專利名稱:根除幽門螺旋桿菌的雙層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域,具體地說,涉及在根除幽門螺旋桿菌的復(fù)合治療中的有效成分組成的雙層片劑。以及上述雙層片劑的制備方法。
背景技術(shù):
幽門螺桿菌(HP)從被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已有20年地歷史,隨著大量的研究發(fā)現(xiàn),HP感染是B型慢性胃炎的重要病因,并且與消化性潰瘍的發(fā)病有密切關(guān)系。90~100%的十二指腸潰瘍患者和60~100%的胃潰瘍患者感染HP,而消化性潰瘍的總發(fā)病率約占人口的10~20%。
一旦確診為幽門螺旋桿菌感染,對于具有潰瘍病史的所有患者,應(yīng)當(dāng)為其開藥實施根除療法。單一的治療是不能治愈的,如果患者接受短期抑酸治療而沒有根除幽門螺桿菌的話,胃及十二指腸潰瘍的1年復(fù)發(fā)率分別約為40%和80%。而根除幽門螺桿菌能減少潰瘍的復(fù)發(fā)率,研究表明在根除了幽門螺桿菌的患者中,消化性潰瘍的1年復(fù)發(fā)率僅為2%。
目前根治幽門螺桿菌常用兩類聯(lián)合治療方案,一類是鉍制劑與抗生素聯(lián)用;另一類是抗分泌藥(質(zhì)子泵抑制劑或H1受體阻斷藥)與抗生素聯(lián)用。常用的三聯(lián)或四聯(lián)療法有鉍劑+甲硝唑+四環(huán)素+奧美拉唑;奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC);鉍劑+替硝唑+克拉霉素等。上述治療方法就需要病人在至少兩周之內(nèi)每天分2到4次服用不同的藥物,順應(yīng)性非常差。
由于用于復(fù)合治療的有效成分之間簡單的混合會發(fā)生相互作用,影響貯存的穩(wěn)定性。世界專利WO9930693揭示了一種在根治幽門螺桿菌復(fù)合治療中給與有效成分的雙層膠囊。該劑型包括兩個膠囊,一個放置在另一個內(nèi),其中外部膠囊包括鉍的可溶性鹽和第一抗生素,內(nèi)部膠囊包括第二抗生素。該專利產(chǎn)品已被批準(zhǔn)在加拿大上市,商品名Helicide(或Helizide)。Helicide的優(yōu)點在于它借助物理屏障克服與有效成分相互作用有關(guān)的問題,克服了需要病人在同一天多次服用多粒藥物的順應(yīng)性問題。
但這種雙層膠囊也存在著一些缺陷首先外層為0+膠囊,外形巨大,吞咽較為困難。其二生產(chǎn)時外層膠囊灌裝后,需要用手工機械(Zuma)將外層膠囊再打開,插入預(yù)先制備的小膠囊。這樣不利于大規(guī)模的生產(chǎn)應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服已有技術(shù)的不足,本發(fā)明的目的在于提供一種防止有效成分之間相互作用的雙層片劑,該制劑質(zhì)量穩(wěn)定,服用方便,貯存周期長。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備上述雙層片劑的方法,該方法簡便易行,有利于大工業(yè)生產(chǎn)。
為解決上述問題,本發(fā)明提供下述技術(shù)方案
本發(fā)明的用于根除幽門螺旋桿菌的雙層片,將藥物分成兩層,一層含有鉍的可溶性鹽和第一抗生素的組合物,另一層含有第二種抗生素的組合物,每層組合物除含有有效劑量的藥物外,還有藥學(xué)上可接受的輔料。
本發(fā)明的雙層片,為了防止兩層藥物之間的相互作用,增強穩(wěn)定性,兩個片層接觸面上覆蓋一層隔離衣。
本發(fā)明的雙層片,可以是分上下兩層的片劑,也可以是外層包裹內(nèi)層的“包芯片”。
所述的鉍的可溶性鹽選自氧化鉍、膠體果膠鉍、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、鋁酸鉍、次沒食子酸鉍、堿式水楊酸鉍、膠體酒石酸鉍、枸櫞酸鉍、堿式枸櫞酸鉍的至少一種。優(yōu)選枸櫞酸鉍鉀。
所述的第一抗生素選自硝基咪唑類抗生素,優(yōu)選奧硝唑、替硝唑、甲硝唑、塞克硝唑的至少一種。
所述的第二種抗生素選自大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗生素的至少一種。其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素;四環(huán)素類抗生素優(yōu)選四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、胍甲環(huán)素、去甲金霉素以及上述化合物的藥用鹽。優(yōu)選鹽酸四環(huán)素。
所述的藥學(xué)上可接受的輔料,包括藥學(xué)上常規(guī)的填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑和其他助劑。其中填充劑優(yōu)選淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和無機鈣鹽類等;崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、(干)淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙基淀粉、微晶纖維素等;粘合劑優(yōu)選淀粉漿、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素等;潤滑劑優(yōu)選硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、液體石蠟、微粉硅膠、聚乙二醇等;表面活性劑優(yōu)選聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、蔗糖酯等。
