專利名稱：：調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的制作方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求保護(hù)2004年2月23日提交的序列號(hào)為60/547,227的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)和2004年8月6日提交的序列號(hào)為60/599,336的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益。這些申請(qǐng)的條文全部通過引用結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
：蛋白酶為將蛋白裂解為單個(gè)、特異性肽鍵的酶。蛋白酶一般可分為四類絲氨酸、硫醇或半胱氨酰、酸或天冬氨酰和金屬蛋白酶(Cuypersetal.，J.Biol.Chem.2577086(1982))。蛋白酶對(duì)許多生物活性來說都是必需的，如消化作用、血塊的形成和溶解、復(fù)制和對(duì)外來細(xì)胞和有機(jī)體的免疫反應(yīng)。異常蛋白水解與人類和其它哺乳動(dòng)物的許多疾病狀態(tài)有關(guān)。在許多例子中，在治療上處理動(dòng)物的過程中，破壞一種或多種蛋白水解酶的功能是有益的。由一系列“特異性亞位點(diǎn)”組成的肽底物的結(jié)合位點(diǎn)穿過酶的表面。術(shù)語(yǔ)“特異性亞位點(diǎn)”是指可與酶底物的一部分相互作用的袋(pocket)或其它位點(diǎn)。在討論肽與蛋白酶的相互作用時(shí)，如絲氨酸和半胱氨酸蛋白酶等，本申請(qǐng)應(yīng)用了Schechter和Berger[(1967)Biochem.Biophys.Res.Commun.27157-162)]命名法。從裂解反應(yīng)中產(chǎn)生的羧末端殘基開始，底物或抑制劑的個(gè)體氨基酸殘基被稱為P1、P2等而酶的相應(yīng)的亞位點(diǎn)被稱為S1、S2等。底物裂開的鍵為底物P1-P1′之間的酰胺鍵。因此，對(duì)在Xaa3和Xaa4殘基間裂解的肽Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4來說，Xaa3殘基被指定為P1殘基且與酶的S1亞位點(diǎn)相連，Xaa2被指定為P2殘基且與S2亞位點(diǎn)相連，等等。例如，二肽基肽酶IV(DPIV)為絲氨酸蛋白酶，優(yōu)選地，其裂解在次末位如P1位包含脯氨酸殘基的肽鏈的N-端二肽。DPIV屬于細(xì)胞膜相關(guān)肽酶，且象大多數(shù)細(xì)胞表面肽酶一樣為II型膜內(nèi)在蛋白，通過其信號(hào)序列被固定于胞漿膜。在許多分化型哺乳動(dòng)物上皮、內(nèi)皮和造血(hematopoetic)細(xì)胞和組織中，包括特異性存在于CD4+T細(xì)胞表面的淋巴源中發(fā)現(xiàn)了DPIV。DPIV被鑒定為白細(xì)胞分化標(biāo)記CD26。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的一個(gè)方面提供了具有式I結(jié)構(gòu)的蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽，式I其中R1表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被⑶杌⒒酋；被?、酰氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2表示H、低級(jí)烷基或芳烷基；R3和R4獨(dú)立表示H、鹵素或烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5表示H、鹵素、低級(jí)烷基或芳烷基，優(yōu)選H或低級(jí)烷基；R6表示與靶向蛋白酶的活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)形成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7表示H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；L不存在或L表示烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m；X不存在或X表示-N(R7)-、-O-或-S-；Y不存在或Y表示-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)，優(yōu)選為1-3的整數(shù)；且n為1-6的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3為H且R4為低級(jí)烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成5-元環(huán)，且n為2。在另外某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3表示H，R4表示H或低級(jí)烷基，R5表示H，且n為2。在X不存在、Y和L的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為具有2-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接與式I最左端殘基相連的殘基。在特定如此的實(shí)施方案中，R1為具有2個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接與式I最左端氮連接的殘基。在某些上面的實(shí)施方案中，R6表示硼酸(boronicacid)、CN、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11或-C(＝O)-R11，其中R8為O或S；R9表示N3、SH2、NH2、NO2或OLR12，且R10表示低級(jí)烷基、氨基、OLR12或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11表示H、烷基、烯基、炔基、NH2、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)NH2、-C(O)OR13或-C(Z1)(Z2)(Z3)；R12表示H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R13表示H、烷基、烯基或LR12；Z1表示鹵素；Z2和Z3獨(dú)立表示H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；且q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示CN、CHO或C(＝O)C(ZI)(Z2)(Z3)，其中Z1表示鹵素，且Z2和Z3表示H或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6表示C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示氟，且Z2和Z3表示H或氟。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示式-B(Y1)(Y2)的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)(即形成硼酸)或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán)。本發(fā)明的另一方面涉及具有式II結(jié)構(gòu)的蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽，式II其中R1表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被⑶杌?、磺?；被ⅤＱ趸?、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2表示H、低級(jí)烷基或芳烷基；R3和R4獨(dú)立表示H、鹵素或烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5表示H、鹵素、低級(jí)烷基或芳烷基，優(yōu)選H或低級(jí)烷基；R6表示與靶向蛋白酶的活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)形成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7表示H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基或1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R14表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基或芳烷基優(yōu)選H；A不存在或A表示-NHC(＝NH)-，或R14和A與連接它們的氮一起形成雜環(huán)；L不存在或L表示烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-或-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X表示-N(R7)-、-O-或-S-；Y不存在或Y表示-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；且n為1-6的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3為H且R4為低級(jí)烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成5-元環(huán)，且n為1-4的整數(shù)。在另外某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3表示H，R4表示H或低級(jí)烷基，R5表示H，且n為1-4的整數(shù)。在其中X、Y和L不存在的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為具有2-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接與式II最左端殘基相連的殘基。在某些如此的實(shí)施方案中，R1為具有2個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接與式II最左端氮相連的殘基。在某些實(shí)施方案中，R14為H或烷基。在某些這類實(shí)施方案中，A不存在或A為-NHC(＝NH)-。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R14為H，A不存在，且n為4。在另外某些實(shí)施方案中，R14為H，A為-NHC(＝NH)-，且n為3。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，A和R14與連接它們的氮一起形成咪唑環(huán)，且n為1。在某些實(shí)施方案中，R6表示硼酸、-CN、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11或-C(＝O)-R11，其中R8為O或S；R9表示N3、SH2、NH2、NO2或OLR12，且R10表示低級(jí)烷基、氨基、OLR12或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11表示H、烷基、烯基、炔基、-NH2、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)NH2、-C(O)OR13或-C(Z1)(Z2)(Z3)；R12表示H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R13表示H、烷基、烯基或LR12；Z1表示鹵素；Z2和Z3獨(dú)立表示H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；且q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示CN、CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示鹵素，且Z2和Z3表示H或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6表示C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示氟，且Z2和Z3表示H或氟。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示式-B(Y1)(Y2)的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)，或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán)。本發(fā)明的另一方面涉及式III的蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽，式III其中R1表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被⑶杌?、磺?；被?、酰氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2表示H、低級(jí)烷基或芳烷基；R3和R4獨(dú)立表示H、鹵素或烷基或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5表示H、鹵素、低級(jí)烷基或芳烷基，優(yōu)選H或低級(jí)烷基；R6表示與靶向蛋白酶的活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)形成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7表示H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R15為在生理pH具有正電荷或負(fù)電荷的官能團(tuán)，優(yōu)選胺或羧酸；L不存在或L表示烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X表示-N(R7)-、-O-或-S-；Y不存在或Y表示-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；且n為1-6的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3為H且R4為低級(jí)烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成5-元環(huán)，且n為1-4的整數(shù)。在另外某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3表示H，R4表示H或低級(jí)烷基，R5表示H，且n為1-4的整數(shù)。在其中X、Y和L不存在的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為具有2-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接與式II最左端殘基相連的殘基。在某些如此的實(shí)施方案中，R1為具有2個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接與式II最左端氮相連的殘基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1-4的整數(shù)且R15為在生理pH具有正電荷或負(fù)電荷的官能團(tuán)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1-4的整數(shù)且R15選自胺、羧酸、咪唑和胍官能團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R6表示硼酸、-CN、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11或-C(＝O)-R11，其中R8為O或S；R9表示N3、SH2、NH2、NO2或OLR12，且R10表示低級(jí)烷基、氨基、OLR12或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11表示H、烷基、烯基、炔基、NH2、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)NH2、-C(O)OR13或-C(Z1)(Z2)(Z3)；R12表示H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R13表示H、烷基、烯基或LR12；Z1表示鹵素；Z2和Z3獨(dú)立表示H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；且q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示CN、CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示鹵素，Z2和Z3表示H或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6表示C(＝O)C(ZI)(Z2)(Z3)，其中Z1表示氟，Z2和Z3表示H或氟。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示式-B(Y1)(Y2)的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)，或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán)。本發(fā)明的再另一方面涉及具有式IV結(jié)構(gòu)的蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽，式IV其中A選自包括N和Cα碳的4-8元雜環(huán)；Z為C或N；W選自CN、-CH＝NR5、與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)的官能團(tuán)、R1選自C-端連接的氨基酸殘基或氨基酸類似物、C-端連接的肽或肽類似物、氨基-保護(hù)基團(tuán)，R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被?acylamino)、酰氨基(amido)、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基(sulfate)、磺酸酯基(sulfonate)、磺酰氨基(sulfonamido)、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基；其中Z為N，R3為氫；當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、羰基、硫代羰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基和-(CH2)n-S-(CH2)m-R7；R5選自氫、烷基、烯基、炔基、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R7、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-烷基、-(CH2)n-O-烯基、-(CH2)n-O-炔基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-烷基、-(CH2)n-S-烯基、-(CH2)n-S-炔基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7、-C(O)C(O)NH2和-C(O)C(O)OR7′；R6選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-烷基、-(CH2)m-O-烯基、-(CH2)m-O-炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-烷基、-(CH2)m-S-烯基、-(CH2)m-S-炔基或-(CH2)m-S-(CH2)m-R7、每個(gè)R7獨(dú)立選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；每個(gè)R7′獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R7、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基和-C(＝O)-(CH2)m-R7；或R8和R9與連接它們的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；R50為O或S；R51選自N3、SH、NH2、NO2和OR7′；R52選自氫、低級(jí)烷基、胺或OR7′，或其藥學(xué)可接受鹽，或R51和R52與連接它們的P原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)；X1為鹵素；X2和X3各自選自氫和鹵素；Y1和Y2獨(dú)立選自O(shè)H和可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；和n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在上述某些實(shí)施方案中，蛋白酶抑制劑抑制具50nm或更低Ki的DPIV。