專(zhuān)利名稱(chēng)：可逆性熱凝膠化水性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有一種藥效成份，以甲基纖維素和多價(jià)酸鹽的組合為基質(zhì)的可逆性熱凝膠化水性藥物組合物。其特征在于該水性藥物組合物在低于室溫或室溫下為可流動(dòng)的液體，用在人體和其他哺乳動(dòng)物的需治療部位時(shí)，由于溫度上升達(dá)到體溫或接近體溫，可較短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)凝膠化，由此具有延長(zhǎng)藥效成份在用藥部位的滯留時(shí)間，增加藥效成份的生物學(xué)利用度，延長(zhǎng)藥效持續(xù)時(shí)間的特點(diǎn)。
背景技術(shù)：
根據(jù)相關(guān)資料的調(diào)查和檢索，發(fā)現(xiàn)目前溶膠——凝膠的變化基于三種不同的機(jī)制，分別為溫度，pH值和離子強(qiáng)度。這些系統(tǒng)的特征是隨著溫度，pH值和/或離子濃度的變化，由此可以引起溶膠——凝膠的變化。其中，近年來(lái)公開(kāi)過(guò)多種在室溫或室溫以下為液體，在人體溫下為半固體或凝膠化的水性藥物組合物。美國(guó)專(zhuān)利第4188373號(hào)中公開(kāi)了Pluronic(商品名PLURONIC)的水性組合物因熱而凝膠化，調(diào)整Pluronic的濃度，由此得所希望的溶膠——凝膠轉(zhuǎn)移溫度的熱凝膠化水性藥物組合物。另外，美國(guó)專(zhuān)利4474751號(hào)，第4474752號(hào)，第4474753號(hào)和第4478822號(hào)中記載了采用該熱凝膠化水性藥物組合物的藥劑釋放系統(tǒng)。但是，該基質(zhì)應(yīng)用濃度較高，在室溫及室溫以下溫度時(shí)即有一定粘度，應(yīng)用到眼部、鼻腔等部位有困難，不方便，而且該系統(tǒng)需要大量的聚合物，是某些敏感部位如眼部所不能忍受的。
pH值變化敏感型凝膠是在用藥后，因用藥部位的pH值而形成凝膠。但是基質(zhì)與用藥部位的pH差別必然導(dǎo)致用藥部位的刺激和不適感，因此不易為患者接受。同時(shí)出現(xiàn)了因pH變化和溫度上升同時(shí)變化而在局部凝膠化的水性藥物組合物(專(zhuān)利WO91/19481)。
特開(kāi)昭62-181228中公開(kāi)了依離子強(qiáng)度產(chǎn)生的溶膠——凝膠相轉(zhuǎn)移水性藥物組合物。中國(guó)在ZL86106631.5中公布了依離子強(qiáng)度增加而膠凝用于眼科的組合物。與前面的熱凝膠化水性藥物組合物相比，引起溶膠——凝膠相轉(zhuǎn)移的物質(zhì)濃度降低了10～100倍，并且具有貯藏過(guò)程中隨環(huán)境溫度上升沒(méi)有凝膠化的危險(xiǎn)性的特點(diǎn)，但只適用于特定部位(例如眼)。而且，該系統(tǒng)要應(yīng)用于藥物和臨床還受到了載體質(zhì)量的限制，目前尚無(wú)藥用規(guī)格的輔料載體，其安全性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。
因此，相對(duì)而言，熱敏型凝膠是目前較為理想的。
甲基纖維素水溶液加熱凝膠化而冷卻則恢復(fù)溶膠狀態(tài)，即溶膠——凝膠相轉(zhuǎn)移是可逆的，這也是可逆性熱凝膠的特點(diǎn)。
中國(guó)專(zhuān)利93121431.9公開(kāi)了利用甲基纖維素(甲氧基含有率范圍為26～33％)0.2～2.0％(W/V)，檸檬酸1.2～2.3％(W/V)和聚乙二醇0.5～13％(W/V)可實(shí)現(xiàn)低于室溫或室溫下為液體，在人體溫下凝膠化的水性藥物組合物。
甲基纖維素水溶液受熱凝膠化的溫度受很多因素影響，其中包括鹽離子濃度，這是眾所周知的事實(shí)，已被多版藥劑學(xué)教科書(shū)認(rèn)為是甲基纖維素作為藥用材料的特性之一。日本文獻(xiàn)報(bào)道了以一定速度加熱甲基纖維素水溶液生成凝膠，甲基纖維素的聚合度和濃度與凝膠化溫度的相互關(guān)系以及離子添加產(chǎn)生的凝膠化溫度的變化。然而，關(guān)于人體溫附近凝膠化的甲基纖維素配合水性組合物卻沒(méi)有任何記載。
