)率＝73％，純度(LC)＞98％)。
1HNMR(δ，DMSO-D6)6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54.(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，br s).
於含中間體f(6.05毫摩爾，2.0克)的DMF(20毫升)混合物中，添加碳酸鉀(2當(dāng)量，12.11毫摩爾，1.674克)與甲基碘(1.5當(dāng)量，9.08毫摩爾，1.289克)，回流加熱此混合物2小時。進一步以DMF(40毫升)稀釋此溫?zé)釕腋∫?。逐滴添加?40毫升)至該溫?zé)崛芤褐?，冷卻此混合物至室溫，令化合物g結(jié)晶化。過濾分離此沉淀，相繼以異丙醇及異丙醚洗滌，得到中間體g(2.085克，產(chǎn)率＝91％，純度(LC)＞98％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)3.93(3H，s)，6.12(1H，d，J≈8Hz)，6.89(1H，t，J≈8Hz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，7.64(1H，d，J≈8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，s)實施例2 於含中間體g(4.00克，11.62毫摩爾)的DMF(150毫升)混合物中，添加N-溴琥珀酰亞胺(1.2當(dāng)量，13.94毫摩爾，2.48克)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾此混合物，殘留物於50℃真空烤箱中乾燥隔夜，得到化合物1(4.35克，產(chǎn)率＝82％，純度(LC)＝92％)。
氮氣下，於100℃，攪拌乙酸鈀(II)(0.2當(dāng)量，0.1336毫摩爾，0.030克)與消旋-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)二萘(0.3當(dāng)量，0.213毫摩爾，0.132克)於無水1，4-二烷(3毫升)中的混合物20分鐘。添加此混合物至含化合物1(0.7089毫摩爾，0.300克)、N-甲基-1-哌嗪(1.7當(dāng)量，1.20毫摩爾，0.121克)與碳酸銫(2.3當(dāng)量，1.63毫摩爾，0.531克)的無水1，4-二烷(5毫升)攪拌懸浮液中。氮氣下，於100℃，攪拌反應(yīng)混合物4天。冷卻后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，以二甲基甲酰胺洗滌該硅藻土(2×100毫升)。減壓蒸發(fā)濾液至殘留容積為2毫升。通過添加水(20毫升)使產(chǎn)物沉淀下來。以二甲基甲酰胺/甲醇使產(chǎn)物結(jié)晶化，得到化合物4(0.038克，產(chǎn)率＝12％，純度(LC)＞95％)。
實施例3 氮氣下，於100℃，攪拌乙酸鈀(II)(0.189當(dāng)量，0.044毫摩爾，0.010克)與消旋-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)二萘(0.3當(dāng)量，0.071毫摩爾，0.044克)於無水1，4-二烷(1毫升)中的混合物20分鐘。添加此混合物至含化合物1(0.2363毫摩爾，0.100克)、二苯甲酮亞胺(1.798當(dāng)量，0.425毫摩爾，0.077克)與碳酸銫(1.948當(dāng)量，0.4604，0.150克)的無水1，4-二烷(1毫升)攪拌懸浮液中。氮氣下，於100℃，攪拌反應(yīng)混合物84小時。氮氣下，於100℃，攪拌乙酸鈀(II)(0.1885當(dāng)量，0.04454毫摩爾，0.010克)與消旋-2，2′-雙(二苯膦)-1，1′-聯(lián)二萘(0.3當(dāng)量，0.071毫摩爾，0.044克)於無水1，4-二烷(1毫升)中的第二混合物20分鐘。添加此混合物至反應(yīng)混合物中，氮氣下，於100℃，攪拌5小時。冷卻后，添加2N鹽酸(1毫升)至反應(yīng)混合物中，於室溫攪拌2小時。以二氯甲烷(50毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并以飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100毫升)洗滌。減壓蒸發(fā)有機相，使暗褐色固體殘留物與水(25毫升)混合，於室溫攪拌1/2小時。過濾后，沉淀以異丙醇及異丙醚洗滌，利用制備性HPLC進行純化，得到化合物8(0.112克，產(chǎn)率＝116％，純度(LC)＝88％)。該產(chǎn)物可能含水與鹽。
實施例4 在35巴一氧化碳壓力下，在120℃，於帕爾反應(yīng)器中攪拌含化合物1(0.728毫摩爾，0.308克)、三乙胺(1當(dāng)量，0.728毫摩爾，0.074克)與[1，1′-雙(二苯膦)雙(環(huán)戊二烯基)鐵]二氯鈀(II)(0.13當(dāng)量，0.098毫摩爾，0.080克)在二甲基甲酰胺(75毫升)和甲醇(25毫升)中的混合物隔夜。接著，於反應(yīng)混合物中添加另一份[1，1′-雙(二苯膦)雙(環(huán)戊二烯基)鐵]二氯鈀(II)(0.084當(dāng)量，0.061毫摩爾，0.050克)，在35巴一氧化碳壓力下，於140℃攪拌隔夜。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使黑色殘留物與二氯甲烷(100毫升)混合，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，使暗褐色固體殘留物溶於二甲基甲酰胺(4毫升)中。將此混合物傾入水(40毫升)中，於室溫攪拌1/2小時。過濾后，沉淀以水、異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物9(0.144克，產(chǎn)率＝53％，純度(LC)＝83％)。
逐滴添加化合物9(0.1343毫摩爾，0.050克)於乙酸(2毫升)中的混合物至過硼酸鈉一水合物(16當(dāng)量，2.15毫摩爾，0.214克)於乙酸(2毫升)中的混合物中，於室溫，在備有氯化鈣管的反應(yīng)瓶中攪拌40小時。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，使黃褐色固體粗混合物與水(10毫升)混合，於室溫攪拌1/2小時。過濾后，沉淀利用制備性HPLC進行純化，得到化合物12(0.0046克，產(chǎn)率＝9％，純度(LC)＞95％)。
