專利名稱：一種改善acei類降壓藥藥效的復(fù)方藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改善降壓藥藥效的復(fù)方藥，特別用于通過(guò)測(cè)定功能基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型，來(lái)改善ACEI類降壓藥藥效的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血壓病是我國(guó)和全球最常見(jiàn)的慢性疾病之一，在我國(guó)患病率為11％，目前已有一億多患者，每年增加約300萬(wàn)新發(fā)病人。高血壓病是引起危及生命的心血管病如心肌梗塞、腦卒中，以及腎臟疾病等的主要原因。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥，是臨床控制高血壓最常用的一類藥物。它主要通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中ACE酶的活性來(lái)發(fā)揮降壓的藥理作用。
現(xiàn)有各類降壓藥的降壓效果并不理想，單一用藥的有效率約為60-70％，并且個(gè)體差異性大。這主要是由于缺少可預(yù)測(cè)藥物療效的指示系統(tǒng)，所以醫(yī)生在用藥時(shí)無(wú)從根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行選擇藥物、配伍和劑量，相對(duì)降低了臨床用藥、治療的效率和安全性，增加了發(fā)生毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明的原理如下一、血壓調(diào)節(jié)的機(jī)制及ACEI的降壓藥物調(diào)控作用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，作為最主要的生物學(xué)通路，在血壓調(diào)節(jié)及高血壓發(fā)病中都有重要的作用。血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)是該通路上一種調(diào)控血壓的、具有關(guān)鍵生物學(xué)意義的活化酶。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的主要作用之一表現(xiàn)在可以降解緩激肽，間接抑制一氧化氮(NO)合成酶作用，改變內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用。緩激肽與G-蛋白耦聯(lián)的緩激肽B2受體結(jié)合，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中的磷脂酶(PLC)和磷脂酶A2(PLA2)，誘生前列環(huán)素(PGI2)與一氧化氮(NO)。正常血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)分泌內(nèi)皮衍化收縮因子(EDCF)和內(nèi)皮衍化舒張因子(EDRF，已證明是內(nèi)皮生成的一氧化氮)，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)血管壁張力平衡。病理情況下，由于ACE過(guò)多降解緩激肽產(chǎn)生連鎖病理效應(yīng)，使內(nèi)皮一氧化氮生成減少，血管壁平滑肌細(xì)胞緊張度失衡，內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張功能損害，血管外周阻力升高。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)的成功研制是近代心血管藥物進(jìn)展的里程碑之一。ACEI類降壓藥，主要通過(guò)ACEI與血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶結(jié)合，抑制ACE的活性，以此達(dá)到(1)抑制血管緊張素II(AngII)的生成，減少醛固酮的分泌；(2)限制緩激肽的降解，進(jìn)而激活一氧化氮合成酶，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其依賴性舒張功能，降低交感神經(jīng)引發(fā)的血管壁張力；導(dǎo)致綜合作用擴(kuò)張血管，實(shí)現(xiàn)降壓效果。