在某些實(shí)施方案中，所述抑制劑口服有效。在某些實(shí)施方案中，所述抑制劑對(duì)人類的治療指數(shù)至少為2，甚至更優(yōu)選為5、10或甚至100，如調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的治療指數(shù)。本發(fā)明的另一方面提供了包含藥學(xué)可接受載體和一種或多種題述蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥的藥用組合物。本發(fā)明的另一方面提供了一種或多種題述抑制劑在生產(chǎn)體內(nèi)抑制脯氨酸后裂解酶的藥物中的用途。例如，題述抑制劑可用于生產(chǎn)增加一種或多種被脯氨酸后裂解酶(如DP-IV等)處理后的肽類激素的血漿濃度的藥物。示例的藥物可用于增加如胰高血糖素樣肽、NPY、PPY、促胰液素、GLP-1、GLP-2、和GIP等這類激素的血漿濃度。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，題述抑制劑可用于生產(chǎn)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的藥物，如用于治療患II型糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖癥、低血糖癥、高胰島素血癥、肥胖癥、高脂血癥或高酯蛋白血癥的患者。本發(fā)明的再另一方面提供了包含下述物質(zhì)的包裝的藥物一種或多種題述蛋白酶抑制劑的制劑；任選的藥學(xué)可接受載體；和文字和/或圖示形式的說明書，描述該制劑體內(nèi)抑制脯氨酸后裂解酶的用途，如用于調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。所述經(jīng)包裝的藥物還可包括如與蛋白酶抑制劑配制在一起的制劑或只是與蛋白酶抑制劑、胰島素和/或促胰島素藥物包裝在一起的制劑。所述經(jīng)包裝的藥物還可包括如與蛋白酶抑制劑配制在一起的制劑，或只是與蛋白酶抑制劑、M1受體拮抗劑、催乳素抑制劑、作用于P-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物、二甲雙胍和/或葡萄糖苷酶抑制劑包裝在一起的制劑。本發(fā)明還涉及以短期給予的治療方案為基礎(chǔ)，長(zhǎng)期減少或減輕至少一種前述疾病的改進(jìn)的方法。本發(fā)明還提供了以長(zhǎng)期為基礎(chǔ)調(diào)節(jié)和改變包括人類的脊椎動(dòng)物的葡萄糖和脂肪生成反應(yīng)的方法。特別地，本發(fā)明的化合物可用于提供對(duì)下述一種或多種情況產(chǎn)生長(zhǎng)效的有益的變化的方法物種對(duì)胰島素的細(xì)胞應(yīng)答的敏感性(降低胰島素抵抗)、血液胰島素水平、高胰島素血癥、血液葡萄糖水平、身體脂肪儲(chǔ)存量和血液脂蛋白水平，因此提供了對(duì)糖尿病、肥胖癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化的有效治療方法。附圖簡(jiǎn)述Fig1顯示了在120分鐘內(nèi)在三種不同的劑量Lys-boroPro對(duì)DPIV的抑制作用。Fig2顯示了在120分鐘內(nèi)在三種不同的劑量Arg-boroPro對(duì)DPIV的抑制作用。詳述I.概述本發(fā)明涉及脯氨酸后裂解酶(PPCE)抑制劑，如二肽基肽酶IV抑制劑，及其藥用組合物和使用該抑制劑的方法。這些分子的原型具有一個(gè)酸性氨基酸和帶有多種側(cè)鏈的親電子位點(diǎn)。本發(fā)明化合物的顯著的特征包括較好的治療指數(shù)，部分歸因于其較小的毒性和/或?qū)Π邢虻鞍酌柑禺愋蕴岣撸惠^好的口服有效性；貯存期限延長(zhǎng)；和/或作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)(如單個(gè)口服劑型可維持有效4小時(shí)以上，甚至超過8、12或16小時(shí))。本發(fā)明的化合物可用作許多疾病/病癥的治療方法的一部分，如由DPIV介導(dǎo)的疾病/病癥。例如，題述抑制劑可用于上調(diào)GIP和GLP-1活性，如通過增長(zhǎng)那些激素的半衰期，用作調(diào)節(jié)葡萄糖水平和/或代謝的治療方法的一部分，如降低胰島素抵抗，治療高血糖癥、高胰島素血癥、肥胖癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥(如乳糜粒、VLDL和LDL)以及調(diào)節(jié)體脂肪更普遍為調(diào)節(jié)脂質(zhì)儲(chǔ)存，更一般而言用于改善代謝障礙，特別是與糖尿病、肥胖癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的代謝障礙。不希望被特定的理論束縛，據(jù)觀察抑制DPIV的化合物可相關(guān)改善葡萄糖耐受，雖然在涉及DPIV抑制本身的機(jī)制中并不是必然的。實(shí)際上，類似的化合物顯示出對(duì)缺乏GLP-1受體的小鼠的有效性，表明題述方法并不一定包括直接牽涉GLP-1本身的作用機(jī)制，雖然并不能排除GLP-1可能有其它受體。但是，考慮到與DPIV抑制作用相關(guān)，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，題述方法使用的藥物具有50.0nm或更低的Ki的DPIV抑制作用，更優(yōu)選10.0或更低，甚至更優(yōu)選1.0、0.1或甚至0.01nM或更低。實(shí)際上，應(yīng)考慮在微微摩爾甚至毫微微摩爾范圍的抑制劑的Ki值。因此，為方便起見，當(dāng)本文描述活性藥物時(shí)，如“DPIV抑制劑”，應(yīng)理解這種命名法不是為了將本發(fā)明限制在特定的作用機(jī)制中。某些題述化合物具有較長(zhǎng)的活性持續(xù)時(shí)間。相應(yīng)地，在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，服用單次劑量后，所選擇的抑制劑和配方中抑制劑的量可提供至少在4小時(shí)內(nèi)抑制血清PPCE(如DPIV)水平至少50％，甚至更優(yōu)選服用單次劑量后至少8小時(shí)或甚至12或16小時(shí)。例如，在某些實(shí)施方案中所述方法涉及DPIV抑制劑的給藥，優(yōu)選在24小時(shí)期間預(yù)定的時(shí)間，以改善一種或多種與葡萄糖代謝障礙(如葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥和I型和II型糖尿病)相關(guān)的異常指數(shù)的有效量給藥。在另外的實(shí)施方案中，所述方法涉及DPIV抑制劑以改善與肥胖癥相關(guān)的異常指數(shù)的有效量給藥。脂肪細(xì)胞釋放激素瘦蛋白，其在通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦，在那里通過瘦蛋白受體刺激GLP-1的生成。GLP-1依次產(chǎn)生飽滿感。主導(dǎo)的理論為大多肥胖者的脂肪細(xì)胞可能產(chǎn)生足夠的瘦蛋白，但瘦蛋白可能無(wú)法正常使腦中的瘦蛋白受體工作，從而無(wú)法刺激GLP-1的生成。有大量的關(guān)于使用GLP-1制劑作為食欲抑制劑的研究。題述方法提供了治療肥胖癥相關(guān)性疾病中增加內(nèi)源性或外源性加入的GLP-1的半衰期的方法。一般而言，本發(fā)明提供了通過抑制由DPIV或其它蛋白水解活性引起的一種或多種肽類激素的蛋白水解作用而改變多種不同多肽激素的藥代動(dòng)力學(xué)的方法和組合物。分泌后代謝為調(diào)節(jié)肽整個(gè)自身平衡中的重要因素，這些過程中涉及的其它酶可為根據(jù)題述方法進(jìn)行的藥理學(xué)介入的合適的靶。例如，題述方法可用于增加其它高血糖素原-衍生的肽，如腸高血糖素(與PG1-69相應(yīng))、胃泌酸調(diào)節(jié)素(PG33-69)、腸高血糖素相關(guān)胰多肽(GRPP，PG1-30)、介入肽(interveningpeptide-2)(IP-2，PG111-122酰胺)和高血糖素樣肽(glucago-likepeptide)-2(GLP-2，PG126-158)的半衰期。例如，GLP-2已被確證為誘導(dǎo)腸上皮增殖的重要因素。如參見Drucker等(1996)PNAS937911。題述方法可用作治療腸組織損傷、炎癥或切除術(shù)的一部分，如其中需要增強(qiáng)腸粘膜上皮的生長(zhǎng)和修復(fù)的治療，如在治療Crohn′s病或炎性腸病(IBD)中。DPIV也與生長(zhǎng)激素釋放因子(GHRF)的代謝和滅活有關(guān)。GHRF為包括高血糖素、促胰液素、血管活性腸肽(VIP)、組異亮肽(PHI)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)、抑胃肽(GIP)和毒蜥素(Kubiaketal.(1994)PeptideRes7153)的同源肽類家族的成員。GHRF由下丘腦分泌，刺激生長(zhǎng)激素(GH)從前垂體的釋放。因此，題述方法可用于改善對(duì)某些生長(zhǎng)激素缺乏兒童的臨床治療，以及對(duì)成人改善營(yíng)養(yǎng)和改變身體組成(肌肉對(duì)脂肪)的臨床治療。題述方法還可用于獸用，如，開發(fā)較高產(chǎn)量的奶制品和較高產(chǎn)量的瘦肉家禽。同樣，本發(fā)明的DPIV抑制劑可用于改變促胰液素、VIP、PHI、PACAP、GIP和/或毒蜥素的血漿半衰期。另外，題述方法可用于改變肽YY和神經(jīng)肽Y的藥代動(dòng)力學(xué)，肽YY和神經(jīng)肽Y都是胰多肽家族的成員，DPIV被認(rèn)為與那些肽改變受體選擇性的方式的加工過程有關(guān)。在另外的實(shí)施方案中，題述抑制劑可用于刺激血細(xì)胞生成。在再另外的實(shí)施方案中，題述抑制劑可用于抑制變異細(xì)胞/組織的生長(zhǎng)或血管化作用，如抑制與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞增殖以及抑制異常增殖細(xì)胞群的血管發(fā)生。在又另外的實(shí)施方案中，題述抑制劑可用于降低免疫反應(yīng)，如作為免疫抑制劑。在又另外的實(shí)施例中，本發(fā)明的DPIV抑制劑可用于治療CNS病，如中風(fēng)、腫瘤、局部缺血、帕金森病、記憶喪失、聽覺缺失、視覺喪失、偏頭痛、腦損傷、脊髓損傷、Alzheimer′s病和肌萎縮性側(cè)索硬化(具有CNS成分)。另外，DPIV抑制劑可用于治療具有更多外周性質(zhì)的疾病，包括多發(fā)性硬化癥和糖尿病性神經(jīng)病變。本發(fā)明的另一方面涉及題述脯氨酸后裂解酶抑制劑的藥用組合物，特別是DPIV抑制劑及其它們?cè)谥委熀?或預(yù)防可通過改變肽類激素自身平衡而改善的疾病中的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抑制劑具有降血糖和抗糖尿病活性，可用于治療以異常葡萄糖代謝(包括儲(chǔ)存)為特征的病癥。在特別的實(shí)施方案中，題述方法的組合物可有效用作促胰島素藥物或使如GLP-1的分子發(fā)揮促胰島素作用的藥物。在這方面，本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案可用于治療和/或預(yù)防多種疾病，包括下述的一種或多種高脂血癥、高血糖癥、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和糖尿病合并癥。一般而言，題述方法的抑制劑為小分子，如具有小于7500amu的分子量，優(yōu)選小于5000amu，甚至更優(yōu)選小于2000或甚至小于1000amu。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抑制劑口服有效。II.定義術(shù)語(yǔ)″高度親和力″是指解離常數(shù)KD不超過1μM的分子間的強(qiáng)親和力。在優(yōu)選的實(shí)例中，KD不超過100nM、10nM、1nM、100pM或甚至10pM或更低。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，兩個(gè)分子可為共價(jià)連接(KD基本上為0)。術(shù)語(yǔ)″boro-Ala″是指羧酸基團(tuán)(COOH)被硼酸一?；?boronyl)基團(tuán)(B(OH)2)代替的丙氨酸類似物。同樣，術(shù)語(yǔ)″boro-Pro″是指羧酸基團(tuán)(COOH)被硼酸一?；鶊F(tuán)(B(OH)2)代替的脯氨酸類似物。更普遍地，″boro-Xaa″，其中Xaa為氨基酸殘基，是指羧酸基團(tuán)(COOH)被基團(tuán)(B(OH)2)代替的氨基酸類似物。用題述方法被治療的″患者″或″受試者″可以是人類或非人類主體。術(shù)語(yǔ)″ED50″是指可提供使50％的患者的生理學(xué)指征發(fā)生臨床相關(guān)改善或變化的藥物劑量，如葡萄糖反應(yīng)性、紅細(xì)胞壓積的增加、腫瘤體積的減小等。術(shù)語(yǔ)″IC50″是指抑制50％生物活性的藥物劑量，如抑制至少50％DPIV(或其它PPCE)體內(nèi)活性所需的抑制劑的量。如果一種化合物可刺激胰島素合成或表達(dá)或可引起使胰島素合成或表達(dá)的刺激，則其被稱為具有″促胰島素活性″。術(shù)語(yǔ)″相互作用″是指包括所有分子間的相互作用(如生物化學(xué)的、化學(xué)的或生物物理學(xué)的相互作用)，如蛋白-蛋白、蛋白-核酸、核酸-核酸、蛋白-小分子、核酸-小分子或小分子-小分子間的相互作用。術(shù)語(yǔ)″LD50″是指使50％受試者死亡的藥物劑量。術(shù)語(yǔ)″預(yù)防的或治療學(xué)的″處理為領(lǐng)域中公認(rèn)的，包括給予宿主一種或多種題述組合物。如果是在不希望癥狀(如宿主動(dòng)物的疾病或其它不希望的狀態(tài))臨床表現(xiàn)之前給藥，則該處理為預(yù)防(即它保護(hù)宿主防御不希望癥狀的發(fā)展)，如果是不希望癥狀臨床表現(xiàn)之后給藥，則該處理為治療(即它是為了減小、減輕或穩(wěn)定目前的不希望癥狀或其副作用)。術(shù)語(yǔ)″預(yù)防″為領(lǐng)域中公認(rèn)的，當(dāng)用于相關(guān)癥狀時(shí)，如局部復(fù)發(fā)(如疼痛)、如癌癥的疾病、如心衰的復(fù)雜綜合征或其它醫(yī)學(xué)癥狀，在本領(lǐng)域中是很好理解的，包括給予相對(duì)于不接受組合物的患者可降低患者醫(yī)學(xué)癥狀發(fā)病頻率或延緩癥狀發(fā)生的組合物。因此，癌癥的預(yù)防包括，例如，相對(duì)于未治療的對(duì)照群體，減少接受預(yù)防性治療的患者群體中可檢測(cè)癌性生長(zhǎng)物的數(shù)量和/或相對(duì)于未治療的對(duì)照群體，延緩接受治療患者群體中可檢測(cè)癌性生長(zhǎng)物的出現(xiàn)，如給予統(tǒng)計(jì)學(xué)上的或臨床上的有效量。炎癥的預(yù)防包括，如相對(duì)于未治療的對(duì)照群體，減少接受治療群體中炎癥的診斷次數(shù)，和/或相對(duì)于未治療的對(duì)照群體，延緩接受治療群體中炎癥癥狀的發(fā)生。疼痛的預(yù)防包括，如相對(duì)于未治療的對(duì)照群體，降低接受治療群體中患者的疼痛程度或延緩患者痛覺的發(fā)生。術(shù)語(yǔ)″治療指數(shù)″是指被定義為L(zhǎng)D50/ED50的藥物治療指數(shù)?；衔锶绫景l(fā)明的DPIV抑制劑的關(guān)于治療的題述方法的″治療有效量″是指制劑中化合物的量，當(dāng)其作為治療方案所需劑量的一部分給藥(動(dòng)物，優(yōu)選人類)時(shí)，根據(jù)所治療疾病或病癥的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)或美容目的，可減輕癥狀，改善病癥或延緩病癥的發(fā)生，如以適用于認(rèn)可醫(yī)學(xué)治療的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率?！皢蝹€(gè)口服制劑劑量”為可提供產(chǎn)生不低于EC50但不高于LD50的藥物血清濃度的藥物量的劑量。另一個(gè)衡量單個(gè)口服制劑劑量的方法為可提供足以產(chǎn)生至少不低于IC50但不高于LD50的藥物血清濃度的藥物量的劑量。在兩種衡量方法中，單個(gè)口服制劑劑量?jī)?yōu)選為可產(chǎn)生至少小于LD5010％的藥物血清濃度，甚至更優(yōu)選為至少小于藥物L(fēng)D5050％、75％或甚至90％。脂肪族鏈包括下面定義的烷基、烯基和炔基。脂肪族直鏈限于非支鏈的碳鏈部分。本文所用術(shù)語(yǔ)“脂肪族基團(tuán)”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀脂肪烴類基團(tuán)，包括飽和和不飽和的脂肪族基團(tuán)，如烷基、烯基或炔基。烷基是指具有指定的碳原子數(shù)或如果未指定時(shí)為不超過30個(gè)碳原子的完全飽和的支鏈或非支鏈的碳鏈部分。例如，1-8個(gè)碳原子的烷基是指如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基部分，以及這些部分的位置異構(gòu)體。10-30個(gè)碳原子的烷基包括癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、和二十四烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上具有30個(gè)或更少的碳原子(如，C1-C30直鏈，C3-C30支鏈)，更優(yōu)選為20個(gè)或更少的碳原子。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有3-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5、6或7個(gè)碳原子。此外，在整個(gè)說明書、實(shí)施例和權(quán)利要求中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”(或“低級(jí)烷基”)包括“未取代的烷基”和“取代烷基”，后者是指具有代替一個(gè)或多個(gè)烴主鏈碳原子上的氫的取代基的烷基部分。這種取代基可包括，如，鹵素、羥基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷?；⒘姿狨?、膦酸酯、次膦酸酯(phosphinate)、氨基、酰氨基、脒(amidine)、氰基、硝基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺?；⒒酋０被?、磺?；㈦s環(huán)基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。應(yīng)了解對(duì)于本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員來說，如果合適的話，可自行對(duì)烴鏈上的取代基部分進(jìn)行取代。例如，取代烷基的取代基可包括下述基團(tuán)的取代和未取代形式氨基、疊氮基、亞胺基、酰胺基、磷?；?包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺?；?包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺?；突撬狨?和甲硅烷基，以及醚類(ethers)、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯類)、-CF3、-CN等。取代烷基的實(shí)例如下所述。環(huán)烷基還可被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。除非另外指定碳原子的數(shù)目，否則本文所用的“低級(jí)烷基”是指如上所述的烷基，但在其主鏈結(jié)構(gòu)上只具有1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。同樣，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有類似的鏈長(zhǎng)度。在整個(gè)申請(qǐng)中，優(yōu)選的烷基為低級(jí)烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文指定的烷基取代基為低級(jí)烷基。