實施例5 於含化合物8(0.16毫摩爾，57毫克)的DMF(2毫升)攪拌溶液中，添加三乙胺(1.25當(dāng)量，0.2毫摩爾，20毫克)與三氟乙酰氯(1.25當(dāng)量，0.2毫摩爾，26毫克)，此混合物於室溫攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，反應(yīng)產(chǎn)物利用制備性逆相HPLC進行純化，得到化合物36(40毫克，產(chǎn)率＝55％，純度(LC)＞95％)。
實施例6 添加化合物g(0.25毫摩爾，86毫克)至冷卻(0℃)的氯磺酸(3毫升)中，此混合物於室溫攪拌隔夜。將此混合物傾入劇烈攪拌的飽和碳酸鉀水溶液與乙酸乙酯的二相體系中。分離有機相，減壓蒸發(fā)，使殘留物吸收於3毫升DMF中。於所得溶液中添加二甲胺(2毫升40％二甲胺的水溶液)，於室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時。將混合物傾入水(50毫升)中，過濾分離沉淀，以水、異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物13(12毫克，產(chǎn)率＝10％，純度(LC)＞95％)。
實施例7
使2-胺基-5-甲氧苯甲酸(i)(34.1毫摩爾，5.70克)與水(10毫升)及乙醇(45毫升)混合。添加溴乙酸乙酯(1.2當(dāng)量，41.0毫摩爾，6.80克)與氫氧化鈉(2.50當(dāng)量，85.2毫摩爾，3.41克)，此反應(yīng)混合物於60℃攪拌1小時。添加更多氫氧化鈉(0.73當(dāng)量，25.0毫摩爾，1.00克)，此反應(yīng)混合物於60℃攪拌1.5小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，令反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)晶化。過濾分離沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物j(5.93克，產(chǎn)率＝65％，純度(LC)＝90％)。
添加乙酸酐(50當(dāng)量，1171.1毫摩爾，119.60克)至化合物j(23.4毫摩爾，5.93克)的乙酸乙酯(60毫升)溶液中，在N2氛圍下，於70℃加熱該混合物2小時。冷卻至室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液。使殘留物溶於氯仿(200毫升)中，以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相脫水(MgSO4)，蒸發(fā)，得到化合物k(2.12克，產(chǎn)率＝37％，純度(LC)＝70％)。
N2氛圍下，加熱化合物k(9.2毫摩爾，2.12克)的乙醇(20毫升)溶液至回流溫度。於此攪拌混合物中，添加亞硫酸鈉(1.5當(dāng)量，13.75毫摩爾，1.73克)於水(30毫升)中的熱(75℃)溶液，回流加熱此混合物30分鐘。冷卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物至一半原體積。此水性溶液以氯仿萃取(4x)。將合并的有機級分脫水(MgSO4)，蒸發(fā)，得到化合物l[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of Organic Chemistry 1979，44(4)，578-86](1.00克，產(chǎn)率＝53％，純度(LC)＞95％)。
添加4-硝基苯胺(1.2當(dāng)量，4.85毫摩爾，0.67克)與對甲苯磺酸(催化用量)至化合物1(4.045毫摩爾，1.00克)的甲苯(10毫升)混合物中?；亓骷訜岽嘶旌衔?小時，冷卻至室溫。過濾分離沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物m(1.0479克，產(chǎn)率＝80％，純度(LC)＞95％)。
使化合物m(3.22毫摩爾，1.0479克)與甲醇(10毫升)和三乙胺(1.2當(dāng)量，3.90毫摩爾，0.39克)混合，回流加熱隔夜。冷卻至室溫后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到化合物n(純度(LC)＞95％)。保持內(nèi)部溫度＜5℃下，於冰冷的DMF(2毫升)中，逐滴添加氯氧化磷(3當(dāng)量，9.66毫摩爾，1.482克)。於0℃攪拌此溶1/2小時。然后，逐滴添加含化合物n的DMF(8毫升)溶液，添加期間保持反應(yīng)溫度＜5℃。於0℃攪拌1/2小時后，將反應(yīng)混合物傾入水(100毫升)中，於70℃加熱隔夜。冷卻至室溫后，過濾分離沉淀，相繼以異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物o(0.804克，產(chǎn)率＝80％，純度(LC)＞95％)。
於含化合物o(2.58毫摩爾，0.804克)的異丙醇(10毫升)混合物中，添加三乙胺(1.5當(dāng)量，3.94毫摩爾，0.399克)與氰基乙酸乙酯(1.25當(dāng)量，3.24毫摩爾，0.366克)?；亓骷訜岽嘶旌衔?小時，冷卻至室溫。過濾分離沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物p(0.841克，產(chǎn)率＝80％，純度(LC)＞95％)。
於185℃，加熱含化合物p(2.07毫摩爾，0.841克)與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(催化用量)的乙二醇(15毫升)攪拌懸浮液1小時，冷卻至室溫。過濾分離沉淀，相繼以異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物q(0.604克，產(chǎn)率＝81％，純度(LC)＞95％)。
回流加熱含化合物q(100毫克，0.278毫摩爾)與二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMFDMA)(5當(dāng)量，1.39毫摩爾，165毫克)的DMF(2毫升)混合物2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水(20毫升)中，攪拌30分鐘。過濾分離沉淀，以水、異丙醇及異丙醚洗滌，得到化合物31(87毫克，產(chǎn)率＝84％，純度(LC)＝95％)。