另外，E.Heymann測(cè)定了采用甲氧基含有率35.4％的甲基纖維素水溶液(甲基纖維素濃度1.6％)，在不同的鹽離子濃度影響下的溶膠——凝膠的轉(zhuǎn)移溫度。但未研究在哺乳動(dòng)物體溫附近的凝膠化情況，也未研究可應(yīng)用的具體的鹽的影響。而且該文獻(xiàn)中應(yīng)用的甲基纖維素的甲氧基含有率偏高，超過(guò)了中國(guó)藥典規(guī)定的甲氧基含有率為27～32％的范疇，其安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。而且根據(jù)我們的研究，甲基纖維素在不同鹽離子濃度影響下的溶膠——凝膠轉(zhuǎn)移溫度可能與甲氧基含有率的多少有關(guān)，因此使用藥典規(guī)定的甲基纖維素，其結(jié)果可能不同。這得到了實(shí)驗(yàn)的證明有后人根據(jù)該文獻(xiàn)，采用甲基纖維素(甲氧基含有率26～30％)，鹽濃度為0.2mol的甲基纖維素水溶液(甲基纖維素濃度為1.6％)在人體溫附近未完成凝膠化。

發(fā)明內(nèi)容
我們根據(jù)甲基纖維素的這一特性，使用符合規(guī)定的甲基纖維素和鹽，優(yōu)選出效果較好的人體可應(yīng)用的鹽(以多價(jià)酸鹽效果較好，包括枸櫞酸鹽、酒石酸鹽和磷酸鹽，其中以前兩者的效果最為理想)，并調(diào)節(jié)甲基纖維素和鹽的濃度使這種組合具有在人體溫附近可以快速膠凝的特點(diǎn)，并成功地應(yīng)用到藥物制劑中，尚屬第一次。而相對(duì)于專(zhuān)利93121431.9，我們的組合物僅包含兩種主要成份——甲基纖維素和多價(jià)酸鹽，兩者均是來(lái)源廣泛，質(zhì)量可控，安全有保障的藥用輔料，可廣泛應(yīng)用于眼部，鼻腔等多種體腔和皮膚等部位。本組合物不含有聚乙二醇，減少了組份，節(jié)省了資源，降低了成本，保證了安全性，也減少了藥物中的聚合物含量，相對(duì)地提高了患者的依從性。而且經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證明，在我們所采用的藥物范圍內(nèi)，其成凝膠特性更加優(yōu)越。在相同條件下，成凝膠時(shí)間更短，成凝膠溫度和凝膠硬度更加適宜于人各部位給藥。
本發(fā)明采用可適用于需要治療的全部部位的安全性確立的凝膠化物質(zhì)來(lái)開(kāi)發(fā)和優(yōu)化室溫或低于室溫時(shí)為液體，在人體溫下凝膠的水性藥物組合物。反復(fù)銳意研究的結(jié)果得到甲基纖維素，多價(jià)酸鹽以適當(dāng)量配合可使室溫或低于室溫時(shí)為液體的水性藥物組合物在人局部體溫溫度下凝膠化，且給藥后沒(méi)有不適感，于是完成了本發(fā)明。
作為本發(fā)明的可逆性熱凝膠化水性藥用組合物的實(shí)施形式，依據(jù)以下理由對(duì)甲基纖維素和多價(jià)酸鹽的濃度范圍進(jìn)行限定。
甲基纖維素的粘度依20℃條件下測(cè)定2％(W/V)的甲基纖維素水溶液而測(cè)得。用于本發(fā)明的甲基纖維素的粘度范圍為3～4000MPa·S，優(yōu)選5～400MPa·S，更優(yōu)選10～50MPa·S。根據(jù)中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定，藥用輔料甲基纖維素的甲氧基含有率在27～32％，因此可用于本發(fā)明的甲基纖維素的甲氧基含有率應(yīng)在這個(gè)范圍內(nèi)。其使用濃度在1.0～5.0％(W/V)的范圍內(nèi)。濃度低于1.0％(W/V)時(shí)，在局部很難生成凝膠，而高于5.0％(W/V)時(shí)，溶液的粘度過(guò)高，使用時(shí)給藥量不準(zhǔn)確，使用起來(lái)也不方便。以2.0％～4.0％(W/V)范圍內(nèi)效果較好，在3.0％～3.5％(W/V)范圍內(nèi)效果最好。
多價(jià)酸鹽的濃度依鹽的種類(lèi)和應(yīng)用的部位不同而做具體的介定。在眼部和鼻腔等要考慮滲透壓的部位中，多價(jià)酸鹽的濃度不能使制劑的滲透壓超過(guò)等滲滲透壓×120％。因此在這些部位中，酒石酸鹽(C4H4O6M·2H2O)、磷酸鹽(MPO4·12H2O)、枸櫞酸鹽(MC6H5O7·2H2O)和硼酸鹽(MB4O7.10H2O)的濃度范圍分別定為2.0～4.0％(W/V)，1.0～6.0％(W/V)，2.0～4.0％(W/V)，1.0～3.0％(W/V)的范圍內(nèi)。濃度低于2.0％、1.0％、2.0％、1.0％(W/V)時(shí)在人體溫附近很難生成凝膠，而濃度高于4.0％、6.0％、4.0％、3.0％(W/V)時(shí)，鹽濃度增大導(dǎo)致制劑滲透壓超過(guò)人體可忍受的±20％等滲范圍，對(duì)眼部，鼻腔等部位的刺激性增大，患者依從性差；而且成凝膠溫度降低，在室溫下粘度增加導(dǎo)致其在位凝膠的特點(diǎn)難以發(fā)揮，而且貯存困難。使用濃度分別在2.5％～4.0％(W/V)，2.0％～5.0％(W/V)，2.5％～4.0％(W/V)，1.2％～2.8％(W/V)范圍內(nèi)效果較好，而分別在3.2％～3.8％(W/V)，3.0％～4.0％(W/V)，3.2％～3.8％(W/V)，1.8％～2.5％(W/V)范圍內(nèi)效果最好。
