專利名稱：銀杏內酯b軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體地說涉及一種以從銀杏科植物銀杏葉中提取的銀杏內酯B軟膠囊及其制備方法。
背景技術：
銀杏內酯(ginkgolide)是銀杏葉的主要活性成分之一。1932年furukawa首次從銀杏葉中分離得到萜內酯化合物。1967年Maruyama等從銀杏的根皮中分離得到了銀杏內酯A、B、C和M并確定了它們的化學結構。1987年weinges從銀杏葉中分離出銀杏內酯J。銀杏內酯分子具有獨特的十二碳骨架結構，嵌有一個叔丁基和六個五元環(huán)，包括一個螺[4，4]壬烷，一個四氫呋喃環(huán)和三個內酯環(huán)。銀杏內酯A、B、C、M和J分別用代號BN52020、BN52021、BN52022、BN52023和BN52024表示，其中BN52021在銀杏中的含量為0.2％。
本發(fā)明所說的銀杏內酯B的分子式為C20H24O10，分子量為424.14，結構式為 從20世紀80年代，研究發(fā)現銀杏內酯是血小板活化因子(PAF)的強拮抗劑，對于心腦血管疾病具有顯著的療效，引起國際上銀杏研究的高潮，其中的大部分研究是針對銀杏內酯進行的。1984年Braquet等證明銀杏內酯對血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)受體有強大的特異性抑制活性，對心腦血管具有獨特的藥理作用，目前被認為是最有臨床應用前景的天然PAF受體拮抗劑，其中以銀杏內酯B(BN52021)的活性最強。
銀杏內酯B是迄今發(fā)現的最強的血小板活化因子拮抗劑，另外還具有清除氧自由基、抑制脂質過氧化等作用，可用于治療癡呆，阿茲海默癥和記憶力提升，以及腦血栓、心肌梗塞等心血管疾病，還可用于轉移性癌證的治療。藥效優(yōu)于銀杏總內酯。另外，最新的研究表明PAF能直接或間接促進血管生成。
銀杏內酯B不溶于水，穩(wěn)定性差，現有制劑主要是注射劑，使用不便，口服制劑經過研究表現出體內吸收不好的特點，由于銀杏內酯B價格昂貴，生物利用度不高，吸收不好會造成了極大的浪費，為提高藥效，本發(fā)明提出了解決提高生物利用度的有效方案，解決了該產品吸收利用的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的，在于提供一種新的銀杏內酯B的軟膠囊制劑，本發(fā)明的軟膠囊制劑，由囊殼和內容物組成，內容物含有有效成分銀杏內酯B，以及適合制成軟膠囊的藥物載體。
本發(fā)明的軟膠囊制劑，每粒軟膠囊含有銀杏內酯B0.1-120mg，優(yōu)選的為3-50mg。
本發(fā)明的軟膠囊制劑，所述囊殼由膠料、增塑劑、溶劑組成，其中膠料選自阿拉伯膠、角叉菜膠、明膠優(yōu)選明膠；增塑劑選自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一種或幾種；溶劑選擇水；囊殼中，各組分重量比例為膠料∶增塑劑∶水為1∶0.01-3∶0.5-3，優(yōu)選的是1∶0.5-6∶0.1-3∶0-0.5。
本發(fā)明的軟膠囊制劑，所述適合制成軟膠囊的藥物載體是分散劑，混懸劑，附加劑，各組分的重量比例為銀杏內酯B∶分散劑∶助懸劑∶附加劑的配比是1∶0.5～6∶0.1～3∶0～0.5。優(yōu)選為1∶0.6～4.5∶0.2～1.2∶0～0.3。
本發(fā)明中所述的分散劑為聚乙二醇200、聚乙二醇400、或聚乙二醇600、異丙醇、吐溫80、甘油、司盤、丙二醇、水、礦物油及植物油中的一種或幾種的混合物，所說的植物油選自紫蘇油、棉子油、橄欖油、亞麻酸、大豆油、花生油、紅花油、玉米油。優(yōu)選的為聚乙二醇400，聚乙二醇600，吐溫80，丙二醇、大豆油、花生油、紅花油、玉米油。
本發(fā)明中所述的助懸劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、阿拉伯膠、白芨膠、蟲膠、卵磷脂、凡士林、硬脂醇、乙基羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓊脂、羥丙基甲基纖維素、黃原膠、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、羥丙基-β-環(huán)糊精、普朗尼克F-68中的一種或幾種。優(yōu)選的為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、甲殼素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基-β-環(huán)糊精、普朗尼克F-68。
本發(fā)明中所述的附加劑為防腐劑、抗氧劑中的一種或幾種。
本發(fā)明中所述的抗氧劑為乙二胺四乙酸、甘氨酸、葉酸、肌醇、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、琥珀酸、枸櫞酸、維生素E中的一種或幾種，優(yōu)選為維生素E、葉酸。
本發(fā)明中所述的防腐劑為山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、丙二醇、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羥苯乙酯、尼泊金丙酯、二乙酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選的配方組成列在本發(fā)明實施例中。
本發(fā)明的軟膠囊制劑，其制備方法如下(1)、內容物的制備取銀杏內酯B與分散劑、混懸劑混合，可加入或不加附加劑，加熱至60～120℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
(2)、囊殼的制備取膠料，水適量，混合均勻；另取增塑劑與水混合均勻，加熱至熔融后，加入配制好的膠料溶液，攪拌下加熱至熔融狀態(tài)，混合均勻并抽真空后，保溫備用。
(3)、軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
具體實施例方式下面以實例來說明本發(fā)明的銀杏內酯B軟膠囊的制備方法，但不以此作為對本發(fā)明的限制。
實施例1內容物的制備取銀杏內酯B1g，聚乙二醇4003.4g，丙二醇0.5g，聚乙二醇60001g混合，加熱至80℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
囊殼的制備取明膠2g，水適量，混合均勻；另取甘油0.6g與適量水混合均勻，加熱至55℃熔融后，加入配制好的明膠溶液，攪拌下加熱至55℃，混合均勻并抽真空后，于50℃下保溫備用。
軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
采用以上制備方法制得的軟膠囊，參考中國藥典2000版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，作影響因素考察實驗，考察結果如下