實施例8 於含化合物31(0.90毫摩爾，337毫克)的二氯甲烷(10毫升)冷卻0℃溶液中，逐滴添加三溴化硼(20當(dāng)量，18毫摩爾，18毫升BBr3於二氯甲烷中的1N溶液)，在N2氛圍下，於室溫攪拌反應(yīng)混合物24小時。將反應(yīng)混合物傾入劇烈攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。過濾分離沉淀，以水、異丙醇及異丙醚洗滌，得到呈黃色固體的化合物29(155毫克，產(chǎn)率＝48％，純度＝91％)。
於DMF(5毫升)中，回流加熱化合物29(155毫克，0.43毫摩爾)、3-二甲胺基丙基氯鹽酸鹽(204毫克，1.29毫摩爾，3當(dāng)量)與碳酸鉀(300毫克，2.15毫摩爾，5當(dāng)量)4小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，將其傾入冰水中。過濾分離沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到呈褐色粉末的所需化合物18(28毫克，產(chǎn)率＝15％)。
實施例9 N2氛圍下，於三氯化硼(18毫升1N BCl3的二氯甲烷溶液，18毫摩爾，1.1當(dāng)量)的冰冷溶液中，添加間甲氧基苯胺r(2克，16毫摩爾，1當(dāng)量)的二氯甲烷(5毫升)溶液，隨后添加氯乙腈(1.5克，19毫摩爾，1.2當(dāng)量)，最后分?jǐn)?shù)次添加氯化鋁(III)(2.4克，18毫摩爾，1.1當(dāng)量)。回流加熱反應(yīng)混合物3小時。冷卻至室溫后，於0℃，通過添加1N鹽酸終止反應(yīng)。出現(xiàn)黃色沉淀，於50℃加熱混合物至沉淀消失。以二氯甲烷萃取此混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾，濃縮，得到呈綠色固體的化合物s[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of OrganicChemistry 1979，44(4)，578-86](2.2克，產(chǎn)率＝65％)。此化合物不需進一步純化，直接用於下一步驟。
使中間體s(2.6克，13毫摩爾)溶於乙酸酐(25毫升)中，於85℃加熱2小時。濃縮反應(yīng)混合物至乾，使殘留物吸收於二氯甲烷中，以水及鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾，濃縮，得到呈橘色固體的化合物t[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of Organic Chemistry 1979，44(4)，578-86](3.05克，產(chǎn)率＝97％)。粗產(chǎn)物t就這樣於下一步驟中使用。
於氫化鈉(14毫摩爾，1.1當(dāng)量，60％NaH於無機油中的分散液0.56克)的無水四氫呋喃(20毫升)冷卻(0℃)攪拌懸浮液中，逐滴添加中間體t(3.05克，13毫摩爾)的無水四氫呋喃(10毫升)溶液，回流加熱此混合物2小時。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，通過添加1N鹽酸終止反應(yīng)。以二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，以鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾及濃縮。以異丙醇/DCM/異丙醚再結(jié)晶，得到呈紅色固體的所需化合物u[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of Organic Chemistry 1979，44(4)，578-86](735毫克，產(chǎn)率＝28％)。
使用如實施例1所述將化合物a轉(zhuǎn)化為化合物g的相同程序，進行化合物u成為化合物30的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。得到的化合物30為桔色粉末(257毫克，純度(LC)＞95％)。
N2氛圍下，使化合物30(100毫克，0.27毫摩爾)溶於二氯甲烷(5毫升)中，冷卻反應(yīng)混合物至0℃。添加三溴化硼(5.3毫升BBr3於二氯甲烷中的1M溶液，5.3毫摩爾，20當(dāng)量)，令反應(yīng)混合物回升至室溫。4小時后，劇烈攪拌下，將反應(yīng)混合物傾入冰與飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。過濾分離沉淀，以水、異丙醇及異丙醚洗滌，得到呈橘色粉末的所需苯酚32(50毫克，產(chǎn)率＝52％)。
實施例10 保持反應(yīng)溫度＜20℃下，逐滴添加氯氧化磷(1.30當(dāng)量，104毫摩爾，15.90克)至二甲基乙酰胺(30毫升)中。攪拌1/2小時后，添加5-甲氧吲哚A(80毫摩爾，11.80克)的二甲基乙酰胺(30毫升)溶液，加熱反應(yīng)混合物至90℃2小時。接著於室溫攪拌16小時，將混合物傾入冰水(500毫升)中。水層以50％NaOH(30毫升)堿化至pH＝14，予以過濾。沉淀以水洗滌，以甲醇(200毫升)再結(jié)晶，得到化合物B(7.83克，產(chǎn)率＝52％，純度(LC)＞95％)。
於3-乙?；?5-甲氧基吲哚B(0.038摩爾，7.2克)的無水DMF(20毫升)混合物中，添加二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(0.10當(dāng)量，0.004摩爾，0.43克)與碳酸二甲酯(2.0當(dāng)量，0.076摩爾，6.86克)。於100℃加熱反應(yīng)混合物一周后，予以減壓蒸發(fā)。使殘留物與水(100毫升)混合，并以1N鹽酸調(diào)整pH至3。以二氯甲烷萃取該水溶液(2×300毫升)，脫水(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到化合物C(7.64克，產(chǎn)率＝98％)。