鉍的可溶性鹽和第一抗生素占該層組合物重量的15%-80%,優(yōu)選25%-75%。通常包含0%-80%,優(yōu)選20%-70%重量的填充劑;0.1%-20%,優(yōu)選1%-10%重量的崩解劑;0.1%-35%,優(yōu)選0.2%-10%重量的粘合劑;0.01%-20%,優(yōu)選0.1%-10%重量的其他賦形劑和助劑。
第二種抗生素占該層組合物重量的10%-80%,優(yōu)選15%-75%。通常包含0%-85%,優(yōu)選20%-70%重量的填充劑;0.1%-20%,優(yōu)選1%-10%重量的崩解劑;0.1%-35%,優(yōu)選0.2%-10%重量的粘合劑;0.01%-20%,優(yōu)選0.1%-10%重量的其他賦形劑和助劑。
所述的隔離衣的包衣材料含有藥學(xué)上可接受的成膜材料和增塑劑,所述的成膜材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚維酮、玉米朊、丙烯酸樹脂類、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚維酮S-630。
所述的增塑劑,選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三乙醋酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、硅油和司盤的一種或幾種的混合物。
所述的隔離衣的包衣材料還可進一步包括藥學(xué)上可接受的著色劑、蔽光劑、溶劑、表面活性劑、消泡劑等。
所述的隔離衣厚度約為0.5mg/cm2至30mg/cm2,優(yōu)選1mg/cm2至20mg/cm2。
本發(fā)明提供一種制備根除幽門螺旋桿菌的雙層片劑的制備方法,包括
a)形成第一片層組合物將鉍的可溶性鹽和第一抗生素與藥學(xué)上可接受的輔料混勻或采用常規(guī)的制劑技術(shù)經(jīng)制粒、干燥、整粒、混合后制得第一層的最終組合物;
b)形成第二片層組合物將第二抗生素與藥學(xué)上可接受的輔料混勻或采用常規(guī)的制劑技術(shù)經(jīng)制粒、干燥、整粒、混合后制得第二層的最終組合物;
c)將第一或第二片層組合物置入壓片機中;
d)壓縮所述片層組合物,形成片層;
e)對所述片層包隔離衣;
f)將另一部分片層組合物置入壓片機中;并
g)壓縮兩部分片層組合物,形成雙層片;
h)對最終制得的片劑包衣。
本發(fā)明的雙層片劑,能有效地防止有效成分之間相互作用,質(zhì)量穩(wěn)定,服用方便,貯存周期長。且生產(chǎn)方法簡便易行,有利于大工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述,這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解,對本發(fā)明內(nèi)容所作的等同替換,或相應(yīng)的改進,仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
實施例1
第一片層處方
第二片層處方
制備方法稱取處方量的鹽酸四環(huán)素、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮,混勻后用5%聚維酮溶液制成軟材,制粒,干燥,整粒后加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂,混勻,壓片。取素片,篩去細粉,置包衣鍋內(nèi),用市售胃溶型歐巴代10%水溶液對素片包隔離衣,包衣量約為5mg/cm2。稱取處方量的甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮混合均勻后,用5%羥丙甲纖維素溶液制軟材,制粒,干燥,整粒,加入處方量泊洛沙姆、微粉硅膠、硬脂酸鎂充分混勻,將上述包有隔離衣的第一片層與第二片層顆粒壓制成包芯片。用市售胃溶型歐巴代10%水溶液包薄膜衣,包衣量約為8mg/cm2。
實施例2
第一片層處方
第二片層處方
包衣液處方
制備方法稱取處方量的甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀、乳糖、交聯(lián)聚維酮混合均勻后,用5%聚維酮溶液制軟材,制粒,干燥,整粒,加入處方量微粉硅膠、硬脂酸鎂充分混勻,壓片。取素片,篩去細粉,置包衣鍋內(nèi),用上述包衣液對素片包隔離衣,包衣量約為4mg/cm2。稱取處方量的鹽酸四環(huán)素、微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)聚維酮,混勻后用5%羥丙甲纖維素溶液制顆粒,干燥,整粒后加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸鎂,混勻,將上述包有隔離衣的第一片層與第二片層顆粒壓制成包芯片。用上述包衣液包薄膜衣,包衣量約為10mg/cm2。
實施例3
第一片層處方
第二片層處方
包衣液處方(%w/w)
制備方法稱取處方量的鹽酸四環(huán)素、微晶纖維素、乳糖,混勻后用5%羥丙甲纖維素溶液制成軟材,制粒,干燥,整粒后加入處方量的羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂,混勻,壓片。用上述包衣液包隔離衣,包衣量約為3mg/cm2。稱取處方量的甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀與輔料均勻后將上述包衣的第一層片與第二層顆粒壓制成雙層片。用上述包衣液包薄膜衣,包衣量約為18mg/cm2。
