專利名稱：一種抗腫瘤藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種主要用于抗腫瘤的由苦參和絞股藍(lán)或其提取物制成的藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)腫瘤，尤其是惡性腫瘤(癌癥)，是一類嚴(yán)重威脅人類生命和健康的疾病，是病患者死亡率極高的惡性疾病。根據(jù)統(tǒng)計(jì)資料報(bào)道，我國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)的癌癥病人約100萬(wàn)左右，在全球癌癥每年奪去大約600萬(wàn)人的生命，并把1000萬(wàn)人置于死亡的邊緣。隨著人類生存環(huán)境的日益惡化，癌癥的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)21世紀(jì)癌癥將成為人類的“第一殺手”。腫瘤的常規(guī)治療方法包括化學(xué)療法(化療)、手術(shù)切除以及物理療法如放射療法(放療)等。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)癌癥的治療，主要是手術(shù)治療配合放療、化療。手術(shù)雖能去除原發(fā)病灶，但不能從根本上杜絕癌細(xì)胞的再生與繁殖，而這正是日后癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源；放療、化療雖能殺滅癌細(xì)胞，但同時(shí)也使大量的正常組織細(xì)胞受到損害，誘發(fā)胃腸反應(yīng)、骨髓抑制和肝臟、腎臟、心臟功能損害，使病人的身體更加虛弱，難以接受進(jìn)一步治療。中醫(yī)中藥治療癌癥有悠久的歷史，其最重要的優(yōu)勢(shì)在于中藥不良副作用通常較少或較輕微。不僅如此，還有許多抗腫瘤中藥可以與化學(xué)合成藥聯(lián)用并顯著減輕化學(xué)合成藥的不良副作用。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的基礎(chǔ)與臨床研究，中醫(yī)學(xué)在腫瘤治療方面已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。已證實(shí)中醫(yī)藥治療癌癥具有抗癌抑瘤，提高機(jī)體免疫功能，降低放化療毒副反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡，提高帶癌生存率及生存質(zhì)量的突出作用，特別是對(duì)癌癥手術(shù)后的康復(fù)，以及對(duì)放化療的增效減毒方面有良好的作用，深受患者的歡迎。
苦參為豆科槐屬植物苦參(sophora flarescen Ait.)的干燥根，具有清熱燥濕等作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)苦參具有多種藥理功效，可用于腫瘤，肝炎等疑難雜癥的治療?？鄥⒖倝A是從豆科槐屬植物苦參(sophoraflarescen Aiton)中提取的總生物堿，其中含有苦參堿，氧化苦參堿，氧化槐果堿等多種生物堿，能殺傷腫瘤細(xì)胞，且毒副作用小，并能提高免疫力，是理想的抗癌藥物，適用于消化道及生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。
絞股藍(lán)為葫蘆科植物絞股藍(lán)Gynostemma pentaphylium(Thunb.)Mak.的干燥全草，又名七葉膽等。味苦、微甘，性寒；具有清熱解毒，益氣養(yǎng)陰，延緩衰老的功效。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)具有抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用的有效化學(xué)成份主要為絞股藍(lán)總苷。絞股藍(lán)總苷能促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖和提高T淋巴細(xì)胞陽(yáng)性率及白細(xì)胞介素-2生成，增強(qiáng)免疫機(jī)能；干擾細(xì)胞周期，抑制腫瘤生長(zhǎng)；抑制有關(guān)代謝酶的活性，抗誘變。
但是，目前利用苦參和絞股藍(lán)的相互作用，配伍組方，用于抗腫瘤方面的藥物，尚未見(jiàn)報(bào)道。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人做了大量的藥理和藥效研究，證明苦參和絞股藍(lán)在抗腫瘤方面都有很好的療效，副作用小，而且也都沒(méi)有單一的注射液上市，為了滿足臨床需要，更好的治療癌癥疾病，提高人民健康水平，本發(fā)明提供了一種新的用于抗癌的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明藥物組合物由下列原料藥制成苦參和絞股藍(lán)，其重量份數(shù)為苦參40～640份、絞股藍(lán)5～80份；優(yōu)選為苦參80～320份、絞股藍(lán)10～40份；最優(yōu)為苦參160份、絞股藍(lán)20份。
上述藥物組合物中的原料藥可以用適宜的溶劑和方法單提或混提制備得到提取物，總提取物再與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑。組合物的提取物中主要的有效成分為苦參總堿和絞股藍(lán)總苷，總提取物中主要有效成分總的含量最好不低于30％。
苦參可以用適宜的溶劑經(jīng)過(guò)提取加工得到苦參總堿，其中的溶劑優(yōu)選酸水或乙醇，苦參總堿的提取方法可以為浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法、連續(xù)提取法、樹脂法中的一種或幾種，也可參照文獻(xiàn)方法制備。
本發(fā)明提供了以苦參總堿為主要有效成分的苦參的優(yōu)選制備工藝，具體如下取苦參藥材，粉碎成粗粉，用0.2％鹽酸滲漉至無(wú)生物堿反應(yīng)為止，收集滲漉液，并通過(guò)已處理好的強(qiáng)酸型陽(yáng)離子樹脂，交換完畢后，將樹脂用水洗至中性，干燥。用濃氨水堿化樹脂，裝入索氏提取器用氯仿連續(xù)回流提取至提取液無(wú)生物堿反應(yīng)。氯仿提取液用無(wú)水硫酸鈉脫水，減壓回收氯仿，得稠膏狀物。
通過(guò)本工藝制備的苦參總堿得率為2～5％，含苦參堿(C15H24N2O)和氧化苦參堿(C15H24N2O2)的總量不低于70％。