於化合物C(38毫摩爾，7.64克)的乙醇(70毫升)與水(35毫升)混合物中，添加乙酸鈉(2.40當(dāng)量，90毫摩爾，7.4克)與羥胺鹽酸鹽(3.0當(dāng)量，113毫摩爾，7.8克)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物3小時，冷卻至室溫，減壓汽提大部分乙醇。殘留的水性懸浮液與飽和碳酸氫鈉溶液混合至pH＝7。過濾分離沉淀，水洗。使固體吸收於甲苯中，減壓蒸發(fā)，得到7.7克化合物D(91％)與化合物E(8.5％)的混合物。然后，使該混合物溶於乙酸(30毫升)中，回流加熱2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物於硅膠上使用管柱層析法(溶洗液乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8)進行純化，得到中間體E(3.75克，產(chǎn)率＝49％)。
於化合物E(19.2毫摩爾，4.20克)與2-羥基亞甲基3，3-二甲氧丙腈鈉鹽ref(1.50當(dāng)量，28.9毫摩爾，4.77克)的甲醇(50毫升)混合物中，添加濃鹽酸(15毫升)。回流加熱反應(yīng)混合物4小時。冷卻至室溫后，過濾分離沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到呈其多氯化的化合物F(5.20毫克，產(chǎn)率＝98％，純度(LC)＝99％)。
使化合物F(20.0毫摩爾，5.47克)與氯仿(1.5升)和飽和碳酸鈉水溶液(200毫升)混合，劇烈攪拌15分鐘。分離有機層，濃縮至殘留容積為150毫升，添加3-氯過苯甲酸(1.2當(dāng)量，24毫摩爾，5.92克70％mCPBA)，回流加熱此混合物2小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，以氯仿稀釋至總?cè)莘e為800毫升，以碳酸鈉水溶液洗滌(2×200毫升)。將有機層脫水(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至成為乾燥殘留物。使該殘留物溶於乙酸酐(60毫升)中，回流加熱3小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物至成為乾燥暗色殘留物。使該殘留物與甲醇(100毫升)及三乙胺(2毫升)混合，回流加熱4小時。令該混合物冷卻至室溫，過濾分離沉淀，以異丙醇及異丙醚洗滌，得到呈黃色粉末的化合物I(1.92克，產(chǎn)率＝38％，純度(LC)＝99％)。
實施例11 於化合物I(0.24毫摩爾，100毫克)的二氯甲烷(3.0毫升)混合物中，添加分子篩粉劑(600毫克)、乙酸銅(2.0當(dāng)量，0.48毫摩爾，86毫克)、4-氰苯基硼酸(2.0當(dāng)量，0.48毫摩爾，70毫克)、吡啶(2.0當(dāng)量，0.48毫摩爾，37毫克)與三乙胺(2.0當(dāng)量，0.48毫摩爾，48毫克)。經(jīng)由燒瓶頂端的CaCl2管令空氣進入反應(yīng)混合物中。於室溫攪拌反應(yīng)混合物8天。通過短徑硅藻土過濾反應(yīng)混合物，以四氫呋喃/二氯甲烷(9/1)混合物洗滌。濾液以飽和碳酸氫鈉溶液(2×100毫升)與水(100毫升)洗滌。減壓蒸發(fā)有機層，殘留物於硅膠上利用層析法純化，以四氫呋喃/二氯甲烷(99/1)混合物溶洗，得到化合物17(47毫克，產(chǎn)率＝49％，純度(LC)＝88％)。
氮氛圍下，於化合物37(0.13毫摩爾，0.45毫克)的二氯甲烷(2毫升)冰冷混合物中，逐滴添加三溴化硼(BBr3於二氯甲烷中的1N溶液2.6毫升，2.6毫摩爾，20當(dāng)量)。此混合物於室溫攪拌3小時，然后傾入冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)中。過濾分離沉淀，相繼以水及異丙醚洗滌，於硅膠管柱上進行層析法，以四氫呋喃/二氯甲烷(98/2)混合物溶洗，得到化合物33(9毫克，產(chǎn)率＝21％，純度(LC)＝99％)。
實施例12 N2氛圍下，於三氯化硼(1.2當(dāng)量，10毫摩爾，10毫升1M BCl3的二氯甲烷溶液)冰冷溶液中，逐滴添加J(1克，8毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液。接著，逐滴添加氯乙腈(0.7克，10毫摩爾，1.2當(dāng)量)，隨后一次添加氯化鋁(III)(0.5克，4毫摩爾，0.5當(dāng)量)。令反應(yīng)混合物回升至室溫，攪拌6小時。以二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，於0℃，以1N鹽酸終止反應(yīng)。攪拌10分鐘后，水層以二氯甲烷萃取。合并的有機層以鹽水洗滌，脫水(MgSO4)及濃縮。於硅膠上利用急驟層析法(溶洗液二氯甲烷)進行純化，得到所需產(chǎn)物K[Hammond，Milton L.；Zambias，Robert A.；Chang，Michael N.；Jensen，Norman P.；McDonald，John；Thompson，Kathryn；Boulton，David A.；Kopka，Ihor E.；Hand，KarenM.Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(3)，908-18](1克，產(chǎn)率＝60％)。
將中間體K(0.15克，0.75毫摩爾，1當(dāng)量)和乙酸鉀(0.22克，2.2毫摩爾，3當(dāng)量)在乙醇中(10毫升)回流1小時。冷卻后，過濾并濃縮此反應(yīng)混合物。殘留物與水混合。用1N鹽酸酸化至pH＝1。用乙酸乙酯提取該水溶液，合并的提取液用MgSO4干燥，過濾并濃縮得到期望的產(chǎn)品L[Hammond，Milton L.；Zambias，Robert A.；Chang，Michael N.；Jensen，Norman P.；McDonald，John；Thompson，Kathryn；Boulton，David A.；Kopka，Ihor E.；Hand，Karen M.Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(3)，908-18](110毫克，產(chǎn)率＝90％)，為粉色固體。
使用實施例1例示的以化合物a為起始物質(zhì)合成化合物f的相似程序，進行化合物L(fēng)與4-硝基苯胺於乙酸中的縮合反應(yīng)形成化合物M，隨后利用威史密耳-賀克配方(Vilsmeier-Haack formulation)及接續(xù)的苯并呋喃甲醛N與氰基乙酸乙酯的克內(nèi)費納格爾縮合反應(yīng)形成化合物O，最后，分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)成為化合物37等實驗程序。得到的化合物37是黃色粉末(30毫克，純度(LC)＝80％)。
