專利名稱：2－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)－10H－噻吩并[2,3－b][1,5]苯并二氮雜及其鹽 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，并涉及2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(奧氮平，olanzapine)的新型提純方法，包括制備奧氮平的酸加成鹽并將其轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的純凈和脫色的最終產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及制備純奧氮平的方法。
背景技術(shù)：
奧氮平是抗精神病藥類中的藥學(xué)活性物質(zhì)，可用于治療不同的精神疾病和癥狀，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、精神分裂癥、幻覺、急性躁狂、抑郁癥等。
其在化學(xué)上屬于苯并二氮雜類并且是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(式1)。
在專利GB 1,533,235的通式1中首次包括奧氮平及其類似物。盡管該參考文獻公開了用于合成4-取代衍生物的通用烷基化，但沒有明確提到這樣的甲基化。烷基化反應(yīng)是在乙醇中進行的，使用三乙胺作為堿并使用R’-Cl(其中R’代表不同的基團)作為烷基化劑。
在GB 1,533,235中，用通式公開了兩種合成途徑，其詳細描述在基本專利EP454436B1中。EP454436B1公開了用于奧氮平制備的兩種不同的一步法。所述第一種方法是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與N-甲基哌嗪在有機溶劑(例如苯甲醚、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中、優(yōu)選在100至150℃反應(yīng)以產(chǎn)生奧氮平(圖式1)。
圖式1 EP 454436B1中公開的第二種方法是N-甲基哌嗪與2-(2-氨基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯在四氯化鈦存在下的反應(yīng)(圖式2)。
圖式2 該專利還提到奧氮平的酸加成鹽的形成以及它們在奧氮平提純法中和在制藥用時作為中間體的潛在用途。然而，沒有制備或表征任何這樣的酸加成鹽，且沒有公開使用任何所述酸加成鹽的方法或?qū)嶒灐?br> 與這兩種合成有關(guān)的主要問題是使用噻吩類化學(xué)工藝造成的最終產(chǎn)品的著色。
如EP454436B1和美國同族專利US5229382中所公開，按照第一種合成(圖式1)獲得奧氮平，然后通過從乙腈中重結(jié)晶而提純，而按照第二種途徑(圖式2)制成的奧氮平通過在硅酸鎂載體(Florisil)上的柱色譜法進一步提純并從乙腈中重結(jié)晶。
奧氮平的著色問題是公知的并已經(jīng)在參考美國專利5,229,382的EP733635B1中進行了描述。這兩個參考文獻都已經(jīng)表明，奧氮平即使在用活性炭提純之后，仍然含有痕量不合意的顏色。在EP733635B1中，發(fā)明人已經(jīng)試圖通過制備奧氮平的新晶形來解決著色問題。
在現(xiàn)有技術(shù)中描述了其它用于制備奧氮平的合成方法。例如，專利申請WO 04/000847公開了在還原性N-甲基化(使用甲醛和金屬硼氫化物)作用下由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽經(jīng)由2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(也就是N-去甲基奧氮平)進行的兩步合成法。WO 04/000847描述了在甲醇中進行甲基化過程。WO 04/000847中公開的方法的缺點是收率低，且最終產(chǎn)品的質(zhì)量差。
在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第7卷，第1號，第25-30頁，1997中公開了4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與哌嗪反應(yīng)以制造N-去甲基奧氮平(圖式3)。使用二甲亞砜/甲苯＝1/4的混合物作為溶劑混合物。
圖式3 WO04/089313公開了奧氮平的酸鹽、溶劑合物和共晶和它們作為活性藥物成分在制劑中的用途。在WO 04/089313中公開了奧氮平的富馬酸、馬來酸和丙二酸加成鹽。該申請中公開的奧氮平酸加成鹽具有50微克/毫升至100毫克/毫升的特定水溶度。
技術(shù)人員公知的是，多數(shù)化學(xué)反應(yīng)不是完全進行的，可能是可逆的或與一些其它的平行反應(yīng)同時進行。通常在分離的主要產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)作為雜質(zhì)的原材料或副反應(yīng)產(chǎn)物，因此，產(chǎn)物應(yīng)該進一步提純。最簡單的提純方法包括各種重結(jié)晶和沉淀程序，如果雜質(zhì)具有與主要產(chǎn)物非常相似的物理化學(xué)性能，這些程序通常較不有效。
在按照EP 454436 B1中公開的一步法制備奧氮平時，在最終產(chǎn)物奧氮平中發(fā)現(xiàn)作為雜質(zhì)的原材料4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜。
上述評論文章Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第7卷，第1號，第25-30頁，1997中公開的反應(yīng)的缺點是產(chǎn)物顏色變深。
通過如專利申請WO 04/000847中所公開的兩步法制備奧氮平時，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽的存在不是關(guān)鍵的，但是可以作為雜質(zhì)發(fā)現(xiàn)各種其它類似化合物，例如4-(甲?；哙夯?-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1.5]苯并二氮雜和N-去甲基奧氮平。對于所有這些含有噻吩并苯并二氮雜環(huán)系統(tǒng)作為分子骨架的一部分的雜質(zhì)，并且因為其構(gòu)成分子的大部分，所述環(huán)系統(tǒng)對于所述雜質(zhì)與奧氮平相比物理化學(xué)性質(zhì)的類似性是決定性的。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對粗制奧氮平重復(fù)結(jié)晶不能有效地將奧氮平與其高度相關(guān)的雜質(zhì)分離。
因此需要開發(fā)出其它制備藥物上可接受的純凈和脫色奧氮平的方法。
發(fā)明概要我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了奧氮平的新型和簡易提純方法，包括將奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽、分離步驟、然后從所述加成鹽恢復(fù)成奧氮平。