苦參總堿還可由如下工藝制備，但不僅限于下述方法工藝一取苦參藥材，粉碎成粗粉，用95％乙醇浸泡5次，過(guò)濾浸出液，薄膜蒸發(fā)濃縮至相對(duì)密度為1.04～1.09，減壓蒸餾除盡乙醇，加2倍體積的2％鹽酸，充分?jǐn)嚢?，放置過(guò)夜，濾過(guò)，棄去沉淀物。濾液用乙醚洗滌，棄去乙醚液，濾液用氫氧化鈉堿化至pH9～10，加氯化鈉飽和，用氯仿萃取至無(wú)生物堿反應(yīng)，減壓蒸餾得棕色稠膏狀物質(zhì)。通過(guò)本工藝制備的苦參總堿得率不低于0.8％，含苦參堿(C15H24N2O)和氧化苦參堿(C15H24N2O2)的總量不低于60％。
工藝二取苦參藥材，粉碎成粗粉，加2倍量濃氨水，濕潤(rùn)1小時(shí)，加氯仿浸泡4次，濾過(guò)，濾液減壓回收氯仿，加2倍體積的2％鹽酸，充分?jǐn)嚢?，放置過(guò)夜，濾過(guò)，棄去沉淀物。濾液用乙醚洗滌，棄去乙醚液，濾液用氫氧化鈉堿化至pH9～10，加氯化鈉飽和，用氯仿萃取至無(wú)生物堿反應(yīng)，減壓蒸餾得棕色稠膏狀物質(zhì)。通過(guò)本工藝制備的苦參總堿得率不低于1.5％，含苦參堿(C15H24N2O)和氧化苦參堿(C15H24N2O2)的總量不低于65％。
絞股藍(lán)可以用適宜的溶劑經(jīng)過(guò)提取加工得到絞股藍(lán)提取物，提取溶劑優(yōu)選水或乙醇，絞股藍(lán)的提取方法可以為浸漬法、滲漉法、煎煮法、回流提取法或連續(xù)提取法，還可以通過(guò)根據(jù)文獻(xiàn)方法制備。
本發(fā)明提供了一種以絞股藍(lán)總苷為主要有效成分的絞股藍(lán)的優(yōu)選制備工藝，具體如下取絞股藍(lán)藥材，加75％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，流液回收乙醇至無(wú)醇味，加水使成每1ml相當(dāng)于2g生藥量的溶液，攪勻，放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液通過(guò)已處理好的大孔樹脂柱，先用2倍柱體積的水沖柱，棄去水液，再用3倍柱體積的60％乙醇進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.08～1.10的濃縮液，噴霧干燥，即得。
通過(guò)本工藝制備的絞股藍(lán)提取物得率為2％～4％，絞股藍(lán)總苷的含量不低于50％。
絞股藍(lán)總苷還可由如下工藝制備，但不僅限于下述方法方法一取絞股藍(lán)藥材，加80％乙醇回流提取三次，每次2小時(shí)，加醇量為每次10倍量，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水適量，攪勻，放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.09～1.10的濃縮液，噴霧干燥，即得。
通過(guò)本工藝制得的絞股藍(lán)提取物得率為5～7％，絞股藍(lán)總苷的含量不低于40％。
方法二取絞股藍(lán)藥材，加80％乙醇回流提取二次，每次3小時(shí)，第一次加醇10倍量，第二次8倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，放置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇至稠膏狀，噴霧干燥即得。通過(guò)本工藝制得的絞股藍(lán)提取物得率為6～10％，絞股藍(lán)總苷的含量不低于30％。
本發(fā)明藥物組合物除可用上述藥材投料制得外，還可以由苦參總堿、絞股藍(lán)總苷直接投料制成，按照提取物相對(duì)于藥材的得率計(jì)算，其重量份數(shù)比為苦參總堿125～2000份，絞股藍(lán)總苷15～250份；優(yōu)選為苦參總堿250～1000份，絞股藍(lán)總苷30～120份；最優(yōu)為苦參總堿500份，絞股藍(lán)總苷60份。其中，苦參總堿中含苦參堿(C15H24N2O)和氧化苦參堿(C15H24N2O2)的總量最好不低于50％，絞股藍(lán)總苷的含量最好不低于30％。
苦參總堿除可用上述方法自制外，還可從市場(chǎng)購(gòu)買或者購(gòu)買后再精制。目前有多個(gè)廠家生產(chǎn)苦參總堿，如牡丹江蓮花湖制藥責(zé)任有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字H23023277)、黑龍江恒久制藥廠(國(guó)藥準(zhǔn)字H23023278)、寧夏紫荊花藥業(yè)有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字H64020285)、寧夏博爾泰力藥業(yè)股份有限公司(國(guó)藥準(zhǔn)字H64020287)，其標(biāo)準(zhǔn)均符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS-10001-(HD-1106)-2002)。絞股藍(lán)總苷可以用前述方法自制，也可通過(guò)文獻(xiàn)方法制備。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為原料，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。
以上組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過(guò)100％。
本發(fā)明藥物組分的用量是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在上述重量份范圍內(nèi)都具有較好療效。
本發(fā)明提供了一種用于制備治療腫瘤等方面疾病的藥物。本發(fā)明藥物組合物具有抗腫瘤作用，苦參中的苦參總堿能殺傷腫瘤細(xì)胞，絞股藍(lán)中的絞股藍(lán)總苷能增強(qiáng)免疫機(jī)能；干擾細(xì)胞周期，抑制腫瘤生長(zhǎng)；抑制有關(guān)代謝酶的活性，抗誘變。主要用于治療肝癌、胃癌、食道癌、直腸癌、淋巴腫瘤及生殖系統(tǒng)惡性腫瘤等。
該組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無(wú)菌粉針、輸液等。本組合物的優(yōu)選的劑型是注射劑或口服制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明的藥物組合物在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)藥理學(xué)研究和藥效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，由苦參和絞股藍(lán)為原料制成的藥物，對(duì)S180肉瘤有一定的抑制作用；對(duì)HePA實(shí)體瘤亦有一定的抑制作用，但對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的脾臟器官重量沒(méi)有影響；此外還對(duì)EAC小鼠的生存時(shí)間有明顯的延長(zhǎng)作用；與化療藥(CTX)和放療(60Co照射)合用可增加抗腫瘤(S180肉瘤)作用并降低毒性，延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，苦參和絞股藍(lán)合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強(qiáng)。