臨床廣泛用于治療輕、中度高血壓病的苯那普利是ACEI類藥物的代表之一，是一種非巰基長(zhǎng)效ACE抑制劑，每日僅需口服一次，常用劑量為5-80mg。(Moser M，Abraham PA，Bennett WM，et al.，The effects of benazepril，a new angiotensin-converting enzyme inhibitor，in mildto moderate essential hypertensiona multicenter study.Clin Pharmacol Ther 1991，49(3)322-9)。其他ACEI類臨床常用藥還包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)等。
二、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的人類同型半胱氨酸代謝通路上的MS基因Asp919Gly多態(tài)性對(duì)ACEI類抗高血壓藥物藥效的預(yù)測(cè)作用甲硫氨酸合成酶(MS)是同型半胱氨酸的代謝通路上，保證蛋氨酸循環(huán)代謝的重要反應(yīng)酶。同型半胱氨酸(Homocysteine)是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物。同型半胱氨酸從蛋氨酸經(jīng)一系列脫甲基反應(yīng)后有兩種去路(1)進(jìn)入蛋氨酸代謝循環(huán)。經(jīng)甲硫氨酸合成酶(MS)催化，50％代謝生成的同型半胱氨酸經(jīng)甲基化生成甲硫氨酸；維生素B12作為輔因子、5，10-甲基四氫葉酸作為供體參加該甲基化過(guò)程，最后在蛋氨酸合成酶的作用下重新合成蛋氨酸。(2)縮合形成半胱氨酸。經(jīng)維生素B6(以5-磷酸-吡哆醇的形式)參與活化胱硫醚-β-合成酶(CBS)，另約50％同型半胱氨酸在CBS的催化下與絲氨酸縮合成胱硫醚，最終代謝為更小分子量的半胱氨酸。
MS基因是同型半胱氨酸代謝通路上的重要侯選基因。已發(fā)現(xiàn)MS基因存在改變蛋白功能的單核苷酸多態(tài)性。其中在MS基因第2756位堿基上存在A/G多態(tài)性，它使基因產(chǎn)物的第919位氨基酸由Asp變?yōu)镚ly。MS基因Asp919Gly位點(diǎn)突變使MS活性降低。Geisel等報(bào)道，甲硫氨酸合成酶(MS)基因Asp919Gly(D919G)多態(tài)性，與同型半胱氨酸的代謝物胱硫醚水平的升高顯著相關(guān)，提示該多態(tài)性可能阻礙了同型半胱氨酸的甲基化過(guò)程。另有報(bào)道MS基因Asp919Gly多態(tài)性和其他基因多態(tài)性相互作用，引起血漿高同型半胱氨酸水平的升高。研究還表明，遺傳和環(huán)境兩方面因素也會(huì)影響血漿同型半胱氨酸的水平。例如已經(jīng)肯定發(fā)現(xiàn)血漿葉酸水平與同型半胱氨酸水平及心腦血管疾病呈負(fù)反應(yīng)關(guān)系；但與基因突變位點(diǎn)的關(guān)系尚有爭(zhēng)議。
MS基因多態(tài)性與ACEI類降壓機(jī)制的關(guān)系尚無(wú)研究報(bào)道。根據(jù)前述MS基因突變影響同型半胱氨酸甲基化、及由此導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥的特征，MS基因突變與血管緊張素酶抑制劑(ACEI)的抑制作用機(jī)制的關(guān)系可能是通過(guò)血漿同型半胱氨酸濃度變化產(chǎn)生的生物效應(yīng)，但目前沒(méi)有研究報(bào)導(dǎo)。目前已知，高同型半胱氨酸血癥是高血壓、冠心病等心腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。血漿同型半胱氨酸水平的升高能引起血管損傷，誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。動(dòng)物試驗(yàn)提示氧化機(jī)制是同型半胱氨酸致病的關(guān)鍵，因?yàn)橥桶腚装彼釋?duì)培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的毒性作用可被過(guò)氧化氫酶所抑制。在高同型半胱氨酸血癥時(shí)，通過(guò)產(chǎn)生的一系列活性氧中間產(chǎn)物(超氧化物陰離子自由基、過(guò)氧化氫、羥基等)間接抑制一氧化氮合成酶的活性，抑制了NO的合成并促進(jìn)其降解，使一氧化氮的釋放量下降，從而導(dǎo)致血管功能異常，由NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能明顯受損。而ACE抑制劑通過(guò)減少緩激肽的降解，進(jìn)而激活一氧化氮合成酶，改善血管內(nèi)皮功能，高同型半胱氨酸濃度可能使ACEI的這一功能削弱或形成拮抗作用，因此MS作為調(diào)節(jié)高半胱氨酸濃度的關(guān)鍵酶之一，從MS基因Asp919Gly多態(tài)性可以反應(yīng)機(jī)體同型半胱氨酸代謝水平，可以推測(cè)可能和ACEI類綜合降壓的效應(yīng)形成關(guān)聯(lián)。但有關(guān)因素對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的機(jī)制仍有待探討。