下文諸表列出本發(fā)明化合物實施例，這些化合物是以類似前文合成圖式的方法制備。
在下面的表中，表頭為“rf”一欄中列出的是反應(yīng)時間，表頭為“(M+H)”一欄中列出的是分子離子的質(zhì)量。保留時間用下述設(shè)備測定HPLC-系統(tǒng)；Waters Alliance 2790(pump+自動取樣器)，Waters996(photo diode array-檢測器)；柱Waters XTerra MS C182.5μm50×4.6mm。下面是測量參數(shù)溫度30℃流動相A10mM HCOONH4+0.1％HCOOH于水中，B0.1％HCOOH于CH3CN中。
梯度0分15％B，5分95％B，7分95％B平衡時間2分；流速1.2毫升/分；注入體積3μl的1mg/ml溶液。
用下述MS檢測器測定分子離子Waters LCT；離子化正或負方式電噴霧。
表1

表2
實施例13HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的試管內(nèi)抑制作用根據(jù)廠商指示，但稍加修飾，使用TRK 1022套組(Amersham LifeSciences)進行此試驗。於100％DMSO中，將化合物逐步稀釋，稀釋度為1/4，接著將其移入培養(yǎng)基A(稀釋度1/50；培養(yǎng)基ARPMI1640+10％FetalClone II+Gentamycin 20毫克/升)中。添加25微升化合物(於培養(yǎng)基A中的2％DMSO中)或25微升於培養(yǎng)基A中的2％DMSO至槽中。添加25.5微升主混合物[主混合物5微升引子/模板珠粒、10微升試驗緩沖液、0.5微升追蹤劑(3H-TTP)、5微升HIV RT酶溶液(最終酶活性每50微升反應(yīng)液為15mU)、5微升培養(yǎng)基A]於各槽。將培養(yǎng)盤密封，加注具放射性的標(biāo)記，於37℃培養(yǎng)4小時。接著，於各槽(R1除外)添加100微升終止溶液。於TopCount中計算放射性。
實施例14細胞試驗於細胞試驗中，檢測本發(fā)明化合物的抗病毒活性，此細胞試驗是根據(jù)下述程序進行。
於各種濃度抑制劑存在下，培養(yǎng)HIV-或模擬-感染的MT4細胞5天。於培養(yǎng)末期，無任何抑制劑存在下，所有HIV-感染細胞均被對照組培養(yǎng)液中的復(fù)制病毒殺死。通過測量MTT濃度，測定細胞存活性。MTT為一種黃色、水溶性四唑染料，只於活細胞粒線體中轉(zhuǎn)化成紫色、不溶於水的甲。以異丙醇溶解所得甲結(jié)晶后，檢測該溶液於540納米的吸光度，其數(shù)值與完成培養(yǎng)五天后殘留於培養(yǎng)液中的活細胞數(shù)直接相關(guān)。檢測化合物對病毒感染細胞的抑制活性，以EC50及EC90表示。這些數(shù)值分別代表保護50％及90％細胞免受病毒的細胞病變效應(yīng)所需的化合物量。測定化合物對模擬感染細胞的毒性，并以CC50表示，其代表抑制50％細胞生長所需的化合物濃度。選擇性指數(shù)(SI)(CC50/EC50比)為抑制劑抗HIV活性的選擇性的指標(biāo)。當(dāng)結(jié)果以例如pEC50或pCC50等數(shù)值呈現(xiàn)時，是將結(jié)果分別以EC50或CC50的負對數(shù)值表示。
茲將本發(fā)明許多化合物的EC50值列下文表中。
實施例15制劑膠囊使式(I)化合物溶於有機溶劑例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，優(yōu)選為乙醇與二氯甲烷的混合物中。使聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，典型地為5mPa.s，溶於有機溶劑例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。以於乙醇中溶解聚合物為宜。將這些聚合物溶液及化合物溶液混合，接著予以噴霧干燥?；衔?聚合物的比率可從1/1至1/6中選擇，其中間范圍為1/1.5及1/3，適當(dāng)?shù)谋嚷蕿?/6。接著將噴霧干燥后的粉末(一種固態(tài)分散體)裝填於給藥用的膠囊中。視所用膠囊大小而異，一個膠囊的藥物裝填量可介於50與100毫克之間。
覆膜片劑片心的制備將含100克式(I)化合物、570克乳糖與200克淀粉的混合物混合均勻，然后以含5克十二烷基硫酸鈉及10克聚乙烯吡咯烷酮的約200毫升水溶液予以潤濕。將該潮濕粉狀混合物過篩、干燥、再過篩。接著於其內(nèi)添加100克微晶纖維素及15克氫化的植物油，然后整個混合均勻，壓縮成片，得到10,000個片劑，各含10毫克活性成分。
被覆在含10克甲基纖維素的75毫升變性乙醇溶液中，添加含5克乙基纖維素的150毫升二氯甲烷溶液。接著於其內(nèi)添加75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇。使10克聚乙二醇熔解，并溶於75毫升二氯甲烷中。添加后溶液至前溶液中，接著添加2.5克十八烷酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升濃縮著色懸浮液，使其整個均質(zhì)化。於被覆裝置中，以如此獲得的混合物被覆於片心上。
權(quán)利要求
1.一種具式(I)的化合物 其N-氧化物、鹽、四級銨鹽、立體異構(gòu)體、前體藥物、酯及代謝物，其中它們的N-氧化物、鹽、立體異物體形式、外消旋混合物、前藥、酯和代謝物，式中n為1、2或3；R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、羥羰基、C1-4烷基氧羰基、C1-4烷基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C1-4烷基)胺羰基、亞胺甲胺基(methanimidamidyl)、N-羥基-亞胺甲胺基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、Het1或Het2；X為二價基團NR2、O、S、SO、SO2；R2為i)氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基，其中該C1-10烷基、C2-10烯基與C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，任選地被選自氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基的取代基取代；或R2為ii)被基團-COOR4取代的芳基；或R2為iii)C1-10烷基、C2-10烯基或C3-7環(huán)烷基，各該C1-10烷基、C2-10烯基與C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，被芳基取代，其中該芳基被基團-COOR4取代；或R2為iv)C1-10烷基、C2-10烯基或C3-7環(huán)烷基，各自獨立地，被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團 