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指連接有硫部分的如上所述的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，“烷硫基”部分表示下述基團(tuán)的一種-(S)-烷基、-(S)-烯基、-(S)-炔基和-(S)-(CH2)m-R1，其中m和R1如下述定義。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。烯基是指具有指定碳原子數(shù)目的或如果未限定碳原子數(shù)目時(shí)，不超過26個(gè)碳原子的任何支鏈或非支鏈的不飽和碳鏈部分；且在部分中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。6-26個(gè)碳原子的烯基的實(shí)例有己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、二十四碳烯基，可為各種異構(gòu)體形式，其中不飽和鍵可在部分的認(rèn)可位置，并可為相對(duì)于雙鍵的(Z)或(E)構(gòu)型。炔基是指烯基范圍內(nèi)的烴部分，但在部分中具有一個(gè)或多個(gè)三鍵。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指具有氧部分的如下述定義的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”為兩個(gè)烴通過氧共價(jià)連接。因此，使烷基成為醚的該烷基的取代基是或者類似于烷氧基，例如可用下述基團(tuán)之一來表示-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R1，其中m和R1如下述定義。術(shù)語(yǔ)“胺”和“氨基”為領(lǐng)域中公認(rèn)的，是指未取代和取代的胺類，如可由下述通式表示的部分其中R3、R5和R6各自獨(dú)立表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R1，或R3和R5與連接它們的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；R1表示烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基(polycyclyl)；且m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3或R5只有一個(gè)可為羰基，如，R3、R5和氮一起不形成亞胺。在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和R5(和任選R6)各自獨(dú)立表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R1。因此，術(shù)語(yǔ)“烷基胺”是指連有取代或未取代烷基的如上所定義的胺基，即R3和R5的至少一個(gè)為烷基。在某些實(shí)施方案中，氨基或烷基胺為堿性的，意思是其具有pKa≥7.00的共軛酸即這些官能團(tuán)的質(zhì)子化形式具有相對(duì)于水大于約7.00的pKa。術(shù)語(yǔ)“羰基”為領(lǐng)域中公認(rèn)的，包括可由下述通式代表的部分其中X為鍵或表示氧或硫，R7表示氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R1或藥學(xué)可接受鹽，R8表示氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R1，其中m和R1如上述定義。其中X為氧且R7或R8不為氫時(shí)，該式表示“酯基”。其中X為氧且R7如上述定義，該部分稱為羧基基團(tuán)，特別是R7為氫時(shí)，該式表示“羧酸基”。其中X為氧且R8為氫時(shí)，該式表示“甲酸酯基”。一般而言，其中上式中的氧原子被硫取代式，該式表示“硫代羰基”基團(tuán)。其中X為硫且R7或R8不為氫時(shí)，該式表示“硫酯”基團(tuán)。其中X為硫且R7為氫時(shí)，該式表示“硫代羧酸”基團(tuán)。其中X為硫且R8為氫時(shí)，該式表示“硫代甲酸酯”基團(tuán)。另外，其中X為鍵，且R7不為氫時(shí)，上式表示“酮”基團(tuán)。其中X為鍵，且R7為氫時(shí)，上式表示“醛”基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是指3-至10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選為3-至7-元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包含1-4個(gè)雜原子。雜環(huán)也可為多環(huán)。雜環(huán)基包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、占噸，吩噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹林、喹林、酞嗪、萘啶(naphthyridine)、喹啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷(oxolane)、硫雜環(huán)戊烷(thiolane)、唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯類、內(nèi)酰胺類如氮雜環(huán)丁烷酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺類(sultams)、磺內(nèi)酯類(sultones)等。所述雜環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)位置被如上所述的取代基取代，如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞胺基、酰胺基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺?；?、亞硫?；?、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳香族或雜芳香族部分、-CF3、-CN等。術(shù)語(yǔ)“取代的”是指包括所有有機(jī)化合物可容許的的取代基。從廣義上說，所述可容許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀的、支鏈和非支鏈的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳香族和非芳香族的取代基。示例性的取代基包括上面描述的取代基。對(duì)適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，可容許的取代基可為一個(gè)或多個(gè)、相同或不同。為了本發(fā)明的目的，雜原子如氮可具有可滿足雜原子價(jià)鍵的氫取代基和/或任何本文描述的有機(jī)化合物可容許的取代基。本發(fā)明不想以任何方式被有機(jī)化合物可容許的取代基所限制。術(shù)語(yǔ)“烴基”是指由碳鏈或不超過26個(gè)連有氫原子的碳原子的環(huán)組成的單價(jià)烴部分。該術(shù)語(yǔ)包括烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基和芳基、混有飽和和不飽和鍵的基團(tuán)、碳環(huán)，還包括這些基團(tuán)的組合體。它可為直鏈、支鏈、環(huán)結(jié)構(gòu)或其組合體。術(shù)語(yǔ)“亞烴基”是指二價(jià)烴基部分。代表性的實(shí)例包括亞烷基、亞苯基或亞環(huán)己基。優(yōu)選地，所述亞烴基鏈為完全飽和的和/或具有1-10個(gè)碳原子的鏈。術(shù)語(yǔ)“硝基”是指-NO2；術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指-F、-Cl、-Br或-I；術(shù)語(yǔ)“巰基”是指-SH；術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH；術(shù)語(yǔ)“磺?；笔侵?SO2-。應(yīng)了解“取代基”或“被取代的”包括這樣的含義該取代基與被取代原子和取代基所容許價(jià)鍵相一致，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物，如不會(huì)自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化如重排、環(huán)化、消除等作用。術(shù)語(yǔ)“氨磺?；睘轭I(lǐng)域中公認(rèn)的，包括可由下述通式代表的部分其中R3和R5如上述定義。術(shù)語(yǔ)“硫酸酯基”為領(lǐng)域中公認(rèn)的，包括可由下述通式代表的部分其中R7如上述定義。術(shù)語(yǔ)“磺酰胺基(sulfonamide)”為領(lǐng)域中公認(rèn)的，包括可由下述通式代表的部分其中R3和R5如上述定義。術(shù)語(yǔ)“磺酸酯基”為領(lǐng)域中公認(rèn)的，包括可由下述通式代表的部分其中R7為電子對(duì)、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。術(shù)語(yǔ)“亞砜基”或“亞磺?；笔侵缚捎上率鐾ㄊ酱淼牟糠制渲蠷12選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基或芳基?？梢詫?duì)烯基和炔基基團(tuán)進(jìn)行類似取代而生成氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亞氨基烯基、亞氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或羰基取代的炔基。如這里所用，各種表達(dá)的定義，如烷基、m、n等，當(dāng)其在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，表示其獨(dú)立于在同一結(jié)構(gòu)的其他地方的定義?！靶　比〈鶠?0個(gè)或更少原子的取代基。術(shù)語(yǔ)“氨基酸殘基”和“肽殘基”是指羧基上沒有-OH的氨基酸或肽分子。通常此處所用的表示氨基酸和保護(hù)基團(tuán)的縮寫是按照IUPAC-IUBCommission在BiochemicalNomenclature(seeBiochemistry(1972)111726-1732)中的推薦。例如，Met、Ile、Leu、Ala和Gly分別表示甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甘氨酸“殘基”。殘基是指得自相應(yīng)的除去羧基上的OH部分和氨基上的H部分的氨基酸的部分。術(shù)語(yǔ)“氨基酸側(cè)鏈”為除-CH(NH2)COOH部分外的氨基酸部分，如K.D.Kopple在“PeptidesandAminoAcids”W.A.BenjaminInc.，NewYorkandAmsterdam，1966，第2和33頁(yè)中所定義。普通氨基酸的此類側(cè)鏈的實(shí)例為-CH2CH2SCH3(甲硫氨酸的側(cè)鏈)、-CH2(CH3)-CH2CH3(異亮氨酸的側(cè)鏈)、-CH2CH(CH3)2(亮氨酸的側(cè)鏈)或H-(甘氨酸的側(cè)鏈)。在大部分情況下，本發(fā)明申請(qǐng)中所用的氨基酸為在蛋白或天然存在的包含氨基和羧基的此類氨基甲酸的組織代謝的或分解代謝的產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的天然存在的氨基酸。特別合適的氨基酸側(cè)鏈包括選自下述氨基酸的側(cè)鏈甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，以及已被確證為肽基聚糖細(xì)菌細(xì)胞壁組分的氨基酸和氨基酸類似物。術(shù)語(yǔ)氨基酸殘基還包括此處提到的任何特定氨基酸的類似物、衍生物和同源物，以及C-端或N-端保護(hù)的氨基酸衍生物(如N-端或C-端被保護(hù)基團(tuán)修改)。例如，本發(fā)明考慮到其中側(cè)鏈為加長(zhǎng)的或縮短的而仍可為環(huán)化作用提供羧基、氨基或其它反應(yīng)活性前體官能團(tuán)的氨基酸類似物以及具有適當(dāng)官能團(tuán)的變異側(cè)鏈的氨基酸類似物的用途。例如，題述混合物可包括氨基酸類似物如氰基丙氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸、正亮氨酸、3-磷酸絲氨酸、高絲氨酸、二羥基-苯丙氨酸、5-羥基色氨酸、1-甲基組氨酸、3-甲基組氨酸、二氨基庚二酸、鳥氨酸或二氨基丁酸。其它此處合適的具有側(cè)鏈的天然存在的氨基酸代謝物或前體將會(huì)被本領(lǐng)域中技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，并包含在本當(dāng)氨基酸的結(jié)構(gòu)允許立體異構(gòu)體形式時(shí)，還包括此類氨基酸的(D)和(L)立體異構(gòu)體。此處的氨基酸和氨基酸殘基的構(gòu)型以適當(dāng)?shù)臉?biāo)志(D)、(L)或(DL)指定，而且當(dāng)未指定構(gòu)型時(shí)，氨基酸或殘基可具有(D)、(L)或(DL)構(gòu)型。應(yīng)注意本發(fā)明一些化合物的結(jié)構(gòu)包含不對(duì)稱碳原子。因此應(yīng)了解由這種不對(duì)稱形成的異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？赏ㄟ^經(jīng)典的分離技術(shù)和通過立體控制合成得到基本上純的這種異構(gòu)體。為了本申請(qǐng)，除非明確指出相反的情況，否則命名的氨基酸應(yīng)被理解為包括(D)和(L)立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”是指可防止反應(yīng)活性官能團(tuán)進(jìn)行不需要的化學(xué)反應(yīng)的取代基。這些保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括羧酸和硼酸的酯、醇的醚、醛和酮的縮醛和縮酮。例如，術(shù)語(yǔ)“N-端保護(hù)基團(tuán)”或“氨基-保護(hù)基團(tuán)”是指在合成過程中可用于防止氨基酸或肽的N-端進(jìn)行不需要的反應(yīng)的各種氨基-保護(hù)基團(tuán)。合適的基團(tuán)的實(shí)例包括?；Ｗo(hù)基團(tuán)如甲酰基、丹磺?；?dansyl)、乙?；?、苯甲?；?、三氟乙酰基、琥珀?；图籽蹒牾；?；芳香族尿烷(urethane)保護(hù)基團(tuán)如苯甲氧基羰基羰基(Cbz)；和脂肪族尿烷保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基(Boc)或9-芴甲氧羰基(Fmoc)。如上所述，本發(fā)明的某些化合物可以特定的幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明認(rèn)為所有這些化合物，包括順式-和反式-異構(gòu)體，R-S-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物及其其它化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在取代基如烷基中還可存在其它不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在其中特定對(duì)映異構(gòu)體為優(yōu)選的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可富集有＞60％、＞70％、＞80％、90％、＞95％或甚至大于98％或99％的優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體，與其中兩種對(duì)映異構(gòu)體各占50％的外消旋混合物不同。例如，如果需要本發(fā)明化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體，其可通過不對(duì)稱合成或通過手性助劑衍生而制備，其中分離所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物并裂解輔助基團(tuán)得到純的所需對(duì)映異構(gòu)體?；蛘撸渲邪瑝A性官能團(tuán)如氨基，或酸性官能團(tuán)如羧基的分子，可用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性酸或鍵制備非對(duì)映異構(gòu)的鹽，然后通過本領(lǐng)域中眾所周知的分步結(jié)晶或色譜方法拆分所形成的非對(duì)映異構(gòu)體，接著回收得到的純對(duì)映異構(gòu)體。為了本發(fā)明，化學(xué)元素根據(jù)CASversion，HandbookofChemistryandPhysics，67thEd.，1986-87，內(nèi)封面的元素周期表鑒別。也為了本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)“烴”基意在包括所有的含有至少一個(gè)氫原子和一個(gè)碳原子的化合物。廣義來講，可容許的化合物包括可被取代或未被取代的非環(huán)狀的和環(huán)狀的、支鏈的和非支鏈的、碳環(huán)的和雜環(huán)的、芳香族和非芳香族的有機(jī)化合物。所述具“促胰島素活性”的化合物，是指其可刺激或引起胰島素合成或表達(dá)。應(yīng)了解此處敘述的所有一般結(jié)構(gòu)，就適當(dāng)?shù)娜〈M合而言，意在覆蓋化合價(jià)和穩(wěn)定性允許的那些實(shí)施方案。III.示例的實(shí)施方案(i).化合物下面將用各種方式描述有效的化合物。在每個(gè)實(shí)例中，式中的變量分別被明確定義。盡管在一個(gè)式中未被定義的變量可通過與別處類似式定義的類推被定義，但是一個(gè)式中變量的定義不應(yīng)用于改變另一式中的定義。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，題述化合物具有式I結(jié)構(gòu)式I其中R1表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被⑶杌?、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2表示H、低級(jí)烷基或芳烷基；R3和R4獨(dú)立表示H、鹵素或烷基或R3和R4與連接它們的原子一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5表示H、鹵素、低級(jí)烷基或芳烷基；R6表示與靶向蛋白酶的活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)形成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7表示H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基或1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；L不存在或L表示烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X表示-N(R7)-、-O-或-S-；Y不存在或Y表示-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；且n為1-6的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3和R4與連接它們的原子一起形成5-元環(huán)，且n為2。在另外某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，表示H，R4表示H或低級(jí)烷基，R5表示H，且n為2。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為具有2-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸為直接相連的殘基。最優(yōu)選地，R1為具有2個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈。在上述某些實(shí)施方案中，R6表示氰基、硼酸、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11和-C(＝O)-RI1，其中R8表示O或S；R9表示N3、SH2、NH2、NO2和OLR12，且R10表示低級(jí)烷基、氨基、OLR或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11表示H、烷基、烯基、炔基、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR13或-C(Z1)(Z2)(Z3)；R12表示H、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；R13表示H、烷基、烯基和LR12；Z1表示鹵素；Z2和Z3獨(dú)立表示H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；且q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6表示CN，CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示鹵素，且Z2和Z3表示H或鹵素。