本發(fā)明組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)提供了一種用于抗腫瘤疾病的藥物組合物及其制備方法和用途，滿足了臨床急需；(2)首次對(duì)苦參和絞股藍(lán)的相互作用和配伍組方進(jìn)行了藥效學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了組合物具有明顯的抗腫瘤作用和放療、化療增效作用，對(duì)S180肉瘤的抑瘤率超過(guò)了60％，對(duì)HePA實(shí)體瘤的抑瘤率超過(guò)了45％，對(duì)EAC小鼠的生命延長(zhǎng)率超過(guò)50％，對(duì)化療的抑瘤增效率超過(guò)40％，對(duì)放療的抑瘤增效率超過(guò)40％；上述各實(shí)驗(yàn)組中，組合物實(shí)驗(yàn)組與單用苦參總堿或絞股藍(lán)提取物相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均極其顯著(p＜0.01)，表明本發(fā)明組合物能顯著提高抗腫瘤效果，療效顯著，其結(jié)果是本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所意想不到的；(3)對(duì)本發(fā)明組合物各配比進(jìn)行了藥效學(xué)研究，得出了本發(fā)明組合物的最優(yōu)配比；(4)本發(fā)明可以以原料或提取物直接投料，制備工藝簡(jiǎn)單，可以使不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定；(5)進(jìn)行的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物組合物注射液各項(xiàng)指標(biāo)均比較穩(wěn)定，保證了臨床用藥的安全；(6)苦參總堿能殺傷腫瘤細(xì)胞，且毒副作用小，并能提高免疫力，絞股藍(lán)能干擾細(xì)胞周期，抑制腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)免疫機(jī)能，合并用藥療效確切，降低了副作用，且減小了相對(duì)用藥劑量，具有廣泛的應(yīng)用前景。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。下列實(shí)驗(yàn)例中苦參總堿和絞股藍(lán)總苷的藥物組合物簡(jiǎn)稱KJ組合物。實(shí)驗(yàn)例中所用的苦參總堿取自實(shí)施例1的第2批，絞股藍(lán)總苷取自實(shí)施例2的第2批。
實(shí)驗(yàn)例1KJ組合物合并用藥藥效研究-對(duì)S180實(shí)體瘤生長(zhǎng)的影響供試品空白對(duì)照組0.9％生理鹽水注射液，自制；陽(yáng)性對(duì)照組環(huán)磷酰胺注射液，自制；苦參總堿組苦參總堿注射液，自制；絞股藍(lán)總苷組絞股藍(lán)總苷注射液，自制；KJ組合物注射液組，自制(制備方法參見(jiàn)實(shí)施例4)。
受試動(dòng)物ICR種小鼠，體重18～22g，雄性，130只，隨機(jī)分為13組。
瘤種S180瘤液。
實(shí)驗(yàn)方法取ICR小鼠130只，均皮下接種S180瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日隨機(jī)分為13組，稱體重。腹腔注射給藥，給藥劑量見(jiàn)表1，共10天，停藥次日稱體重，處死小鼠并剝離皮下瘤塊，稱瘤重，并計(jì)算抑瘤率。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1KJ組合物注射液對(duì)S180實(shí)體瘤生長(zhǎng)的影響(X±SD)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與空白對(duì)照組相比；#P＜0.01與苦參總堿組相比；&P＜0.01與絞股藍(lán)總苷組相比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果各給藥組都具有明顯的抑制S180腫瘤生長(zhǎng)作用(*P＜0.05、**P＜0.01和***P＜0.001)。其中KJ組合物注射液組的作用都明顯強(qiáng)于單用苦參總堿或絞股藍(lán)總苷(#P＜0.01和&P＜0.01)，抑瘤率為60.34％～68.96％。證明苦參和絞股藍(lán)配伍有很好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且與組合物的劑量配比有關(guān)，KJ組合物注射液中苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg作用最好。
實(shí)驗(yàn)例2 KJ組合物對(duì)小鼠肝癌(HePA)生長(zhǎng)的影響供試品空白對(duì)照組0.9％生理鹽水注射液，自制；陽(yáng)性對(duì)照組環(huán)磷酰胺注射液，自制；苦參總堿組苦參總堿注射液，自制；絞股藍(lán)總苷組絞股藍(lán)總苷注射液，自制；KJ組合物注射液組(苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg)分為低、中、高三個(gè)劑量組，自制(制備方法參見(jiàn)實(shí)施例4)。
受試動(dòng)物ICR種小鼠，體重18～22g，雄性，70只，隨機(jī)分為7組。
瘤種HePA瘤液。
實(shí)驗(yàn)方法取ICR小鼠70只，均皮下接種HePA瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日隨機(jī)分為7組，分別為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、苦參總堿組、絞股藍(lán)總苷組、KJ組合物注射液低、中、高三個(gè)劑量組，稱體重。腹腔注射給藥，給藥劑量見(jiàn)表2，共10天，停藥次日稱體重，處死小鼠并剝離皮下瘤塊及脾臟，稱取瘤重及脾臟重量，并計(jì)算抑瘤率。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2KJ組合物對(duì)HePA實(shí)體瘤生長(zhǎng)的影響及小鼠免疫器官的影響(X±SD)