吸煙是公認(rèn)的高血壓、冠心病等心血管疾病的危險(xiǎn)因子，飲酒和血壓的升高也有關(guān)。煙能引起脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能失調(diào)，酒精能引起血管平滑肌收縮，影響內(nèi)皮功能。而在澳大利亞人群中已發(fā)現(xiàn)MS基因ASP919GLY多態(tài)性和吸煙相互作用，可使冠心病的危險(xiǎn)性上升。因此吸煙和飲酒也是認(rèn)識(shí)ACEI類降壓作用特征時(shí)應(yīng)考慮的重要因素之一。
在本發(fā)明涉及研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生之前，雖然目前的研究提示MS基因與高血壓的發(fā)生及高血壓的藥物治療有密切關(guān)系，但是關(guān)于MS基因ASP919GLY多態(tài)性及其與環(huán)境因素交互作用和高血壓的關(guān)系目前還沒(méi)有報(bào)道；MS基因及其在環(huán)境因素交互作用下與ACEI類降壓療效關(guān)系，也都是有待于進(jìn)一步研究課題。
本發(fā)明涉及的研究發(fā)現(xiàn)(1)MS基因ASP919GLY多態(tài)性，與高血壓的發(fā)生有相關(guān)性；表現(xiàn)為吸煙人群中Gly等位基因攜帶者的收縮壓和舒張壓有增高趨勢(shì)；飲酒人群中Gly等位基因攜帶者的舒張壓顯著高于Asp/Asp純合型；控制其它混雜因素后這種顯著性仍然存在。提示該基因突變可能和吸煙、飲酒相互作用，加強(qiáng)了吸煙、飲酒對(duì)內(nèi)皮的損傷，增加高血壓發(fā)生的危險(xiǎn)性；并在評(píng)價(jià)降壓效應(yīng)時(shí)予以考慮。
(2)在已知MS基因的Asp919Gly多態(tài)性情況下，高血壓病人經(jīng)ACEI類藥治療后，在服藥后第8、11、14、16天，Asp/Asp野生純合型個(gè)體的收縮壓、舒張壓下降幅度，都顯著高于突變型Gly等位基因攜帶者，提示MS基因Asp919Gly多態(tài)性和ACEI類的降壓作用有關(guān)；MS基因的基因型，作為預(yù)測(cè)ACEI類抗高血壓藥物的指示系統(tǒng)之一(2.1)可以指示并定性和定量地預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥的藥效；(2.2)且可以指示MS基因多態(tài)性對(duì)應(yīng)的代謝(酶)活性/功能狀態(tài)，作為新藥的功能靶點(diǎn)，指導(dǎo)復(fù)方降壓藥物的研發(fā)；(2.3)并可以指示結(jié)合研制的復(fù)方降壓藥物，更合理選擇ACEI類藥物的個(gè)體最適劑量和最適復(fù)合藥物的配伍。
三、用高半胱氨酸代謝通路上MS基因Asp919Gly多態(tài)性預(yù)測(cè)ACEI類抗高血壓藥物藥效與指導(dǎo)復(fù)方降壓藥物研發(fā)的原理依據(jù)本發(fā)明中人MS基因Asp919Gly多態(tài)性與ACEI類降壓藥效密切相關(guān)的特征，對(duì)于MS基因Asp919Gly多態(tài)性，在Asp/Asp野生純合型個(gè)體服用苯那普利降壓效果好于Asp/Gly或Gly/Gly突變型個(gè)體。因此MS基因多態(tài)性反映體內(nèi)同型半胱氨酸甲基代謝的不同活性狀態(tài)?？梢园袽S功能基因?qū)?yīng)的影響降壓機(jī)制，作為新藥藥用機(jī)制的功能靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)一組效果更好的普遍適用的復(fù)方降壓藥物，其原理是利用ACEI類藥與血漿高同型半胱氨酸在改變內(nèi)皮功能上存在著交互作用。ACEI類藥可通過(guò)改善內(nèi)皮功能來(lái)降低血壓；聯(lián)合配伍促進(jìn)同型半胱氨酸甲基化等代謝的葉酸供體和維生素輔酶因子，將有利于降低血漿同型半胱氨酸水平，促進(jìn)NO合成酶活性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO及其擴(kuò)血管作用，保護(hù)內(nèi)皮功能；對(duì)于任何MS基因Asp919Gly多態(tài)性，都將在不同程度上形成對(duì)ACEI類藥物作用機(jī)制上的協(xié)同或補(bǔ)充，提高ACEI類藥物的降壓效果。形成一組可選擇性好的ACEI類高效復(fù)合藥物。