在第一實施方式中，本發(fā)明涉及奧氮平的提純方法，其特征在于所述方法包括下列步驟a)將奧氮平與有機酸在有機溶劑或有機溶劑混合物中混合以形成奧氮平酸加成鹽，b)使奧氮平酸加成鹽沉淀并分離，和c)將奧氮平酸加成鹽轉(zhuǎn)化成奧氮平。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及制備N-去甲基奧氮平的方法，包括使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與哌嗪在溶劑或包含至少一種具有較高沸點的脂族醇的溶劑混合物中反應(yīng)。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及合成沒有暗棕色或綠色調(diào)的淺色2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(奧氮平)的方法，包括用甲基化劑將N-去甲基奧氮平N-甲基化，任選在強堿存在下在有機溶劑或有機溶劑混合物中進行。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及制備酸加成鹽形式的奧氮平的方法，包括a)將奧氮平與有機酸在溶劑或溶劑混合物中混合，和b)通過晶體分離使奧氮平酸加成鹽沉淀和分離。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及制備酸加成鹽形式的奧氮平的方法，包括下列步驟使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與N-甲基哌嗪反應(yīng)以產(chǎn)生奧氮平，并將所得奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及酸加成鹽形式的奧氮平，其中所述酸選自苯甲酸和磺酸。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及由奧氮平酸加成鹽制備奧氮平的方法，通過由所述酸加成鹽恢復(fù)成奧氮平來制備。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及由奧氮平的酸加成鹽制備奧氮平晶形I的方法，其中使晶體與有機溶劑分離。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及由奧氮平的酸加成鹽制備奧氮平晶形II的方法，其中使晶體與有機溶劑分離。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及有機酸在奧氮平制備法中的用途，其中通過形成奧氮平酸加成鹽來提純奧氮平。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及式2的N-去甲基奧氮平衍生物的制備方法，其中R是指有機基團，例如乙?；⒈；⒙纫阴；龋ㄊ筃-去甲基奧氮平與有機酸、或取代的有機酸、或式RX的有機酸衍生物、或與有機酸酸酐反應(yīng)。所述RX相當(dāng)于有機酸衍生物，特別優(yōu)選為有機酸酰鹵，例如乙酰鹵、丙酰鹵、氯乙酰鹵等，其中X選自Cl、Br或I，特別優(yōu)選為Cl。所用有機酸酸酐可以是乙酸酐、丙酸酐、鄰苯二甲酸酐等。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及由N-去甲基奧氮平通過甲基化法制成的奧氮平，該方法使得最終奧氮平產(chǎn)物中N-去甲基奧氮平的含量低于0.1％。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及酸加成鹽形式的奧氮平的制備方法，包括下列步驟a)使N-去甲基奧氮平與甲基化劑反應(yīng)以產(chǎn)生奧氮平，b)將所得反應(yīng)混合物用水稀釋并用酸酸化，c)在反應(yīng)混合物中加入有機溶劑并使相分離，d)中和所得水相，并將奧氮平用有機溶劑萃取以獲得有機溶劑相，和e)在有機相中加入有機酸、或取代的有機酸或上述式RX的有機酸衍生物(其中R代表有機基團，例如乙酰基、丙?；?、氯乙?；?，且X選自Cl、Br或I，特別優(yōu)選為Cl)或上述有機酸酸酐以形成式2的N-取代N-去甲基奧氮平衍生物
f)任選蒸發(fā)所得有機溶劑相并用第二有機溶劑稀釋殘余物，g)在所得稀釋溶液中或直接在來自步驟d)中所述萃取的奧氮平萃取液中加入有機酸，和h)通過晶體的分離將沉淀的奧氮平酸加成鹽分離。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及由N-去甲基奧氮平通過N-甲基化法制成的奧氮平，其包含少于0.05％的哌嗪1，4-二4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及制備奧氮平的方法，包括下列步驟a)將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，b)將2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜轉(zhuǎn)化成粗制奧氮平，c)將粗制奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，和d)將奧氮平的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成奧氮平。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及包含2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(奧氮平)的藥物組合物，該奧氮平是由其酸加成鹽制成的。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及按照本發(fā)明公開的方法之一制成的奧氮平用于制備治療各種精神疾病和癥狀的藥劑的用途。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及包含至少一種藥物上可接受的成分和按照本發(fā)明公開的方法之一制成的奧氮平的藥物制劑。
在另一實施方式中，本發(fā)明涉及按照本發(fā)明公開的方法之一制成的奧氮平的用途，用于與至少一種藥物上可接受的成分一起制備藥物制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了奧氮平的新型提純方法，包括將奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽、分離步驟、從所述加成鹽恢復(fù)成奧氮平。
現(xiàn)有技術(shù)狀況中已知的是，形成一種物質(zhì)的酸加成鹽并使其從溶液中結(jié)晶，可以成功地將所述物質(zhì)從不能形成酸加成鹽的雜質(zhì)中、以及從可以形成這樣的鹽但是其性質(zhì)與所述物質(zhì)差別很大的雜質(zhì)中提純。據(jù)發(fā)現(xiàn)，被高度相關(guān)的雜質(zhì)摻雜的奧氮平可以通過將其轉(zhuǎn)化成具有優(yōu)異提純能力的可以從溶劑中沉淀的酸加成鹽而有效提純。這與奧氮平本身和一些其它的奧氮平鹽、特別是無機鹽相反。我們發(fā)現(xiàn)，可用于制備具有分離能力的奧氮平酸加成鹽的合適的有機酸是含有至少一個羧基的羧酸，例如草酸、富馬酸和苯甲酸，優(yōu)選草酸。也可以使用磺酸。
本發(fā)明的奧氮平提純方法包括下列步驟a)將奧氮平與有機酸在有機溶劑或有機溶劑混合物中混合以形成奧氮平酸加成鹽，b)使奧氮平酸加成鹽沉淀并分離，和c)將奧氮平酸加成鹽轉(zhuǎn)化成奧氮平。
步驟a)中優(yōu)選的有機酸選自磺酸或羧酸。優(yōu)選的羧酸選自草酸、富馬酸和苯甲酸。
步驟a)中優(yōu)選的有機溶劑選自四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和乙腈。
步驟a)中優(yōu)選的有機溶劑混合物是四氫呋喃與至少一種極性溶劑的混合物。優(yōu)選的極性溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、二甲亞砜、環(huán)丁砜、丙酮和乙腈。
本發(fā)明的優(yōu)選提純方法在步驟(c)中包括下列分步i)將奧氮平的酸加成鹽溶于水，
ii)將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至大約8-10，iii)將奧氮平從水相萃取到有機溶劑相中，和iv)通過將溶液濃縮和晶體的分離，將奧氮平的酸加成鹽與有機溶劑相分離。
本發(fā)明的另一實施方式是制備酸加成鹽形式的奧氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟a)將奧氮平與有機溶劑(優(yōu)選選自苯甲酸和磺酸)在溶劑或溶劑混合物中混合，和b)通過晶體的分離使奧氮平酸加成鹽沉淀和分離。
優(yōu)選地，所述有機溶劑、有機溶劑與極性溶劑的混合物分別與前述相同。
本發(fā)明的另一實施方式是制備奧氮平、優(yōu)選結(jié)晶形式的奧氮平的方法，其特征在于其是由奧氮平酸加成鹽通過從所述鹽恢復(fù)而制成的。
優(yōu)選地，所述恢復(fù)步驟包括如上所述的步驟(c)的分步。
用于這種提純步驟的合適的酸性有機化合物是市售的。另一方面，可以按照現(xiàn)有技術(shù)(例如在EP454436B1；US5,229,382；EP733635B1或WO04/089313中)已公開的合成法合成作為原料產(chǎn)物的奧氮平。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了制備奧氮平的其它方法，其可任選按照前面公開的本發(fā)明提純。
