專利名稱：大蒜素注射制劑藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種大蒜素注射制劑藥物，具體講是一種大蒜注射乳劑藥物，以及該藥物的制備方法。該藥物可用于抗菌消炎等方面的治療。
背景技術(shù)：
大蒜素(diallyal trisulfide)又名大蒜新素，化學(xué)名為二烯丙基三硫化物，系由百合科蔥屬植物蒜的鱗莖提取的化合物，它具有來源廣泛、易得，且其化合物的結(jié)構(gòu)簡單，易合成，生物活性范圍廣泛，作用明顯等特點，目前已作為一種廣譜抗真菌藥物使用，并且具有一定的抗細菌能力。目前以大蒜素作為有效藥物成分的注射型藥物制劑有“大蒜素注射液”，對多種球菌、百日咳桿菌、白喉桿菌、痢疾桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌等有抑制和殺菌作用，對真菌感染有抑制作用，對阿米巴原蟲、陰道滴蟲、蟯蟲等也有抑制殺滅作用，適用于深部真菌和細菌感染，用于防治急慢性菌痢和腸炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血癥、癮球菌性腦膜炎、肺結(jié)核等病癥的治療。由于大蒜素不溶于水中，目前是通過以吐溫-80作為助溶劑而制成為微黃色澄明注射液，臨床使用時經(jīng)靜脈滴注給藥。但由于其對皮膚和粘膜有明顯的刺激性，因此在靜脈滴注使用時患者有刺痛感覺。已有文獻報道，在使用吐溫類物質(zhì)進行增溶的同時，特別是吐溫-80用量較大時，還會產(chǎn)生溶血作用及刺激作用等不安全因素。如王貴田等在“中藥注射劑引起不良反應(yīng)因素的分析”(《China Pharmacist》2001，4(5)，384)中曾報導(dǎo)在中藥注射劑中加入吐溫-80雖是為助溶和提高穩(wěn)定性所必需的，但也具有一定的溶血及改變生物膜結(jié)構(gòu)的作用，能溶蝕生物膜的類脂屏障，使生物膜分子排列不定向，從而使生物膜通透性增加?！端幬锪餍胁W(xué)雜志》1996，5(4)，245中也對吐溫-80可致局部炎性反應(yīng)作了報導(dǎo)。在注射制劑中，特別是在中藥注射制劑中使用吐溫類物質(zhì)，還可造成人體心腦血管等系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。因此，國家衛(wèi)生部曾明確規(guī)定在注射藥物中不得加入吐溫類附加劑。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上情況，本發(fā)明首先的目的是提供一種大蒜素注射乳劑型的藥物，可以徹底擺脫對土溫類成分的使用，并實現(xiàn)在提高大蒜素注射液穩(wěn)定性的同時，還能降低藥物成分的刺激性，延長藥物時間，使藥效能具有持續(xù)性和靶向性，并提高在血液中的藥物濃度，從而提高治療效果，在用于治療的同時還能達到供給患者能量的目的。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還將進一步提供該大蒜素注射乳劑的制備方法。
本發(fā)明的大蒜素注射乳劑藥物，同樣是以符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素作為有效藥物成分，其中每1000ml注射制劑藥物中含有大蒜素0.2～1.2g，注射用植物油成分 15～300g，乳化劑0.2％～15％(重量/體積)，等滲調(diào)節(jié)成分 2％～6％(重量/體積)注射用水 補足至1000ml。
上述所說大蒜素注射乳劑藥物中，所說的注射用植物油成分，可以在目前已有報道和/或使用的可供注射藥物制劑使用的植物性油脂成分中選用，如目前國內(nèi)使用最多的大豆油，以及國外已有報道使用的紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、芝麻油等植物性油脂成分。所說的注射用植物油成分乳化劑成分，也可以選擇目前已作為注射藥物中乳化劑使用的精制大豆卵磷酯、蛋黃卵磷酯、膽固醇、泊洛沙姆等成分中任何一種。