結果表明，本品外觀檢查無變化，崩解時間穩(wěn)定、含量穩(wěn)定。
實施例2內容物的制備取銀杏內酯B1g，聚乙二醇4003g，葡甲胺0.1g，甘油0.5g，聚乙二醇60000.5g混合，加熱至70℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
囊殼的制備取明膠2g，0.5ml水混合均勻；另取山梨醇1g與適量水混合均勻，加熱至46℃熔融后，加入配制好的明膠溶液，攪拌下加熱至50℃，混合均勻并抽真空后，于50℃下保溫備用。
軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
采用以上制備方法制得的軟膠囊，參考中國藥典2000版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，作影響因素考察實驗，考察結果如下

結果表明，本品外觀檢查無變化，崩解時間穩(wěn)定、含量穩(wěn)定。
實施例3內容物的制備取銀杏內酯B1g，花生油1.8g，玉米油1.8g，卵磷脂1.2g，甲基纖維素0.5g，維生素E 0.1g混合，加熱至85℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
囊殼的制備取明膠2g，0.5ml水混合均勻；另取山梨醇1g與適量水混合均勻，加熱至46℃熔融后，加入配制好的明膠溶液，攪拌下加熱至50℃，混合均勻并抽真空后，于50℃下保溫備用。
軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
采用以上制備方法制得的軟膠囊，參考中國藥典2000版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，作影響因素考察實驗，考察結果如下

結果表明，本品外觀檢查無變化，崩解時間穩(wěn)定、含量穩(wěn)定。
實施例4內容物的制備取銀杏內酯B1g，聚乙二醇4001.5g，聚乙二醇6001.5g，硬脂酸甘油酯0.5g，阿拉伯膠0.8g混合，加熱至72℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
囊殼的制備取明膠2g與適量水混合均勻；另取山梨醇1.2g與適量水混合均勻，加熱至50℃熔融后，加入配制好的明膠溶液，攪拌下加熱至50℃，混合均勻并抽真空后，于50℃下保溫備用。
軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
采用以上制備方法制得的軟膠囊，參考中國藥典2000版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，作影響因素考察實驗，考察結果如下

結果表明，本品外觀檢查無變化，崩解時間穩(wěn)定、含量穩(wěn)定。
實施例5內容物的制備取銀杏內酯B1g，大豆油1.5g，吐溫800.8g，羥丙基甲基纖維素1g，黃原膠0.5g，葉酸0.5g混合加熱至70℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
囊殼的制備取明膠2g，0.5ml水混合均勻；另取山梨醇1.5g與適量水混合均勻，加熱至45℃熔融后，加入配制好的明膠溶液，攪拌下加熱至50℃，混合均勻并抽真空后，于48℃下保溫備用。
軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
采用以上制備方法制得的軟膠囊，參考中國藥典2000版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，作影響因素考察實驗，考察結果如下