因此，本發(fā)明進一步提供了由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽經(jīng)由作為中間體的N-去甲基奧氮平合成純凈和脫色奧氮平的新型方法。所得粗制奧氮平然后任選進入提純過程，其中在第一步驟中形成奧氮平酸加成鹽，然后將其分離。由此，來自粗制奧氮平制備過程的雜質(zhì)仍留在溶液中。在提純的進一步步驟中，易于將奧氮平酸加成鹽轉(zhuǎn)化成沒有深色調(diào)的純凈和可藥用奧氮平。
通過將奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽的所述提純法也可用于通過一步法形成的奧氮平，在所述一步法中，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜與N-甲基-哌嗪反應(yīng)，并產(chǎn)生直接進入提純過程的粗制奧氮平。由本發(fā)明的程序提純的奧氮平可以最終以各種晶形、例如I形或II形制成。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)由通過兩步合成法經(jīng)由N-去甲基奧氮平中間體制成的粗制奧氮平制備奧氮平酸加成鹽時，N-去甲基奧氮平會從溶劑中以酸加成鹽形式沉淀，并作為污染物留在最終產(chǎn)品中。然而，非常意外地發(fā)現(xiàn)，N-去甲基奧氮平的衍生物，例如乙?；?，不會作為酸加成鹽從有機溶劑中沉淀并在形成粗制奧氮平酸加成鹽之后留在混合物中。由此，N-去甲基奧氮平可以與奧氮平分離。所述提純方法可以非常有效地確保藥物級奧氮平的任何單種雜質(zhì)的含量低于0.1％，并且該方法對于去除所述N-去甲基奧氮平(其以其它方式非常難與奧氮平分離)而言特別重要。即使粗制奧氮平中雜質(zhì)的含量很高，也能明顯地降低雜質(zhì)量。
此外，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在奧氮平兩步合成法的第一步驟中(也就是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜與哌嗪的反應(yīng))，形成被確定為原料化合物的二聚物的副產(chǎn)物，其中兩分子4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b ][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽連接到哌嗪的氮原子上。這種副產(chǎn)物的化學(xué)名為哌嗪1，4-二4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(圖式4)。
圖式4 HPLC分析表明，所述二聚物雜質(zhì)的出現(xiàn)量為所得N-去甲基奧氮平的大約1-4％。我們還發(fā)現(xiàn)，原料哌嗪相對于反應(yīng)混合物中的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽摩爾過量時，產(chǎn)生較少的所述二聚物。
在本發(fā)明的奧氮平兩步合成法中，使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與哌嗪反應(yīng)以形成N-去甲基奧氮平。然后通過所述N-去甲基奧氮平的甲基化獲得奧氮平(圖式5)圖式5 已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，如果通過本發(fā)明的兩步合成法經(jīng)由N-去甲基奧氮平的分離制備奧氮平，可以由深棕色或綠色原料產(chǎn)物(也就是4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽)獲得具有所需的亮黃色奧氮平。
EP454436B1已經(jīng)公開了奧氮平的合成，包括使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與過量N-甲基哌嗪在DMSO與甲苯的1∶4混合物中反應(yīng)，這是與本文第一步驟(也就是用哌嗪取代氨基)所公開的相同類型的反應(yīng)(也就是用N-甲基哌嗪取代氨基)(圖式4)。
我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，對于所述反應(yīng)類型的反應(yīng)速率和反應(yīng)收率，使用至少一種具有較高沸點的支化或未支化脂族醇是更好的。按照本發(fā)明，較高沸點是指優(yōu)選高于100℃，更優(yōu)選高于115℃的沸點。具有較高沸點的優(yōu)選脂族醇是正丁醇?；蛘撸梢允褂煤兄辽僖环N具有較高沸點的支化或未支化脂族醇與至少一種具有較高沸點的非醇溶劑的溶劑混合物，優(yōu)選使用正丁醇。優(yōu)選的具有較高沸點的非醇溶劑是芳烴溶劑，尤其是二甲苯、甲苯、乙基苯、苯甲醚等。合適的混合物是例如正丁醇與二甲苯或正丁醇與甲苯的混合物，正丁醇/芳烴的比率＝30/70至100/0，優(yōu)選40/60至70/30。
可以在反應(yīng)混合物中加入附加的無機或有機堿以代替過量哌嗪。優(yōu)選的堿是叔胺，例如三乙胺、乙基二異丙胺或二氮雜雙環(huán)辛烷。
當(dāng)在包含正丁醇的溶劑體系中進行反應(yīng)時，在反應(yīng)混合物中加入溫水之后，N-去甲基奧氮平沉淀。所得N-去甲基奧氮平已經(jīng)基本失去深棕色或綠色。通過用有機溶劑，例如酯，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等洗滌N-去甲基奧氮平，可以進一步去除殘余顏色。溫水具有大約25至大約70℃、優(yōu)選大約30至大約50℃的溫度。通過使用溫水，粘性塊狀沉淀物溶成較小粒子。由此，可以實現(xiàn)更好的過濾性和更好的產(chǎn)品質(zhì)量(與顏色有關(guān))。
合成的第二步相當(dāng)于N-去甲基奧氮平的哌嗪基的甲基化(參看圖式6)以形成粗制奧氮平。對于甲基化，可以使用不同的甲基化劑，例如硫酸二甲酯或磺酸甲酯；例如甲苯磺酸甲酯、甲烷磺酸甲酯、三氟甲烷磺酸甲酯；或甲基鹵化物，優(yōu)選甲基碘。反應(yīng)可以在不同的有機溶劑中進行，例如醚或環(huán)醚，例如四氫呋喃；酮，例如丙酮；酰胺，例如二甲基甲酰胺；腈，例如乙腈；或者醇或所述溶劑與其它溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃與極性溶劑的混合物。這些極性溶劑是酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；脲，例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和四甲基脲；和其它溶劑，例如二甲亞砜、環(huán)丁砜、丙酮、乙腈等。四氫呋喃與極性溶劑的這種混合物優(yōu)異地確保產(chǎn)物中奧氮平相對于非甲基化(也就是N-去甲基奧氮平)和二甲基化產(chǎn)物(例如N，N-二甲基奧氮平)(圖式6)的較高比率。
圖式6 對于所述甲基化反應(yīng)，優(yōu)選堿性條件?？梢允褂貌煌陌?，例如三乙胺、二異丙胺、二環(huán)己胺、乙基二異丙胺和二氮雜雙環(huán)辛烷、或堿金屬或堿土金屬的強堿，例如氫氧化物、氫化物或醇化物，例如氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鉀、氫氧化鈉或鉀，以及其它無機堿，例如碳酸鉀或鈉。在N-去甲基奧氮平在所述條件下甲基化之后，獲得沒有任何棕色或綠色調(diào)的亮黃色奧氮平，其不要求隨后去除顏色。
如上所公開，必須從奧氮平中去除反應(yīng)完成后反應(yīng)混合物中殘留的N-去甲基奧氮平。因此，N-去甲基奧氮平的甲基化之后獲得的反應(yīng)混合物可以首先用有機溶劑萃取，例如醚，例如二乙醚；酯，例如乙酸乙酯；或優(yōu)選氯化的有機溶劑，例如二氯甲烷和氯仿。在相分離之后，可以用水洗滌有機相。然后在有機相中加入有機酸、或取代的有機酸、或如上所述的式RX的有機酸衍生物、或如上所述的有機酸酸酐，以形成式2的N-取代N-去甲基奧氮平衍生物。