依據(jù)本發(fā)明中人MS基因Asp919Gly多態(tài)性與ACEI類降壓藥效密切相關(guān)的特征，以及前述基本原理，當(dāng)MS基因型有Gly等位基因時(shí)，MS酶功能受抑制，阻礙了半胱氨酸的甲基化，引起血漿同型半胱氨酸濃度增高，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。據(jù)此推測(cè)，對(duì)于Gly等位基因攜帶的個(gè)體，通過(guò)最適配伍和組合，能更有針對(duì)性地加強(qiáng)同型半胱氨酸甲基化等代謝的葉酸供體和維生素輔酶因子。
因此，無(wú)論對(duì)一般人群或特殊MS基因Asp919Gly多態(tài)性人群，維生素B12、甲基供體四氫葉酸及維生素B6與ACEI類降壓藥聯(lián)用，均可增進(jìn)ACEI類降壓藥的降壓藥效。測(cè)定MS的上述基因型，，更合理可以指導(dǎo)的復(fù)方降壓藥物配伍、選擇和劑量應(yīng)用，使之更適用于個(gè)體。
維生素B12、甲基供體四氫葉酸及維生素B6逐一或聯(lián)合配伍，可制成一組為任一種MS基因型個(gè)體使用，綜合提高ACEI類藥物的降壓藥效。已有大量的臨床觀察和研究表明，體內(nèi)缺少了上述某些重要維生素可能導(dǎo)致高同型半胱氨酸水平；葉酸、維生素B12、維生素B6可單獨(dú)或聯(lián)合作用，都可降低幾乎所有原因?qū)е碌母咄桶腚装彼崴剑壳霸黾痈缓鲜鰻I(yíng)養(yǎng)成分(葉酸和維生素)食品的合理攝入，結(jié)合服用單獨(dú)或復(fù)合維生素制劑，已廣泛用于臨床高同型半胱氨酸血癥的治療。有些個(gè)體可能因存在遺傳缺陷或因基因多態(tài)性，表現(xiàn)為同型半胱氨酸的新陳代謝效率低下或差異，因此需要攝取比常人更多劑量的葉酸和維生素(包括B6和B12)等，使血漿同型半胱氨酸水平控制在正常范圍。關(guān)于聯(lián)合用藥的劑量配伍，已積累了相當(dāng)豐富的常用臨床經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果，可應(yīng)用于復(fù)合藥物的配伍中。
此外，長(zhǎng)期服用葉酸已有臨床研究提示將可能形成對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能等靶器官的長(zhǎng)期保護(hù)，將使這類復(fù)方藥具有更持久穩(wěn)定的降壓療效，擴(kuò)大了藥物應(yīng)用的范圍，提高了其價(jià)值。目前，尚無(wú)上述治療高血壓的ACEI類復(fù)合藥物。

發(fā)明內(nèi)容
解決的技術(shù)問(wèn)題為提高臨床用藥的個(gè)體選擇性，提高藥物療效，減少毒副作用的發(fā)生，本發(fā)明提供了一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的試劑盒、方法、軟件和復(fù)方藥，通過(guò)測(cè)定受體基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型來(lái)預(yù)測(cè)和改善ACEI類降壓藥的藥效。
技術(shù)方案為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，采取以下技術(shù)方案一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的試劑盒，通過(guò)測(cè)定MS基因Asp919Gly多態(tài)位點(diǎn)預(yù)測(cè)降壓藥藥效，其組成包括引物(Primer)；限制性內(nèi)切酶HaeIII(對(duì)MS基因)，、限制性內(nèi)切酶II、耐熱DNA聚合酶(Taq)和脫氧三磷酸單核苷酸(dNTP)。
所述MS基因的引物(Primer)的序列為上游引物5’GAACTAGAAGACAGAAATTCTCTA3’下游引物5’CATGGAAGAATATCAGATATTAGA3’
該引物為人工設(shè)計(jì)并采用寡核苷酸合成儀合成。G/C比例合理，正反鏈的退火溫度接近，擴(kuò)增片段內(nèi)該酶酶切位點(diǎn)的特異性強(qiáng)。
一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的方法，該方法通過(guò)測(cè)定受試者的MS基因Asp919Gly多態(tài)位點(diǎn)，預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效。