結果表明，本品外觀檢查無變化，崩解時間穩(wěn)定、含量穩(wěn)定。
實施例6內容物的制備取銀杏內酯B1g，吐溫802g，甘油0.5g，聚乙二醇60000.5g，聚乙二醇40000.5g混合，加熱至85℃，攪拌混合至均勻，保溫備用。
囊殼的制備取明膠2g，0.5ml水混合均勻；另取甘油1.2g與適量水混合均勻，加熱至50℃熔融后，加入配制好的明膠溶液，攪拌下加熱至52℃，混合均勻并抽真空后，于48℃下保溫備用。
軟膠囊的制備將上述制得的內容物及囊殼物料經軟膠囊機制得軟膠囊，經干燥后，即得。
采用以上制備方法制得的軟膠囊，參考中國藥典2000版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，作影響因素考察實驗，考察結果如下


結果表明，本品外觀檢查無變化，崩解時間穩(wěn)定、含量穩(wěn)定。
權利要求
1.一種銀杏內酯B軟膠囊制劑，其特征在于，所述軟膠囊由囊殼和內容物組成，內容物含有有效成分銀杏內酯B，以及適合制成軟膠囊的藥物載體。
2.根據權利要求1所述的軟膠囊制劑，其特征在于，每粒軟膠囊含有銀杏內酯B 0.1-120mg。
3.根據權利要求1所述的軟膠囊制劑，其特征在于，所述囊殼由膠料、增塑劑、溶劑組成，其中膠料選自阿拉伯膠、角叉菜膠、明膠優(yōu)選明膠；增塑劑選自甘油、木糖醇、山梨醇、山梨酸甲酯中的一種或幾種；溶劑選擇水；囊殼中，各組分重量比例為膠料∶增塑劑水為1∶0.01-3∶0.5-3。
4.根據權利要求1所述的軟膠囊制劑，其特征在于，所述適合制成軟膠囊的藥物載體是分散劑，混懸劑，附加劑，各組分的重量比例為銀杏內酯B∶分散劑∶助懸劑∶附加劑的配比是1∶0.5-6∶0.1-3∶0-0.5。
5.根據權利要求1所述的軟膠囊制劑，其特征在于，各組分的重量比例為銀杏內酯B∶分散劑∶助懸劑∶附加劑的配比是1∶0.6-4.5∶0.2-1.2∶0-0.3。
6.根據權利要求4所述的軟膠囊制劑，其特征在于，所述分散劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、或聚乙二醇600、異丙醇、吐溫80、甘油、司盤、丙二醇、水、礦物油及植物油中的一種或幾種的混合物，所述植物油選自紫蘇油、棉子油、橄欖油、亞麻酸、大豆油、花生油、紅花油、玉米油。
7.根據權利要求4所述的軟膠囊制劑，其特征在于，所述助懸劑選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸甘油酯、阿拉伯膠、白芨膠、蟲膠、卵磷脂、凡士林、硬脂醇、乙基羥乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓊脂、羥丙基甲基纖維素、黃原膠、單硬脂酸鋁、乙基纖維素、羥丙基-β-環(huán)糊精、普朗尼克F-68中的一種或幾種。
8.根據權利要求4所述的軟膠囊制劑，其特征在于，所述附加劑選自防腐劑、抗氧劑中的一種或幾種。所述抗氧劑選自乙二胺四乙酸、甘氨酸、葉酸、肌醇、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、琥珀酸、枸櫞酸、維生素E中的一種或幾種，所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、丙二醇、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、羥苯乙酯、尼泊金丙酯、二乙酸鈉中的一種或幾種。
9.根據權利要求4所述的軟膠囊制劑，其特征在于，其組分及配比為銀杏內酯B 1g，聚乙二醇400 3.4g，丙二醇0.5g，聚乙二醇6000 1g。
10.根據權利要求4所述的軟膠囊制劑，其特征在于，其組分及配比為銀杏內酯B 1g，聚乙二醇400 3g，葡甲胺0.1g，甘油0.5g，聚乙二醇6000 0.5g。
全文摘要
本發(fā)明涉及銀杏內酯B軟膠囊及其制備方法，該軟膠囊制劑，由囊殼和內容物組成，內容物含有有效成分銀杏內酯B，以及適合制成軟膠囊的藥物載體。
文檔編號A61P25/28GK1813714SQ20051013435
公開日2006年8月9日 申請日期2005年12月16日 優(yōu)先權日2005年12月16日
發(fā)明者梁燕, 謝林, 陳衛(wèi)東, 劉曉東 申請人:梁燕, 謝林, 陳衛(wèi)東