可用于該反應(yīng)的合適的試劑是有機酸、取代的有機酸和有機酸衍生物，例如氯乙酸、氯乙胺、芐基嗅、鄰苯二甲酸酐、乙酸酐等。對于形成式2的所述N-取代N-去甲基奧氮平的反應(yīng)，可以使用不同的胺，例如二環(huán)己胺、二異丙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二氮雜雙環(huán)辛烷、乙二胺、異丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、丙胺、二丁胺等，和不同的無機堿，例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaH等。
作為最后步驟，可以任選通過按照上述本發(fā)明將奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽將其提純。在這種情況下，在反應(yīng)混合物中加入有機酸，例如磺酸或羧酸，優(yōu)選草酸、富馬酸或苯甲酸等，更優(yōu)選草酸，以形成奧氮平酸加成鹽，其可以在冷卻之后從混合物中沉淀出來并可以濾除。制成的奧氮平草酸加成鹽的水溶度大約最高達約800毫克/毫升。
然后將奧氮平酸加成鹽溶于水，并加入鹽酸以將pH值調(diào)節(jié)至大約1.0-5.0，優(yōu)選2.0，從而將奧氮平酸加成鹽轉(zhuǎn)化成晶形I或II的純奧氮平。在所得溶液中加入木炭。在將混合物攪拌大約5分鐘之后，濾除木炭并用水洗滌濾餅。將濾液和洗滌水合并，然后加入低沸點有機溶劑，例如二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，優(yōu)選二氯甲烷。在大約2的pH下用木炭處理反應(yīng)混合物，這相當(dāng)于奧氮平的最終提純，并可以去除上述二聚物(哌嗪1，4-二4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，參看圖式4)。下一步驟是加入堿，優(yōu)選無機堿，例如氨、K2CO3、KOH、NaH、Na2CO3、LiOH、Ca(OH)2等，更優(yōu)選NaOH，以獲得大約7-11的pH值，優(yōu)選大約9-10的pH值。在獲得所需pH值之后，可以用低沸點有機溶劑萃取混合物，其中可以使用不同溶劑，例如醚，例如二乙醚；氯化的烴，例如二氯甲烷、氯仿；酯，例如乙酸乙酯；等等，優(yōu)選二氯甲烷。在萃取之后，可以通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)部分去除有機溶劑，并可以將剩余混合物冷卻至大約-20℃至大約0℃，優(yōu)選大約-15℃至大約-5℃，并沉淀出奧氮平晶形I。所得奧氮平包含非常低量的所述二聚物(哌嗪1，4-二-4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜)，例如低于大約0.05％。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供了制備晶形II的方法，其中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完全去除最后步驟中的有機溶劑(而不是前段中所述的部分去除)，然后加入有機溶劑?？梢允褂貌煌軇?，例如醚，例如二乙醚；腈，例如乙腈、酯，例如乙酸乙酯；等，優(yōu)選二乙醚，以形成奧氮平溶液，可以在冷卻后從該溶液沉淀出奧氮平晶形II。
本發(fā)明的另一實施方式是經(jīng)由奧氮平酸加成鹽制造奧氮平晶形I的方法。為了獲得粗制奧氮平，使用EP454436B1中預(yù)先指定的反應(yīng)。反應(yīng)包括使N-甲基哌嗪與4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽反應(yīng)。在存在高沸有機溶劑(例如二甲亞砜、二甲基乙酰胺、丁醇、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙基苯、苯甲醚等，優(yōu)選二甲亞砜)的情況下，在大約80-150℃、優(yōu)選大約115-130℃進行反應(yīng)。
通過本發(fā)明，用有機溶劑從所得溶液中萃取用水處理之后包含粗制奧氮平的所得溶液，其中可以使用不同溶劑，例如酮，例如甲基異丁酮；氯化的烴，例如二氯甲烷和氯仿，優(yōu)選二氯甲烷。此后可以加入有機酸，例如羧酸，例如草酸、富馬酸、苯甲酸或磺酸等，以形成奧氮平的酸加成鹽。可以濾除奧氮平酸加成鹽，并任選溶于水，并用有機溶劑(例如酮，例如甲基異丁酮；氯化的烴，例如二氯甲烷和氯仿)從溶液中萃出。此后通過溶劑的蒸發(fā)分離酸加成鹽。通過首先溶于水并加入鹽酸以將pH值調(diào)節(jié)至大約1.0-5.0、優(yōu)選2.0，將所得奧氮平酸加成鹽轉(zhuǎn)化成奧氮平。在所得溶液中加入木炭。在將混合物攪拌大約5分鐘之后，濾除木炭，并用水洗滌濾餅。將濾液和洗滌水合并，然后加入低沸點有機溶劑，例如二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，優(yōu)選二氯甲烷。下一步驟是加入堿，優(yōu)選無機堿，例如氨、K2CO3、KOH、NaH、Na2CO3、LiOH、Ca(OH)2等，更優(yōu)選NaOH，以獲得大約7-11的pH值，優(yōu)選大約9-10的pH值。在獲得所需pH值之后，可以用低沸點有機溶劑萃取混合物，其中可以使用不同溶劑，例如醚，例如二乙醚；氯化的烴，例如二氯甲烷、氯仿；酯，例如乙酸乙酯；等等，優(yōu)選二氯甲烷。在萃取之后，可以通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)部分去除有機溶劑，并可以將剩余混合物冷卻至大約-20℃至大約0℃，優(yōu)選大約-15℃至大約-5℃，并使奧氮平晶形I沉淀和濾除。
另一可選的方法包括在最后合成步驟中處理來自任何奧氮平結(jié)晶步驟的剩余溶液。可以直接用有機酸，例如羧酸，例如草酸、富馬酸、苯甲酸或磺酸等，處理濾除奧氮平之后剩余的溶液。由此形成的奧氮平酸加成鹽立即發(fā)生沉淀，或可以首先通過蒸發(fā)溶劑將所述剩余溶液濃縮，并可以通過其它更適合酸加成鹽沉淀的溶劑或溶劑混合物，優(yōu)選通過加入二氯甲烷和甲醇的混合物，將溶液進一步稀釋。所得奧氮平酸加成鹽可以通過上述程序進一步轉(zhuǎn)化成純奧氮平。
通過本發(fā)明的方法制成的奧氮平和賦形劑可以按照本領(lǐng)域已知的方法配制成藥物制劑。通過本發(fā)明方法制成的奧氮平適合在任何藥物制劑中的藥物應(yīng)用。
通過本發(fā)明的方法制成的并相應(yīng)配制的奧氮平隨后可用于預(yù)防和/或治療不同的精神疾病和癥狀，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、精神分裂癥、幻覺、急性躁狂、抑郁癥等。
按照本發(fā)明，提供了治療精神疾病和癥狀的方法，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、精神分裂癥、幻覺、急性躁狂、抑郁癥等，其包括與藥物上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合施用治療有效量的奧氮平。
實施例通過下列實施例舉例說明但不以任何方式限制本發(fā)明縮寫DMAC二甲基乙酰胺DMF 二甲基甲酰胺DMI 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮DMSO二甲亞砜NMP N-甲基吡咯烷酮N-去甲基奧氮平的制備實施例1將10.7克商業(yè)質(zhì)量和深棕色的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(0.040摩爾)懸浮在70毫升正丁醇和30毫升二甲苯中，加入哌嗪(31.5克；0.37摩爾)，加熱至回流并在該溫度再攪拌4小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，蒸發(fā)溶劑并加入200毫升溫水。濾除形成的沉淀，并用20毫升乙酸乙酯洗滌以產(chǎn)生11.0克產(chǎn)物(收率92％)。
實施例2將10.7克商業(yè)質(zhì)量和深棕色的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(0.040摩爾)懸浮在100毫升正丁醇中，加入哌嗪(31.5克；0.37摩爾)，加熱至回流并在該溫度再攪拌8小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，蒸發(fā)溶劑并加入200毫升溫水，濾除形成的沉淀，用20毫升乙酸乙酯洗滌以產(chǎn)生11.7克產(chǎn)物(收率97％)。
