專利名稱：治療hiv感染的聯(lián)合藥物的制作方法
相關(guān)申請的相互參考本發(fā)明要求2004年3月24日提交的美國臨時申請USSN60/555,767的權(quán)益。
背景技術(shù)：
HIV-1(人類免疫缺陷病毒-1)感染依然是主要的醫(yī)療問題，到2002年年底全世界估計有4200萬人受到感染。HIV和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)的病例數(shù)量快速增加。2002年，據(jù)報道有大約500萬人受到新的感染，3100萬人死于AIDS。目前治療HIV的可用藥物包括10種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑或經(jīng)批準的單丸組合物齊多夫定或AZT(或Retrovir)、去羥肌苷或DDI(或Videx)、司他夫定或D4T(or Zerit)、拉米夫定或3TC(或Epvir)、扎西他濱或DDC(或Hivid)、琥珀酸阿巴卡韋(或Ziagen)、替諾福韋雙異丙氧基甲酰氧基甲酯延胡索酸鹽(或Viread)、恩曲他濱(或Emtriva)、Combivir(含有3TC和AZT)、Trizivir(含有阿巴卡韋、3TC和AZT)；3種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(或Viramune)、地拉韋啶(或Rescriptor)和依法韋侖(或Sustiva)，8種擬肽蛋白酶抑制劑或經(jīng)批準的制劑沙奎那韋(或Invirase或Fortovase)、茚地那韋(或Crixivan)、利托那韋(或Norvir)、奈非那韋(或Viracept)、安普那韋(或Agenerase)、阿扎那韋(Reyataz R)、福沙那韋(或Lexiva)、Kaletra(含有洛匹那韋和利托那韋)和1種融合抑制劑恩夫韋地(或T-20或Fuzeon)。
假如單獨使用，每一種這些藥物只能短暫抑制病毒復制。然而，當聯(lián)合使用時，這些藥物對病毒血癥和疾病進程具有顯著的作用。事實上，最近已經(jīng)證明由于廣泛應(yīng)用聯(lián)合治療，AIDS患者中的死亡率顯著降低。盡管有這些給人印象深刻的結(jié)果，30-50％的患者最終對聯(lián)合藥物治療無效。不充足的藥物效力、非順應(yīng)性、受限制的組織穿透力和在某些細胞型中藥物特定的局限性(例如在靜息細胞中大多數(shù)核苷類似物都不能被磷酸化)可引起不完全抑制敏感病毒。此外，當存在最佳以下藥物濃度時，HIV-1的高復制率和快速轉(zhuǎn)化以及頻繁的突變整合導致了耐藥變異體的出現(xiàn)，并引起治療失敗(Larder andKemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones et al；Schinazi et al；Vacca andCondra；Flexner；Berkhout and Ren et al；(Ref.6-14))。因此，繼續(xù)需要治療HIV感染的新化合物和方法。
1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪(化合物1)是HIV-1吸附抑制劑，其證明對多種HIV-1的實驗室和臨床病毒株都具有有效的抗病毒活性(參見2003年11月6日公開的美國專利申請20030207910)。
化合物1化合物1通過選擇性防止外部的病毒包膜蛋白gp120吸附到它的細胞受體CD4而起作用。gp120結(jié)合CD4是病毒進入的第一步，其不同于后來與趨化因子受體(CCR5或CXCR4)的相互作用或病毒-細胞融合事件。通過抑制這種相互作用，化合物1阻斷了病毒進入細胞。
發(fā)明描述本發(fā)明包括治療HIV感染和AIDS的藥物組合物和方法。
本發(fā)明的一方面是治療人類患者中的HIV感染的方法，包括給予治療有效量的1-苯甲?；?4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪(化合物1)或其藥物可接受的鹽或溶劑合物，和治療有效量的至少一種其它治療AIDS或HIV感染的藥物，所述治療AIDS或HIV感染的其它藥物選自核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV吸附抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自地拉韋啶、依法韋侖和奈韋拉平或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV蛋白酶抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和福沙那韋或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV融合抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV吸附抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為CCR5抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述CCR5抑制劑選自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為CXCR4抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述CXCR4抑制劑為AMD-3100或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV出芽或成熟抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述出芽或成熟抑制劑為PA-457或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV整合酶抑制劑的方法。
本發(fā)明的另一方面是其中所述HIV整合酶抑制劑為3-[(4-氟芐基)甲氧基氨基甲?；鵠-2-羥基丙烯酸或2-(2，2)-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟芐基)-N-甲氧基乙酰胺或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的方法。