在某些如此的實(shí)施方案中，R6表示C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z′表示氟，且Z2和Z3表示H或氟。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示式-B(Y1)(Y2)的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)(即，形成硼酸)或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和R4與連接它們的原子一起形成5-元環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羥基、低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)選自低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)取代在環(huán)環(huán)的5-位。在另外更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)為羥基，其優(yōu)選取代在環(huán)的4-位。在某些實(shí)施方案中，含有R3和R4的5-元環(huán)上的取代基選自低級(jí)烷基(如甲基)、羥基、低級(jí)羥基烷基(如，羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在某些此類的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)具有與R6順式的立體化學(xué)關(guān)系。這種立體化學(xué)關(guān)系對(duì)前面剛剛討論的5-元環(huán)的4-或5-位具又取代基的化合物是特別有利的。示例的結(jié)構(gòu)包括在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，題述化合物或其藥學(xué)可接受鹽具有式II結(jié)構(gòu)式II其中R1表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被?、氰基、磺?；被ⅤＱ趸?、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2表示H、低級(jí)烷基或芳烷基；R3和R4獨(dú)立表示H、鹵素或烷基或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5表示H、鹵素、低級(jí)烷基或芳烷基，優(yōu)選H或低級(jí)烷基；R6表示與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)形成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7表示H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R14表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基或芳烷基，優(yōu)選H；A不存在或A表示-NHC(＝NH)-，或R14和A與連接它們的氮一起形成雜環(huán)；L不存在或L表示烷基、烯基、炔基、(CH2)mO(CH2)m、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X表示-N(R7)-、-O-或-S-；Y不存在或Y表示-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；且n為1-6的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3和R4與連接它們的碳一起形成5-元環(huán)，且n為1-4的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R14為H，A不存在，且n為4。在某些另外的實(shí)施方案中，R14為H，A為-NHC(＝NH)-，且n為3。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，A鵝R14與連接它們的氮一起形成咪唑環(huán)，且n為1。在某些實(shí)施方案中，R6表示硼酸、CN、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11或-C(＝O)-R11，其中R8O或S；R9表示N3、SH2、NH2、NO2或OLR12，和R10表示低級(jí)烷基、氨基、OLR12或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11表示H、烷基、烯基、炔基、NH2、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)qSH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)NH2、-C(O)O13或C(Z1)(Z2)(Z3)；R12表示H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R13表示H、烷基、烯基或LR12；Z1表示鹵素；Z2和Z3獨(dú)立表示H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；且q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示CN、CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示鹵素，Z2和Z3表示H或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6表示C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示氟，Z2和Z3表示H或氟。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示式-B(Y1)(Y2)的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)，或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán).在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和R4與連接它們的原子一起形成5-元環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代羥基、低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)、和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)選自低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)取代在環(huán)的5-位。在另外更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)為羥基，其優(yōu)選取代在環(huán)的4-位。在某些實(shí)施方案中，含有R3和R4的5-元環(huán)上的取代基團(tuán)選自低級(jí)烷基(如甲基)、羥基、低級(jí)羥基烷基(如，羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基.在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)與R6具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。這種立體化學(xué)關(guān)系對(duì)前面剛剛提到的在5-元環(huán)4-或5-位具有取代基的化合物是特別有利的。示例的結(jié)構(gòu)包括在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，題述化合物或其藥學(xué)可接受鹽具有式III結(jié)構(gòu)其中R1表示H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被⑶杌?、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2表示H、低級(jí)烷基或芳烷基；R3和R4獨(dú)立表示H、鹵素或烷基或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5表示H、鹵素、低級(jí)烷基或芳烷基，優(yōu)選H或低級(jí)烷基；R6表示與靶向蛋白酶的活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)形成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7表示H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基或具有1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R15為在生理pH具有正電荷或負(fù)電荷的官能團(tuán)，優(yōu)選胺或羧酸；L不存在或L表示烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X表示-N(R7)-、-O-或-S-；Y不存在或Y表示-C(＝O)-、-C(＝S)-或-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；且n為1-6的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1表示H或低級(jí)烷基，R3為H，且R4為低級(jí)烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成5-元環(huán)，且n為1-4的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1-4的整數(shù)，R15為在生理pH具有正電荷或負(fù)電荷的官能團(tuán)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，n為1-4的整數(shù)，R15選自胺、羧酸、咪唑或胍官能團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R6表示硼酸、CN、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11或-C(＝O)-R11，其中R8為O或S；R9表示N3、SH2、NH2、NO2或OLR12，且R10表示低級(jí)烷基、氨基、OLR12或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11表示H、烷基、烯基、炔基、NH2、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)NH2、-C(O)OR13或-C(Z1)(Z2)(Z3)；R12表示H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基；R13表示H、烷基、烯基或LR12；Z1表示鹵素；Z2和Z3獨(dú)立表示H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；且q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表示CN、CHO或C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示鹵素，Z2和Z3表示H或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R表示C(＝O)C(Z1)(Z2)(Z3)，其中Z1表示氟，Z2和Z3表示H或氟。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6表式-B(Y1)(Y2)的基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3和R4與連接它們的原子一起形成被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的5-元環(huán)羥基、低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)選自低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)取代在環(huán)的5-位。在另外更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)為羥基，其優(yōu)選取代在環(huán)的4-位。在某些實(shí)施方案中，含有R3和R4的5-元環(huán)上的取代基團(tuán)選自低級(jí)烷基(如甲基)、羥基、低級(jí)羥基烷基(如，羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，所述取代基團(tuán)與R6具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。這種立體化學(xué)關(guān)系對(duì)前面剛剛提到的在5-元環(huán)4-或5-位具有取代基的化合物是特別有利的。本發(fā)明的另一方面涉及具式IV結(jié)構(gòu)的抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽式IV其中A選自包括N和Cα碳的4-8元雜環(huán)；Z為C或N；W選自CN，-CH＝NR5、與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)的官能團(tuán)、R1選自C-端連接的氨基酸殘基或氨基酸類似物、C-端連接的肽或肽類似物、氨基-保護(hù)基團(tuán)，R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被Ⅴ０被?、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)R2為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基；當(dāng)Z為N時(shí)，R3為氫；當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被?、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基和-(CH2)n-S-(CH2)m-R7；R5選自氫、烷基、烯基、炔基、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R7、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-烷基、-(CH2)n-O-烯基、-(CH2)n-O-炔基、-(CH2)O-(CH2)m-R7、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-烷基、-(CH2)n-S-烯基、-(CH2)n-S-炔基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7、-C(O)C(O)NH和-C(O)C(O)OR7′；R6選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-烷基、-(CH2)m-O-烯基、-(CH2)m-O-炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-烷基、-(CH2)m-S-烯基、-(CH2)m-S-炔基或-(CH2)m-S-(CH2)m-R7、每個(gè)R7獨(dú)立選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基發(fā)雜環(huán)基；每個(gè)R7′獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R7、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基和-C(＝O)-(CH2)m-R7；或R8和R9與連接它們的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；R50為O或S；R51選自N3、SH、NH2、NO2和OR7′；R52選自氫、低級(jí)烷基、胺或OR7′或其藥學(xué)可接受鹽，或R51和R52與連接它們的P原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)；X1為鹵素；X2和X3各自選自氫和鹵素；Y1和Y2獨(dú)立選自O(shè)H和可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的衍生物；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；且n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，W選自CN和B(Y1)(Y2)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，Z為C，WB(Y1)(Y2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，Z為C，R選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，W在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，Z為C，W選自羥基、低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，Z具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，為低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基的R2在環(huán)的5-位，為羥基的R2在環(huán)的4-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。本發(fā)明的另一方面涉及具有式V結(jié)構(gòu)的抑制劑或其藥學(xué)可接受鹽式V其中R1選自C-端連接的氨基酸殘基或氨基酸類似物、C-端連接的肽或肽類似物、R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被?、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)R2為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R6選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-烷基、-(CH2)m-O-烯基、-(CH2)m-O-炔基、-(CH2)m-O-(CH2)mR7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-烷基、-(CH2)m-S-烯基、-(CH2)m-S-炔基、-(CH2)m-S-(CH2)m-R7、R7選自芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R7、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基和-C(＝O)-(CH2)m-R7；或R8和R9與連接它們的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；Y1和Y2獨(dú)立選自O(shè)H和可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；且n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，帶有B(Y1)(Y2)的碳具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基R2在環(huán)的5-位，或?yàn)榱u基的R2在環(huán)的4-位。在最優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與B(Y1)(Y2)具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。