在皮膚等不受滲透壓影響的部位，多價(jià)酸鹽的濃度范圍可以更大一些?？紤]實(shí)際的應(yīng)用需要，將酒石酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽和硼酸鹽的濃度范圍分別定為2.0％～15％、1.0％～10.0％、2.0％～15％、1.0％～4.0％(W/V)。濃度低于2.0％、1.0％、2.0％、1.0％(W/V)時(shí)在人體溫附近很難生成凝膠，而濃度太高時(shí)，成凝膠溫度降低，在室溫下粘度增加導(dǎo)致其在位凝膠的特點(diǎn)難以發(fā)揮，而且貯存困難，造成不必要的浪費(fèi)。使用濃度分別在3.0％～12.0％(W/V)，2.0％～8.0％(W/V)，3.0％～12.0％(W/V)，1.5％～3.5％(W/V)范圍內(nèi)較好，而分別在4.0％～10.0％(W/V)，3.0％～6.0％(W/V)，4.0％～10.0％(W/V)，2.0％～3.0％(W/V)范圍內(nèi)效果最好。
經(jīng)過(guò)多次的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酒石酸鈉、鉀等酒石酸鹽，磷酸鈉、鉀等磷酸鹽，枸櫞酸鈉、鉀等枸櫞酸鹽和硼酸鈉、鉀等硼酸鹽等多價(jià)酸鹽與甲基纖維素配伍均能夠達(dá)到良好的可逆化熱凝膠特性。其中枸櫞酸鹽和酒石酸鹽的刺激性稍小，成凝膠效果稍好，其中以枸櫞酸鹽為更好；進(jìn)一步，鈉鹽的刺激性較鉀鹽更小，因此以枸櫞酸鈉效果最好。在應(yīng)用中，可根據(jù)具體的用藥部位的要求和成凝膠效果來(lái)選擇多價(jià)酸鹽的種類(lèi)，并調(diào)節(jié)多價(jià)酸鹽和甲基纖維素的濃度來(lái)達(dá)到體溫附近成凝膠的最佳效果。
另外，由于期望在室溫或室溫以下為液體，在人的體溫附近凝膠化，所以組合物的凝膠化溫度為約25℃～約40℃較適宜。
為考察該藥物組合物的基質(zhì)“溶液—凝膠”隨溫度轉(zhuǎn)變的特性，選擇兩種組份的濃度(甲基纖維素濃度為3.5％，枸櫞酸鈉濃度為3.5％)制備一基質(zhì)。該基質(zhì)在0℃保存兩個(gè)小時(shí)后，根據(jù)藥典黏度的測(cè)定方法，應(yīng)用平氏黏度計(jì)測(cè)量該基質(zhì)在5、10、15、20、25、30、32、33、34℃下保存10、20、30min后的黏度變化。發(fā)現(xiàn)從30℃開(kāi)始，基質(zhì)的黏度開(kāi)始大幅增加，并隨溫度的升高和保存時(shí)間的延長(zhǎng)而增加迅速。將黏度大幅增加的基質(zhì)樣本再放置于0℃保存，其黏度又迅速降低至初始值，即說(shuō)明基質(zhì)又恢復(fù)至溶液狀態(tài)。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明該基質(zhì)的“溶液—凝膠”隨溫度轉(zhuǎn)變的特性良好。
根據(jù)上述各組份的濃度范圍，選擇一個(gè)適用于馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液的處方，如下甲基纖維素濃度3.5％，枸櫞酸鈉濃度3.5％，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值到6.8左右，制備0.5％馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠型滴眼液，與購(gòu)買(mǎi)的進(jìn)口日本的93121431.9專(zhuān)利產(chǎn)品0.5％馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠型滴眼液(RYSMONTG)比較兩者的成凝膠特性。