的基團取代，式中各Q1獨立地為直接鍵、-CH2-、或-CH2-CH2-；各Q2獨立地為O、S、SO或SO2；各R4獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基；各R5a、R5b、R5c、R5d獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；各R5e、R5f獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5e與R5f一起可形成具式-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二價鏈烷二基基團；R6為C1-4烷基、-N(R5aR5b)、C1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基、嗎啉-4-基-、硫代嗎啉-4-基-、1-氧代硫代嗎啉-4-基與1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基；R7為氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基C1-4烷基；R8為羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9為氫或C1-4烷基；R10為Het1、Het2或基團 R11為芳基、芳基C1-4烷基、甲?；?、C1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-4烷基羰基、C1-4烷基氧羰基、芳基C1-4烷基氧羰基、R5aR5bN-羰基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基氧基C1-4烷基、芳基氧基C1-4烷基、Het2；各R12獨立地為羥基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧基、芳基C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4鏈烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5aR5b；R13為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基、或芳基C1-4烷基氧基；或R13a為C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧羰基或芳基C1-4烷基氧羰基；各R13b為氫或C1-4烷基；或R2為iv)下式的基團 -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15(b-3)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14(b-4)；-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b(b-5)；其中基團(b-3)的-CpH2p-中的一氫原子和不為R14的一部分的-CH(OR14)-CqH2q-的一氫原子可被直接鍵或C1-4鏈烷二基置換；p為1、2或3；q為0、1、2或3；各m獨立地為1至10；各R14獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基羰基、-SO3H、-PO3H2；R15為選自包括下述基團的取代基氰基、NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥羰基、C1-4烷基羰基、N(R16aR16b)羰基、C1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基與1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基；或R15可附加地為被基團-COOR4取代的芳基；或選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5e)-R5f、-磺酰基-R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基團，其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R6、R7、R8、R9、R10、及基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)獨立地如上文所限定；R16a與R16b彼此獨立地為氫、C1-6烷基或被選自下述基團的取代基取代的C1-6烷基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基與芳基；R17a與R17b彼此獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；或R17a與R17b和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、哌嗪基、4-C1-4烷基-哌嗪基、4-(C1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C1-4烷基氧羰基)-哌嗪基環(huán)；各R18獨立地為氫、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基氧羰基；R19為氫、羥基、C1-4烷基或基團-COOR4；-a1＝a2-a3＝a4-代表下文各式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)；-N＝CH-CH＝CH- (c-2)；-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；其中(c-1)中的一、二、三或四個氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R7)(R8)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、(R8)(R9)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基團-COOR4、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺?；?、吡咯烷基磺?；⑦哙せ酋；?、高哌啶基磺?；?、甲?；?、C1-6烷基羰基、硝基、羥基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R4OOC)-C1-6烷基、基團-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、-N(R9)(R10)、基團 嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、(R7)(R8)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、(R9)(R10)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基羰胺基、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙?；坊?、C1-6烷基磺?；坊?、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；芳基；Het1或Het2；R20為氫、羥基、C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-4烷基氧基、芳基C1-4烷基氧基、氧代、螺(C2-4亞烷二氧基)、螺(二C1-4烷基氧基)、-NR5gR5h；各R5g或R5h獨立地為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基，或R5g與R5h和與其連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團；其中各該吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基基團任選地被羥基或氧代取代；或其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多個氫原子可被選自鹵基與C1-6烷基的基團置換；R3為硝基、氰基、胺基、鹵基、羥基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、亞胺甲胺基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基或Het1；芳基是任選被各自獨立地選自C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基的一或多個取代基取代的苯基；Het1為5員環(huán)系，其中一、二、三或四個環(huán)員為各自獨立地選自氮、氧及硫的雜原子，其余環(huán)員為碳原子；及，如果可能，則任何氮環(huán)員任選地被C1-4烷基取代；任何環(huán)碳原子可，各自獨立地，任選被選自C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、羥基、C1-4烷氧基、鹵基、胺基、氰基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基、胺基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、胺基C2-6烯基、單-或二(C1-4烷基)胺基C2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羥羰基、胺羰基、C1-4烷基氧羰基、單-或二(C1-4烷基)胺羰基、C1-4烷基羰基、氧代、硫代基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基團任選地被C1-4烷基取代；Het2為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基，其中各該6員含氮芳族環(huán)的任何環(huán)碳原子任選地被選自C1-4烷基的取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中(1)n為1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中(2-a)R1為氫、氰基、鹵基、胺羰基、C1-4烷基胺羰基、羥羰基、C1-4烷基氧羰基、芳基胺羰基、N-羥基-亞胺甲胺基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、Het1或Het2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中(2-j)R1為氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項的化合物，其中(3-a)X為O；(4-a-1)X為NR2，式中R2為被芳基取代的C1-10烷基，其中該芳基被基團-COOR4取代；(4-b-1)X為NR2，式中R2為被選自-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-O-NR5a-C(＝NR5b)-NR5cR5d、-磺?