所述測(cè)定MS基因Arg16Gly多態(tài)位點(diǎn)基因型中包括下述步驟(1)提取宿主細(xì)胞的基因組DNA；(2)使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增MS功能基因；(3)限制性內(nèi)切酶消化；(4)電泳檢測(cè)MS基因Asp919Gly多態(tài)位點(diǎn)基因型；所述預(yù)測(cè)藥效中，按檢測(cè)基因類型預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效MS基因型為Asp/Asp基因型時(shí)，其降壓療效將較高，而當(dāng)MS基因型為Gly/Asp或Gly/Gly，其降壓療效較差。
一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的軟件，在測(cè)定MS功能基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算機(jī)語(yǔ)言程序運(yùn)算實(shí)現(xiàn)以下步驟(1)獲取MS功能基因型參數(shù)和基本生理參數(shù)年齡、體重、性別、身高、基礎(chǔ)SBP和基礎(chǔ)DBP；(2)進(jìn)行如下運(yùn)算Y0(ΔSBP)＝(-2.5*MS野生型)+(-0.23*年齡-0.14*體重-0.01*身高-1.19*性別+0.33*基線SBP)-21.1Z0(ΔDBP)＝(-2.4*MS野生型)+(-0.13*年齡-0.08*體重-0.03*身高-1.65*性別+0.38*基線DBP)-13.1；(3)根據(jù)運(yùn)算結(jié)果定量預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效。
一種改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，在測(cè)定MS基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上改善ACEI類降壓藥的療效，該復(fù)方藥包括主要成分ACEI類降血壓藥物和藥效增強(qiáng)成分，其中藥效增強(qiáng)成分為葉酸、四氫葉酸、葉酸復(fù)合制劑、維生素B12、維生素B12復(fù)合制劑、維生素B6和維生素B6復(fù)合制劑中的一種或幾種。
所述的ACEI類降壓藥為卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)中的一種或幾種。
有益效果本發(fā)明提供了利用功能基因預(yù)測(cè)ACEI類抗高血壓藥物療效的一種試劑盒、一套方法和一套軟件，可作為ACEI類降壓藥藥效的指示系統(tǒng)，通過(guò)測(cè)定MS功能基因Asp919Gly多態(tài)位點(diǎn)基因型，預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥療效；還可將基因型作為參數(shù)結(jié)合基本生理參數(shù)和特殊參數(shù)通過(guò)計(jì)算定量地預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥的藥效，提高預(yù)測(cè)精度；便于醫(yī)生在用藥時(shí)根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行選擇，提高了臨床用藥和治療的效率與安全性，降低了發(fā)生毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明通過(guò)測(cè)定基因型，還可以指導(dǎo)新藥研發(fā)形成一組ACEI類復(fù)合新藥，特別對(duì)于目前治療效果不佳的患者，提供了更好的選擇?？傊?，應(yīng)用這類功能基因多態(tài)性的發(fā)明成果，對(duì)今后更加經(jīng)濟(jì)有效地指導(dǎo)抗高血壓藥物的臨床選藥、預(yù)測(cè)用藥療效和指導(dǎo)新藥研制具有產(chǎn)業(yè)與服務(wù)的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1使用試劑盒預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的試劑盒，該試劑盒包括A液PCR緩沖液(PCR buffer)，成分為KCL、Tris-HCl及MgCl2；B液脫氧三磷酸單核苷酸(dNTP)；C液引物(Primer)，由寡核苷酸合成儀合成；D液耐熱DNA聚合酶(Taq)；保存溫度為-20℃；E液限制性內(nèi)切酶HaeIII；保存溫度為-20℃；F液限制性內(nèi)切酶緩沖液2，成份為T(mén)ris-HCl，NaCl，MgCl2，二硫蘇糖醇。