在30℃恒溫水浴中，保溫20min，兩者均未成凝膠，但我們產(chǎn)品的粘度明顯比進(jìn)口產(chǎn)品粘度大，有膠凝趨勢(shì)，而進(jìn)口產(chǎn)品流動(dòng)性仍和液體一樣。在33℃恒溫水浴中，保溫20min，我們產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)膠凝，取出后輕輕倒轉(zhuǎn)，凝膠不向下滑和變形；而進(jìn)口產(chǎn)品的粘度較以前增大，也出現(xiàn)乳光，但取出后輕輕倒轉(zhuǎn)，1min內(nèi)即可滑落。從而認(rèn)為以我們的基質(zhì)和方法制備的0.5％馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠型滴眼液的在位成凝膠特性，包括成凝膠溫度和凝膠硬度均好于日本的專(zhuān)利產(chǎn)品RYSMONTG。
在人的眼部，鼻腔的溫度均約在32～34℃之間，因此33℃恒溫水浴中靜置20min是應(yīng)用的理想情況，成凝膠試驗(yàn)結(jié)果也是最理想的。因此，認(rèn)為我們的基質(zhì)在人應(yīng)用時(shí)可以在體溫附近較快地形成凝膠但不會(huì)因?yàn)槟z硬度太大而有不舒適的感覺(jué)。因此認(rèn)為我們的基質(zhì)特性比專(zhuān)利93121431.9的更加優(yōu)越。
本發(fā)明的水性藥物組合物可用于例如眼，鼻腔以及其他體腔和皮膚疾病的治療和診斷。
本發(fā)明組合物中含有的可施用于人眼部的藥劑或診斷劑的例子如下所示。作為抗生素的例如紅霉素，氯霉素，甲磺酸鈉，慶大霉素，四環(huán)素，林可霉素，克林霉素，兩性霉素B，諾氟沙星，硝酸雙氯苯咪唑，氟洛沙星，克霉唑，特比萘芬，利福平，阿昔洛韋，碘苷和三氟胸苷；作為抗過(guò)敏藥的例如3-(1H-四唑-5-基)苯胺羰酸(以下簡(jiǎn)稱(chēng)MTOC)，富馬酸酮替芬，色甘酸鈉，諾朵腈酸，奧帕他定，非尼拉敏，左卡巴斯??；作為消炎藥的倍他米松，地塞米松，氟甲龍，甘草次酸二鉀，溶菌酶，二氟苯胺乙酸鈉，吡喃洛芬，消炎痛，醋酸皮質(zhì)酮，尿囊素，6-氨基乙酸，雙氯酚酸鈉，酮咯酸；作為縮瞳劑的例如毛果蕓香堿，碳酰膽堿；作為維生素類(lèi)的黃素腺嘌呤二核苷酸，磷酸吡哆醛，維生素B12；作為血管收縮藥的例如萘甲唑啉，苯福林，羥甲唑啉，四氫唑啉，噻洛唑啉；作為抗組胺劑的樸爾敏，苯海拉明；作為散瞳劑的例如托品酰胺，羥苯丙胺，阿托品，東莨菪堿，丙胺太林，乙酰環(huán)戊苯，去氧腎上腺素；作為青光眼治療藥的例如噻嗎心安，卡得心安，溴莫尼定，阿洛尼定，美托洛爾，卡替洛爾，倍他洛爾，胍乙啶，多佐胺，布吲佐胺，拉坦前列素，烏諾前列酮；作為白內(nèi)障治療藥的例如谷胱甘肽，卡他林，法可林，索比尼爾；作為局部麻醉藥的例如利多卡因，丁氧普魯卡因，布比卡因；作為眼科用診斷劑的例如熒光素鈉；作為免疫抑制劑的例如環(huán)孢子菌素，硫唑嘌呤，絲裂霉素；作為代謝拮抗劑的例如氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶，氨甲蝶呤；例如充血去除劑的例如腎上腺素；例如糖尿病網(wǎng)膜治療劑的例如〔5-(3-噻吩基)-四唑-1-基〕乙酸(以下簡(jiǎn)稱(chēng)TAT)；作為氨基酸類(lèi)的硫酸軟骨素鈉，磺酸氨基乙酸；作為自律神經(jīng)劑的例如甲基硫酸新斯的明。以及上述的混合物，還可使用其他的治療眼部病癥核病灶的藥劑。
本發(fā)明組合物中含有的可施用于人鼻腔的藥劑的例子如下所示。作為抗生素的例如新霉素，鏈霉素，氯霉素，慶大霉素，卡那霉素，呋喃西林，氟哌酸，磺胺甲基異惡唑，莫匹羅星；作為抗組胺劑的例如阿伐斯汀，咪唑斯汀，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，氯馬斯汀，依巴斯汀，氯雷他定，西替利嗪，特非那定，氯苯那敏，茶苯海明，賽庚啶，苯茚胺，曲吡那敏，曲普利定，阿司咪唑；作為抗過(guò)敏消炎的例如色甘酸鈉，富馬酸酮替芬，扎普司特，曲安奈德，莫米松，氟替卡松，布地奈德，醋酸可的松，醋酸潑尼松龍，地塞米松，強(qiáng)的松龍，倍他米松，氟尼縮松；作為局部麻醉劑的例如丁卡因，普魯卡因；作為血管收縮藥和減充血?jiǎng)┑睦缏辄S素，萘甲唑啉，羥甲唑啉，四氫唑啉，茚唑啉，噻洛唑啉，丁芐唑啉；作為氨基酸類(lèi)的例如硫酸軟骨素；作為鼻腔系統(tǒng)吸收退燒的例如安乃近；作為鼻腔系統(tǒng)吸收抗病毒的例如阿昔洛韋；作為鼻腔系統(tǒng)吸收的維生素類(lèi)藥例如維生素B12；作為通過(guò)鼻腔吸收中樞起作用的很多藥物。以及上述的混合物，還可使用其他的治療鼻腔病癥和病灶的藥劑。