注*P＜0.05，**P＜0.01與空白對(duì)照組相比；#P＜0.01，與苦參總堿組相比；&P＜0.01與絞股藍(lán)總苷組相比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果各給藥組都具有明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用(*P＜0.05和**P＜0.01)且對(duì)小鼠脾臟器官的重量沒(méi)有影響。其中KJ組合物注射液組作用都明顯強(qiáng)于單用苦參總堿或絞股藍(lán)總苷(#P＜0.01和&P＜0.01)，抑瘤率為47.94％～53.09％。證明苦參和絞股藍(lán)配伍有很好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且與組合物的給藥劑量有關(guān)，給藥劑量為100m/kg(高劑量)時(shí)作用最好。
實(shí)驗(yàn)例3KJ組合物對(duì)艾氏腹水癌(EAC)小鼠生命延長(zhǎng)率的影響供試品空白對(duì)照組0.9％生理鹽水注射液，自制；
陽(yáng)性對(duì)照組環(huán)磷酰胺注射液，自制；苦參總堿組苦參總堿注射液，自制；絞股藍(lán)總苷組絞股藍(lán)總苷注射液，自制；KJ組合物注射液組(苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg)分為低、中、高三個(gè)劑量組，自制(制備方法參見(jiàn)實(shí)施例4)。
受試動(dòng)物ICR種小鼠，體重18～22g，雄性，70只，隨機(jī)分為7組。
瘤種EAC腹水。
實(shí)驗(yàn)方法取ICR小鼠70只，無(wú)菌抽取EAC腹水，以生理鹽水1∶2倍稀釋，每鼠腹腔接種0.2ml，24小時(shí)隨機(jī)分為7組，分別為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、苦參總堿組、絞股藍(lán)總苷組、KJ組合物注射液低、中、高三個(gè)劑量組，稱體重。腹腔注射給藥，給藥劑量見(jiàn)表3，共10天，此后觀察小鼠的死亡時(shí)間，結(jié)果用平均存活天數(shù)和生命延長(zhǎng)率表示。結(jié)果見(jiàn)表3。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果各給藥組都具有明顯使EAC小鼠的生命延長(zhǎng)率提高(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中KJ組合物注射液組的作用都明顯強(qiáng)于單用苦參總堿或絞股藍(lán)總苷(#P＜0.01和&P＜0.01)，生命延長(zhǎng)率分別為50.41％～58.54％。證明苦參和絞股藍(lán)配伍有很好的抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生命的作用，且與組合物的給藥劑量有關(guān)，給藥劑量為100mg/kg(高劑量)時(shí)作用最好。
表3KJ組合物對(duì)EAC腹水癌小鼠生命延長(zhǎng)率的影響(X±SD)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與空白對(duì)照組相比；#P＜0.01與苦參總堿組相比；&P＜0.01與絞股藍(lán)總苷組相比。
實(shí)驗(yàn)例4KJ組合物對(duì)化療的增效作用和減毒的作用供試品空白對(duì)照組0.9％生理鹽水注射液，自制；陽(yáng)性對(duì)照組環(huán)磷酰胺注射液，自制；CTX+苦參總堿組CTX+苦參總堿注射液，自制；CTX+絞股藍(lán)總苷組CTX+絞股藍(lán)總苷注射液，自制；CTX+KJ組合物注射液組(苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg)分為低、中、高三個(gè)劑量組，自制(制備方法參見(jiàn)實(shí)施例4)。
受試動(dòng)物健康小鼠，70只，體重20～25g，雌雄兼用，隨機(jī)分為7組，每組10只。
瘤株小鼠肝癌H22。
實(shí)驗(yàn)方法每只小鼠左前肢腋下皮下接種H22瘤株細(xì)胞懸液(懸液濃度0.3g/ml，接種量0.01ml/g)。接種次日，小鼠隨機(jī)分組，稱量體重，按表4腹腔注射給藥，給藥劑量見(jiàn)表4，隔日1次，連續(xù)10天。每天稱量體重，觀察荷瘤鼠體重變化，末次給藥后24h眼眶采血，計(jì)數(shù)外周白細(xì)胞(WBC)數(shù)目；隨即處死，剝離皮下瘤塊，稱取瘤體重量，計(jì)算抑瘤率及增效率增效率＝(放療組平均瘤重-放療與KJ組合物注射液聯(lián)合治療組平均瘤重)/放療組平均瘤重×100％；解剖分離胸腺、脾臟及靶器官，稱重并計(jì)算臟器指數(shù)。結(jié)果見(jiàn)表4。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)對(duì)化療的增效作用與空白對(duì)照組相比較，低劑量環(huán)磷酰胺單獨(dú)用藥對(duì)小鼠肝癌H22有顯著的抑制作用(p＜0.05)；環(huán)磷酰胺與低、中、高劑量KJ組合物注射液聯(lián)合用藥對(duì)小鼠肝癌H22有極顯著的抑制作用(p＜0.01，p＜0.001)。與環(huán)磷酰胺組相比較，環(huán)磷酰胺與低劑量KJ組合物注射液聯(lián)合用藥對(duì)小鼠肝癌H22的抑制作用顯著增強(qiáng)(p＜0.05)，環(huán)磷酰胺與中、高劑量KJ組合物注射液聯(lián)合用藥對(duì)小鼠肝癌H22的抑制作用極顯著增強(qiáng)(p＜0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，KJ組合物注射液可以顯著增強(qiáng)環(huán)磷酰胺的療效，提示苦參和絞股藍(lán)合并用藥具有增強(qiáng)化療療效的作用。
(2)對(duì)化療的減毒作用與空白對(duì)照組相比較，環(huán)磷酰胺單獨(dú)用藥時(shí)，小鼠的外周白細(xì)胞數(shù)、脾指數(shù)均極顯著降低(p＜0.01)。與環(huán)磷酰胺組相比較，環(huán)磷酰胺與KJ組合物注射液聯(lián)合用藥時(shí)，KJ組合物注射液低劑量可以顯著抑制小鼠外周白細(xì)胞數(shù)、脾指數(shù)的降低(p＜0.05)，KJ組合物注射液中劑量可以極顯著抑制小鼠外周白細(xì)胞數(shù)、脾指數(shù)的降低(p＜0.01)，KJ組合物注射液高劑量可以極顯著抑制小鼠外周白細(xì)胞數(shù)、脾指數(shù)的降低(p＜0.01)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，KJ組合物注射液可以顯著降低環(huán)磷酰胺的毒性，提示苦參和絞股藍(lán)合并用藥具有降低化療毒性的作用。