該試劑盒中的引物的序列為上游引物5’GAACTAGAAGACAGAAATTCTCTA3’下游引物5’CATGGAAGAATATCAAGATATTAGA3’使用本試劑盒預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的步驟如下(1)擴(kuò)增目的基因片段10μl PCR反應(yīng)體系中加入基因組DNA 20ng，A液1ul，B液1.6ul，C液0.2ul，D液0.05ul；按如下條件進(jìn)行PCR反應(yīng)
95℃ 10min， 擴(kuò)增40個(gè)循環(huán)。
72℃ 7min。
PCR產(chǎn)物大小189bp(2)限制性內(nèi)切酶消化按如下體積將反應(yīng)物混合，置37℃恒溫箱保溫4小時(shí)以上PCR產(chǎn)物10ulF液1.5ulE液0.3ul雙蒸水 加至15ul(1×消化體積)(3)電泳檢測(cè)MS Asp919Gly多態(tài)性位點(diǎn)基因型酶切后產(chǎn)物用3.5％的瓊脂糖凝膠電泳，使用TAE電泳緩沖液，DNA Marker使用50bp或100bp DNA ladder(購(gòu)自上海生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司)，用量為1ug/孔，電壓為250V，電泳時(shí)間為20～50分鐘。電泳后的凝膠經(jīng)溴化乙錠染色，在紫外分析儀下觀察結(jié)果。
M為DNA marker，以其100bp和200bp片段的位置作為本發(fā)明檢測(cè)結(jié)果的參照。本發(fā)明涉及的189bp和159bp兩片段出現(xiàn)在上述兩條參照條帶之間。電泳結(jié)果只顯示189bp片段的為純合野生型Asp/Asp，如1、2、4、6、9；電泳結(jié)果顯示189bp和159bp兩片段的為雜合子Asp/Gly，如5、7、8；電泳結(jié)果只顯示159 bp片段的為純合突變型Gly/Gly，如3。
(4)預(yù)測(cè)藥效基因型為Asp91/Asp919純合野生型時(shí)，ACEI類降壓藥藥效的降壓幅度較大；基因型為Asp919Gly919雜合子或Gly919/Gly919純合突變時(shí)，ACEI類降壓藥藥效的降壓幅度較低。
實(shí)施例2測(cè)定高半胱氨酸通路上MS基因Asp919Gly多態(tài)性位點(diǎn)并預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥卡托普利的藥效(一)測(cè)定MS基因的Asp919Gly多態(tài)位點(diǎn)基因型(1)提取宿主細(xì)胞的基因組DNA(a)全血中加入30ml紅細(xì)胞裂解液，緩慢搖勻，室溫靜置10分鐘，期間，搖動(dòng)數(shù)次，徹底裂解紅細(xì)胞；(b)于4℃、2000轉(zhuǎn)離心/分10分鐘，去上清，將沉淀之白細(xì)胞在旋轉(zhuǎn)震蕩器上打散，加蛋白酶40ul、RNA酶50ul，搖勻，加白細(xì)胞裂解液置15ml，混勻37℃水浴20分鐘后取出，置冷水中；(c)加冷的蛋白沉淀液4ml，混勻后放在-20℃冰箱5分鐘，取出于4℃、3000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘。將上清液倒入已加好15ml異丙醇的50ml離心管中緩慢搖動(dòng)數(shù)次，至DNA絮狀物析出；(d)將析出的DNA絮狀物移至另一1.5ml已裝入75％乙醇的濾紙上，使液體揮發(fā)干。
(e)加DNA水化液1.5ml，置搖床，搖動(dòng)過(guò)夜，備用；(f)DNA濃度的測(cè)定采用紫外分光光度法，分別測(cè)定260nm及280nm兩個(gè)波長(zhǎng)下的OD值以O(shè)D260nm×50所得值為DNA濃度。并以O(shè)D260nm/OD280nm比值估計(jì)DNA純度；(2)使用PCR-RFLP方法擴(kuò)增MS功能基因用PCR儀擴(kuò)增MS功能基因，10ul PCR反應(yīng)體系中含有基因組DNA20ng，1.5mmol/LMgCl2，200μmol/L dNTP，50mmol/L KCl，10mmol/L Tris-HCl(pH9.0)，0.5U/μl Taq DNA聚合酶，反應(yīng)緩沖液，每一引物0.2μmol/L(0.1～0.4μmol/L均可)，引物的序列為上游引物5’GAACTAGAAGACAGAAATTCTCTA3’下游引物5’CATGGAAGAATATCAAGATATTAGA3’PCR反應(yīng)條件95℃5～10min， 擴(kuò)增30～40個(gè)循環(huán)。
72℃7～10min。