本發(fā)明組合物中含有的可施用于人體腔即耳道，口腔或口窩，直腸，尿道，陰道的藥劑的例子如下所示。作為耳道用劑的抗菌消炎劑例如氧氟沙星，紅霉素，氯霉素，林可霉素，新霉素，白霉素，洛美沙星，磺胺醋酰鈉等；作為口腔或口窩用劑的例如地喹氯胺，溶菌酶，三氮唑核苷，環(huán)戊硫酮，胸腺蛋白，制霉菌素，環(huán)孢菌素等；作為生殖器官用劑的克霉唑，甲硝唑，氯己定等；作為支氣管擴(kuò)張劑的例如安茶堿；作為代謝拮抗劑的例如氟尿嘧啶；作為催眠鎮(zhèn)靜劑的例如安定；作為解熱鎮(zhèn)痛消炎劑的例如阿司匹林，消炎痛，舒茚酸，保泰松，布洛芬等；作為腎上腺激素劑的例如地塞米松，去炎松，氫化可的松；作為局部麻醉劑的例如利多卡因；作為化膿疾患用藥的例如磺胺異惡唑，卡那霉素，托普霉素和紅霉素；作為合成抑菌劑的例如諾氟沙星和萘啶酸。以及上述的混合物，還可使用其他的治療體腔病癥和病灶的藥劑。
本發(fā)明組合物中含有的可施用于人皮膚的藥劑的例子如下所示。作為寄生性皮膚病用劑的例如苯芐咪唑，氟康唑，環(huán)吡司胺，癬可寧，醋酸雙癸喹啉，克霉唑，水楊酸，新霉素，磺胺嘧啶；作為化膿性疾患用劑的例如新諾明鈉，紅霉素，硫酸慶大霉素；作為消炎鎮(zhèn)痛劑的例如消炎痛，苯酮苯丙酸，戊酸倍他米松，膚輕松，氫化可的松，潑尼松，莫米松，潑尼卡酯，尿囊素，地塞米松；作為止癢劑的例如苯海拉明；作為局部麻醉劑的例如普魯卡因，利多卡因；作為局部麻醉劑的例如氧芐烷胺，洗必泰，過(guò)氧化苯酰，三溴甲酚，間苯二酚，羥甲硫脲，聚羥甲脲，甲酚磺酸，他扎洛特；作為維生素類(lèi)衍生物的例如維A酸，異維A酸，依曲替酯；作為強(qiáng)氧化劑的例如地蒽酚；作為代謝抑制劑的例如鬼臼毒素。以及上述的混合物，還可使用其他的治療皮膚病癥和病灶的藥劑。
有效藥劑的含量因藥劑的種類(lèi)不同而有差異。一般較好的在約0.001％～10％范圍內(nèi)。本發(fā)明水性藥物組合物可含有根據(jù)需要加入的醫(yī)藥上可容許的緩沖劑，鹽，防腐劑和增溶劑等。可用作pH調(diào)節(jié)劑的有鹽酸，硫酸，枸櫞酸，酒石酸，磷酸，硼酸，醋酸等酸類(lèi)，氫氧化鈉，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等堿類(lèi)。該水性藥物組合物應(yīng)調(diào)節(jié)pH值與應(yīng)用部位生理pH值相適應(yīng)?？墒褂米鞣栏瘎┑挠新然S胺，氯化芐乙氧胺等陽(yáng)性皂類(lèi)；對(duì)羥苯甲酸甲酯，對(duì)羥苯甲酸乙酸，對(duì)羥苯甲酸丙酯和對(duì)羥苯甲酸丁酯等對(duì)羥苯甲酸酯類(lèi)；氯丁醇，苯乙醇，芐醇，三氯叔丁醇，苯氧乙醇等醇類(lèi)；苯扎溴胺，苯扎氯胺等；去氫醋酸鈉，山梨酸和山梨酸鈉等有機(jī)酸及其鹽類(lèi)。
另外可適當(dāng)加入表面活性劑或螯合劑，這些成份一般可使用的范圍為約0.001～2％，較好的為約0.002～1％。增溶劑可列舉土溫80，縮聚山梨醇，硬化蓖麻油和環(huán)糊精，可采用范圍為0～15％。
本發(fā)明水性藥物組合物的制法沒(méi)有特定的限制，例如將枸櫞酸鹽在滅菌蒸餾水中溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)該溶液的pH值，加入藥劑和合適的防腐劑后，加入事先溶于滅菌蒸餾水的甲基纖維素溶液，再次調(diào)節(jié)pH值，用滅菌蒸餾水補(bǔ)齊，邊水冷邊攪拌混合物。如果需要，這之后可加入各種添加劑，例如緩沖劑，鹽和防腐劑。此外，藥劑為難溶性或不溶性時(shí)，可使其懸浮或用增溶劑溶解之。
該組合物在上述要求的濃度范圍內(nèi)具有的由溶液到凝膠轉(zhuǎn)變的這種特性，不僅適用于人體也適用于其他一切哺乳動(dòng)物，可在其他哺乳動(dòng)物眼部，鼻腔以及其他體腔和皮膚等部位局部用藥。
以下實(shí)施例，說(shuō)明本發(fā)明各種各樣的形式，而非限定本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將紅霉素0.1g、枸櫞酸鈉3.8g、氯丁醇0.5g溶于滅菌蒸餾水50ml中溶解，往其中加入溶于25ml滅菌蒸餾水中的MC1004.5g，徹底攪拌用枸櫞酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7.0，用滅菌蒸餾水補(bǔ)至100ml，邊水冷邊徹底攪拌溶解，得滴眼液。