本發(fā)明的另一方面是包含治療有效量的1-苯甲?；?4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪或其藥物可接受的鹽或溶劑合物、至少一種治療AIDS或HIV感染的藥物和藥物可接受載體的藥物組合物，所述治療AIDS或HIV感染的藥物選自核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV吸附抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自地拉韋啶、依法韋侖和奈韋拉平或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV蛋白酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和福沙那韋或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV融合抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV吸附抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為CCR5抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述CCR5抑制劑選自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為CXCR4抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述CXCR4抑制劑為AMD-3100或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV出芽或成熟抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述出芽或成熟抑制劑為PA-457或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述藥物為HIV整合酶抑制劑的組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中所述HIV整合酶抑制劑為3-[(4-氟芐基)甲氧基氨基甲酰基]-2-羥基丙烯酸或2-(2，2)-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟芐基)-N-甲氧基乙酰胺或其藥物可接受的鹽或溶劑合物的組合物。
“組合”、“共同給予”、“同時”和類似涉及給予化合物1和至少一種抗HIV藥物的術(shù)語是指，該組分是聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法或高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的一部分，為AIDS和HIV感染領(lǐng)域的從業(yè)人員所理解。
“治療有效量”是指提供有意義的患者利益所需的藥物量，為AIDS和HIV感染領(lǐng)域的從業(yè)人員所理解。一般而言，治療目的是抑制病毒量、恢復和保護免疫功能、提高生活質(zhì)量和降低與HIV有關(guān)的發(fā)病率和死亡率。
“患者”是指感染HIV病毒并適合治療的人，為AIDS和HIV感染領(lǐng)域的從業(yè)人員所理解。
“治療”、“療法”、“給藥方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相關(guān)術(shù)語按AIDS和HIV感染領(lǐng)域從業(yè)人員的理解使用。
本發(fā)明包括所有化合物1的藥物可接受的鹽形式。藥物可接受的鹽是以下的鹽，其中反荷離子不會顯著促進化合物生理學活性或毒性，本身作為藥理學等價物發(fā)揮功能。在許多情況中，鹽具有的物理性質(zhì)，例如溶解度或結(jié)晶度，使得它們適合于配制?？梢罁?jù)普通有機技術(shù)應(yīng)用市售試劑制備所述鹽。合適的陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽和昔萘酸鹽(xinofoate)。
本發(fā)明也包括所有化合物1的溶劑合物形式，特別是水合物。溶劑合物不會顯著促進化合物的生理學活性或毒性，本身作為藥理學等價物發(fā)揮功能。溶劑合物可以化學計量的量形成，或可從外來溶劑或兩者的組合產(chǎn)生。溶劑合物的一種是水合物。一些水合形式包括一水合物、半水合物和二水合物。
生物學方法當化合物1與各種其它抗病毒藥物聯(lián)合使用時，化合物1顯示具有協(xié)同或相加-協(xié)同的抗HIV病毒活性，如下所述。
病毒和細彪系。T-細胞系、MT-2和PM-1通過AIDS研究和參考試劑計劃NIAID獲得，分別由D.Richman博士和R.Gallo博士惠贈。在添加了10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)這兩種細胞系，并每周傳代培養(yǎng)2次。HIV-1的LAI株獲自FredHutchinson Cancer Research Center，BaI株來自NIH。擴增這兩種病毒原種，并使用病毒感染測定在MT-2細胞(LAI)和PM-1細胞(BaI)中進行滴度測定。
化學藥品。使用公開的或已知的反應(yīng)合成化合物1、阿扎那韋、去羥肌苷、司他夫定、依法韋侖、恩夫韋地(T-20)、T-1249、AMD-3100、Sch-C、Sch-D和UK-427,857。使用公開或普通的技術(shù)從處方藥的市售制劑中抽提并純化安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、奈韋拉平、洛匹那韋、拉米夫定、利托那韋、替諾福韋、沙奎那韋、地拉韋啶和阿巴卡韋。經(jīng)測定替諾福韋為雙異丙氧基甲酰氧基甲酯延胡索酸鹽。扎西他濱獲自國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)。齊多夫定購自Sigma，恩曲他濱來自Moravek Biochemicals。3-[(4-氟芐基)甲氧基氨基甲酰基]-2-羥基丙烯酸(化合物2)和2-(2，2)-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟芐基)-N-甲氧基乙酰胺(化合物3)描述于美國專利第6,777,440號?？笻IV藥物的純度大于95％，除了AMD-3100(＞90％)、Sch-D(80％)和UK-427,857(＞90％)外。