PCR產(chǎn)物大小189bp(3)限制性內(nèi)切酶消化酶切過(guò)程如下 1×消化體積(15ul)PCR產(chǎn)物 10ulBufferII 1.5ulHaeIII2～4U
雙蒸水加至總體積為15ul。
(4)電泳檢測(cè)MS基因Arg16Gly多態(tài)位點(diǎn)基因型方法與結(jié)果同實(shí)施例1。
(二)、預(yù)測(cè)藥效方法同實(shí)施例1。
以上方法通過(guò)兩組臨床觀察進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果如下1、MS基因Asp919Gly多態(tài)性與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系在高血壓病例和正常對(duì)照中，發(fā)現(xiàn)在特定人群中Asp919Gly基因多態(tài)性與高血壓狀態(tài)之間有顯著的相關(guān)性(OR＝1.46，P＝0.033)，表現(xiàn)為在吸煙人群中Gly等位基因攜帶者(的收縮壓和舒張壓有增高趨勢(shì)，并達(dá)到顯著性水平(見(jiàn)表1)；表1.經(jīng)吸煙狀態(tài)分層后Arg919Gly多態(tài)性和高血壓狀態(tài)的關(guān)系

注調(diào)整性別、年齡、飲酒等因素。
在飲酒人群中Gly等位基因攜帶者的舒張壓顯著高于Asp/Asp基因型，控制其它混雜因素后這種顯著性仍然存在(P＝0.003)(見(jiàn)表2)；表2。經(jīng)飲酒狀態(tài)分層后Arg919Gly多態(tài)性和高血壓狀態(tài)的關(guān)系

注調(diào)整性別、年齡、吸煙等因素。
2、MS基因與高血壓降壓療效關(guān)系在高血壓病人服用苯那普利后第8、11、14、16天的舒張壓(DBP)降壓效果在Asp919/Asp919純合個(gè)體中顯著高于Asp919Gly919基因型或Gly919/Gly919(P＜0.05)，提示MS基因Asp919Gly多態(tài)性和苯那普利的降壓作用有關(guān)(見(jiàn)表3)。
表3苯那普利的降壓療效與MS基因ASP919GLY多態(tài)位點(diǎn)的關(guān)系

注調(diào)整了性別、年齡、BMI等因素。
實(shí)施例3測(cè)定高半胱氨酸通路上MS基因Asp919Gly多態(tài)性位點(diǎn)并預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥卡托普利的藥效方法同實(shí)施例2，在ACEI類藥物卡托普利(captopril)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到與苯那普利相似的結(jié)果。
實(shí)施例4測(cè)定高半胱氨酸通路上MS基因Asp919Gly多態(tài)性位點(diǎn)，并預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥福辛普利的藥效方法同實(shí)施例2，在ACEI類藥物福辛普利(fosinopril)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到與苯那普利相似的結(jié)果。
實(shí)施例5、一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的軟件在測(cè)定MS功能基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算機(jī)語(yǔ)言程序運(yùn)算實(shí)現(xiàn)以下步驟(1)獲取MS功能基因型參數(shù)和基本生理參數(shù)年齡、體重、性別、身高、基礎(chǔ)SBP和基礎(chǔ)DBP；(2)進(jìn)行如下運(yùn)算Y0(ΔSBP)＝(-2.5*MS野生型)+(-0.23*年齡-0.14*體重-0.01*身高-1.19*性別+0.33*基線SBP)-21.1Z0(ΔDBP)＝(-2.4*MS野生型)+(-0.13*年齡-0.08*體重-0.03*身高-1.65*性別+0.38*基線DBP)-13.1(3)根據(jù)運(yùn)算結(jié)果定量預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效。
以上步驟(1)中的基因型參數(shù)值的取值方式如下按測(cè)定的MS基因多態(tài)性位點(diǎn)的基因型取值，當(dāng)發(fā)生突變時(shí)(Asp/Gly或Gly/Gly型)，MS突變型參數(shù)取1；當(dāng)為純合野生型時(shí)(Asp/Asp型)，MS突變型參數(shù)取0。以上步驟(1)中的基本生理參數(shù)值的取值方式如下年齡參數(shù)取實(shí)際年齡數(shù)值，單位為歲；體重參數(shù)取實(shí)際體重值，單位為公斤(kg)；性別參數(shù)為男取1，為女取2；身高參數(shù)取實(shí)際身高值，單位為米(m)；基礎(chǔ)SBP參數(shù)為基礎(chǔ)收縮血壓值，單位為毫米汞柱；基礎(chǔ)DBP參數(shù)為基礎(chǔ)舒張血壓值，單位為毫米汞柱。