實(shí)施例2將鹽酸左氧氟沙星0.3g、枸櫞酸鈉3.5g、苯扎氯銨0.01g溶于滅菌蒸餾水50ml中溶解，往其中加入溶于25ml滅菌蒸餾水中的MC153.5g，徹底攪拌用枸櫞酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH7.0，用滅菌蒸餾水補(bǔ)至100ml，邊水冷邊徹底攪拌溶解，得滴眼液。
實(shí)施例3將三磷酸鈉6.0g溶于滅菌蒸餾水50ml中，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH5.0。往其中加入諾氟沙星0.3g、氯化芐銨0.005g，再加入溶于25ml滅菌蒸餾水中的MC40003.5g。用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH5.5，用滅菌蒸餾水補(bǔ)至100ml，邊水冷邊徹底攪拌溶解，得滴眼液。
實(shí)施例4將三磷酸鈉5.0g、苯扎氯胺0.01g溶解于滅菌蒸餾水50ml中，往其中加入溶于3N氫氧化鈉10ml中的碘苷0.1g和溶于25ml滅菌蒸餾水中的MC1003.5g。用3N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH 6.0，用滅菌蒸餾水補(bǔ)至100ml，邊水冷邊徹底攪拌溶解，得滴眼液。
實(shí)施例5將吡喃洛芬0.1g、酒石酸鈉3.0g加入50ml滅菌蒸餾水中徹底攪拌，用乙醇胺調(diào)節(jié)pH6.5。往其中加入苯扎氯胺0.01g，再加入溶于25ml滅菌蒸餾水中的MC4003.0g。用乙醇胺調(diào)節(jié)pH7.4，用滅菌蒸餾水補(bǔ)至100ml，邊水冷邊徹底攪拌溶解，得滴眼液。
實(shí)施例6將對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.026g、對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.014g加入預(yù)熱約60℃的滅菌蒸餾水50ml中，充分?jǐn)嚢枞芙?。此液體在室溫下冷卻后，加入四硼酸鈉3g溶解。往其中加入噻嗎心安0.3g，再加入溶于25ml滅菌蒸餾水中的MC553.5g。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH6.8，用滅菌蒸餾水補(bǔ)至100ml，邊水冷邊徹底攪拌溶解，得滴眼液。
實(shí)施例7根據(jù)實(shí)施例6，用同樣的方法，得表中所示組成的滴眼劑。
實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例5，用同樣的方法，得表中所示組成的滴眼劑。
實(shí)施例9根據(jù)實(shí)施例6，用同樣的方法，得表中所示組成的滴眼劑。
實(shí)施例10根據(jù)實(shí)施例3，用同樣的方法，得表中所示組成的滴鼻劑。
實(shí)施例11根據(jù)實(shí)施例6，用同樣的方法，得表中所示組成的滴鼻劑。
實(shí)施例12～13根據(jù)實(shí)施例1，用同樣的方法，得表中所示組成的滴鼻劑。
實(shí)施例14根據(jù)實(shí)施例6，用同樣的方法，得表中所示組成的滴鼻劑實(shí)施例15根據(jù)實(shí)施例5，用同樣的方法，得表中所示組成的滴鼻劑。
實(shí)施例16根據(jù)實(shí)施例1，用同樣的方法，得表中所示組成的體腔用劑實(shí)施例17～20根據(jù)實(shí)施例6，用同樣的方法，得表中所示組成的體腔用劑實(shí)施例21根據(jù)實(shí)施例6，用同樣的方法，得表中所示組成的皮膚用劑實(shí)施例22-23根據(jù)實(shí)施例1，用同樣的方法，得表中所示組成的皮膚用劑。
實(shí)施例24根據(jù)實(shí)施例5，用同樣的方法，得表中所示組成的皮膚用劑。
實(shí)施例25～26根據(jù)實(shí)施例1，用同樣的方法，得表中所示組成的皮膚用劑。
表




權(quán)利要求
1.一種可逆性熱凝膠化水性藥物組合物，其包含有效量藥劑和基質(zhì)，特征在于其基質(zhì)由一定濃度的甲基纖維素和多價(jià)酸鹽組成。