實施例3將10.7克商業(yè)質(zhì)量和深棕色4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽(0.040摩爾)懸浮在50毫升正丁醇和50毫升甲苯中，加入哌嗪(31.5克；0.37摩爾)，加熱至回流并在該溫度再攪拌7小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，蒸發(fā)溶劑并加入200毫升溫水。濾除形成的沉淀，并用20毫升乙酸乙酯洗滌以產(chǎn)生9.7克產(chǎn)物(收率81％)。
由N-去甲基奧氮平制備粗制奧氮平實施例4將10克N-去甲基奧氮平(0.034毫摩爾)溶于240毫升四氫呋喃，并在攪拌的同時冷卻至-10℃。加入9.4毫升三乙胺和5毫升(0.080摩爾)甲基碘。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌4小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，加入500毫升軟化水，并蒸發(fā)四氫呋喃，標題化合物結(jié)晶為黃色晶體。過濾沉淀物，并用水洗滌，產(chǎn)生8.6克粗制奧氮平(收率82％)。
實施例5將10克N-去甲基奧氮平(0.034毫摩爾)溶于240毫升四氫呋喃，并在攪拌的同時冷卻至-15℃。加入3克氫氧化鈉和5毫升(0.080摩爾)甲基碘。將反應(yīng)混合物在-15℃攪拌4小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，加入500毫升軟化水，并蒸發(fā)四氫呋喃，標題化合物結(jié)晶為黃色晶體。濾除沉淀，并用水洗滌，產(chǎn)生10.3克粗制奧氮平(收率98％)。
實施例6
將10克N-去甲基奧氮平(0.034毫摩爾)溶于120毫升四氫呋喃，并在攪拌的同時冷卻至-10℃。加入1.6克氫化鈉和5毫升(0.080摩爾)甲基碘。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌3小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，加入60毫升軟化水，并蒸發(fā)四氫呋喃，然后加入200毫升甲醇，標題化合物結(jié)晶為黃色晶體。濾除沉淀，并用水洗滌，產(chǎn)生10.3克粗制奧氮平(收率98％)。
實施例7將10克N-去甲基奧氮平(0.034毫摩爾)溶于240毫升四氫呋喃，并在攪拌的同時冷卻至0℃。加入4.48克叔丁醇鉀和5毫升(0.080摩爾)甲基碘。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，加入200毫升軟化水，并蒸發(fā)四氫呋喃，標題化合物結(jié)晶為黃色晶體。濾除沉淀，并用水洗滌，產(chǎn)生10.4克粗制奧氮平(收率99％)。
實施例8將10克N-去甲基奧氮平(0.034毫摩爾)溶于200毫升甲醇。加入20克碳酸鉀和4.4毫升(0.046摩爾)硫酸二甲酯。將反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，加入350毫升軟化水，并蒸發(fā)甲醇，標題化合物結(jié)晶為黃色晶體。濾除沉淀，并用水洗滌，產(chǎn)生6.3克粗制奧氮平(收率60％)。
實施例9將10克N-去甲基奧氮平(0.034毫摩爾)溶于200毫升丙酮，并在攪拌的同時冷卻至-10℃。加入20克碳酸鉀和4.4毫升(0.046摩爾)硫酸二甲酯。將反應(yīng)混合物在-10℃攪拌4小時，通過HPLC確定反應(yīng)的終止。在完成反應(yīng)之后，加入350毫升軟化水，并蒸發(fā)丙酮，標題化合物結(jié)晶為黃色晶體。濾除沉淀，并用水洗滌，產(chǎn)生4.8克粗制奧氮平(收率46％)。
由分離的粗制奧氮平制備奧氮平酸加成鹽奧氮平草酸鹽的制備實施例10在0.45克奧氮平在18毫升DMI中的溶液中，加入0.26克草酸在0.5毫升DMI中的溶液。在25℃攪拌10分鐘后，開始結(jié)晶。將懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物。將產(chǎn)物用25毫升二氯甲烷洗滌，并在50℃在真空中干燥2小時。
產(chǎn)量0.27克黃色結(jié)晶粉末mp235℃1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝2.275(s，3H，CH3)，2.625(s，4H，NCH3CO)，2.754(s，3H，CH3)，3.141(4H，哌嗪基-H)，3.193(s，4H，CH2NCH3CO)，3.582(4H，哌嗪基-H)，6.436(s，1H，苯硫基-H)，6.579(s，4H，HC＝CH)，6.651(s，6.74(m，1H，Ar)，6.909(m，3H，Ar)，7.954(s，1H，NH)，9.301(寬，3H，NH，OH)。
實施例11在0.45克奧氮平在18毫升DMI中的溶液中，加入0.26克草酸在0.5毫升DMAC中的溶液。在25℃攪拌10分鐘后，開始結(jié)晶。將懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物。將產(chǎn)物用25毫升二氯甲烷洗滌，并在50℃在真空中干燥2小時。
產(chǎn)量0.75克黃色結(jié)晶粉末mp221℃1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝1.955(s，3H，CH3CON)，(s，3H，2.275(s，3H，CH3)，2.625(s，4H，NCH3CO)，2.707和2.754(2s，6H，CH3，CONCH3)，2.940(s，3H，CONCH3)，3.180(4H，哌嗪基-H)，3.583(4H，哌嗪基-H)，6.416(s，1H，苯硫基-H)，6.416(m，1H，Ar)，6.579(m，3H，Ar)，7.846(s，1H，NH)，8.787(寬，3H，NH，OH)。
實施例12在0.45克奧氮平在18毫升乙腈中的懸浮液中，加入0.26克草酸在2毫升乙腈中的溶液。將懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物，用25毫升乙腈洗滌，并在60℃在真空中干燥15小時。
產(chǎn)量0.58克黃色結(jié)晶粉末mp235℃分析73.5％草酸24.3％乙腈3摩爾％實施例13在0.45克奧氮平在18毫升乙腈中的懸浮液中，加入0.26克草酸在0.5毫升乙醇中的溶液。在加入草酸溶液之后，產(chǎn)物開始從溶液中結(jié)晶。將懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物。用25毫升乙醇洗滌產(chǎn)物，并在60℃在真空中干燥2小時。
產(chǎn)量0.56克黃色結(jié)晶粉末mp224℃分析75.8％草酸24.0％實施例14在0.45克奧氮平在18毫升異丙醇中的溶液中，加入0.26克草酸在2毫升異丙醇中的溶液。在加入草酸溶液之后，開始結(jié)晶。將懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物，用25毫升異丙醇洗滌，并在60℃在真空中干燥15小時。
產(chǎn)量0.60克黃色結(jié)晶粉末mp230℃分析65.18％草酸21.5％異丙醇94摩爾％奧氮平富馬酸鹽的制備實施例15在0.45克奧氮平在18毫升異丙醇中的溶液中，加入0.26克富馬酸。將形成的懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物。用25毫升異丙醇洗滌產(chǎn)物，并在60℃在真空中干燥15小時。
產(chǎn)量0.55克黃色結(jié)晶粉末mp231℃分析75.5％富馬酸17.3％異丙醇50摩爾％1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝2.334(s，3H，CH3)，2.443(s，3H，CH3)，2.729(4H，哌嗪基-H)，3.434(4H，哌嗪基-H)，5.753(s，1.36H，CH2Cl2)，6.346(s，1H，苯硫基-H)，6.579(s，4H，COHC＝CHCO)，6.651(s，6，643(m，1H，ArH)，6.834(m，3H，Ar)，7.634(s，1H，NH)。