示例的化合物包括本發(fā)明的另一方面涉及具式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式VI其中A為包含N和Cα碳的3-8元雜環(huán)；W為與靶向蛋白活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)生成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R1選自氫、C-端連接的氨基酸或肽或其類似物，和氨基保護(hù)基團(tuán)；R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被?、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R6、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基和-(CH2)n-S-(CH2)m-R6，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)R2為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基(如，低級(jí)羥甲基)、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R3a選自氫和不與氮提供的電子對(duì)共軛的取代基。沒有R3b或R3b為不與氮提供的電子對(duì)共軛的取代基，如低級(jí)烷基；R4a和R4b獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、羧基、氨甲?；?、羰基和氰基，條件是R4a和R4b都為氫或都不為氫；R4c選自鹵素、胺、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、羧基、氨甲?；?、羰基和氰基；每個(gè)R6獨(dú)立選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；z為0或1-3范圍內(nèi)的整數(shù)；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；且n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，W選自CN和B(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2相互獨(dú)立或?yàn)镺H或可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，W為B(Y1)(Y2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，W選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，R2選自羥基、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，且為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基的R2在環(huán)的5-位或?yàn)榱u基的R2在環(huán)的4-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。本發(fā)明的另一方面涉及具式VII結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式VII其中R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R4c和W如上述對(duì)式VI的定義，且p為1-3的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，p為1，R3a和R3b都為氫。在某些實(shí)施方案中，W選自CN和B(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2相互獨(dú)立或?yàn)镺H或可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，W為B(Y1)(Y2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，帶有W的碳具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，p為1且R2在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，p為1，帶有W的碳具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，且為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基的R2在環(huán)的5-位或?yàn)榱u基R2在環(huán)的4-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。本發(fā)明的再另一方面涉及具式VIII結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式VIII其中A為包含N和Cα碳的3-8-元雜環(huán)；B為3-8環(huán)或C7-14稠合二環(huán)或三環(huán)環(huán)系；W與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)生成共價(jià)加合物的官能團(tuán)，例如-CN、-CH＝NR5、R1選自氫、C-端連接的氨基酸或肽或其類似物，和氨基保護(hù)基團(tuán)；R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基(如羧基、酯、甲酸酯或酮)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、氨基、酰基氨基、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R6、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基和-(CH2)nS-(CH2)m-R6，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)R2為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基(如羥甲基)、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R3b不存在或R3b表示不與氮的電子對(duì)共軛的連于其上的取代基，如低級(jí)烷基；R5選自氫、烷基、烯基、炔基、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-烷基、-(CH2)n-O-烯基、-(CH2)n-O-炔基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-烷基、-(CH2)n-S-烯基、-(CH2)n-S-炔基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C(O)C(O)NH2和-C(O)C(O)OR7；每個(gè)R6獨(dú)立選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；每個(gè)R7獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)；Y1和Y2相互獨(dú)立，選自-OH或可水解為羥基的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物(如頻哪醇(pinacol)或類似物)；R50為O或S；R51選自N3、SH2、NH2、NO2或-OR7；R52表示氫、低級(jí)烷基、胺、-OR7或其藥學(xué)可接受鹽，或R51和R52與連接它們的磷原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)；X1表示鹵素；X2和X3獨(dú)立選自氫和鹵素；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；且n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，W選自CN和B(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2相互獨(dú)立或?yàn)镺H或可水解為OH的基團(tuán)，包括Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，WB(Y1)(Y2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，R選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)羥基烷基(羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，且為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基的R2在環(huán)的5-位或?yàn)榱u基的R2在環(huán)的4-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。本發(fā)明的另一方面涉及具式IX結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式IX其中B、R1、R2、R3b和W如上述對(duì)式VIII的定義，p為1-3的整數(shù)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，p為1，R3b為氫。在某些實(shí)施方案中，W選自CN和B(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2相互獨(dú)立或?yàn)镺H或可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，W為B(Y1)(Y2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，帶有W的碳具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，p為1，帶有W的碳具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，且為羥基的R2在環(huán)的4-位，或?yàn)榈图?jí)烷基(如甲基)、低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基的在R2在環(huán)的5-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。本發(fā)明的另一方面涉及具式X結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式X其中A為包含N和Cα碳的4-8元雜環(huán)；W為與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)的官能團(tuán)，例如-CN、-CH＝NR5、R1表示C-端連接的肽或肽類似物，其為激活酶的底物；R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R6、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)R2為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基(如，羥甲基)、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫和不與氮提供的電子對(duì)共軛的取代基，如低級(jí)烷基；R4選自氫和小分子疏水基團(tuán)，如鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基或低級(jí)炔基；R5選自氫、烷基、烯基、炔基、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R6、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-烷基、-(CH2)n-O-烯基、-(CH2)n-O-炔基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-烷基、-(CH2)n-S-烯基、-(CH2)n-S-炔基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6、-C(O)C(O)NH2、-C(O)C(O)OR7；R6每次出現(xiàn)時(shí)表示取代或未取代的芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；R7每次出現(xiàn)時(shí)表示氫或取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；和Y1和Y2為獨(dú)立的或一起為OH或可水解為羥基的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物(如頻那醇或類似物)；R50為O或S；R51選自N3、SH2、NH2、NO2和-OR7；R52選自氫、低級(jí)烷基、胺、-OR或其藥學(xué)可接受鹽；或R51和R52與連接它們的磷原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)；X1為鹵素；X2和X3獨(dú)立選自氫和鹵素；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；且n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，W選自CN和B(Y1)(Y2)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，W為B(Y1)(Y2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，Z為C，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)羥基烷基(如羥甲基)和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，A為5-元環(huán)，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，為的羥基R2在環(huán)的4-位，或?yàn)榈图?jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基的R2在環(huán)的5-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式XI的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式XI其中L不存在或L為-XC(O)-；R1選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)?；?、低級(jí)芳烷基、低級(jí)芳酰基、低級(jí)雜芳?；?、碳環(huán)基(carbocyclyl)、芳基和ArSO2-；R2表示一個(gè)或多個(gè)A環(huán)的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被Ⅴ０被⑶杌?、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R6、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R6、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R6，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基，優(yōu)選至少一個(gè)R2為低級(jí)烷基(如甲基)、低級(jí)烷氧基(如，羥甲基)、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基；R3選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)硫代烷基和低級(jí)芳烷基；R4選自H和低級(jí)烷基，或R1和R4一起為鄰苯二甲?；瑥亩纬森h(huán)；R6每次出現(xiàn)時(shí)，表示取代或未取代的芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；W選自B(Y1)(Y2)和CN；Y1和Y2獨(dú)立選自O(shè)H或可水解為OH的基團(tuán)，或與連接它們的硼原子一起形成可水解為OH的5-至8-元環(huán)；X選自O(shè)和NH。在某些實(shí)施方案中，W為B(Y1)(Y2)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2選自低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R在環(huán)的5-位。在某些實(shí)施方案中，R2選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基。在某些優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，Cα具有L-脯氨酸的絕對(duì)立體構(gòu)型，為羥基的R2在環(huán)的4-位，為低級(jí)烷基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基的R2在環(huán)的5-位。在更優(yōu)選的此類實(shí)施方案中，R2與W具有順式的立體化學(xué)關(guān)系。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，題述抑制劑為具10nm或更低對(duì)DPIV抑制作用Ki的DPIV抑制劑，更優(yōu)選為1.0nm或更低，甚至更優(yōu)選為0.1或甚至0.01nM或更低。實(shí)際上，應(yīng)考慮Ki值在微微摩爾甚至毫微微摩爾范圍的抑制劑。一般而言，題述方法的抑制劑為小分子，如分子量不超過7500amu，優(yōu)選不超過5000amu，甚至更優(yōu)選不超過2000amu和甚至不超過1000amu。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抑制劑口服有效。本發(fā)明的另一方面涉及二肽基肽酶抑制劑的藥用組合物，特別是抑制劑及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防可通過改變肽類激素的自身平衡而改善的疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抑制劑具有降血糖和抗糖尿病活性，可用于治療以異常葡萄糖代謝(包括儲(chǔ)存)為特征的病癥。在特別的實(shí)施方案中，題述方法的組合物可有效用作促胰島素藥物或使如GLP-1的分子發(fā)揮促胰島素作用的藥物。在這方面，本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案可用于治療和/或預(yù)防多種疾病，包括下述的一種或多種高脂血癥、高血糖癥、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗和糖尿病合并癥。例如，在某些實(shí)施方案中所述方法包括給予抑制劑，優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)以預(yù)定的間隔，以能改善一種或多種與葡萄糖代謝障礙(如葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥和II型糖尿病)相關(guān)的異常指數(shù)的有效量給予。所述抑制劑的有效量可為約0.01、0.1、1、10、30、50、70、100、150、200、500或1000mg/kg。(ii).GLP-1作用的激活(Agonism)在某些實(shí)施方案中，在題述方法中有效的抑制劑具有降低血糖水平、減輕肥胖癥、減輕葡萄糖耐量降低、抑制肝葡萄糖再生和降低血脂水平和抑制醛糖還原酶的能力。因此它們可有效用于預(yù)防和/或治療高血糖癥、肥胖癥、高脂血癥、糖尿病并發(fā)癥(包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病變、白內(nèi)障、冠心病和動(dòng)脈硬化)，還可有效用于肥胖癥相關(guān)的高血壓和骨質(zhì)疏松癥。糖尿病是以由胰島素分泌的相對(duì)或絕對(duì)減少、胰島素敏感度降低或胰島素抵抗引起的高血糖癥為特征的疾病。該病的發(fā)病率和死亡率因血管的、腎臟的和神經(jīng)的并發(fā)癥引起?？诜咸烟悄褪茉囼?yàn)是用于診斷糖尿病的臨床試驗(yàn)。在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)患者對(duì)葡萄糖負(fù)荷或攻擊(challenge)的生理應(yīng)答。攝入葡萄糖后，評(píng)價(jià)患者對(duì)葡萄糖攻擊的生理應(yīng)答。