實施例4
第一片層處方
第二片層處方
包衣液處方
制備方法將鹽酸四環(huán)素與輔料混勻壓片。用上述包衣液包隔離衣,包衣量約為4mg/cm2。稱取處方量的甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后,將上述包有隔離衣的第一片層與第二片層顆粒壓制成包芯片。
實施例5
影響因素試驗將例1-4的雙層片分別置高溫(60℃、40℃)、強光(4500lx)、高濕(RH92.5%、RH75%)條件下10天,分別于0、5、10天檢測各項指標(biāo),結(jié)果在高濕(RH92.5%)條件下10天,除有關(guān)物質(zhì)略有增加、有吸濕現(xiàn)象外,其余各項指標(biāo)均無明顯變化;高濕(RH75%)鹽酸四環(huán)素略有吸濕外,其它各項質(zhì)量指標(biāo)均無明顯變化;高溫(60℃、40℃)、強光(4500lx)條件下10天,各項指標(biāo)均無明顯變化。
權(quán)利要求
1、一種根除幽門螺旋桿菌的雙層片,其特征在于一層含有鉍的可溶性鹽和第一抗生素的組合物,另一層含有第二種抗生素的組合物,每層組合物除含有有效劑量的藥物外,還有藥學(xué)上可接受的輔料。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的雙層片,其特征在于兩個片層接觸面上覆蓋一層隔離衣。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的雙層片,其特征在于所述的雙層片是上下兩層的片劑。
4、根據(jù)權(quán)利要求1或2的雙層片,其特征在于所述的雙層片是外層包裹內(nèi)層的包芯片。
5、根據(jù)權(quán)利要求1或2的雙層片,其特征在于鉍的可溶性鹽選自氧化鉍、膠體果膠鉍、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、鋁酸鉍、次沒食子酸鉍、堿式水楊酸鉍、膠體酒石酸鉍、枸櫞酸鉍、堿式枸櫞酸鉍的至少一種;第一抗生素選自硝基咪唑類抗生素;第二種抗生素選自大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類抗生素的至少一種。
6、根據(jù)權(quán)利要求1或2的雙層片,其特征在于鉍的可溶性鹽和第一抗生素占該層組合物重量的15%-80%,該層還包括0%-80%重量的填充劑,0.1%-20%重量的崩解劑,0.1%-35%重量的粘合劑,0.01%-20%重量的其他賦形劑和助劑;第二種抗生素占該層組合物重量的10%-80%,該層還包括0%-85%重量的填充劑,0.1%-20%重量的崩解劑,0.1%-35%重量的粘合劑,0.01%-20%重量的其他賦形劑和助劑。
7、根據(jù)權(quán)利要求6的雙層片,其特征在于鉍的可溶性鹽和第一抗生素占該層組合物重量的25%-75%,該層還包括20%-70%重量的填充劑,1%-10%重量的崩解劑,0.2%-10%重量的粘合劑,0.1%-5%重量的其他賦形劑和助劑;第二種抗生素占該層組合物重量的15%-75%,該層還包括20%-70%重量的填充劑,1%-10%重量的崩解劑,0.2%-10%重量的粘合劑,0.1%-5%重量的其他賦形劑和助劑。
8、根據(jù)權(quán)利要求2的雙層片,其特征在于所述隔離衣的厚度為0.5mg/cm2至30mg/cm2。
9、根據(jù)權(quán)利要求8的雙層片,其特征在于所述隔離衣的厚度為1mg/cm2至20mg/cm2。
10、一種權(quán)利要求2所述的雙層片劑的制備方法,包括
a)形成第一片層組合物將鉍的可溶性鹽和第一抗生素與藥學(xué)上可接受的輔料混勻或采用常規(guī)的制劑技術(shù)經(jīng)制粒、干燥、整粒、混合后制得第一層的最終組合物;
b)形成第二片層組合物將第二抗生素與藥學(xué)上可接受的輔料混勻或采用常規(guī)的制劑技術(shù)經(jīng)制粒、干燥、整粒、混合后制得第一層的最終組合物;
c)將第一或第二片層組合物置入壓片機中;
d)壓縮所述片層組合物,形成片層;
e)對所述片層包隔離衣;
f)將另一部分片層組合物置入壓片機中;并
g)壓縮兩部分片層組合物,形成雙層片;
h)對最終制得的片劑包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及在根除幽門螺旋桿菌的復(fù)合治療中的有效成分組成的雙層片劑。以及上述雙層片劑的制備方法。本發(fā)明的用于根除幽門螺旋桿菌的雙層片,將藥物分成兩層,一層含有鉍的可溶性鹽和第一抗生素的組合物,另一層含有第二種抗生素的組合物,每層組合物除含有有效劑量的藥物外,還有藥學(xué)上可接受的輔料。制備方法是先形成第一片層,然后對第一片層進行包衣,再與第二片層壓縮為雙層片。本發(fā)明的雙層片劑,能有效地防止有效成分之間相互作用,質(zhì)量穩(wěn)定,服用方便,貯存周期長。且生產(chǎn)方法簡便易行,有利于大工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號A61K45/00GK1785162SQ200510045060
公開日2006年6月14日 申請日期2005年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日
發(fā)明者孟凡清, 劉理南, 李斌 申請人:濟南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司