奧氮平苯甲酸鹽的制備實施例16在0.45克奧氮平在18毫升丙酮中的溶液中，加入0.26克苯甲酸。將形成的懸浮液在25℃攪拌1小時，然后在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時。然后過濾分離產(chǎn)物。用25毫升異丙醇洗滌產(chǎn)物，并在60℃在真空中干燥15小時。
產(chǎn)量0.60克黃色結(jié)晶粉末mp205℃分析70.0％苯甲酸26.1％丙酮5.2摩爾％1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ＝2.334(s，3H，CH3)，2.443(s，3H，CH3)，2.729(4H，哌嗪基-H)，3.434(4H，哌嗪基-H)，6.365(s，1H，苯硫基-H)，6.579(s，4H，COHC＝CHCO)，6.651(s，6，643(m，1H，ArH)，6.834(m，3H，ArH)，7.686(s，1H，NH)。
以N-去甲基奧氮平的甲基化開始，直接由奧氮平的合成法制備奧氮平酸加成鹽奧氮平草酸鹽的制備實施例17將12.0克N-去甲基奧氮平(0.040摩爾)在180毫升THF和120毫升1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)的混合物中的溶液冷卻至大約-20℃。在-19℃，在溶液中加入8.19克二異丙胺，然后加入13.7克甲基碘(0.097摩爾)。將反應(yīng)混合物在-19℃攪拌45分鐘后，加入6.4毫升濃鹽酸和6.36克硫脲在50毫升水中的溶液，并將反應(yīng)混合物在20℃攪拌15分鐘。添加50毫升水之后，將混合物在35℃的浴溫和50-60毫巴下蒸發(fā)至大約160毫升。然后加入400毫升水和120毫升二氯甲烷，并用6N HCl將pH值調(diào)節(jié)至2.0。在相分離之后，將水相用120毫升二氯甲烷洗滌兩次。在水相中，加入180毫升二氯甲烷，并加入1N NaOH將pH值調(diào)節(jié)至9.0。在攪拌5分鐘后，分離各相，并將堿性水相用90毫升二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，并將混合物用37.5甲醇稀釋，并在攪拌下在15分鐘內(nèi)添加7.46克草酸在10.5毫升甲醇中的溶液。將所得懸浮液在大約20℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌1小時。
過濾分離產(chǎn)物，用100毫升二氯甲烷洗滌并在50℃在真空中干燥2小時。
產(chǎn)量 15.15克(69.2％)mp228℃分析 54.1％HPLC-純度 98.2面積％N-去甲基奧氮平0.95面積％草酸 31.6％DMI 6摩爾％二氯甲烷 0.5摩爾％實施例18將12.0克N-去甲基奧氮平(0.040摩爾)在240毫升二甲基乙酰胺(DMAC)中的溶液冷卻至大約-20℃。在-20℃，在溶液中加入8.19克二異丙胺，然后加入7.19克甲基碘(0.050摩爾)。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌95分鐘后，加入6.4毫升濃鹽酸和6.36克硫脲在50毫升水中的溶液，并將反應(yīng)混合物在20℃攪拌15分鐘。然后添加400毫升水和120毫升二氯甲烷，并用6N HCl將pH值調(diào)節(jié)至2.0。在相分離之后，將水相用140毫升二氯甲烷洗滌兩次。在水相中，加入180毫升二氯甲烷，并加入1NNaOH將pH值調(diào)節(jié)至9.0。在攪拌5分鐘后，分離各相，并將堿性水相用90毫升二氯甲烷萃取兩次。合并有機相，并加入380毫克乙酸酐，并將混合物攪拌5分鐘。然后將混合物用37.5甲醇稀釋，并在攪拌下在15分鐘內(nèi)添加7.46克草酸在10.5毫升甲醇中的溶液。將所得懸浮液在大約20℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌1小時。過濾分離產(chǎn)物，用100毫升二氯甲烷洗滌并在25℃在真空中干燥15小時。
產(chǎn)量13.76克(72.0％)mp 233℃分析59.4％
HPLC-純度 98.3面積％N-去甲基奧氮平 0.15面積％草酸29.1％二氯甲烷69.9摩爾％DMAC2.3摩爾％實施例19將12.0克N-去甲基奧氮平(0.040摩爾)在240毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-1，3-嘧啶酮中的溶液冷卻至大約-20℃。在-20℃，在溶液中加入8.19克二異丙胺，然后加入7.57克甲基碘(0.053摩爾)。將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌60分鐘后，加入7.2毫升濃鹽酸和6.36克硫脲在50毫升水中的溶液，并將反應(yīng)混合物加熱至20℃，并在相同溫度攪拌5分鐘。然后添加400毫升水和120毫升二氯甲烷，并用6N HCl將pH值調(diào)節(jié)至2.0。在分離層之后，將水相用120毫升二氯甲烷洗滌兩次。在水相中，加入180毫升二氯甲烷，并加入1N NaOH將pH值調(diào)節(jié)至9.0。在攪拌5分鐘后，分離各層，并將堿性水層用90毫升二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，并加入380毫克乙酸酐，并將混合物攪拌5分鐘。然后在真空中蒸發(fā)溶劑，并將油性殘余物溶于360毫升二氯甲烷、37.5毫升甲醇和0.72毫升水的混合物中。在該溶液中加入奧氮平草酸鹽的晶種，并在攪拌的同時在20分鐘內(nèi)添加7.71克草酸在10.5毫升甲醇中的溶液。將所得懸浮液在大約25℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌1小時。過濾分離產(chǎn)物，用100毫升二氯甲烷洗滌并在60℃在真空中干燥15小時。
產(chǎn)量14.8克(82.4％)黃色結(jié)晶粉末mp 229℃分析64.1％HPLC-純度 99.5面積％N-去甲基奧氮平 ＜0.1面積％草酸32.4％
二氯甲烷10.4摩爾％(在50℃干燥24小時)DMPU0.5摩爾％實施例20將30.0克4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮雜鹽酸鹽(0.113摩爾)和81毫升N-甲基哌嗪(0.729摩爾)在186毫升DMSO中的混合物加熱至117℃。在該溫度下攪拌并使氮氣鼓泡通過混合物17小時之后，將所得溶液冷卻至室溫(R.T.)，然后加入570毫升二氯甲烷和570毫升水。在將混合物攪拌5分鐘之后，分離各層。將堿性水層用300毫升二氯甲烷萃取。在合并的有機層中加入250毫升水，并加入6M HCl將pH值調(diào)節(jié)至2.0。在層分離之后，將有機層用90毫升水萃取兩次。用4.5克木炭處理合并的酸性水層。攪拌5分鐘后，濾除木炭，并將濾餅用100毫升水洗滌。合并濾液和洗滌水，并在添加950毫升二氯甲烷之后，添加5MNaOH將pH值調(diào)節(jié)至9.0。層分離之后，將堿性水層用125毫升二氯甲烷萃取。合并有機層，并在真空中蒸發(fā)。將油性殘余物溶于1075毫升二氯甲烷、140毫升甲醇和3.6毫升水的混合物中，并加熱至大約29-30℃。在溶液中加入奧氮平草酸鹽晶種之后，在30分鐘內(nèi)添加18.7克草酸在27毫升甲醇中的溶液。將所得懸浮液在大約25℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌2小時。過濾分離產(chǎn)物，用150毫升二氯甲烷洗滌并在60℃在真空中干燥6小時。
產(chǎn)量 43.3克(82.2％)黃色結(jié)晶粉末mp 224℃分析 62.7％HPLC-純度99.6面積％草酸 26.1％二氯甲烷 22摩爾％奧氮平富馬酸鹽的制備實施例21在奧氮平(按照實施例16，由12.0克原料N-去甲基奧氮平制得)在360毫升二氯甲烷、37.5甲醇和0.72毫克水的混合物中的溶液中，加入奧氮平富馬酸鹽晶種和0.96克富馬酸。將所得懸浮液在25℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌2小時。過濾分離產(chǎn)物，用150毫升二氯甲烷洗滌，并在60℃在真空中干燥6小時。