藥物敏感性和細胞毒性測定。對于藥物的敏感性測定，使用HIV-1LAI在0.005MOI下感染MT-2細胞(或使用HIV-1Bal感染PM-1細胞)，接種在含有系列稀釋受試化合物的96孔微量滴定板中(0.1×106個細胞/ml)。使用兩種藥物1∶1、1∶2.5和2.5∶1的比率設(shè)定藥物組合，并在預(yù)多重實驗(prior multiple experiments)中測定各藥物的EC50值。各藥物比率由3倍系列稀釋的列組成，并進行4個重復。微量滴定板在37℃/5％CO2下培養(yǎng)。將感染HIV-1LAI的MT-2細胞培養(yǎng)5天。在感染后的第五天，從各個孔中收集20μl，并通過逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)測定進行定量，或在包含非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的樣品中通過MTS測定定量。將用HIV-1 Bal感染并用于研究與CCR5抑制劑組合的PM-1細胞培養(yǎng)6天。在感染后第6天，從各個孔中收集20μl，20倍和50倍稀釋，并通過p24測定定量。使用未受感染的細胞進行細胞毒性測定，使其暴露在相同的藥物組合下，并培養(yǎng)6天。通過MTS測定確定細胞的成活率。通過使用中位數(shù)效應(yīng)方程(median effect equation)的指數(shù)形式如下所述計算EC50，計算CC50值。
藥物組合效果分析。對于CI值的測定，將藥物以固定比率稀釋，分析多種比率。將藥物的系列稀釋度跨越接近各化合物EC50值的濃度范圍，如此可比較相等的抗病毒活性。使用中位數(shù)效應(yīng)方程，評估各單獨藥物和每一組合的濃度效應(yīng)曲線。使用非線性回歸途徑(ProcNlin)在PC SAS 8.01版上擬合該方程(SAS Institute Inc.，SAS Version8.01，Cary，NCSAS Institute Inc.，1990)。
使用中位數(shù)效應(yīng)方程Fa＝1/[1+(ED50/藥物濃度)m]，從單個藥物實驗中確定各藥物的EC50值。在這個方程中，F(xiàn)a代表受侵襲的部分，代表病毒量的部分已經(jīng)被消去。例如，0.75的Fa表明相對于無藥物對照，病毒復制已被抑制75％。ED50是預(yù)期降低病毒50％量的藥物濃度，m是反映濃度-效應(yīng)曲線斜率的參數(shù)。
為了評估不同藥物組合治療的抗病毒效果，依照Chou和Rideout計算組合指數(shù)(CI)。組合指數(shù)如下計算CI＝[D]1/[Dm]1+[D]2/[Dm]2在這個方程中，[Dm]1和[Dm]2是藥物單獨產(chǎn)生特定水平效果的濃度，而[D]1和[D]2是產(chǎn)生相同水平效果的組合中的藥物濃度。
理論上，假如CI等于1意味相加，假如CI小于1為協(xié)同作用，假如CI大于1為拮抗作用。然而，藥物組合研究的廣泛實驗表明，存在解釋CI的過程中必須考慮的內(nèi)在實驗室變量。在最佳情況下，給定數(shù)據(jù)中的誤差，我們可構(gòu)建含有CI可能值的范圍。在此報告中，這些范圍報告在緊靠著CI各個點估計值的括號中。例如，當我們報道“0.53(0.46，0.60)”的CI，這表示我們的最佳估計CI值為0.53，但由于數(shù)據(jù)中的誤差，對于CI從0.46至0.60中的值也是合理的。這個范圍，0.46-0.60，完全落入了1.0以下，因此CI所有可能的值都小于1.0。因此，我們可推斷對此情況而言是協(xié)同作用。假如這個范圍完全超過1，則我們推斷為拮抗作用。假如這個范圍包括1.0，我們推斷為為相加作用。
在進行下面的組合實驗中，在各個研究過程中，都測定了化合物1和各個比對化合物的EC50，用于隨后的數(shù)據(jù)分析。這個測定值與我們先前公開的數(shù)據(jù)一致，并在表1顯示。
表1用于兩種藥物組合研究的化合物的抗HIV活性
化合物1與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的兩種藥物組合。在接近各化合物EC50值的濃度范圍內(nèi)將核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與化合物1組合，如此可比較相等的抗病毒活性。使用SAS Proc NLIN計算所有的估計值和兩參數(shù)對數(shù)(a two-parameter logistic)。數(shù)據(jù)顯示在表2中，為不同摩爾比例逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的組合指數(shù)和漸進置信區(qū)(參見材料和方法)。核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與化合物1組合顯示出協(xié)同至相加-協(xié)同的抗病毒作用。沒有發(fā)現(xiàn)顯著的抗HIV活性的拮抗作用。如通過MTS還原測定法測定，任何藥物組合在最高受試濃度時都沒有碰到增強的毒性作用。
表2.使用化合物1與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的兩種藥物組合
a化合物1與比對化合物的比例b漸進置信區(qū)的下限大于1表示拮抗作用，上限小于1表示協(xié)同作用，區(qū)間內(nèi)包含1的值表示相加。95％置信區(qū)顯示在括號內(nèi)，代表數(shù)據(jù)中的變化尺度。
化合物1與非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的兩種藥物組合。表3中的結(jié)果表明化合物1與依法韋侖和地拉韋啶的組合效應(yīng)是協(xié)同作用，而與奈韋拉平的組合效應(yīng)是相加-協(xié)同。任何藥物組合在最高受試濃度下沒有發(fā)現(xiàn)任何增加的毒性作用。
表3.使用化合物1和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的兩種藥物組合
a化合物1與比對化合物的比例b漸進置信區(qū)的下限大于1表示拮抗作用，上限小于1表示協(xié)同作用，區(qū)間內(nèi)包含1的值表示相加。95％置信區(qū)顯示在括號內(nèi)，代表數(shù)據(jù)中的變化尺度。