；?R6、-NR7R8、-NR9R10、基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)與(a-5)的基團取代的C1-10烷基；(4-c-1)X為NR2，式中R2為基團(b-1)，其中R19為氫或-COOR4及基團(b-1)中的Q1為直接鍵或-CH2-；(4-d-1)X為NR2，式中R2為基團(b-2)，其中Q2為O；(4-e)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中q為1、2或3；(4-f)X為NR2，式中R2為基團(b-4)，其中m為1至6；或(4-g-1)X為NR2，式中R2為基團(b-5)，其中m為1至5；(4-h-3)X為NR2，式中R2為氫、C1-6烷基，其任選地被氰基、N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、芳基、羥羰基、C1-4烷基羰基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項的化合物，其中(4-e)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中q為1、2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項的化合物，其中(4-e-5)X為NR2，式中R2為基團(b-3)，其中R15為NR16aR16b、吡咯烷基、哌啶基、4-嗎啉基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項的化合物，其中(4-h-5)X為NR2，式中R2為C1-6烷基，其任選地被N(R16aR16b)、吡咯烷基、哌啶基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項的化合物，其中(5-g)R3為硝基、氰基、鹵基、C1-4烷基氧基、羥羰基、胺羰基、單-或二(C1-4烷基)亞胺甲胺基、N-羥基-亞胺甲胺基、二唑基、異唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基，其中各該?dān)榷蚧?、異唑基、噻唑基、呋喃基、異唑基、四唑基任選地被C1-4烷基、羥基、氰基、三氟甲基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項的化合物，其中(5-j)R3為硝基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項的化合物，其中(27-d)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一、二或三個(或一或二個；或一個)氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、基團-COOR4、(R5a)(R5b)N-磺?；?、-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基；或-a1＝a2-a3＝a4-代表未經(jīng)取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二價基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項的化合物，其中(27-e)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一或二個氫原子被下述基團置換C1-6烷基、C1-4烷氧基、鹵基、羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-O-、-COOR4、-N(R5a)(R5b)、-N(R7)(R8)、基團(a-1)、基團(a-7)、嗎啉基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-、C1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙?；坊?a1＝a2-a3＝a4-代表未經(jīng)取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二價基團。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項的化合物，其中(27-i)-a1＝a2-a3＝a4-代表具式(c-1)的二價基團，其中一(或二)個氫原子被羥基、(R5g)(R5h)N-(C1-4鏈烷二基)-N(R5c)-置換。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該式(I)化合物選自8-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-嗎啉-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-羥基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-羥基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-甲氧基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該式(I)化合物選自8-羥基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。
16.一種醫(yī)藥組合物，其包括有效量的至少一種如權(quán)利要求1至15的任一項限定的式(I)化合物及醫(yī)藥上可容忍的賦形劑。
17.一種制備如權(quán)利要求1至15的任一項限定的式(I)化合物的方法，其特征為(a)環(huán)化中間體(II-5)，得到具式(I-b)的化合物 及任選將式(I-b)的化合物N-烷基化，得到具式(I-e)的化合物 (b)環(huán)化中間體(VII-d)，得到具式(I-f)的化合物 (c)鹵化中間體(VIII-a)，得到具式(I-g)的化合物，需要時使化合物(I-g)與胺HNRcRd反應(yīng)，得到化合物(I-h) (d)在C1-4烷基-OH存在下，以CO使化合物(I-g)烷氧羰基化，得到化合物(I-i) e)如果需要，則以酸或以堿處理其游離形式制備式(I)化合物的鹽；或相反地，將鹽形式以酸或堿處理制備游離形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物(I)，其N－氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前體藥物、酯及代謝物，式中X為NR
文檔編號A61K31/475GK1976930SQ200580015199
公開日2007年6月6日 申請日期2005年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月17日
發(fā)明者B·R·R·克斯特萊恩, S·M·H·溫德維勒, N·M·F·金德曼斯, D·L·N·G·蘇勒羅克斯, P·J·-M·B·拉博伊森, P·T·B·P·威格林克, A·A·皮特斯 申請人:泰博特克藥品有限公司