2.藥理性治療或診斷用的含有有效量藥劑的可逆性熱凝膠化水性藥物組合物含有各種不同藥理活性的有效量藥劑和權(quán)利要求1所述的基質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中還可以依據(jù)不同制劑類(lèi)型的要求加入醫(yī)藥上可容許的pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增溶劑、表面活性劑、螯合劑或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中甲基纖維素具有以下特點(diǎn)2％(W/V)的甲基纖維素水溶液在20℃粘度范圍為3～4000MPa·S，優(yōu)選5～400MPa·S，更優(yōu)選10～50MPa·S，甲氧基含有率范圍為27％～32％，使用濃度范圍為1.0％～5.0％(W/V)，優(yōu)選2.0％～4.0％(W/V)，更優(yōu)選3.0％～3.5％(W/V)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中多價(jià)酸鹽可以選自酒石酸鹽(C4H4O6M·2H2O)、磷酸鹽(MPO4·12H2O)、枸櫞酸鹽(C6H5O7M·2H2O)和硼酸鹽(MB4O7.10H2O)，優(yōu)選枸櫞酸鹽和酒石酸鹽，更優(yōu)選枸櫞酸鹽。多價(jià)酸鹽的濃度依鹽的種類(lèi)和應(yīng)用的部位不同而做具體的介定，在眼部和鼻腔等要考慮滲透壓的部位中，酒石酸鹽，磷酸鹽，枸櫞酸鹽和硼酸鹽的濃度范圍分別定為2.0～4.0％(W/V)，1.0～6.0％(W/V)，2.0～4.0％(W/V)，1.0～3.0％(W/V)的范圍內(nèi)，分別優(yōu)選為2.5％～4.0％(W/V)，2.0％～5.0％(W/V)，2.5％～4.0％(W/V)，1.2％～2.8％(W/V)，分別更優(yōu)選為3.2％～3.8％(W/V)，3.0％～4.0％(W/V)，3.2％～3.8％(W/V)，1.8％～2.5％(W/V)；在皮膚等不受滲透壓影響的部位，將酒石酸鹽，磷酸鹽，枸櫞酸鹽和硼酸鹽的濃度范圍分別定為2.0％～15.0％，1.0％～10.0％，2.0％～15.0％，1.0％～4.0％(W/V)，分別優(yōu)選為3.0％～12.0％(W/V)，2.0％～8.0％(W/V)，3.0％～12.0％(W/V)，1.5％～3.5％(W/V)，分別更優(yōu)選為4.0％～10.0％(W/V)，3.0％～6.0％(W/V)，4.0％～10.0％(W/V)，2.0％～3.0％(W/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物在權(quán)利要求4和5中的濃度范圍內(nèi)具有在人體溫附近由溶液到凝膠轉(zhuǎn)變的特性，可在眼部，鼻腔，耳道，口腔或口窩，直腸，尿道，陰道和皮膚部位局部用藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中有效量藥劑可以選自眼科、鼻腔、耳道、口腔或口窩、直腸、尿道、陰道和皮膚科用單復(fù)方藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中眼科用單復(fù)方藥物選自抗生素，抗過(guò)敏藥，抗炎癥藥，縮瞳劑，維生素類(lèi)，血管收縮藥，抗組胺劑，散瞳劑，青光眼治療藥，白內(nèi)障治療藥，局部麻醉劑，眼科用診斷劑，免疫抑制劑，代謝拮抗劑，充血去除劑，自律神經(jīng)劑，糖尿病性網(wǎng)膜癥治療劑，氨基酸類(lèi)以及上述的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中眼科用單復(fù)方藥物具體選自紅霉素，羧芐西林，青霉素，慶大霉素，氯霉素，鏈霉素，四環(huán)素，林可霉素，克林霉素，兩性霉素B，諾氟沙星，硝酸雙氯苯咪唑，左氟沙星，克霉唑，特比萘芬，利福平，阿昔洛韋，碘苷和三氟胸苷，3-(1H-四唑-5-基)苯胺羰酸，富馬酸酮替芬，色甘酸鈉，諾朵腈酸，奧帕他定，非尼拉敏，左卡巴斯汀，倍他米松，地塞米松，氟甲龍，甘草次酸二鉀，溶菌酶，二氟苯胺乙酸鈉，吡喃洛芬，消炎痛，醋酸皮質(zhì)酮，尿囊素，6-氨基乙酸，雙氯酚酸鈉，酮咯酸，毛果蕓香堿，碳酰膽堿，黃素腺嘌呤二核苷酸，磷酸吡哆醛，維生素B12，萘甲唑啉，苯福林，羥甲唑啉，四氫唑啉，噻洛唑啉，樸爾敏，苯海拉明，托品酰胺，羥苯丙胺，阿托品，東莨菪堿，丙胺太林，乙酰環(huán)戊苯，去氧腎上腺素，噻嗎心安，卡得心安，溴莫尼定，阿洛尼定，美托洛爾，卡替洛爾，倍他洛爾，胍乙啶，多佐胺，布吲佐胺，拉坦前列素，烏諾前列酮，谷胱甘肽，卡他林，法可林，索比尼爾，利多卡因，丁氧普魯卡因，布比卡因，熒光素鈉，環(huán)孢子菌素，硫唑嘌呤，絲裂霉素，氟尿嘧啶，呋氟尿嘧啶，氨甲蝶呤，腎上腺素，〔5-(3-噻吩基)-四唑-1-基〕乙酸，硫酸軟骨素鈉，磺酸氨基乙酸或甲基硫酸新斯的明。