表4KJ組合物對(duì)化療的增效和減毒的作用(X±SD)
注*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，與空白對(duì)照組相比較；#p＜0.05，##p＜0.01，與陽(yáng)性對(duì)照組相比較。
實(shí)驗(yàn)例5 KJ組合物對(duì)放療的增效作用供試品空白對(duì)照組0.9％生理鹽水注射液，自制；陽(yáng)性對(duì)照組60Co照射；60Co+苦參總堿組60Co+苦參總堿注射液，自制；
60Co+絞股藍(lán)總苷組60Co+絞股藍(lán)總苷注射液，自制；60Co+KJ組合物注射液組(苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg)分為低、中、高三個(gè)劑量組，自制(制備方法參見(jiàn)實(shí)施例4)；受試動(dòng)物ICR種小鼠，體重18～22g，雄性，70只，隨機(jī)分為7組。
瘤種S180瘤液。
實(shí)驗(yàn)方法取ICR小鼠70只，均皮下接種S180瘤液(2×107/ml)0.2ml/只，次日隨機(jī)分為7組，分別為空白對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、60Co+苦參總堿組、60Co+絞股藍(lán)總苷組、60Co+KJ組合物注射液低、中、高三個(gè)劑量組，稱體重。除空白對(duì)照組外，其余各組均在接種后第3、第6天用60Co全身照射，照射劑量為0.05Gy/min。給藥組次日灌胃給藥，給藥劑量見(jiàn)表5，共10天，停藥次日稱體重，處死動(dòng)物，剝離皮下瘤塊，稱瘤重，并計(jì)算抑瘤率和增效率。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5KJ組合物對(duì)放療的增效作用(X±SD)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與空白對(duì)照組相比；#P＜0.01，與60Co+苦參總堿組相比；&P＜0.01，與60Co+絞股藍(lán)總苷組相比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果各給藥組與放療60Co照射合用都有明顯的放療增效作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中KJ組合物注射液組的作用都明顯強(qiáng)于單用苦參總堿或絞股藍(lán)總苷(#P＜0.01和&P＜0.01)，其抑瘤增效率為30.51％～36.02％。證明苦參總堿和絞股藍(lán)配伍與放療60Co照射合用有很好的放療增效作用，且與各組合物的給藥劑量有關(guān)，給藥劑量為100mg/kg時(shí)作用都最好。
實(shí)驗(yàn)例6小鼠注射給藥急性毒性實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)方法供試品KJ組合物注射液(自制，5ml苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg)。
受試動(dòng)物小鼠，每組雌雄各5只，雄性體重25～28g，雌性體重21～24g。
給藥途徑靜脈注射、腹腔注射。
觀察項(xiàng)目死亡數(shù)、一般狀態(tài)、體重、剖檢、半數(shù)致死量。
(2)實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照急性毒性實(shí)驗(yàn)要求進(jìn)行預(yù)試，腹腔注射及靜脈注射兩給藥途徑皆無(wú)法測(cè)出藥物的半數(shù)致死量，也未見(jiàn)明顯的毒性反應(yīng)，故進(jìn)行一日內(nèi)最大給藥量實(shí)驗(yàn)。給藥劑量尾靜脈注射0.5ml/10g，腹腔注射0.5ml/10g，一日2次。
死亡數(shù)未出現(xiàn)死亡。
一般狀態(tài)未見(jiàn)異常變化。
體重于給藥前1天，給藥日，給藥后1、3、7、14天測(cè)量；未見(jiàn)異常變化。
剖檢心、肝、肺、腎等組織未見(jiàn)異常變化。
(3)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)死亡，推測(cè)KJ組合物注射液對(duì)雌雄小鼠靜脈和腹腔注射給藥的最大耐受量為1ml/10g，相當(dāng)于50kg體重人日最大用量10ml的100倍。表明本品低毒，安全性高。
實(shí)驗(yàn)例7KJ組合物注射液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)供試品KJ組合物注射液(自制，5ml苦參總堿+絞股藍(lán)總苷＝500mg+60mg)；考察項(xiàng)目性狀、PH值、澄明度；長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果將本品各組合物置溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置6個(gè)月、12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品組合物注射液長(zhǎng)期放置基本穩(wěn)定。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例3～12中的實(shí)驗(yàn)例中所用的苦參總堿取自實(shí)施例1的第2批，絞股藍(lán)總苷取自實(shí)施例2的第2批。
實(shí)施例1苦參總堿的制備苦參總堿的制備方法取苦參藥材，粉碎成粗粉，用0.2％鹽酸滲漉至無(wú)生物堿反應(yīng)為止，過(guò)濾滲漉液，并通過(guò)陽(yáng)離子樹脂，交換完畢后，將樹脂洗至中性，干燥。用濃氨水堿化樹脂，裝入索氏提取器用氯仿連續(xù)回流提取至提取液無(wú)生物堿反應(yīng)。氯仿提取液用無(wú)水硫酸鈉脫水，減壓回收氯仿，得稠膏狀物。
苦參總堿鑒別實(shí)驗(yàn)(1)取本品約10mg，加1％鹽酸溶液10ml使溶解，濾過(guò)，濾液分置三支試管中，一管中加碘化鉍鉀實(shí)驗(yàn)生成紅棕色沉淀；一管中加碘化汞鉀試液，生成黃白色沉淀；另一管中加碘化鉀碘實(shí)驗(yàn)，生成棕褐色沉淀。
