專利名稱：制造阿巴卡韋的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種制造阿巴卡韋的方法。
背景技術(shù)：
阿巴卡韋(ABACAVIR)系美國近幾年開發(fā)的一種抗艾滋病(AIDS)新藥，屬核苷類HIVRT抑制藥類，用于逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有治療效果極佳。
艾滋病對人類危害極大，發(fā)展趨勢又極其嚴(yán)重，以新藥物取代以前較為原始的藥物，增加藥效，有效遏止病情擴(kuò)展是事在必行的事。美國葛蘭素公司經(jīng)多年努力研究，研制出新一代抗艾滋病(AIDS)核苷類新藥——阿巴卡韋(ABACAVIR)，并在國際上注冊登記專利，專利號US5034394，原工藝路線如下

上述美國專利中制造阿巴卡韋的起始原料是2-氨基-4，6-二氯嘧啶和[4-(乙酰氨基)環(huán)戊-2-烯-1-基]乙酸甲酯。從起始原料到成品共需六步反應(yīng)，有重氮、偶聯(lián)、還原等各步工藝，工藝過于繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)新的適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
本發(fā)明提供了一種制造阿巴卡韋的方法，該方法為將4-氯-2-氨基-嘌呤與[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-溴-基]甲醇進(jìn)行反應(yīng)，制得{(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇。然后再按上述美國專利方法與環(huán)丙胺縮合制造阿巴卡韋。
上述反應(yīng)是從4-氯-2-氨基-嘌呤為起始原料，省略了原工藝路線中需要對氯苯胺重氮化后，再偶聯(lián)、還原、分解等幾步工藝過程，只需縮合一步即完成原工藝路線中經(jīng)四步反應(yīng)才能完成的工藝產(chǎn)物，經(jīng)過改進(jìn)后的工藝顯然更有利于阿巴卡韋的重要中間體{(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H--9-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇的合成，其起始原料4-氯-2-氨基-嘌呤市場有售。另一原料[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇可用[(4-氨基)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇制造，[(4-氨基)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇可參閱美國專利US4,268,672所述方法進(jìn)行制造。本發(fā)明中所用溶劑為醚類或醇類。如乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或異丙醇，四氫呋喃或二氧六環(huán)也可以。所用溶劑量為反應(yīng)原料重量5-20倍，以9-12倍量為最佳量，起始原料4-氯-2-氨基-嘌呤和[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇的比例為摩爾比1∶1為好。反應(yīng)溫度可控制在反應(yīng)溶劑回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為3～20小時(shí)不等，其中以7～10小時(shí)為佳。
本發(fā)明的方法合成制造阿巴卡韋，省去了原專利中的諸多繁瑣工藝步驟，僅以一步縮合反應(yīng)即完成原專利中的四步反應(yīng)，節(jié)省了大半步驟，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，從而降低了能耗及成本，使成藥成本大大降低，本發(fā)明方法原料易得，使工業(yè)生產(chǎn)更趨合理化，最終產(chǎn)物的含量指標(biāo)及有效成份與原專利所述相當(dāng)。
以下，通過實(shí)例說明一下本發(fā)明的實(shí)際工藝，需要說明的是本發(fā)明只是其中一部分實(shí)驗(yàn)，并不包含本發(fā)明全部實(shí)例。
實(shí)例A[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇的合成將11.3克(0.1摩爾)[(4-氨基)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇(按有關(guān)專利合成)，加入250毫升四頸瓶中，冷卻，攪拌，慢慢加入50毫升48％氫溴酸，冷卻到0℃左右。再慢慢滴加由6.9克(0.1摩爾)亞硝酸鈉配成的40克水溶液。使瓶內(nèi)反應(yīng)溫度維持在0℃左右，滴完前用淀粉—碘化鉀試紙檢測重氮化終點(diǎn)。終點(diǎn)后的重氮反應(yīng)液仍置于冰鹽中。