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述的鼻腔科用單復(fù)方藥物選自抗生素，抗組胺類(lèi)藥，局部麻醉劑，抗過(guò)敏消炎藥，血管收縮和減充血藥，氨基酸類(lèi)藥，系統(tǒng)吸收的各種藥物以及上述的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述鼻腔科用單復(fù)方藥物具體選自新霉素，鏈霉素，氯霉素，慶大霉素，卡那霉素，呋喃西林，氟哌酸，磺胺甲基異惡唑，莫匹羅星，阿伐斯汀，咪唑斯汀，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，氯馬斯汀，依巴斯汀，氯雷他定，西替利嗪，特非那定，氯苯那敏，茶苯海明，賽庚啶，苯茚胺，曲吡那敏，曲普利定，阿司咪唑，色甘酸鈉，富馬酸酮替芬，扎普司特，曲安奈德，莫米松，氟替卡松，布地奈德，醋酸可的松，醋酸潑尼松龍，地塞米松，強(qiáng)的松龍，倍他米松，氟尼縮松，丁卡因，普魯卡因，麻黃素，萘甲唑啉，羥甲唑啉，四氫唑啉，茚唑啉，噻洛唑啉，丁芐唑啉，硫酸軟骨素，安乃近，阿昔洛韋，維生素B12。尼古丁、二氫麥角胺、利福平、嗎啡可卡因、利多卡因、多巴胺、頭孢氨芐或5-氟尿嘧啶。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述的耳道，口腔或口窩，直腸，尿道，陰道用的單復(fù)方藥物選自耳科用藥，口腔科用藥，生殖器官用藥，支氣管擴(kuò)張劑，代謝拮抗劑，催眠鎮(zhèn)靜劑，解熱鎮(zhèn)痛消炎劑，腎上腺激素劑，局部麻醉劑，化膿疾患用劑，合成抑菌劑以及上述的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述耳道，口腔或口窩，直腸，尿道，陰道用的單復(fù)方藥物具體選自氧氟沙星，紅霉素，氯霉素，林可霉素，新霉素，白霉素，洛美沙星，磺胺醋酰鈉，地喹氯胺，溶菌酶，三氮唑核苷，環(huán)戊硫酮，胸腺蛋白，制霉菌素，環(huán)孢菌素，克霉唑，甲硝唑，氯己定，安茶堿，氟尿嘧啶，安定，阿司匹林，消炎痛，舒茚酸，保泰松，布洛芬，地塞米松，去炎松，氫化可的松，利多卡因，磺胺異惡唑，卡那霉素，托普霉素，諾氟沙星或萘啶酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述皮膚科用單復(fù)方藥物選自寄生性皮膚病用劑，化膿性疾患用劑，消炎鎮(zhèn)痛劑，止癢劑，局部麻醉劑，表皮用殺菌消毒劑，強(qiáng)氧化劑，代謝抑制劑，維生素衍生物類(lèi)藥物及上述的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述皮膚科用單復(fù)方藥物具體選自苯芐咪唑，氟康唑，環(huán)吡司胺，癬可寧，醋酸雙癸喹啉，克霉唑，水楊酸，新霉素，磺胺嘧啶，新諾明鈉，紅霉素，硫酸慶大霉素，消炎痛，苯酮苯丙酸，戊酸倍他米松，膚輕松，氫化可的松，潑尼松，莫米松，潑尼卡酯，尿囊素，地塞米松，苯海拉明，普魯卡因，利多卡因，氧芐烷胺，洗必泰，過(guò)氧化苯酰，三溴甲酚，間苯二酚，羥甲硫脲，聚羥甲脲，甲酚磺酸，他扎洛特，維A酸，異維A酸，依曲替酯，地蒽酚或鬼臼毒素。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中組合物凝膠化溫度為25℃～40℃，該組合物低于此溫度時(shí)為液體。
17.權(quán)利要求2所述組合物在制備局部用于哺乳動(dòng)物眼部、鼻腔、耳道、口腔或口窩、直腸、尿道、陰道和皮膚部位的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
可用于藥理性治療或診斷的眼科用，鼻腔用及其他體腔用和皮膚科用的可逆性熱凝膠化水性藥物組合物。該組合物由不同作用的有效量藥物、一定濃度的甲基纖維素、多價(jià)酸鹽以及pH調(diào)節(jié)劑等組成，具有給藥或涂布前為流動(dòng)性強(qiáng)的液體，給藥或涂布后在局部的體溫下迅速凝膠化的特征。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1706365SQ20051004341
公開(kāi)日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者凌沛學(xué), 張建強(qiáng), 張玲, 董愛(ài)梅, 祝美華, 張新房 申請(qǐng)人:凌沛學(xué)