專利名稱：含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
乙酰谷酰胺為N2-乙酰-L-谷氨酰胺(C7H12N2O4)，為白色結(jié)晶性粉末，臨床常用作腦功能改善藥。該藥能夠通過血-腦脊液屏障，通過血-腦脊液屏障后分解為谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)揮作用。谷氨酸參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸興奮性毒理作用，可改善神經(jīng)細胞代謝，維持神經(jīng)應激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。該藥物臨床常用于肝昏迷、偏癱、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。
紅花為菊科植物紅花(Carthamus tinctorins L)的干燥花，它性溫，味辛。能活血通經(jīng)，散瘀止痛。用于月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)和經(jīng)閉跌打損傷。對冠心病、血管栓塞性疾病、傳染性肝炎有一定療效，單用或與其他活血化瘀配伍。紅花具有顯著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，擴張血管、改善微循環(huán)，抗缺血乏氧腦病等作用。
由于化學藥物和中藥的復方藥品不良反應報道較多，中國食品藥品監(jiān)督管理局于2005年2月2日發(fā)布了“關(guān)于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關(guān)事宜的通知”，由此看來，療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定的化學藥物和中藥的復方藥品的研發(fā)和生產(chǎn)仍然具有一定的難度。紅花由于提取工藝的缺點和中藥材本身的特點，質(zhì)量難以嚴格控制。不同產(chǎn)地、不同采摘季節(jié)的原藥材質(zhì)量差異較大，造成制劑，尤其是注射液的有效成分含量、澄明度、色澤都不夠穩(wěn)定。原藥提取物中含有不可預測的雜質(zhì)，容易引起不良反應，而且存在重金屬和農(nóng)藥殘留的問題。紅花提取物有效成分含量不穩(wěn)定和存在雜質(zhì)的缺點，導致其復方制劑存在用藥安全性的隱患。
而明確有效成分的制劑，便于控制質(zhì)量、控制用藥，而且用藥方便。因此，有必要研制一種有效成分確定且含量準確的制劑，該制劑中含有確定含量的乙酰谷酰胺和紅花中確定的某一種或某幾種紅花有效成分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供包含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物的制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供包含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物的用途。
本發(fā)明所述的藥物組合物包含乙酰谷酰胺以及一種或一種以上的紅花有效成分，乙酰谷酰胺與紅花有效成分的配比為1∶0.1-500，優(yōu)選為1∶0.1-100。
本發(fā)明所述的紅花有效成分選自于如下一組從紅花中提取分離得到的物質(zhì)中一種或多種的組合山柰酚、槲皮素、6-羥基山柰酚、山柰酚-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-7-葡萄糖苷、山柰酚-3-蕓香糖苷、槲皮素-3-蕓香糖苷、槲皮素-3，7-二葡萄糖苷、6-羥基-山柰酚-7-葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3，6-二葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-蕓香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷、黃芪苷、槲皮黃苷、蘆丁、高黃芩素、芹菜素、紅花色素A、羥基紅花色素A、紅花色素B、紅花色素C、紅花醌苷、新紅花苷、替可同敏(Tinctormine)、卡同敏(Cartormin)、N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-)乙基]對香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]對香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、羅漢脂素單糖苷、2-羥基牛蒡子苷、羅漢脂素-4’-芹糖(1-2)葡萄糖苷、油酸、亞油酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二棕櫚酸、甘油酯、二十九烷、鉻、錳、鋅、鉬。
優(yōu)選的，紅花有效成分選自于如下一組從紅花中提取分離得到的物質(zhì)中一種或多種的組合山柰酚、槲皮素、6-羥基山柰酚、山柰酚-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-7-葡萄糖苷、山柰酚-3-蕓香糖苷、槲皮素-3-蕓香糖苷、槲皮素-3，7-二葡萄糖苷、6-羥基-山柰酚-7-葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3，6-二葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-蕓香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷、黃芪苷、槲皮黃苷、蘆丁、高黃芩素、芹菜素、紅花色素A、羥基紅花色素A、紅花色素B、紅花色素C、紅花醌苷、新紅花苷、替可同敏(Tinctormine)、卡同敏(Cartormin)。
而現(xiàn)有技術(shù)已能對紅花中的某些有效成分進行有效的提取和純化，得到的產(chǎn)品純度能達到90％以上。通過現(xiàn)代化學分離手段，研究人員可以從紅花中得到這些高純度的有效成分。本發(fā)明采用從紅花提純的某些高純度的有效成分為原料進行復配組合，從而保證了組合物中基本不含對人體有害的成分和雜質(zhì)。
本發(fā)明的另一個目的是提供包含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物的制劑方法。本發(fā)明藥物制劑的劑型可以是片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑。