通常，這通過在幾個(gè)預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定患者的血糖水平(患者血漿、血清或全血中的葡萄糖濃度)來完成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及激活GLP-1作用的方法。據(jù)確定，得自腸和后腦中的前高血糖素原(preproglucagon)的GLP-1異型(GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36))具有促胰島素活性，即它們可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。DPIV分裂所述異型使肽失活。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抑制劑可通過干預(yù)生物活性GLP-1肽的降解作用而激活(agonize)促胰島素活性。(iii).其它肽類激素的作用的激活在另一個(gè)實(shí)施方案中，題述藥物可用于激活(agonize)(如模擬或加強(qiáng))肽類激素如GLP-2、GIP和NPY的活性。為了進(jìn)一步說明，本發(fā)明涉及激活GLP-2作用的方法。據(jù)確定，GLP-2為促進(jìn)胃腸組織的生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)劑。GLP-2的作用特別以小腸的生長(zhǎng)加速為特征，因此在本文中稱為“腸營(yíng)養(yǎng)(intestinotrophic)”作用。已知DPIV可將GLP-2裂解為無(wú)生物活性的肽。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)DPIV的抑制作用干預(yù)GLP-2的降解從而增加該激素的血漿半衰期。在再另外的實(shí)施方案中，題述方法可用于增加其它高血糖素原衍生肽的半衰期，如腸高血糖素、胃泌酸調(diào)節(jié)素、腸高血糖素-相關(guān)的胰多肽(GRPP)和/或介入肽(IP-2)。例如，腸高血糖素已被證明可引起腸粘膜增殖并能抑制胃蠕動(dòng)，因此可用作消化道疾病的治療藥物，因此導(dǎo)致了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及抑制劑促進(jìn)胃腸組織特別是小腸組織的生長(zhǎng)和增殖的治療學(xué)和相關(guān)用途。例如，題述方法可被用作治療腸組織損傷、炎癥或切除術(shù)的療法的一部分，如需要增強(qiáng)腸粘膜上皮的生長(zhǎng)和修復(fù)的組織。關(guān)于小腸組織，這種生長(zhǎng)可方便地用相對(duì)于未治療對(duì)照組小腸質(zhì)量和長(zhǎng)度的增加來測(cè)定。題述抑制劑對(duì)小腸的作用還表現(xiàn)在小囊加絨毛軸(cryptplusvillusaxis)高度的增加。這種活性本文中稱為“腸營(yíng)養(yǎng)”活性。題述方法的效果還可由小囊細(xì)胞增殖的增加和/或小腸上皮組織的細(xì)胞凋亡的減少來檢測(cè)。最值得注意的是這些細(xì)胞作用與空腸有關(guān)，包括遠(yuǎn)側(cè)的空腸，特別是鄰近的空腸，也在遠(yuǎn)側(cè)的空腸中。當(dāng)用所述化合物治療時(shí)(或經(jīng)基因工程表達(dá)其自身時(shí))，如果試驗(yàn)動(dòng)物顯示出明顯的小腸重量增加、小囊加絨毛軸高度增加或小囊細(xì)胞增殖增加或小腸上皮組織細(xì)胞凋亡減少，則該化合物被認(rèn)為具有“腸營(yíng)養(yǎng)作用”。美國(guó)專利5,834,428中描述了適用于檢測(cè)這種胃腸生長(zhǎng)的模型。一般而言，可從小腸質(zhì)量增加和作為結(jié)果的小腸粘膜功能的增強(qiáng)中獲益的患者為題述方法治療的候選人?？杀恢委煹奶囟ǖ牟“Y包括各種形式的口炎性腹瀉，包括因?qū)π←溨笑?麩蛋白的毒性反應(yīng)引起的口炎性腹瀉，其以腸絨毛(villae)的大量損失為特征；因炎癥引起的以腸絨毛的部分變扁為特征的熱帶口炎性腹瀉；以絨毛高度顯著降低為特征的血丙種球蛋白過少的口炎性腹瀉，其通常在具有常見變異型免疫缺陷病或血丙種球蛋白過少的患者中出現(xiàn)。所述治療可通過腸活組織檢查觀察絨毛形態(tài)學(xué)，通過營(yíng)養(yǎng)吸收的生物活性評(píng)估，通過患者體重增加或通過與這些疾病相關(guān)癥狀的改善來監(jiān)控所述治療的效果。其它可用題述方法治療的病癥或可用題述方法有效預(yù)防的病癥包括放射性腸炎、傳染性的或傳染后的(post-infectious)腸炎、局部腸炎(regionalenteritis)(Crohn′sdisease)、由中毒或其它化療藥物引起的小腸損傷和具有短腸綜合征的患者。更普遍地，本發(fā)明涉及治療消化道疾病的方法。術(shù)語(yǔ)“消化道”是指食物通過的管道，包括胃和腸。術(shù)語(yǔ)“消化道疾病”是指消化道粘膜的質(zhì)或量的異常，其包括如潰瘍性或炎性疾??；先天性或后天性消化吸收障礙，包括吸收障礙綜合征；由腸粘膜屏障作用喪失導(dǎo)致的疾??；和蛋白丟失性胃腸病。潰瘍性疾病包括如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腸潰瘍、結(jié)腸潰瘍和直腸潰瘍。炎性疾病包括如食管炎、胃炎、十二指腸炎、腸炎、結(jié)腸炎、Crohn′s病、直腸炎、Behcet胃腸炎、病、放射性小腸炎、放射性結(jié)腸炎、放射性直腸炎、腸炎和藥物性腸炎(medicamentosa)。吸收障礙綜合征包括原發(fā)性吸收障礙綜合征如二糖-分解酶缺陷、葡萄糖-半乳糖吸收不良、果糖吸收不良；繼發(fā)性吸收障礙綜合征，如由靜脈注射胃腸外營(yíng)養(yǎng)或成分營(yíng)養(yǎng)法中消化道粘膜萎縮引起的障礙，由小腸的切除和分流引起的疾病如短腸綜合征、結(jié)膜穹隆綜合征；和不消化性吸收障礙綜合征，如由胃切除引起的疾病，，如傾倒性綜合征。術(shù)語(yǔ)“消化道疾病的治療藥物”是指預(yù)防或治療消化道疾病的藥物，其包括，如治療消化道潰瘍的藥物、治療炎性消化道疾病的藥物、治療消化道粘膜萎縮的藥物消、治療消化道創(chuàng)傷的藥物、改善消化道功能的藥物包括恢復(fù)粘膜屏障作用的藥物和改善消化和吸收功能的藥物。潰瘍包括消化性潰瘍和腐蝕和急性潰瘍即急性粘膜損傷。由于題述方法可促進(jìn)腸粘膜的增殖，因此可用于治療和預(yù)防消化和吸收缺陷的病理學(xué)病癥，即粘膜萎縮治療和預(yù)防，或消化道組織發(fā)育不良和外科切除造成的這些組織的減少的治療以及消化和吸收功能的改善。另外，題述方法科用于由炎性疾病如腸炎、Crohn′s病和潰瘍性結(jié)腸炎引起的病理學(xué)病癥的治療，還可用于術(shù)后消化道功能降低如傾倒性綜合征的治療以及十二指腸潰瘍合并胃蠕動(dòng)抑制和食物從胃快速向空腸轉(zhuǎn)移的治療。此外，腸高血糖素科有效用于外科侵害的促進(jìn)治療以及改善消化道功能。因此，本發(fā)明還提供了治療消化道粘膜萎縮的藥物，治療消化道創(chuàng)傷的藥物和包含腸高血糖素作為主要成分的改善消化道功能的藥物。而且，本發(fā)明的抑制劑科用于改變促胰液素、VIP、PHI、PACAP、GIP、和/或毒蜥素的血漿半衰期。此外，題述方法可用于改變肽YY和神經(jīng)肽Y的藥代動(dòng)力學(xué)，肽YY和神經(jīng)肽Y都是胰多肽家族的成員，因?yàn)镈PIV被認(rèn)為與以改變受體選擇性的方式的那些肽的加工過程有關(guān)。神經(jīng)肽Y(NPY)被認(rèn)為有調(diào)節(jié)血管平滑肌緊張度和調(diào)節(jié)血壓的作用。NPY還可降低心肌收縮性。NPY還是最有效的食欲刺激劑(Wildingetal.，(1992)JEndocrinology132299-302)。中樞誘發(fā)的食物攝取(食欲刺激)作用主要由NPYY1受體介導(dǎo)，可引起體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存增加和肥胖癥(Stanleyetal.，(1989)PhysiologyandBehavior46173-177)。根據(jù)本發(fā)明，治療厭食癥的方法包括給予宿主患者有效量的抑制劑以刺激食欲和增加體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存，從而從本質(zhì)上減輕厭食癥的癥狀。治療低血壓的方法包括給予宿主患者有效量的本發(fā)明的抑制劑以調(diào)節(jié)血管收縮和增加血壓，從而從本質(zhì)上減輕低血壓的癥狀。DPIV還與生長(zhǎng)因素釋放因子(GHRF)的代謝和滅活有關(guān)。GHRF為包括高血糖素、促胰液素、血管活性腸肽(VIP)、組異肽(PHI)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)、抑胃肽(GIP)和毒蜥素(Kubiaketal.(1994)PeptideRes7153)在內(nèi)的同源肽類家族中的成員。GHRF下丘腦分泌，刺激生長(zhǎng)激素(GH)從腺垂體的釋放。因此，題述方法可用于改善對(duì)某些生長(zhǎng)激素缺乏兒童的臨床治療，以及對(duì)成人改善營(yíng)養(yǎng)和改變身體組成(肌肉對(duì)脂肪)的臨床治療。題述方法還可用于獸用，如，開發(fā)較高產(chǎn)量的奶制品和較高產(chǎn)量的瘦肉家禽。(iv).促胰島素活性的測(cè)定在選擇適用于題述方法的化合物時(shí)，應(yīng)注意化合物的促胰島素性質(zhì)可通過向動(dòng)物細(xì)胞提供該化合物或向動(dòng)物注射該化合物并分別檢測(cè)免疫反應(yīng)性胰島素(IRI)在介質(zhì)中或動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)的釋放來確定。IRI的存在可通過使用專門檢測(cè)胰島素的放射性免疫測(cè)定法來檢測(cè)。db/db小鼠為遺傳性肥胖和糖尿病種系的小鼠。隨著其肥胖癥的發(fā)展，db/db小鼠產(chǎn)生高血糖癥和高胰島素血癥，因此可用作肥胖2型糖尿病(NIDDM)的模型。db/db小鼠可購(gòu)買得到，如從JacksonLaboratories(BarHarbor，Me.)。在示例的實(shí)施方案中，小鼠的治療方案包括每只動(dòng)物定量給予抑制劑或?qū)φ掌泛笠欢螘r(shí)間如(60分鐘)，采集眼眶下竇道血樣?？捎脦追N常規(guī)技術(shù)的任何一種測(cè)定血糖，如用葡萄糖計(jì)。比較對(duì)照組和給予抑制劑的動(dòng)物的血糖水平。也可接著在非糖尿病的或II型糖尿病受試者中檢測(cè)外源性GLP-1的代謝歸宿和候選抑制劑的作用。例如，可聯(lián)合使用高壓液相色譜(HPLC)、特異性放射免疫測(cè)定法(RIAs)和酶聯(lián)免疫吸附法(LISA)來檢測(cè)完整的生物活性GLP-1及其代謝產(chǎn)物。參見，如，Deaconetal.(1995)Diabetes441126-1131。例如，給予GLP-1后，可用NH2-端定向的RIA或ELISA來檢測(cè)完整的肽，而這些測(cè)定間的濃度差異和COOH-端特異性RIA可用來確定NH2-端截短的代謝產(chǎn)物。無(wú)抑制劑時(shí)，皮下的GLP-1以時(shí)間依從性方式迅速降解，形成在HPLC上與GLP-I(9-36)酰胺一起洗脫出來并具有同樣免疫活性特征的代謝產(chǎn)物。例如，皮下給予糖尿病患者(n＝8)GLP-130分鐘后，所述代謝產(chǎn)物占由COOH-端RIA檢測(cè)的血漿免疫反應(yīng)性增加的88.5+1.9％，高于在健康受試者中檢測(cè)的水平(78.4+3.2％；n＝8；P＜0.05)。參見Deaconetal.，supra.。靜脈輸注GLP-1也大量降解。(v).聯(lián)合給藥本發(fā)明的另一方面提供了其中一種或多種治療藥物與蛋白酶抑制劑一起給藥的聯(lián)合療法。這種聯(lián)合療法可通過同時(shí)、相繼或分開定量給予療法中的個(gè)體成分來完成。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制劑與胰島素或其它促胰島素藥物聯(lián)合給藥，如GLP-1，肽類激素，如GLP-2、GIP或NPY或可引起所述藥物和肽類激素異位表達(dá)的基因治療載體(genetherapyvector)。在某些實(shí)施方案中，所述藥物或肽類激素可為天然存在的或合成的肽類激素的變型，其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸被加上或除去或被取代。在另一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，題述抑制劑可與M1受體抑制劑聯(lián)合給藥。擬膽堿藥物為有效的胰島素釋放調(diào)節(jié)劑，其通過毒蕈堿受體起作用。此外，此類藥物的使用可具有降低膽固醇水平從而增加HDL水平的附加利益。合適的毒蕈堿受體拮抗劑包括直接或間接阻滯毒蕈堿膽堿能受體活性的物質(zhì)。優(yōu)選對(duì)M1受體具選擇性的此類物質(zhì)(或使用可促進(jìn)此類選擇性的量)。非限制性的實(shí)例包括季胺(如乙胺太林(methantheline)，異丙托銨和丙胺太林)、叔胺(如雙環(huán)胺和東莨菪堿)和三環(huán)胺(如替侖西平)。優(yōu)選哌侖西平和甲基東莨菪堿。其它合適的毒蕈堿受體拮抗劑包括苯扎托品(可從Merck購(gòu)得，商品名為COGENTIN)、六氫-sila-地芬尼多鹽酸鹽(HHSID鹽酸鹽公開于Lambrechtetal.(1989)TrendsinPharmacol.Sci.10(Suppl)60)；(+/-)-3-奎寧環(huán)基占噸-9-羧酸酯半草酸鹽(QNX-半草酸鹽；Birdsalletal.，TrendsinPharmacol.Sci.4459，1983)；替侖西平二鹽酸鹽(Coruzzietal.(1989)Arch.Int.Pharmacodvn.Ther.302232)；和Kawashimaetal.(1990)Gen.Pharmacol。2117)和阿托品。此類毒蕈堿受體拮抗劑的劑量一般會(huì)如上所述被最優(yōu)化。在脂類代謝障礙的情況下，劑量最優(yōu)化是必須的，與給藥是否參照脂類代謝應(yīng)答性窗定時(shí)無(wú)關(guān)。從調(diào)節(jié)胰島素和脂類代謝和降低前述障礙的角度來說，題述抑制劑還可與催乳素抑制劑如d2多巴胺激動(dòng)劑(如溴隱亭)協(xié)同作用。因此，題述方法可包括與象催乳素抑制作用的麥角(ergo)生物堿和催乳素抑制作用的多巴胺激動(dòng)劑那樣的此類催乳素抑制劑聯(lián)合給藥。合適的化合物的實(shí)例包括2-溴-α-麥角克堿，6-甲基-8-β-羰苯甲氧基(carbobenzyloxy)氨基乙基-1-α-麥角靈、8-酰氨基麥角靈、6-甲基-8-α-(N-?；?氨基-9-麥角靈、6-甲基-8-α-(N-苯乙?；?氨基-9-麥角靈、麥角柯寧堿、9，10-二氫麥角柯寧堿、D-2-鹵代-6-烷基-8-取代的麥角靈、D-2-溴-6-甲基-8-氰基甲基麥角靈、卡比多巴、芐絲肼和其它多巴脫羧酶抑制劑、L-多巴、多巴胺及其非毒性鹽。本發(fā)明所用的抑制劑還可與作用于β-細(xì)胞ATP-依賴性鉀通道的藥物聯(lián)合使用，如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特和AG-EE623ZW。所述抑制劑還可方便地與其它口服藥物聯(lián)合應(yīng)用，如二甲雙胍及相關(guān)化合物或葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖。(vi).藥用組合物如本文描述制備的抑制劑可以各種形式給藥，取決于所治療的疾病患者的和年齡、癥狀和體重，這在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，用于口服的藥物可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑；或用于胃腸外給藥的化合物可制成注射劑(靜脈注射、肌肉注射或皮下注射)、滴注劑(dropinfusionpreparations)或栓劑。用于眼粘膜途徑給藥的化合物可制成滴眼劑或眼膏。這些制劑可由常規(guī)方法制備，如果需要的話，可將活性成分與任何常規(guī)添加劑混合，如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯正劑(corrigent)、增溶劑、助懸劑、乳化劑或包衣劑。盡管劑量取決于患者的癥狀、年齡和體重、所治療或預(yù)防疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、給藥途徑以及藥物的劑型，但一般來說，推薦成人患者日劑量為0.01-2000mg的化合物，這可以單次劑量或分份劑量給藥。從給定患者的治療有效性來看，產(chǎn)生最有效結(jié)果的精確給藥時(shí)間和/或抑制劑的量取決于特定化合物的活性、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度、患者的生理?xiàng)l件(包括年齡、性別、疾病類型和階段、綜合身體健康狀況、對(duì)給定劑型的反應(yīng)性和藥療法的類型)、給藥途徑等。但是，上述指導(dǎo)方針可用作細(xì)調(diào)治療方案的基礎(chǔ)，如確定給藥的最佳時(shí)間和/或劑量，這只需要由監(jiān)控患者和調(diào)節(jié)劑量和/或時(shí)間組成的常規(guī)實(shí)驗(yàn)就行了。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的”是指在可靠醫(yī)藥評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率的配體、材料、組合物和/或劑型。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受載體”是指藥學(xué)可接受的材料、組合物或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠材料。每種載體在與制劑的其它成分相容和對(duì)患者無(wú)害的意義上必須是“可接受的”。一些可用作藥學(xué)可接受載體的材料的實(shí)例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉類，如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)黃蓍膠粉(powderedtragacanth)；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可脂和蜂蠟栓(suppositorywaxes)；(9)油脂，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和大豆油；(10)乙二醇類，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無(wú)熱源水；(17)等滲鹽水；(18)Ringer′s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液；和(21)其它用于藥物制劑的無(wú)毒可配伍物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物為非至熱的，即對(duì)給藥的患者不會(huì)引起明顯的溫度升高。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽”是指所述抑制劑的相關(guān)的無(wú)毒、無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在所述抑制劑最終的分離和純化時(shí)期在原位制備或單獨(dú)將純化的抑制劑以游離堿形式與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，然后分離形成的鹽而制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月硅酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽等。(參見，例如Bergeetal.(1977)″PharmaceuticalSalts″，JPliarni.Sci.661-19)。在其它例子中，有效用于本發(fā)明方法的抑制劑可包含一種或多種酸性官能團(tuán)，因此可與藥學(xué)可接受堿形成藥學(xué)可接受鹽。在這些例子中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受鹽”是指抑制劑的相關(guān)的無(wú)毒無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿加成鹽。同樣，這些鹽可在所述抑制劑最終的分離和純化時(shí)期在原位制備或單獨(dú)將純化的抑制劑以游離酸形式與合適的堿，如藥學(xué)可接受金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽，與氨水或與藥學(xué)可接受有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)而制備。