(2)取本品適量，加乙醇制成每1ml含4mg的溶液，作為供試品溶液。另取苦參藥材粉末0.5g，加氯仿25ml，濃氨試液0.3ml，放置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖?.5ml使溶解，作為對(duì)照藥材溶液。再取苦參堿和氧化苦參堿對(duì)照品適量，分別加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。吸取上述四種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-濃氨試夜(50∶6∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的兩個(gè)斑點(diǎn)。
苦參總堿含量測(cè)定照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2005年版一部附錄VID)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用氨基鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-無(wú)水乙醇-3％磷酸溶液(75∶10∶15)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。理論板數(shù)按氧化苦參堿峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取苦參堿對(duì)照品、氧化苦參堿對(duì)照品適量，分別加乙腈-無(wú)水乙醇(80∶20)溶解，制成每1ml含苦參堿0.05mg，氧化苦參堿0.15mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品粉末(過(guò)三號(hào)篩)約0.3g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加濃氨試液0.5ml，精密加入三氯甲烷20ml，密塞，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率33kHz)30分鐘，再稱定重量，用三氯甲烷補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)。精密量取續(xù)濾液5ml，通過(guò)中性氧化鋁柱(100～200目，5g，內(nèi)徑1cm)，依次以三氯甲烷、三氯甲烷-甲醇(7∶3)各20ml洗脫，收集洗脫液，回收溶劑至干，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇適量使溶解，并轉(zhuǎn)移至10ml量瓶中，加無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測(cè)定法分別精密吸取上述對(duì)照品溶液各5μl與供試品溶液5～10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
根據(jù)上述工藝制得三批苦參總堿，提取物得率和含量見(jiàn)下表。由結(jié)果可知，苦參總堿得率為2～5％，含量不低于70％。
苦參總堿的得率和含量
實(shí)施例2絞股藍(lán)總苷的制備以及含量測(cè)定絞股藍(lán)總苷的制備取絞股藍(lán)藥材，加75％乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，流液回收乙醇至無(wú)醇味，加水使成每1ml相當(dāng)于2g生藥量的溶液，攪勻，放冷，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液通過(guò)已處理好的大孔樹脂柱，先用2倍柱體積的水沖柱，棄去水液，再用3倍柱體積的60％乙醇進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.08～1.10的濃縮液，噴霧干燥，即得。
絞股藍(lán)總苷的鑒別取絞股藍(lán)總苷0.5g，加甲醇溶解，制成每1ml含10mg的溶液，作為供試品溶溶液。另取絞股藍(lán)皂甙-A對(duì)照品，加甲醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。薄層色譜法實(shí)驗(yàn)，吸取供試品溶液及對(duì)照品溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，展距12cm，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰，在日光下及紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，分別顯相同顏色的斑點(diǎn)及熒光斑點(diǎn)。
絞股藍(lán)總苷含量測(cè)定對(duì)照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥3小時(shí)的絞股藍(lán)皂苷-A對(duì)照品適量，加甲醇溶解，制成每1ml含2mg的溶液。
供試品溶液的制備精密稱取絞股藍(lán)總苷50mg，加甲醇溶解，制成每1ml含2mg的溶液。
測(cè)定法精密吸取對(duì)照品溶液及供試品溶液各100μl，分別置15ml具塞試管中，精密加入新配制的含5％香草醛冰醋酸溶液與高氯酸(2∶8)的混合液2ml，搖勻，密塞，置60℃水浴中加熱15分鐘，取出，立即放入冰水中冷卻2分鐘，精密加入冰醋酸10ml，搖勻，以試劑作空白，分光光度法，在555±5nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。
對(duì)通過(guò)本工藝制得的三批絞股藍(lán)總苷進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)下表。由結(jié)果可以看出，通過(guò)本工藝制備的絞股藍(lán)總苷得率為2％～4％，絞股藍(lán)總苷的含量不低于50％。
絞股藍(lán)總苷的含量測(cè)定結(jié)果和得率
實(shí)施例3KJ組合物粉針劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿500g絞股藍(lán)總苷 60g聚山梨酯80 50g甘露醇 150g無(wú)菌注射用水加至3000ml共制備 1000支KJ組合物處方2苦參總堿300g絞股藍(lán)總苷 40g聚山梨酯80 50g甘露醇 150g無(wú)菌注射用水加至3000ml共制備 1000支2、具體步驟1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)取配液量70％的無(wú)菌注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的苦參總堿和絞股藍(lán)總苷，攪拌溶解完全，再加入甘露醇加熱攪拌溶解完全，補(bǔ)加無(wú)菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