上述的藥物制劑中，還可以含有藥學上可接受的附加劑和藥用輔料。
紅花有效成分在所述的藥物制劑中每單位的含量為0.1mg至1000mg。
本發(fā)明的各種劑型中可以根據(jù)需要，加入藥學上可接受的附加劑，例如抗氧劑、增溶劑，等滲調(diào)節(jié)劑、賦形劑等。
發(fā)明的許多有效成分容易被氧化，可以加入抗氧劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
如果注射劑中含有脂溶性有效成分，為了增加其溶解度，可以加入磷脂、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克等增溶劑。
用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，常用于靜脈注射劑和大輸液，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。粉針中可以加入賦形劑，例如，甘露醇、甘油、葡萄糖等。
在片劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑可以是淀粉、微晶纖維素、預膠化淀粉等。潤濕劑可以是水和/或乙醇。粘合劑可以是聚維酮、淀粉漿、纖維素等。崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、淀粉或CMC-Na等。
潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂鈣、硬脂酸鎂等。在顆粒劑中可以根據(jù)需要加入填充劑、潤濕劑、粘合劑等。溶液型液體劑中可以加入防腐劑、矯味劑。糖漿劑中還應加入濃蔗糖水溶液。
混懸劑中可以根據(jù)需要加入助懸劑、潤濕劑、絮凝劑等。助懸劑可以是阿拉伯膠、海藻酸鈉、瓊脂、聚維酮、纖維素類、卡波普、丙烯酸鈉。
滴丸劑和分散片中可以根據(jù)需要加入聚乙二醇PEG-200、聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇PEG-6000。
口服乳劑中可以加入乳化劑、防腐劑、矯味劑等。
本發(fā)明藥物制劑的劑型可以是片劑、注射劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑，尤其從根本上解決了注射劑長期存在的用藥安全性問題。本發(fā)明的藥物組合物能充分發(fā)揮各組分的協(xié)同作用，有效成分含量明確，基本不含對人體無用或有害的成分，特別能適合制備對藥物純度要求嚴格的各種注射用劑型，發(fā)揮注射劑較其他劑型見效快的優(yōu)點。
本發(fā)明的藥物組合物中即包含乙酰谷酰胺和紅花有效成分，經(jīng)過藥理實驗證明，本發(fā)明可以用于制備治療心腦血管疾病的藥物。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例，進一步來說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不只局限于這些實施例，任何在本發(fā)明基本精神上的改進或替代，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求書所要求保護的范圍。本發(fā)明含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物以下簡稱“藥物組合物”。
實施例1——藥物組合物的注射劑的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g山柰酚-3-蕓香糖苷 50g甘油250ml注射用水適量制成1000ml[制法]處方量的山柰酚-3-蕓香糖苷加入5倍量的注射用水溶解，紙漿過濾，濾液調(diào)節(jié)pH值，靜置4小時，濾液紙漿濾過后，再用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液中加入處方量的甘油和乙酰谷酰胺，充分攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值，定容，最后用截留分子量100000的超濾器超濾，濾液檢驗合格后灌裝于5ml的安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例2——藥物組合物的注射劑的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g新紅花苷50g紅花醌苷50g甘油250ml注射用水適量制成1000ml[制法]處方量的新紅花苷和紅花醌苷加入3倍量的注射用水溶解，紙漿過濾，濾液調(diào)節(jié)pH值，靜置4小時，濾液紙漿濾過后，再用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液中加入處方量的甘油和乙酰谷酰胺，充分攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值，定容，最后用截留分子量100000的超濾器超濾，濾液檢驗合格后灌裝于5ml的安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得。
實施例3——藥物組合物凍干粉針的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g6-羥基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷 50g右旋糖酐-40 50g注射用水 適量制成 200瓶[制法]在濃配罐中加適量80℃～90℃注射用水，向濃配罐中加入6-羥基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷，充分攪拌，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分攪拌使完全溶解，加入右旋糖酐-40賦型劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5～5.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑，即得。
實施例4——藥物組合物凍干粉針的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g替可同敏(Tinctormine)50g卡同敏(Cartormin)50g右旋糖酐-40 50g注射用水 適量制成 200瓶[制法]在濃配罐中加適量80℃～90℃注射用水，向濃配罐中加入替可同敏(Tinctormine)和卡同敏(Cartormin)，充分攪拌，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分攪拌使完全溶解，加入右旋糖酐-40賦型劑，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5～5.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑，即得。