由于本發(fā)明上述注射乳劑藥物的使用方式同樣是通過靜脈途徑給藥，因此可以按照常規(guī)方式選擇用于調(diào)節(jié)等滲壓的等滲調(diào)節(jié)成分，如甘油、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、果糖等成分中的任何一種。
試驗結(jié)果表明，在本發(fā)明的上述大蒜素注射乳劑藥物中采用的是以脂肪乳劑作為載體，并在大豆卵磷酯、蛋黃卵磷酯、膽固醇等作為乳化劑的配合下，可以完全取代目前必須使用的吐溫類成分的乳化劑。由于作為油相的精制豆油、紅花油等成分，以及作為乳化劑的磷脂等成分對人體無毒，并且可以為人體所代謝，因此在能滿意地增加該大蒜素注射乳劑制劑穩(wěn)定性的同時，能顯著降低其毒性和刺激性等副作用，并且還能延長藥物時間，使藥效具有持續(xù)性和靶向性，并能提高在血液中的藥物濃度，從而提高治療效果。同時還克服和解決了目前大蒜素注射液因必須加入輸液中才能使用而易產(chǎn)生的醫(yī)源性二次污染問題。由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已經(jīng)在作為脂肪乳輸液使用，因此采用本發(fā)明上述藥物在給以治療的同時，還能起到供給患者能量的雙重作用，有利于提高醫(yī)療效果。
由于在本發(fā)明的上述大蒜素注射乳劑藥物中，有效藥物成分仍是大蒜素成分，因而其能同樣具有抗菌、消炎、抗血栓等作用和功效，可用于如病毒性感冒，上呼吸道感染，小兒病毒性肺炎，腸炎以及抗血栓等病癥的治療。
對本發(fā)明的上述大蒜素注射乳劑藥物的一種制備方法，可以將所說比例量的符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素成分和乳化劑溶于注射用植物油成分中，將所說量的等滲調(diào)節(jié)成分和部分注射用水混合，再將兩混合液充分混合均勻并補足剩余注射用水至所說總量后，在35℃-95℃條件下充分乳化至符合注射藥物制劑允許的標(biāo)準(zhǔn)。此處對所說先期加入的部分注射用水和最后作為補足總量加入的剩余注射用水量的分配比例并無特殊要求，最后補足用的剩余注射用水量一般無需過多，只需滿足使最終藥液總量能達到準(zhǔn)確符合規(guī)定要求的調(diào)節(jié)量即可。
本發(fā)明上述大蒜素注射乳劑藥物的另一種制備方法，是將所說比例量的乳化劑成分和等滲調(diào)節(jié)成分與注射用水混合均勻，再與所說比例量的符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素成分和注射用植物油成分混合并充分乳化至符合注射藥物制劑允許的標(biāo)準(zhǔn)。
以下通過具體實施方式
的實例再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1將大蒜素0.6g、精制大豆卵磷脂12g溶于精制大豆油100g中，甘油22.5g溶于注射用水中，分別加熱至55℃，混勻。先在組織搗碎機中分散乳化3-4分鐘后，再經(jīng)高速乳勻機乳化至乳粒符合中國藥典規(guī)定(2μm以下乳粒應(yīng)不少于95％，5μm以上乳粒應(yīng)不得檢出)，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值5.5-9.0，冷卻，收集乳液于輸液瓶中，滅菌即得大蒜素注射用乳劑。此工藝為1000ml的處方，生產(chǎn)可擴大，生產(chǎn)過程中需氮氣保護。
實施例2將精制大豆卵磷脂6g加入木糖醇50g溶液中，加熱至70℃，先在組織搗碎機中于8000-12000轉(zhuǎn)/分下攪拌3次進行分散后，再將精制大豆油50g和大蒜素0.24g的油溶液加入，與同樣轉(zhuǎn)速條件下攪拌3次進行乳化分散，再經(jīng)高速乳勻機乳化至乳粒符合上述藥典規(guī)定，加注射用水至1000ml，調(diào)節(jié)pH值5.5-9.0，冷卻，收集乳液于輸液瓶中，滅菌即得大蒜素注射用乳劑。
以本發(fā)明上述實施例1的大蒜素注射乳劑進行了體外的抗菌試驗研究和體內(nèi)消炎試驗研究。
將本發(fā)明上述藥物(60mg/100ml)與大蒜素注射液(上海禾豐制藥廠生產(chǎn)，批號040101，30mg/2ml)采用試管二倍稀釋法測定進行最低抑菌濃度(MIC)的相關(guān)試驗，結(jié)果如表1所示。