6)經(jīng)0.22um的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機(jī)中冷凍干燥。預(yù)凍-45℃5小時(shí)，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時(shí)，然后升溫至25℃真空干燥3小時(shí)。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例4 KJ組合物水針劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿 500g絞股藍(lán)總苷60g聚山梨酯8080g注射用水 加至5000ml共制備1000支KJ組合物處方2苦參總堿 300g絞股藍(lán)總苷40g聚山梨酯8060g注射用水 加至5000ml共制備1000支2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量70％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的苦參總堿和絞股藍(lán)總苷，攪拌溶解完全，補(bǔ)加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
5)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
7)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
9)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍(lán)溶液中檢漏。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例5KJ組合物氯化鈉輸液的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿 500g絞股藍(lán)總苷60g聚山梨酯8050g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶KJ組合物處方2苦參總堿 300g絞股藍(lán)總苷40g聚山梨酯8050g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶2、具體步驟1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量70％的無(wú)菌注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的苦參總堿和絞股藍(lán)總苷，攪拌溶解完全。然后加入氯化鈉攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
5)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
7)灌裝于100ml的輸液瓶中。
8)115℃熱壓滅菌30分鐘。
9)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例6KJ組合物葡萄糖輸液的制備1、處方
KJ組合物處方1苦參總堿500g絞股藍(lán)總苷 60g聚山梨酯80 50g葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶KJ組合物處方2苦參總堿300g絞股藍(lán)總苷 40g聚山梨酯80 50g葡萄糖 5000g注射用水加至100000ml共制備 1000瓶2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量70％的無(wú)菌注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的苦參總堿和絞股藍(lán)總苷，攪拌溶解完全。然后加入葡萄糖攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
4)經(jīng)砂濾棒過(guò)濾脫炭。測(cè)定并調(diào)節(jié)溶液的pH值。
5)經(jīng)0.45um的微孔濾膜精濾。
6)檢查溶液的澄明度，半成品化驗(yàn)。
7)灌裝于100ml的輸液瓶中。
8)115℃熱壓滅菌30分鐘。
9)燈檢，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例7KJ組合物片劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿 500g絞股藍(lán)總苷 60g淀粉 120.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 6.0g羧甲淀粉鈉 8.0g共制備 1000片
KJ組合物處方2苦參總堿 300g絞股藍(lán)總苷 40g淀粉 120.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 6.0g羧甲淀粉鈉 8.0g共制備 1000片2、具體步驟1)將苦參總堿和絞股藍(lán)總苷粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例8 KJ組合物膠囊劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿 500g絞股藍(lán)總苷 60g淀粉 60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 5.0g共制備 1000粒
KJ組合物處方2苦參總堿 300g絞股藍(lán)總苷 40g淀粉 40.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 3.0g共制備 1000粒2、具體步驟1)將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過(guò)20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過(guò)18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗(yàn)。