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的代表性的有機(jī)氨包括乙基胺、二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(參見，例如，Bergeetal.，supra)。濕潤(rùn)劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂乙基著色劑、釋放劑(releaseagents)、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于所述組合物中。藥學(xué)可接受抗氧化劑的實(shí)例包括(1)水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、重硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁基化羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。用于本發(fā)明的制劑包括適于口服、經(jīng)鼻給藥、局部給藥(包括口腔和舌下)、直腸給藥、陰道給藥、氣霧劑和/或胃腸外給藥。所述劑型可方便地以單位劑量形式存在，可由藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的方法制備?？膳c載體材料混合形成單個(gè)劑型的活性成分的量將根據(jù)所治療的宿主和特定的給藥方式而有所不同。一般而言，可與載體材料混合形成單個(gè)劑型的活性成分的量為可產(chǎn)生治療效果的所述化合物的量。通常，在100％中，該量的范圍為1％-99％的活性成分，優(yōu)選為5％-70％，最優(yōu)選為10％-30％。制備這些制劑或組合物的方法包括將抑制劑與載體和任選一種或多種輔助成分混合在一起。一般而言，通過將配體與液體載體或分散良好的固體載體或兩者均勻緊密地結(jié)合，然后，如果需要三話，使產(chǎn)品成形，制成制劑。適于口服的制劑可為膠囊劑、扁膠囊、丸劑、片劑、錠劑(使用口味好的基底，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍樹膠)、散劑、顆粒劑，或溶液劑或在水性或非水性液體中的混懸劑，或?yàn)樗突蛴桶后w乳劑，或?yàn)轸齽┗蛱菨{劑，或?yàn)檐涘V劑(采用惰性基底，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，各自包含預(yù)定量的抑制劑作為活性成分?；衔镞€可以大丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑(paste)形式給藥。在口服固體劑型(膠囊劑、片劑、丸劑、糖衣片(dragees)、散劑。顆粒劑等)中，活性成分與一種或多種藥學(xué)可接受載體如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或下列任何成分混合(1)填充劑或補(bǔ)充劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，如羧甲基纖維素、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤(rùn)劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑(solutionretardingagents)，如石蠟油；(6)吸收促進(jìn)劑，如季胺類化合物；(7)潤(rùn)濕劑，如乙醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；(9)潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述藥用組合物還可包含緩沖劑。在用乳糖(lactose)或乳糖(milksugars)乙基高分子量聚乙二醇等作為賦形劑的軟或硬填充膠囊中，還可用相似類型的固體組合物作為填充劑。片劑可任選與一種或多種輔助成分壓制或模制而制備。壓制片劑可用粘合劑(如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。模制片劑可通過將用惰性液體稀釋劑弄濕的粉末狀肽或擬肽(peptidomimetic)在合適的機(jī)器中模壓制得。片劑和其它固體劑型，如糖衣片、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可任選被刻痕(scored)或包衣和外殼，如腸溶包衣和其它藥物制劑領(lǐng)域中已知的包衣。它們還可被制成可提供使活性成分緩釋或控釋的劑型，如采用各種比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球。它們可以被滅菌，例如用細(xì)菌保留濾器或在使用前馬上加入可溶于滅菌水或一些其它滅菌注射用介質(zhì)的滅菌固體組合物形式的滅菌劑。這些組合物還可任選包含遮光劑和僅在或優(yōu)選在胃腸道特定部位任選以延遲方式釋放活性成分的組合物。可用的包埋組合物的實(shí)例包括多聚物和蜂蠟。如果合適的話，活性成分還可為與一種或多種上述賦形劑的微囊形式?？诜囊后w劑型包括藥學(xué)可接受乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑型還可包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油脂(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服劑型還可包括輔劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。除活性抑制劑外，混懸劑可包含助懸劑，如乙氧化的異硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂-瓊脂和黃蓍樹膠及其混合物。直腸或陰道給藥的制劑可為栓劑，其可通過將一種或多種抑制劑與一種或多種合適的無(wú)刺激性賦形劑或載體混合而制備，所述無(wú)刺激性賦形劑或載體包括，如可可脂、聚乙二醇、栓劑用蜂蠟或水楊酸酯，其在室溫下為固態(tài)，在體溫下為液態(tài)，因此可在直腸或陰道腔中溶解而釋放出活性成分。適于陰道給藥的制劑還包括包含合適的本領(lǐng)域中已知載體的陰道栓劑、棉栓(tampons)、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑。抑制劑的局部或皮下給藥劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑(patches)和吸入劑?；钚猿煞挚稍跓o(wú)菌條件下與藥學(xué)可接受載體和需要的話與任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。除抑制劑外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠劑可包含賦形劑，乳動(dòng)物脂肪或植物脂肪、油脂、蜂蠟、石蠟、淀粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。除抑制劑外，散劑和噴霧劑可包含賦形劑，如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包含常用的推進(jìn)劑，如氯氟代烴和揮發(fā)性未取代烴如丁烷和丙烷。抑制劑也可以氣溶膠(aerosol)形式給藥。通過制備包含化合物的水性氣溶膠、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒來完成給藥?？捎梅撬?如碳氟化合物推進(jìn)劑)混懸劑。優(yōu)選聲波(Sonic)噴霧器，因?yàn)樗鼈兛墒顾幬锉┞队趯?dǎo)致化合物降解的切力的情況最小化。通常，水性氣溶膠由藥物的水溶液或混懸液與常規(guī)藥學(xué)可接受載體和穩(wěn)定劑一起制備。所述載體和穩(wěn)定劑根據(jù)特定化合物的需要而不同，但通常包括非離子型表面活性劑(吐溫類、普郎尼克類或聚乙二醇)、無(wú)毒蛋白如血清白蛋白、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠通常由等滲溶液制備。透皮貼劑具有更多的優(yōu)點(diǎn)，其可控制抑制劑向身體的釋放?？蓪⑺幬锶苡诨蚍稚⒂谶m當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)來制備此類劑型。可用吸收促進(jìn)劑增加抑制劑通過皮膚的流量?？赏ㄟ^提供速率控制膜或在聚合物基質(zhì)或凝膠中分散擬肽來控制該流量的速率。眼科制劑、眼用軟膏、散劑、溶液劑等也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適于胃腸外給藥的本發(fā)明的藥用組合物包含一種或多種抑制劑和一種或多種藥學(xué)可接受無(wú)菌等滲水或非水溶液、分散液、混懸液或乳液或在馬上使用前可被復(fù)原為無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑、使制劑與預(yù)接受者血液等滲的溶質(zhì)、助懸劑或增稠劑?？捎糜诒景l(fā)明藥用組合物的合適的水或非水載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油如橄欖油和可注射的有機(jī)酯類如油酸乙酯?？赏ㄟ^采用包衣材料如卵磷脂，通過保持分散所需的粒徑和使用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物還可包含輔劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。可通過抗菌劑和抗真菌劑如尼泊金酯類(paraben)、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等來確保防止微生物的作用。組合物中還可能需要包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。此外，還可通過加入可延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠來延長(zhǎng)可注射藥用劑型的吸收。在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥效，需要減慢從皮下或肌肉注射的藥物的吸收。這可通過使用晶體液體混懸液或具有弱水溶性的非晶體物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。此時(shí)藥物的吸收速率取決于其溶解速率，從而取決于晶粒大小和晶型?；蛘?，胃腸外給藥劑型的延遲吸收可通過將藥物溶解或懸浮于油性載體中來實(shí)現(xiàn)?？赏ㄟ^將抑制劑基質(zhì)制成生物可降解聚合物(如聚交酯-Polycolide)微囊來制備注射儲(chǔ)庫(kù)劑型(Injectabledepotforms)。根據(jù)藥物與聚合物的比率，以及所用特定聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲(chǔ)庫(kù)注射制劑還可通過將藥物包入可與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑來制備。當(dāng)本發(fā)明的抑制劑作為藥物給予人類和動(dòng)物時(shí)，可給予抑制劑本身或作為藥用組合物給藥，所述藥用組合物包含，如0.1-99.5％(更優(yōu)選0.5-90％)的活性成份與藥學(xué)可接受載體。該藥物制劑可口服給藥、胃腸外給藥、局部給藥或直腸給藥。它們理所當(dāng)然以各自適合給藥途徑的形式給藥。例如，它們以片劑或膠囊劑形式給藥；通過注射劑、吸入劑、眼用洗劑、軟膏、栓劑、輸液劑給藥；通過洗劑或軟膏局部給藥；和通過栓劑直腸給藥。優(yōu)選口服給藥。術(shù)語(yǔ)“胃腸外給藥”和“非胃腸給藥”是指除腸內(nèi)和局部外用外的給藥方式，通常為經(jīng)注射給藥，包括但不限于靜脈注射、皮下注射、表皮下注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、囊下注射、蛛網(wǎng)膜下注射脊柱內(nèi)注射和胸骨內(nèi)注射和輸注。術(shù)語(yǔ)“全身給藥”、“全身性給藥”、“外周給藥”和“外周性給藥”是指將配體、藥物或其它材料除直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)外給藥，以便其進(jìn)入患者的全身并參與代謝和其它類似過程，如皮下給藥。為了治療疾病，這些抑制劑可以合適的給藥途徑給予人類或其它動(dòng)物，所述給藥途徑包括口服、經(jīng)鼻給藥如用噴霧劑、直腸給藥、陰道給藥、腸胃外給藥、腦池內(nèi)(intracisternally)給藥和局部給藥如用散劑、軟膏或滴劑，包括口腔給藥和舌下給藥。無(wú)論選擇何種給藥途徑，所述抑制劑都可用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的常規(guī)方法以合適的水合形式和/或本發(fā)明藥用組合物制成藥學(xué)可接受劑型。為了獲得對(duì)于特定患者、組合物和給藥方式來說，可有效達(dá)到所需治療效果且對(duì)患者無(wú)毒的活性成分的量，本發(fā)明藥用組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可各種各樣。IV.實(shí)施例現(xiàn)已總體上描述了本發(fā)明，參考下面的實(shí)施例將會(huì)更容易理解本發(fā)明，下面的實(shí)施例僅僅是為了舉例說明本發(fā)明實(shí)施方案的某些方面，而不是為了限制本發(fā)明。實(shí)施例1DPIV抑制測(cè)定抑制劑溶液的制備將3-5mg抑制劑溶解于pH為2的溶液中(0.01NHCl)，以使溶液的濃度為1mg/10μL。然后將10μL該溶液的樣品加入到990μLpH為8的緩沖液中(0.1MHEPES，0.14MNaCl)，所得溶液在室溫下靜置過夜。酶溶液的制備將20μL的DPIV(濃度為2.5μM)用40mLpH為8的緩沖液稀釋。底物溶液的制備將2.0mgL-丙氨酰基-L-脯氨酸-對(duì)硝基N-酰苯胺溶于20mLpH為8的緩沖液。將250μL的酶溶液加入到96孔平板的孔#B1-#H1、#A2-#H2和#A3-#H3中，而孔#A1中加入250μLpH為8的緩沖液代替酶溶液。然后將90μLpH為8的緩沖液加入到柱5中(從孔#A5-#H5)。然后通過向#A5中加入抑制劑溶液對(duì)其進(jìn)行1∶10的稀釋，將所得溶液充分混合，然后從#A5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#B5。將#B5中的溶液充分混合然后從#B5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#C5。將#C5中的溶液充分混合然后從#C5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#D5。將#D5中的溶液充分混合然后從#D5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#E5。將#E5中的溶液充分混合然后從#E5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#F5。將#F5中的溶液充分混合然后從#F5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#G5。將#G5中的溶液充分混合然后從#G5轉(zhuǎn)移10μL該溶液至#H5。然后對(duì)于H排，將30μl等分試液從#H5轉(zhuǎn)移至#H3，將所得內(nèi)容物充分混合。依次在G、F、E、D、C、B和A排重復(fù)進(jìn)行類似的操作。然后將平板在平板振搖器上振搖5分鐘，接著將平板在室溫下再孵育5分鐘。平板孵育后，在除孔#A1外的每個(gè)孔中加入30μL底物。然后將平板在平板振搖器上振搖5分鐘，接著將平板在室溫下孵育25分鐘。然后在410nm波長(zhǎng)立即讀取吸光度。用上述測(cè)定法，測(cè)得Glu-boroAla的IC50在pH8時(shí)為72nM，Glu-boroPro的IC50為2.4μM，Glu-boroEtg的IC50為49nM。實(shí)施例2L-Ala-[5-(HOCH2)-2-boroPro](I)的合成方案1中圖示了L-Ala-[5-(HOCH2)-2-boroPro的合成試劑和條件i)Boc2O，NaH，THF，室溫，94％；ii)LiBH4，THF，-10℃，87％；iii)DHP，TsOH，CH2Cl2，96％；iv)LiTMP，B(OMe)3，THF，-78℃，然后加入HCl；v)H2/Pt-C，EtOAc；vi)(+)-蒎烷二醇(Pinanediol)，Et2O，經(jīng)三步產(chǎn)率為60％；vii)4NHCl二氧六環(huán)溶液，60％；viii)N-Boc-L-boroAla-OH，HATU，DIPEA，DMF，0℃-室溫，76％；ix)BCl3，CH2Cl2，-78℃，50％。方案1從市售吡咯-2-甲醛1開始，經(jīng)由九步，合成L-Ala-[5-(HOCH2)-2-boroPro](I)，總收率為17％。首先，將吡咯-2-甲醛1用氫化鈉的四氫呋喃溶液去質(zhì)子化，然后與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到N-Boc-吡咯-2-甲醛2(見Tietze，等.SynthesisofN-protected2-hydroxymethylpyrrolesandtransformationintoacyclicoligomers.Synthesis(1996)，7851-857)。醛2與硼氫化鋰在-10℃發(fā)生還原反應(yīng)得到羥甲基化合物3。然后用四氫吡喃基基團(tuán)保護(hù)化合物3的羥甲基生成THP醚4。每步用硅膠快速色譜法純化，前三步的總產(chǎn)率為78％。將受保護(hù)的吡咯用LiTMP(由正丁基鋰和四甲基哌啶在-78℃在THF中產(chǎn)生)去質(zhì)子化(見Kelly，etal.Theefficientsynthesisandsimpleresolutionofaprolineboronateestersuitableforenzyme-inhibitionstudies.Tetrahedron(1993)，49(5)1009-16)，用硼酸三甲酯猝滅反應(yīng)，然后加入HCl水解硼酸二甲酯得到硼酸5。無(wú)需進(jìn)一步純化，化合物5用5％Pt/C的乙酸乙酯溶液氫化，得到吡咯烷-2-硼酸6。粗品6與1.05當(dāng)量(+)-蒎烷二醇的醚溶液在室溫下攪拌，然后用硅膠快速色譜法純化得到受保護(hù)的5-羥甲基boroPro蒎烷二醇酯7，三步收率為60％。用4NHCl的二氧六環(huán)溶液除去叔丁氧基羰基(Boc)得到中間體化合物8，產(chǎn)率為94％。將化合物8在HATU和DIPEA存在下與N-Boc-L-Ala-OH偶聯(lián)，然后用BCl3將Boc和蒎烷保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，得到目標(biāo)二肽硼酸酯I，最后兩步收率為38％。實(shí)施例3L-Ala-5-Me-boroPro(II)的合成方案2中圖示了L-Ala-5-Me-boroPro的合成試劑和條件iBoc2O，NEt3，DMAP，CH2Cl2，93％；iis-BuLi，TMEDA，(i-PrO)3B，THF，-78℃，然后加入NaOH；iii(+)-蒎烷二醇，Et2O，兩步收率為74％；iv4NHCl的二氧六環(huán)溶液，88％；vN-Boc-L-boroAla-OH，HATU，DIPEA，DMF，0℃-室溫，85％；viBCl3，CH2Cl2，-78℃，70％。方案2從市售的2-甲基吡咯烷如方案2所示合成L-Ala-5-Me-boroPro(II)。首先，將2-甲基吡咯烷與二碳酸二叔丁酯在三乙基胺和DMAP存在下反應(yīng)，得到N-Boc-吡咯烷1。用s-BuLi(2.2當(dāng)量)的THF-TMEDA溶液(見Gibson，等。APracticalSynthesisofL-Valyl-pyrrolidine-(2R)-boronicacidEfficientRecyclingoftheCostlyChiralAuxiliary(+)-Pinanediol。OrganicProcessResearch&Development(2002)，6(6)814-816.)在-78℃得到N-Boc-吡咯烷的C-鋰化物，然后用三異丙基硼酸酯猝滅反應(yīng)。用NaOH然后用HCl處理后，粗品硼酸用(+)-蒎烷二醇保護(hù)。用硅膠快速色譜法純化后，得到純硼酸酯化合物2，兩步的產(chǎn)率為51％。用4NHCl的二氧六環(huán)溶液除去叔丁氧基羰基(Boc)得到中間體5-甲基boroPro蒎烷二醇酯3。將化合物3與N-Boc-L-Ala-OH在HATU和DIPEA存在下偶聯(lián)，然后用BCl3除去Boc和蒎烷保護(hù)基團(tuán)得到目標(biāo)二肽硼酸酯II，最后兩步收率為60％。實(shí)施例4L-Ala-順式-boroHyp(III)和Ala-反式-boroHyp(IV)的合成方案3中圖示了L-Ala-順式-boroHyp和Ala-反式-boroHyp的合成。