表1的結(jié)果表明，本發(fā)明藥物試驗樣品對金葡萄球菌、結(jié)核桿菌、大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌、白喉桿菌、肺炎鏈球菌、克氏肺炎桿菌、溶血性鏈球菌均顯示出具有抑菌活力。表1的結(jié)果同時還顯示，本發(fā)明藥物試驗樣品的抑菌活力優(yōu)于大蒜素注射液對照品組，說明本發(fā)明的藥物在抗菌作用方面的效果優(yōu)于目前的大蒜素注射液。
表1體外抗菌活性試驗

此外，藥物的穩(wěn)定試驗結(jié)果也表明，本發(fā)明的上述注射乳劑藥物的穩(wěn)定性，特別是生產(chǎn)過程中在受熱穩(wěn)定性方面明顯好于目前以吐溫-80作為增溶劑的大蒜素注射液。
由此可以理解，本發(fā)明大蒜素注射乳劑雖可與目前的大蒜素注射液有相似的適應(yīng)癥，但不含吐溫-80等表面活性劑成分，且與目前的大蒜素注射液相比，能明顯降低藥物的刺激性，抗菌效果、穩(wěn)定性等許多方面也都明顯優(yōu)于目前的大蒜素注射液。同時，由于以脂肪乳劑作為載體給藥，也使其本身具備了持續(xù)性和靶向性。因而本發(fā)明的上述大蒜素注射乳劑具有顯著的積極意義和價值。
權(quán)利要求
1.大蒜素注射制劑藥物，以符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素作為有效藥物成分，其特征是每1000ml注射制劑藥物中含有大蒜素 0.2～1.2g，注射用植物油成分15～300g，乳化劑 0.2％～15％(重量/體積)，等滲調(diào)節(jié)成分2％～6％(重量/體積)注射用水補足至1000ml。
2.如權(quán)利要求1所述的大蒜素注射制劑藥物，其特征是所說的注射用植物油成分為大豆油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、芝麻油中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的大蒜素注射制劑藥物，其特征是所說的乳化劑成分為大豆卵磷酯、蛋黃卵磷酯、膽固醇、泊洛沙姆中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1所述如權(quán)利要求1所述的大蒜素注射制劑藥物，其特征是所說的等滲調(diào)節(jié)成分為甘油、木糖醇、葡萄糖、山梨醇、果糖中的一種。
5.制備權(quán)利要求1所述大蒜素注射制劑藥物的方法，其特征是將所說比例量的符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素成分和乳化劑溶于注射用植物油成分中，將所說量的等滲調(diào)節(jié)成分和部分注射用水混合，再將兩混合液充分混合均勻并補足剩余注射用水至所說總量后，在35℃-95℃條件下充分乳化至符合注射藥物制劑允許的標(biāo)準(zhǔn)。
6.制備權(quán)利要求1所述大蒜素注射用乳劑的方法，其特征是將所說比例量的乳化劑成分和等滲調(diào)節(jié)成分與注射用水混合均勻，再與所說比例量的符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素成分和注射用植物油成分混合并充分乳化至符合注射藥物制劑允許的標(biāo)準(zhǔn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是大蒜素注射用乳劑及其制備方法。該大蒜素注射用乳劑以符合藥用原料標(biāo)準(zhǔn)的大蒜素為有效藥物成分，每1000ml注射乳劑中含有大蒜素0.2～1.2g，注射用植物油成分15～300g，乳化劑成分0.2％～15％，等滲調(diào)節(jié)成分2％～6％(重量/體積)。該藥物可具有抗菌消炎等功效，且優(yōu)于目前的大蒜素注射液，并能明顯降低藥物的刺激性。
文檔編號A61K31/10GK1686090SQ200510020730
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日
發(fā)明者王利春, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司