實施例5——藥物組合物片劑的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g槲皮素-3-蕓香糖苷 50g淀粉 250g6％HPMC漿 適量制成 1000片[制法]將處方量的槲皮素-3-蕓香糖苷、乙酰谷酰胺和淀粉混勻，加入6％HPMC漿，過20目篩制粒，干燥，過20目篩整粒，加0.5克硬脂酸鎂壓制成片，即得。
實施例6——藥物組合物片劑的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g紅花色素B 50g紅花色素C 50g淀粉 250g6％HPMC漿 適量制成 1000片[制法]將處方量的紅花色素B、紅花色素C、乙酰谷酰胺和淀粉混勻，加入6％HPMC漿，過20目篩制粒，干燥，過20目篩整粒，加0.5克硬脂酸鎂壓制成片，即得。
實施例7——含有藥物組合物滴丸劑的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g6-羥基山柰酚-3-蕓香糖-6-葡萄糖苷 50g刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷 50g聚乙二醇PEG600 100g聚乙二醇PEG400 50g制成 10000粒[制法]處方量的聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70～80℃條件下中加熱熔融，加入處方量的6-羥基山柰酚-3-蕓香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷和乙酰谷酰胺，充分攪拌均勻，保持熔融狀態(tài)，由內(nèi)徑9mm、外徑9.8mm的滴管，以每分鐘80滴的速度滴入液狀石蠟冷凝液中，冷凝成丸，揮去表面液狀石蠟，即得。
實施例8——含有藥物組合物滴丸劑的制備[處方]乙酰谷酰胺 100g紅花色素B 5g紅花色素C 5g羥基紅花色素A 50g聚乙二醇PEG600 100g聚乙二醇PEG400 50g制成 10000粒[制法]處方量的聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70～80℃條件下中加熱熔融，加入處方量的紅花色素C、紅花色素B、羥基紅花色素A和乙酰谷酰胺，充分攪拌均勻，保持熔融狀態(tài)，由內(nèi)徑9mm、外徑9.8mm的滴管，以每分鐘80滴的速度滴入液狀石蠟冷凝液中，冷凝成丸，揮去表面液狀石蠟，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包含乙酰谷酰胺和一種或一種以上的紅花有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，乙酰谷酰胺和紅花有效成分的配比為1∶0.1-500。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，乙酰谷酰胺和紅花有效成分的配比為1∶0.1-100。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的紅花有效成分選自于紅花中提取分離得到的山柰酚、槲皮素、6-羥基山柰酚、山柰酚-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-7-葡萄糖苷、山柰酚-3-蕓香糖苷、槲皮素-3-蕓香糖苷、槲皮素-3，7-二葡萄糖苷、6-羥基-山柰酚-7-葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3，6-二葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷、6-羥基山柰酚-3-蕓香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷、黃芪苷、槲皮黃苷、蘆丁、高黃芩素、芹菜素、紅花色素A、羥基紅花色素A、紅花色素B、紅花色素C、紅花醌苷、新紅花苷、替可同敏(Tinctormine)、卡同敏(Cartormin)、N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-)乙基]對香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]對香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、羅漢脂素單糖苷、2-羥基牛蒡子苷、羅漢脂素-4’-芹糖(1-2)葡萄糖苷、油酸、亞油酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二棕櫚酸、甘油酯、二十九烷、鉻、錳、鋅、鉬中一種或多種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于可以用于制備治療心腦血管疾病的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其特征在于可以制成片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑的藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于其藥物制劑中每單位的紅花有效成分含量為0.1mg至1000mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于藥物制劑中還含有藥學上可以接受的藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種含乙酰谷酰胺和紅花有效成分的藥物組合物及其制劑。該藥物組合物可以用于制備治療心腦血管疾病的藥物，并可以制成片劑、膠囊劑、滴丸劑、注射劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑或口服乳劑等藥物制劑形式。
文檔編號A61K31/7042GK1965878SQ20051012362
公開日2007年5月23日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者魏海關(guān) 申請人:北京天新園醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司