包含化合物1和HIV蛋白酶抑制劑的兩種藥物組合。一般而言，蛋白酶抑制劑與化合物1的組合是協(xié)同至相加-協(xié)同。在這些聯(lián)合抗病毒測定的任一項中，在最高受試濃度下都沒有發(fā)現(xiàn)任何增加的毒性作用。得自這兩種藥物組合研究的結(jié)果概括于表4中。
表4.使用化合物1和蛋白酶抑制劑的兩種藥物組合
a化合物1與比對化合物的比例b漸進置信區(qū)的下限大于1表示拮抗作用，上限小于1表示協(xié)同作用，區(qū)間內(nèi)包含1的值表示相加。95％置信區(qū)顯示在括號內(nèi)，代表數(shù)據(jù)中的變化尺度。
化合物1和進入抑制劑兩種藥物組合。表5中的結(jié)果表明化合物1與AMD-3100的組合在50％和75％抑制水平上具有強烈的協(xié)同作用，在90％趨向于相加作用。因此，它被歸為中等協(xié)同。在組合藥物的最高濃度沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著的毒性作用。
表5.使用化合物1和進入抑制劑兩種藥物組合的抗HIV活性
a化合物1與比對化合物的比例b漸進置信區(qū)的下限大于1表示拮抗作用，上限小于1表示協(xié)同作用，區(qū)間內(nèi)包含1的值表示相加。95％置信區(qū)顯示在括號內(nèi)，代表數(shù)據(jù)中的變化尺度。
化合物1與HIV整合酶抑制劑兩種藥物組合。表6中的結(jié)果表明化合物1和化合物2的組合為中等協(xié)同。在組合藥物的最高濃度沒有發(fā)現(xiàn)顯著的毒性作用。
表6.使用化合物1和化合物2兩種藥物組合的抗HIV活性
a化合物1與比對化合物的比例b漸進置信區(qū)的下限大于1表示拮抗作用，上限小于1表示協(xié)同作用，區(qū)間內(nèi)包含1的值表示相加。95％置信區(qū)顯示在括號內(nèi)，代表數(shù)據(jù)中的變化尺度。
藥物組合物和使用方法
HIV吸附是HIV復制中必需的步驟，化合物1抑制HIV吸附，可用于治療HIV感染和隨后的病理學疾病如AIDS和ARC。如上所示，化合物1與多種其它藥物聯(lián)合使用是有效的，可在HAAART和其它新的復合組合物和療法中特別有益。
化合物1通常作為藥物組合物給予，組合物的活性成分可單獨由化合物1組成，或化合物1與至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物。該組合物通常使用藥物可接受的載體或媒介物制成，并可含有常規(guī)的賦形劑?？墒褂闷胀ǖ闹苿┘夹g(shù)制備該組合物。本發(fā)明包括所有的常規(guī)劑型。優(yōu)選固體和液體組合物。一些固體形式包括粉劑、片劑、膠囊劑和錠劑。片劑包括咀嚼片、緩沖片和緩釋片。膠囊包括腸溶衣和緩釋膠囊。粉劑用于口服使用和重建在溶液中。粉劑包括低壓凍干和速溶粉劑。在固體組合物中，化合物1和任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物以劑量單位范圍存在。一般而言，化合物1的劑量單位范圍為1-1000mg/單位。一些劑量實例為1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般而言，其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物存在的單位劑量范圍與臨床上使用的那類藥物相似。典型地其為0.25-1000mg/單位。
液體包括水溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。在液體組合物中，化合物1和任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物以劑量單位范圍存在。一般而言，化合物1的劑量單位范圍為1-100mg/單位。一些劑量的實例為1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。一般而言，其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物存在的單位劑量范圍與臨床上使用的那類藥物相似。典型地其為1-100mg/單位。
本發(fā)明包括所有常規(guī)的給藥方式；優(yōu)選口服和胃腸外(肌內(nèi)注射、靜脈注射、皮下注射)方式。一般而言，給藥方案與其它臨床使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相似。典型地，化合物1的每日劑量為每天1-100mg/kg體重。一般而言，多數(shù)化合物要求口服，少數(shù)為胃腸外方式。然而，由醫(yī)生使用合理的醫(yī)學判斷確定具體的給藥方案。
本發(fā)明也包括在聯(lián)合治療中給予化合物1的方法。即，化合物1可與其它用于治療AIDS和HIV感染的藥物聯(lián)合使用，但分開給予。這些藥物的某些包括HIV吸附抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、出芽和成熟抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物。在這些組合方法中，化合物1通常以每天1-100mg/kg體重的每日劑量與其它藥物聯(lián)合給予。其它藥物一般以治療使用量給予。然而，由醫(yī)生使用合理的醫(yī)學判斷確定具體的給藥方案。
表7羅列了一些適合于本發(fā)明的用于治療AIDS和HIV感染的藥物。但本發(fā)明并不限于這些藥物。
表7.抗病毒藥
免疫調(diào)節(jié)劑
抗感染藥
權(quán)利要求