產(chǎn)量 11.4克(65.7％)淺黃色結(jié)晶粉末mp217℃分析 65.7％HPLC-純度 97.8面積％N-去甲基奧氮平0.15面積％富馬酸23.2％二氯甲烷 48摩爾％實施例22將按照實施例5由30.0克4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮雜鹽酸鹽(0.113摩爾)和81毫升N-甲基哌嗪(0.729摩爾)在186毫升DMSO中制成的奧氮平溶液加熱至29-30℃。在該溫度下，加入奧氮平富馬酸鹽晶種和14.4克富馬酸。將所得懸浮液在29-30℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌2小時。過濾分離產(chǎn)物，用150毫升二氯甲烷洗滌并在60℃在真空中干燥6小時。
產(chǎn)量 41.9克(85.2％)淺黃色結(jié)晶粉末mp 217℃分析 68.5％HPLC-純度99.7面積％富馬酸 23.0％二氯甲烷 48摩爾％
由奧氮平草酸鹽制備純奧氮平晶形I實施例23將7.40克奧氮平草酸鹽溶于75毫升水并加入6N HCl將溶液pH值調(diào)節(jié)至2.0。在所得奧氮平草酸鹽的清澈溶液中加入0.75克木炭。攪拌5分鐘后，濾除木炭并將濾餅用50毫升水洗滌。合并濾液和洗滌水，并在添加125毫升二氯甲烷之后，添加1N NaOH將合并混合物的pH值調(diào)節(jié)至9.0。攪拌5分鐘后，分離各層，并用25毫升二氯甲烷萃取水相。將有機層合并，并在用碳酸鈉干燥之后，將溶液在真空中濃縮至27毫升體積。然后將濃縮溶液在常壓下加熱至回流溫度，并在添加奧氮平晶形I的晶種之后，將溶液立即在冰浴上冷卻。繼續(xù)添加所述晶種，直至奧氮平開始結(jié)晶。將所得懸浮液在冰浴上攪拌15分鐘，然后在大約-20℃攪拌15分鐘。然后過濾分離奧氮平。用3毫升-20℃的二氯甲烷洗滌濾餅。將產(chǎn)物在25℃在真空中干燥兩天。
產(chǎn)量3.63克(72.6％)HPLC-純度99.9％IR-與奧氮平晶形I參照物相同XRD-與奧氮平晶形I參照物相同由奧氮平草酸鹽制備純奧氮平晶形II實施例24將7.40克奧氮平草酸鹽溶于75毫升水，并加入6N HCl將溶液pH值調(diào)節(jié)至2.0。在所得奧氮平草酸鹽的清澈溶液中加入0.75克木炭。攪拌5分鐘后，濾除木炭并將濾餅用50毫升水洗滌。
合并濾液和洗滌水，并在添加125毫升二氯甲烷之后，添加1N NaOH將合并的混合物的pH值調(diào)節(jié)至8-10。攪拌5分鐘后，分離各層，并用25毫升二氯甲烷萃取水相。將有機層合并，并蒸發(fā)二氯甲烷。然后添加乙酸乙酯，且奧氮平開始結(jié)晶。將所得懸浮液在冰浴上攪拌15分鐘。然后過濾分離奧氮平。將產(chǎn)物在60℃在真空中干燥2小時。
產(chǎn)量3.4克HPLC-純度99.9％IR-與奧氮平晶形II參照物相同XRD-與奧氮平晶形II參照物相同由N-去甲基奧氮平經(jīng)由奧氮平酸加成鹽制備純奧氮平實施例25將20.0克N-去甲基奧氮平(0.067摩爾)在150毫升THF和60毫升DMAC的混合物中的溶液冷卻至大約-15℃。在-15℃在反應(yīng)混合物中加入20毫升二異丙胺，然后在30-40分鐘內(nèi)添加在30毫升THF中的6毫升甲基碘(0.96摩爾)。將反應(yīng)混合物在-5至-10℃再攪拌60分鐘后，添加16毫升濃鹽酸在100毫升水中的和3.3克硫脲在100毫升水中的溶液，并將反應(yīng)混合物在20℃攪拌15分鐘。
將THF在35℃的浴溫和50-60毫巴的壓力下蒸發(fā)至大約200毫升的體積。然后加入300毫升二氯甲烷，并用40％NaOH將pH值調(diào)節(jié)至8.9-9。在相分離之后，將水相用100毫升二氯甲烷洗滌兩次。合并有機相并用100毫升水洗滌五次。合并有機相，加入0.5毫升乙酸酐，并將混合物攪拌5分鐘。在15分鐘內(nèi)添加10.34克二水合草酸在40毫升甲醇中的溶液。將所得懸浮液在大約20℃攪拌大約1小時，然后在大約0℃攪拌1小時。過濾分離產(chǎn)物，用100毫升二氯甲烷洗滌并在50℃在真空中干燥2小時。
產(chǎn)量25.1克將25克奧氮平草酸鹽溶于250毫升水，并添加6N HCl將溶液pH值調(diào)節(jié)至2.0。在所得奧氮平草酸鹽的清澈溶液中加入2.5克木炭。攪拌5分鐘后，濾除木炭并將濾餅用50毫升水洗滌。合并濾液和洗滌水，并在添加300毫升二氯甲烷之后，添加10N NaOH將合并pH值調(diào)節(jié)至9-10。攪拌5分鐘后，分離各層，并用50毫升二氯甲烷萃取水相。將有機層合并，并將溶液在真空中濃縮至50毫升體積。然后將濃縮溶液在常壓下加熱至回流溫度，并在添加奧氮平晶形I的晶種之后，將溶液立即在冰浴上冷卻。繼續(xù)添加所述晶種，直至奧氮平開始結(jié)晶。將所得懸浮液在冰浴上攪拌15分鐘，然后在大約-20℃攪拌15分鐘。然后過濾分離奧氮平。用10毫升-20℃的二氯甲烷洗滌濾餅。將產(chǎn)物在80℃在真空中干燥4小時。
產(chǎn)量11.5克表1顯示了中間體奧氮平草酸鹽和按照實施例16中所述的方法制成的最終產(chǎn)物奧氮平的分析結(jié)果。
表1

HPLC分析的描述在Waters Alliance 2695分離模件、檢測器PDA 2996、軟件Empower5.0中進行HPLC。緩沖劑是15mM NaH2PO4，pH＝6.22.34克NaH2PO4×H2O/1000毫升水，用5M NaOH調(diào)節(jié)pH值至6.2色譜分析條件1.流動相A緩沖劑15mM NaH2PO4，pH＝6.2/ACN/MeOH 70/20/10(v/v/v)B緩沖劑15mM NaH2PO4，pH＝6.2/MeOH 25/75(v/v)
2.柱BetaBasic C-83μm，100×4.6毫米3.溫度30℃4.流速0.55毫升/分鐘5.波長254納米6.注射量5升7.梯度表t ％A ％B0 8317128317250 100450 1004683171H NMR分析的描述在Bruker Avance 300設(shè)備上使用標準儀器程序記錄1H譜。將樣品以大約15毫克/毫升的濃度溶于DMSO-d6并在環(huán)境溫度下測量。使用溶劑信號作為內(nèi)標對于1H NMR2.50ppm。對于1H，工作頻率為300MHz。
權(quán)利要求
1.奧氮平的提純方法，其特征在于所述方法包括下列步驟a)將奧氮平與有機酸在有機溶劑或有機溶劑混合物中混合以形成奧氮平酸加成鹽，b)使所述奧氮平酸加成鹽沉淀并分離，和c)將所述奧氮平酸加成鹽轉(zhuǎn)化成奧氮平。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的有機酸選自由磺酸或羧酸組成的組。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中羧酸選自由富馬酸和苯甲酸組成的組。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的有機溶劑選自由四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和乙腈組成的組。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中的有機溶劑混合物是四氫呋喃與至少一種極性溶劑的混合物。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述極性溶劑選自由二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、二甲亞砜、環(huán)丁砜、丙酮和乙腈組成的組。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(c)包括下列分步i)將奧氮平的酸加成鹽溶于水，ii)將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至大約8-10，iii)將奧氮平從水相萃取到有機溶劑相中，和iv)通過將溶液濃縮和晶體的分離，將奧氮平的所述酸加成鹽與有機溶劑相分離。
8.由4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜和哌嗪合成N-去甲基奧氮平的方法，其特征在于所述合成是在溶劑或包含至少一種具有較高沸點的脂族醇的溶劑混合物中進行的。
9.按照權(quán)利要求8的N-去甲基奧氮平合成法，其中所述溶劑包含正丁醇。
10.按照權(quán)利要求8的N-去甲基奧氮平合成法，其中所述溶劑混合物包含正丁醇和至少一種具有較高沸點的芳烴。