試劑和條件is-BuLi，TMEDA，(i-PrO)3B，THF，-78℃，然后加入NaOH；ii(+)-蒎烷二醇，Et2O，51％；iii4NHCl的二氧六環(huán)溶液，90-93％；ivN-Boc-L-boroAla-OH，HATU，DIPEA，DMF，0℃-室溫，80-85％；vBCl3，CH2Cl2，-78℃，50-55％；viDEAD，Ph3P，p-NO2-PhCO2H，THF，67％；viiLiOH，THF-H2O，93％。方案3從N-(叔丁氧基羰基)-(S)-(+)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)用方案3中示例的方法合成L-Ala-順式-boroHyp(III)和L-Ala-反式-boroHyp(IV)。首先，用s-BuLi(2.2當(dāng)量)的THF-TMEDA溶液(見Gibson，等，上面引用的)進(jìn)行N-Boc-3-羥基吡咯烷的C-鋰連接，然后用三異丙基硼酸酯猝滅反應(yīng)。用NaOH然后用HCl處理后，得到順式-2，4-二取代的加合物作為主要的非對(duì)映體。用(+)-蒎烷二醇保護(hù)硼酸，然后從乙酸乙酯結(jié)晶得到純硼酸酯化合物1a，兩步的產(chǎn)率為51％。通過Mitsunobu反應(yīng)(見Hodges，等.StereoelectronicEffectsonCollagenStabilityTheDichotomyof4-FluoroprolineDiastereomers.J.Am.Chem.Soc.(2003)，125(31)9262-3)將1a的C-4位原子進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化得到4(R)-boroHyp衍生物1b，產(chǎn)率為62％。用4NHCl的二氧六環(huán)溶液除去1a或1b中的叔丁氧基羰基(Boc)得到順式-boroHyp蒎烷二醇酯2a或反式-boroHyp蒎烷二醇酯2b。化合物2a或2b與N-Boc-L-Ala-OH在HATU和DIPEA存在下偶聯(lián)，然后用BCl3除去Boc和蒎烷保護(hù)基團(tuán)得到目標(biāo)二肽硼酸酯III或IV，最后兩步產(chǎn)率為40-45％。實(shí)施例5DPIV抑制作用測(cè)定將實(shí)施例2-4中制備的化合物用實(shí)施例1中描述的測(cè)定法進(jìn)行試驗(yàn)。L-Ala-[5-(HOCH2)-2-boroPro]在pH2的IC50為21.92nM，在pH8的IC50為12.88μM。L-Ala-5-Me-boroPro在pH2的IC50為11.04nM，在pH8的IC50為15.41μM。L-Ala-順式-boroHyp在pH2的IC50為2.95nM，在pH8的IC50為5.44μM。L-Ala-反式-boroHyp在pH2的IC50為31.13nM在pH8的IC50為64.29μM。根據(jù)上述數(shù)據(jù)，可確定對(duì)于羥基化的boroPro-型抑制劑，羥基優(yōu)選在硼酸部分(或其前體)的順式位。而且，根據(jù)這些結(jié)果，本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員可通過在硼酸修飾的脯氨酸環(huán)上，優(yōu)選在環(huán)的4-位和/或優(yōu)選在硼酸基團(tuán)(或其前體)的順式位加上羥基，從而修飾美國(guó)專利No.6,803,357；2004年5月25日提交的美國(guó)申請(qǐng)Nos.10/496,706和10/496,627；和2004年7月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/584,581中公開的化合物，其全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。也對(duì)L-Ala-[5-(HOCH2)-2-boroPro]進(jìn)行了試驗(yàn)以確定其對(duì)二肽基肽酶8和9(DP8和DP9)的抑制作用。該測(cè)定與實(shí)施例1中描述的方法相同，只不過用DP8或DP9代替DPIV。在試驗(yàn)的pH值，L-Ala-[5-(HOCH2)-2-boroPro]的IC50大于70μM。實(shí)施例6對(duì)二肽基肽酶異型(Isoforms)的選擇性用實(shí)施例1中描述的方法確定本發(fā)明幾個(gè)化合物的IC50值。在此實(shí)施例中，進(jìn)行的是對(duì)DPIV和DP9的測(cè)定。計(jì)算每個(gè)試驗(yàn)化合物的IC50值以便確定其對(duì)DPIV異型的選擇性。在測(cè)定過程中在同樣的pH下檢測(cè)IC50值。盡管除了Arg-boroEtGly所有化合物都表現(xiàn)出對(duì)DPIV的選擇性強(qiáng)于DP9(并推測(cè)強(qiáng)于類似的DP8)，5-羥甲基化的boroPro化合物對(duì)DPIV具有高度選擇性。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可以預(yù)期在硼酸修飾的脯氨酸上加上包含羥基、烷基或羥基烷基的部分將會(huì)產(chǎn)生對(duì)DPIV具較高選擇性的抑制劑。而且，此類基團(tuán)優(yōu)選在boroPro硼酸基團(tuán)(或其前體)的順式位。相應(yīng)地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物對(duì)DPIV的抑制作用強(qiáng)于其對(duì)DP8和/或DP9抑制作用的至少10倍，優(yōu)選至少100倍，即抑制DPIV的IC50至少低于抑制DP8和/或DP9的IC50的至少10倍(或100倍)。根據(jù)這些結(jié)果，本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員為了得到對(duì)DPIV具有較高選擇性的抑制劑，可通過在硼酸修飾的脯氨酸上加上包含羥基、烷氧基、烷基或羥基烷基的部分，優(yōu)選在硼酸基團(tuán)(或其前體)的順式位或在5-位加上包含烷氧基、烷基或羥基烷基的部分或在4-位加上羥基部分，從而修飾美國(guó)專利No.6,803,357；2004年5月25日提交的美國(guó)申請(qǐng)Nos.10/496,706和10/496,627；和2004年7月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/584,581中公開的化合物，其全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合到本文中IV.等同實(shí)施方案本領(lǐng)域中技術(shù)人員僅用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就會(huì)認(rèn)識(shí)到或可以確定本文描述的本發(fā)明特定能夠?qū)嵤┓桨傅脑S多等同實(shí)施方案。此類等同實(shí)施方案包括在下面的權(quán)利要求中。所有上述引用的參考文獻(xiàn)和出版物在此通過引用結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種具式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，式I其中R1選自H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被?、氰基、磺?；被?、酰氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2選自H、低級(jí)烷基和芳烷基；R3和R4獨(dú)立選自H、鹵素和烷基，或R3和R4與連接它們的原子一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5選自H、鹵素、低級(jí)烷基、芳烷基；R6為與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)生成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7選自H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基和1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；L不存在或L選自烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X選自-N(R7)-、-O-和-S-；Y不存在或Y選自-C(＝O)-、-C(＝S)-和-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；和n為2-6的整數(shù)。2.一種具式II結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式II其中R1選自H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、?；被⑶杌?、磺?；被ⅤＱ趸?、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2選自H、低級(jí)烷基和芳烷基；R3和R4獨(dú)立選自H、鹵素和烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5選自H、鹵素、低級(jí)烷基和芳烷基；R6為與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)生成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7選自H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基和1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R14選自H、烷基、烷氧基、烯基、炔基和芳烷基；A不存在或A為-NHC(＝NH)-，或R14和A與連接它們的氮一起形成雜環(huán)；L不存在或L選自烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X選自-N(R7)-、-O-和-S-；Y不存在或Y選自-C(＝O)-、-C(＝S)-和-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；和n為1-6的整數(shù)。3.一種具式III結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式III其中R1選自H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氰基、磺酰基氨基、酰氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R2選自H、低級(jí)烷基和芳烷基；R3和R4獨(dú)立選自H、鹵素和烷基，或R3和R4與連接它們的碳一起形成3-至6-元雜環(huán)；R5選自H、鹵素、低級(jí)烷基和芳烷基；R6為與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)生成共價(jià)加合物的官能團(tuán)；R7選自H、芳基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基和1-8個(gè)氨基酸殘基的多肽鏈；R15為在生理pH下具有正電荷或負(fù)電荷的官能團(tuán)；L不存在或L選自烷基、烯基、炔基、-(CH2)mO(CH2)m-、-(CH2)mNR2(CH2)m-和-(CH2)mS(CH2)m-；X不存在或X選自-N(R7)-、-O-和-S-；Y不存在或Y選自-C(＝O)-、-C(＝S)-和-SO2-；m每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-10的整數(shù)；和n為1-6的整數(shù)。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R15選自胺、羧酸、咪唑和胍官能團(tuán)。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自氰基、硼酸、-SO2Z1、-P(＝O)Z1、-P(＝R8)R9R10、-C(＝NH)NH2、-CH＝NR11和-C(＝O)-R11其中R8為O或S；R9選自N3、SH2、NH2、NO2和OLR12，和R10選自低級(jí)烷基、氨基、OLR12或其藥學(xué)可接受鹽，或R9和R10與連接它們的磷一起形成5-至8-元雜環(huán)；R11選自H、烷基、烯基、炔基、-(CH2)p-R12、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-O-烷基、-(CH2)q-O-烯基、-(CH2)q-O-炔基、-(CH2)q-O-(CH2)p-R12、-(CH2)q-SH、-(CH2)q-S-烷基、-(CH2)q-S-烯基、-(CH2)q-S-炔基、-(CH2)q-S-(CH2)p-R12、-C(O)NH2、-C(O)OR13和C(Z1)(Z2)(Z3)；R12選自H、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；R13選自H、烷基、烯基和LR12；Z1為鹵素；Z2和Z3獨(dú)立選自H或鹵素；p每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為0-8的整數(shù)；和q每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為1-8的整數(shù)。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為式-B(YI)(Y2)基團(tuán)，其中Y1和Y2獨(dú)立為OH或可水解為OH的基團(tuán)或與連接它們的硼原子一起形成可水解為硼酸的5-至8-元環(huán)。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3和R4與連接它們的原子一起形成5-元環(huán)，其被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基的基團(tuán)取代。8.一種具式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽式IV其中A選自包含N和Cα碳的4-8元雜環(huán)；Z為C或N；W選自CN、-CH＝NR5、與靶向蛋白酶活性位點(diǎn)殘基反應(yīng)的官能團(tuán)、R1選自C-端連接的氨基酸殘基或氨基酸類似物、C-端連接的肽或肽類似物、氨基-保護(hù)基團(tuán)、R2表示一個(gè)或多個(gè)環(huán)A的取代基，每個(gè)獨(dú)立選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7，其中至少一個(gè)R2選自-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)羥基烷基和低級(jí)烷氧基烷基；當(dāng)Z為N時(shí)，R3為氫；當(dāng)Z為C時(shí)，R3選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、羰基、硫代羰基、氨基、?；被?、酰氨基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級(jí)烷基、-(CH2)m-O-低級(jí)烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級(jí)烷基、-(CH2)m-S-低級(jí)烯基和-(CH2)n-S(CH2)m-R7；R5選自氫、烷基、烯基、炔基、-C(X1)(X2)X3、-(CH2)m-R7、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-O-烷基、-(CH2)n-O-烯基、-(CH2)n-O-炔基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)n-SH、-(CH2)n-S-烷基、-(CH2)n-S-烯基、-(CH2)n-S-炔基、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7、-C(O)C(O)NH2和-C(O)C(O)OR7′；R6選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-烷基、-(CH2)m-O-烯基、-(CH2)m-O-炔基、-(CH2)m-O-(CH2)mR7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-烷基、-(CH2)m-S-烯基、-(CH2)m-S-炔基或-(CH2)m-S-(CH2)m-R7、每個(gè)R7獨(dú)立選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；每個(gè)R7′獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；R8和R9獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R7、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基和-C(＝O)-(CH2)m-R7；或R8和R9與連接它們的N原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；R50為O或S；R51選自N3、SH、NH2、NO2和OR7′；R52選自氫、低級(jí)烷基、胺、OR7′，或其藥學(xué)可接受鹽，或R51和R52與連接它們的P原子一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)；X1為鹵素；X2和X3各自選自氫和鹵素；Y1和Y2獨(dú)立選自O(shè)H和可水解為OH的基團(tuán)，包括其中Y1和Y2通過環(huán)結(jié)構(gòu)上具有5-8個(gè)原子的環(huán)相連的環(huán)狀衍生物；m為0或1-8范圍內(nèi)的整數(shù)；且n為1-8范圍內(nèi)的整數(shù)。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為蛋白酶抑制劑。10.權(quán)利要求9的抑制劑，其中所述蛋白酶抑制劑抑制具有50nm或更低Ki的二肽基肽酶IV(DPIV)。11.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，口服時(shí)有效。12.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)可接受載體和權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽或其前藥。13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)抑制脯氨酸后裂解酶的藥物中的用途。14.權(quán)利要求13的用途，其中所述化合物增加肽類激素的血漿濃度，所述肽類激素選自胰高血糖素樣肽、NPY、PPY、促胰液素、GLP-1、GLP-2和GIP。15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝藥物中的用途。16.權(quán)利要求15的用途，用于調(diào)節(jié)患II型糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖癥、低血糖癥、高胰島素血癥、肥胖癥、高脂血癥或高脂蛋白血癥的患者的葡萄糖代謝。17.一種抑制脯氨酸后裂解酶蛋白水解活性的方法，所述方法包括將酶與權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物接觸。18.一種封裝的藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物的制劑和描述所述抑制脯氨酸后裂解酶制劑的用途的說明書。19.一種封裝的藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物的制劑和描述所述調(diào)節(jié)葡萄糖代謝制劑的用途的說明書。20.權(quán)利要求19的封裝的藥物，其中所述化合物與胰島素和/或促胰島素藥物配制在一起或封裝在一起。21.權(quán)利要求19的封裝的藥物，其中所述化合物與M1受體拮抗劑、催乳素抑制劑、作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物、二甲雙胍和/或葡萄糖苷酶抑制劑配制在一起或封裝在一起。全文摘要本發(fā)明涉及脯氨酸后裂解酶(PPCE)抑制劑，如二肽基肽酶IV抑制劑，及其藥用組合物和使用該抑制劑的方法。本發(fā)明化合物優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)藥物的特別之處在于對(duì)含羧酸部分的抑制劑的P1和/或P2位置中具體側(cè)鏈類型的選擇。本發(fā)明化合物可具有較好的治療指數(shù)，部分歸因于其較小的毒性和/或?qū)Π邢虻鞍酌柑禺愋蕴岣?。文檔編號(hào)A61P3/00GK1942182SQ200580011588公開日2007年4月4日申請(qǐng)日期2005年2月23日優(yōu)先權(quán)日2004年2月23日發(fā)明者W·W·巴喬夫欽,H·-S·賴,W·吳申請(qǐng)人:塔夫茨大學(xué)信托人