9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例9KJ組合物軟膠囊劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿500g絞股藍(lán)總苷 60g大豆油 500.0g大豆磷脂50g蜂蠟50g共制備 1000粒KJ組合物處方2苦參總堿300g絞股藍(lán)總苷 40g大豆油 500.0g大豆磷脂50g蜂蠟50g共制備 1000粒2、具體步驟
將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷分別粉碎過(guò)100目篩，將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入苦參總堿、絞股藍(lán)總苷研勻，壓制成軟膠囊即可。
實(shí)施例10KJ組合物顆粒劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿 500g絞股藍(lán)總苷 60g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包KJ組合物處方2苦參總堿 300g絞股藍(lán)總皂苷 40g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備 1000包2、具體步驟1)將蔗糖粉碎過(guò)100目篩備用。將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷粉碎過(guò)100目篩備用。
2)按照處方量稱取原料和輔料。
3)將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
4)過(guò)20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過(guò)18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗(yàn)顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫(kù)。
實(shí)施例11KJ組合物滴丸劑的制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿500g絞股藍(lán)總苷 60g聚乙二醇6000600gKJ組合物處方2苦參總堿300g絞股藍(lán)總苷 40g聚乙二醇6000600g
2、具體步驟將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入苦參總堿、絞股藍(lán)總苷，攪拌溶解，60目篩過(guò)濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實(shí)施例12KJ組合物口服液制備1、處方KJ組合物處方1苦參總堿 500g絞股藍(lán)總苷60g聚山梨酯8050g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支KJ組合物處方2苦參總堿 300g絞股藍(lán)總苷40g聚山梨酯8050g苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支2、具體步驟1)先將聚山梨酯80用配液量60％的水溶解完全，再將苦參總堿、絞股藍(lán)總苷加入加熱攪拌溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補(bǔ)加水至全量。
4)過(guò)0.8um的微孔濾膜過(guò)濾。
5)半成品化驗(yàn)。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫(kù)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該組合物主要由下列重量份的原料藥制成苦參40～640份、絞股藍(lán)5～80份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于原料藥的重量份數(shù)為苦參80～320份、絞股藍(lán)10～40份。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于原料藥的重量份數(shù)為苦參160份、絞股藍(lán)20份。
4.如權(quán)利要求1-3所述的任一藥物組合物的制備方法，其特征在于，其中的原料藥可以用適宜的溶劑和方法單提或混提制備得到提取物，總提取物再與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任一制劑，總提取物中所含的主要有效成分為苦參總堿和絞股藍(lán)總苷。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，總提取物中的主要有效成分的總含量不低于30％。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物還可以由下列原料藥制成苦參總堿和絞股藍(lán)總苷，其重量配比為苦參總堿125～2000份，絞股藍(lán)總苷15～250份。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其原料藥的重量配比為苦參總堿250～1000份，絞股藍(lán)總苷30～120份。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其原料藥的重量配比為苦參總堿500份，絞股藍(lán)總苷60份。
9.如權(quán)利要求6、7、8所述的任一藥物組合物，其特征在于，其中的苦參總堿中苦參堿和氧化苦參堿的總含量不低于50％，絞股藍(lán)總苷的含量不低于30％。
10.如權(quán)利要求1、2、3、6、7、8所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種用于抗腫瘤疾病的藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物由苦參和絞股藍(lán)制成，其重量份為苦參40～640份、絞股藍(lán)5～80份，也可由苦參總堿和絞股藍(lán)總苷投料，其重量份為苦參總堿125～2000份，絞股藍(lán)總苷15～250份，可制成各種藥學(xué)上可接受的劑型；該組合物具有協(xié)同增效作用，穩(wěn)定性好，比單用同劑量的苦參或絞股藍(lán)的效果大大提高，產(chǎn)生了意想不到的效果，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1961908SQ200510045069
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華