1.一種治療人類患者中HIV感染的方法，所述方法包括給予治療有效量的1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪或其藥物可接受的鹽或溶劑合物，和治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物，所述治療AIDS或HIV感染的其它藥物選自核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV吸附抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自地拉韋啶、依法韋侖和奈韋拉平，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為HIV蛋白酶抑制劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和福沙那韋，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為HIV融合抑制劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為HIV吸附抑制劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為CCR5抑制劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述CCR5抑制劑選自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427，857，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為CXCR4抑制劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述CXCR4抑制劑為AMD-3100，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為HIV出芽或成熟抑制劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述出芽或成熟抑制劑為PA-457，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物為HIV整合酶抑制劑。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述HIV整合酶抑制劑為3-[(4-氟芐基)甲氧基氨基甲?；鵠-2-羥基丙烯酸或2-(2，2)-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟芐基)-N-甲氧基乙酰胺，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的1-苯甲?；?4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪或其藥物可接受的鹽或溶劑合物、至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥物和藥物可接受載體，所述治療AIDS或HIV感染的其它藥物選自核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV吸附抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱和齊多夫定，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
22.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自地拉韋啶、依法韋侖和奈韋拉平，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
24.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為HIV蛋白酶抑制劑。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和福沙那韋，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
26.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為HIV融合抑制劑。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
28.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為HIV吸附抑制劑。
29.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為CCR5抑制劑。
30.權(quán)利要求29的組合物，其中所述CCR5抑制劑選自Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427，857，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
31.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為CXCR4抑制劑。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述CXCR4抑制劑為AMD-3100，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
33.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為HIV出芽或成熟抑制劑。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述出芽或成熟抑制劑為PA-457，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
35.權(quán)利要求19的組合物，其中所述藥物為HIV整合酶抑制劑。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述HIV整合酶抑制劑為3-[(4-氟芐基)甲氧基氨基甲?；鵠-2-羥基丙烯酸或2-(2，2)-二甲基-5-氧代-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-亞基)-N-(4-氟芐基)-N-甲氧基乙酰胺，或其藥物可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明包括使用化合物1結(jié)合治療AIDS或HIV感染患者的其它藥物的藥物組合物和方法。
文檔編號A61K31/522GK1956720SQ200580016066
公開日2007年5月2日 申請日期2005年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
發(fā)明者林彬芳, B·諾維卡-桑斯, G·亞馬納卡 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司