在配有冷凝管，攪拌器和溫度計(jì)的500ml四口瓶中，加入10克溴化亞銅，20克48％氫溴酸及0.5克吩噻嗪(阻聚)。加熱近沸騰。在劇烈攪拌下，繼續(xù)加熱，滴加上述重氮化反應(yīng)液。約15分鐘滴完，滴完后繼續(xù)在微沸下反應(yīng)1小時(shí)。冷卻到室溫。用二氯甲烷萃取三次(每次50毫升)。合并二氯甲烷萃取液，用水洗三次，5％的碳酸鈉溶液50毫升洗一次。再水洗到中性，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，并加入0.1克吩噻嗪。24小時(shí)后濾去固體。液體減壓40℃以下蒸發(fā)去二氯甲烷。再在10毫米汞拄以下搜集60℃左右的餾分，得12.5克產(chǎn)物。收率70％。色譜含量98％以上。(保存冰箱待用)B{(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-9-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇的合成在一只500mL配有冷凝管、攪拌器、滴加漏斗、溫度計(jì)的四口瓶中，加入8.4克(0.05摩爾)4-氯-2-氨基-嘌呤，8.9克[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇、120ml二氧六環(huán)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，加熱至沸，由滴液漏斗中滴入5.6克氫氧化鉀和水配成的20克溶液，5分鐘內(nèi)滴完，滴完再回流、攪拌反應(yīng)2小時(shí)，PH在7左右，若PH大于7.5繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入500-1000ml水中，固體產(chǎn)物析出、抽濾、水洗三次、抽干，用乙醇重結(jié)晶，得9.5克結(jié)晶，收率75％，熔點(diǎn)為138-139℃，色譜含量98％以上。
C{(1R，4S)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇合成在80mL乙醇中溶解1克上述產(chǎn)物，加1.3ml環(huán)丙胺，并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將此組反應(yīng)物回流6小時(shí)，之后再添加1.3ml環(huán)丙胺，繼續(xù)回流反應(yīng)6小時(shí)，再真空脫溶，加25ml氯仿和50ml飽和的碳酸氫鈉溶液，再用氯仿將上述水層萃取數(shù)次，即得粗品，合并有機(jī)相，在硅膠柱上用3％的甲醇-乙酸乙酯提純，脫溶劑后得0.85克{(lán)(1R，4S)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇，用乙腈重結(jié)晶得0.66克呈白色粉狀物，熔程93-96℃。
權(quán)利要求
1.一種制造阿巴卡韋的方法，其特征在于該方法以4-氯-2-氨基-嘌呤與[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體{(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇，然后按公知方法與環(huán)丙胺縮合制得阿巴卡韋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制造阿巴卡韋的方法，其特征在于制造{(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇的反應(yīng)中，4-氯-2-氨基-嘌呤與[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇的用量摩爾比為1∶1；反應(yīng)溶劑量為4-氯-2-氨基-嘌呤重量的5-20倍量；反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度；反應(yīng)時(shí)間為3-20小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制造阿巴卡韋的方法，其特征在于制造{(1R，4S)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)環(huán)戊-2-烯-1-基}甲醇的反應(yīng)中，所述溶劑為醚或醇類乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或異丙醇、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制造阿巴卡韋的方法，其特征在于其中所述[(4-溴)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇是通過[(4-氨基)-環(huán)戊-2-烯-1-基]甲醇與氫溴酸合成制得的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制造阿巴卡韋的方法，該方法以4－氯－2－氨基－嘌呤為原料，與[(4－溴)－環(huán)戊－2－烯－1－基]甲醇反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體{(1R，4S)－4－(2－氨基－6－氯－9H－嘌呤－9基)環(huán)戊－2－烯－1－基}甲醇，然后再用公知方法制造阿巴卡韋。本發(fā)明方法減少了反應(yīng)步驟，操作簡便，原料易得，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/18GK1740172SQ200510029670
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月15日
發(fā)明者孫猛, 黃強(qiáng), 陳品崗 申請人:上?，斠瘜W(xué)技術(shù)有限公司