11.按照權(quán)利要求8的N-去甲基奧氮平合成法，其中所述具有較高沸點的芳烴是二甲苯和/或甲苯。
12.按照權(quán)利要求8的N-去甲基奧氮平合成法，其中相對于4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，過量添加哌嗪。
13.按照權(quán)利要求8的N-去甲基奧氮平合成法，其中在反應(yīng)混合物中加入額外的無機或有機堿。
14.按照權(quán)利要求8至13的N-去甲基奧氮平合成法，其特征在于在所述方法之后，用溫水使N-去甲基奧氮平沉淀并用酯洗滌。
15.按照權(quán)利要求14的N-去甲基奧氮平合成法，其中所述酯選自由乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯組成的組。
16.沒有暗棕色或綠色調(diào)的淺色2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜(即奧氮平)的制備方法，其特征在于，所述方法包括用甲基化劑在有機溶劑或有機溶劑混合物中將N-去甲基奧氮平N-甲基化。
17.按照權(quán)利要求16的奧氮平制備方法，其中N-去甲基奧氮平是按照權(quán)利要求8至15所公開的方法制備的。
18.按照權(quán)利要求16的奧氮平制備方法，其中所述方法進一步包括如權(quán)利要求1至7所公開的奧氮平提純步驟。
19.制備酸加成鹽形式的奧氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟a)將奧氮平與有機酸在溶劑或溶劑混合物中混合，和b)通過晶體的分離使所述奧氮平酸加成鹽沉淀和分離。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中所述有機酸選自由苯甲酸和磺酸組成的組。
21.按照權(quán)利要求19的方法，其中所述有機溶劑、有機溶劑混合物和極性溶劑分別如權(quán)利要求4、5和6中所述。
22.制備酸加成鹽形式的奧氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟a)使4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽與N-甲基哌嗪反應(yīng)以產(chǎn)生奧氮平，和b)將所得奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
23.按照權(quán)利要求22的方法，其特征在于步驟b)包括下列分步i)將所得反應(yīng)混合物用水稀釋，ii)將稀釋的反應(yīng)混合物用有機溶劑萃取，iii)蒸發(fā)有機相，并用第二溶劑稀釋殘余物以獲得溶液，iv)在溶液中加入有機酸以使奧氮平酸加成鹽沉淀，和v)通過晶體的分離將沉淀的奧氮平酸加成鹽分離。
24.制備酸加成鹽形式的奧氮平的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟a)使N-去甲基奧氮平與甲基化劑反應(yīng)以產(chǎn)生奧氮平，b)將所得反應(yīng)混合物用水稀釋并用酸酸化，c)在反應(yīng)混合物中加入有機溶劑并使相分離，d)中和所得水相，并將奧氮平用有機溶劑萃取以獲得有機溶劑相，和e)在有機相中加入有機酸或取代的有機酸或式RX的有機酸衍生物或有機酸酸酐，式RX中R代表有機基團，例如乙?；⒈；⒙纫阴；襒選自Cl、Br或I，從而形成式2的N-取代的N-去甲基奧氮平衍生物， f)任選蒸發(fā)所得有機溶劑相，并用第二有機溶劑稀釋殘余物，g)在所得稀釋溶液中或直接在得自步驟d)中所述萃取的奧氮平萃取液中加入有機酸，和h)通過晶體的分離將沉淀的奧氮平酸加成鹽分離。
25.按照權(quán)利要求24的方法，其中步驟(c)和(d)中的有機溶劑是氯化的溶劑。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中所述氯化的溶劑是二氯甲烷。
27.按照權(quán)利要求24的方法，其中步驟(c)和(d)中的有機溶劑是二氯甲烷，且步驟(f)中的所述第二溶劑是甲醇。
28.按照權(quán)利要求19至27的制備奧氮平酸加成鹽的方法，其特征在于包括其后用有機酸對分離最終奧氮平而獲得的殘余溶液進行處理。
29.制備奧氮平、優(yōu)選結(jié)晶形式的奧氮平的方法，其特征在于其是由奧氮平酸加成鹽通過從所述鹽恢復(fù)成奧氮平而制備的。
30.按照權(quán)利要求29的由奧氮平酸加成鹽制備奧氮平的方法，其特征在于其包括如權(quán)利要求1所述的分步。
31.按照權(quán)利要求29-30的由奧氮平酸加成鹽制備奧氮平晶形I的方法，其中使晶體與有機溶劑分離。
32.按照權(quán)利要求29-30的由奧氮平酸加成鹽制備奧氮平晶形II的方法，其中使晶體與一種或多種有機溶劑分離。
33.制備奧氮平的方法，包括下列步驟a)將4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜，b)將2-甲基-4-(1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜轉(zhuǎn)化成粗制奧氮平，c)將粗制奧氮平轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽，和d)將奧氮平的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成奧氮平。
34.如權(quán)利要求24所述的制備式2的N-去甲基奧氮平衍生物的方法，包括在N-去甲基奧氮平中添加如權(quán)利要求24中定義為RX的有機酸衍生物或有機酸酸酐。
35.按照權(quán)利要求1-7和29-33中公開的任何前述方法制成的奧氮平，其特征在于最終奧氮平產(chǎn)品中N-去甲基奧氮平的含量小于0-1％。
36.按照權(quán)利要求1-7、16-18和29-33中公開的任何前述方法制成的奧氮平，其含有少于0.05％的哌嗪1，4-二-4-基-(2-甲基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜。
37.奧氮平，其為與選自苯甲酸和磺酸的有機酸的酸加成鹽形式。
38.2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮雜的苯甲酸加成鹽。
39.藥物制劑，包含奧氮平和至少一種藥物上可接受的成分，其特征在于奧氮平是通過按照權(quán)利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的。
40.有機酸在奧氮平制備法中的用途，其中通過形成酸加成鹽提純奧氮平。
41.通過按照權(quán)利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的奧氮平的用途，用于制備治療精神疾病和癥狀的藥劑。
42.通過按照權(quán)利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的奧氮平的用途，用于與至少一種藥物上可接受的成分一起制備藥物制劑。
43.治療精神疾病和癥狀的方法，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、精神分裂癥、幻覺、急性躁狂、抑郁癥等，其包括與藥物上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合施用治療有效量的通過按照權(quán)利要求1-7、16-18或29-33的方法制成的奧氮平。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，并涉及奧氮平的新型提純方法，包括制備奧氮平的酸加成鹽并將其轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的純凈和脫色的最終產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及制備純奧氮平的新型方法。
文檔編號A61P25/00GK101084222SQ200580015935
公開日2007年12月5日 申請日期2005年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月18日
發(fā)明者T·梅薩爾, A·科帕爾, H·斯圖爾姆, J·路德謝爾 申請人:力奇制藥公司