經(jīng)過(guò)步驟(2)的計(jì)算得出的Y0值為舒張壓的變化量(毫米汞柱)，通過(guò)這兩個(gè)值可以定量地預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥的藥效。
實(shí)施例6、一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的軟件在測(cè)定MS功能基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算機(jī)語(yǔ)言程序運(yùn)算實(shí)現(xiàn)以下步驟步驟同實(shí)施例5，在步驟(1)中獲取了基因型參數(shù)和基本生理參數(shù)之后，再獲取特殊參數(shù)目前吸煙、既往吸煙、目前飲酒、既往飲酒；在步驟(2)中進(jìn)行運(yùn)算之后，對(duì)Y0和Z0值進(jìn)行如下校正計(jì)算Y0(ΔSBP)＝(-2.5*MS野生型)+(-0.22*年齡-0.14*體重-0.01*身高-1.62*性別+0.33*基線SBP)-21.2Z0(ΔDBP)＝(-2.5*MS野生型)+(-0.13*年齡-0.08*體重-0.04*身高-1.24*性別+0.39*基線DBP)-122；
以上步驟(1)中的特殊參數(shù)值的取值方式如下目前吸煙參數(shù)依受試者現(xiàn)在的吸煙情況取值，為是時(shí)取1，為否時(shí)取0；既往吸煙參數(shù)的取值同前述，為是時(shí)取1，為否時(shí)取0；目前飲酒參數(shù)依受試者的目前飲酒情況取值，為是時(shí)取1，為否時(shí)取0；既往飲酒參數(shù)依受試者的既往飲酒情況取值，為是時(shí)取1，為否時(shí)取0；其余參數(shù)的取值方式同實(shí)施例5。
將以上參數(shù)代入步驟(2)，經(jīng)計(jì)算得出的Y1值為收縮壓的變化量(毫米汞柱)和Z1值為舒張壓的變化量(毫米汞柱)，Y1(ΔSBP)＝Y(jié)0+(-0.29*目前吸煙-0.82*既往吸煙-0.12*目前飲酒-2.54*既往飲酒)Z1(ΔDBP)＝Z0+(+1.44*目前吸煙+0.27*既往吸煙+0.05*目前飲酒-1.96*既往飲酒)通過(guò)這個(gè)值可以定量地預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥的藥效，并且通過(guò)簡(jiǎn)單的詢問(wèn)方式獲得現(xiàn)吸煙、既往吸煙、飲酒、教育、職業(yè)等特征參數(shù)，經(jīng)計(jì)算得到的較實(shí)施例5更為精確的血壓下預(yù)測(cè)降值。
實(shí)施例7、一種預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥藥效的軟件在測(cè)定MS功能基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算機(jī)語(yǔ)言程序運(yùn)算實(shí)現(xiàn)以下步驟步驟同實(shí)施例6，在步驟(1)中獲取了基因型參數(shù)和基本生理參數(shù)和吸煙、飲酒參數(shù)之后，再獲取特殊參數(shù)QTc；進(jìn)行以下校正計(jì)算Y1(ΔSBP)＝(-2.7*MS突變型)+(-0.23*年齡-0.14*體重-0.007*身高-2.02*性別+0.33*基線SBP)+(-0.14*目前吸煙-1.43*既往吸煙-0.15*目前飲酒-2.67*既往飲酒)-15.5Z1(ΔDBP)＝(-2.8*MS突變型)+(-0.13*年齡-0.07*體重-0.07*身高-1.72*性別+0.38*基線DBP)+(+1.42*目前吸煙+0.02*既往吸煙-1.21*目前飲酒-1.10*既往飲酒)-6.64以上步驟(1)中的特殊參數(shù)值的取值方式如下特殊參數(shù)QTc為心率校正Q-T間期，QTc＝QT/RR，其中QT為心電向量Q-T間期值，RR為R-R間期值。其余參數(shù)的取值方式同將以上參數(shù)代入步驟(2)，經(jīng)計(jì)算得出的Y2值為收縮壓的變化量(毫米汞柱)，Z2值為舒張壓的變化量(毫米汞柱)，Y2(ΔSBP)＝Y(jié)1+(-6.47*QTC)Z2(ΔDBP)＝Z1+(-1.10*QTC)通過(guò)這兩個(gè)值可以定量地預(yù)測(cè)ACEI類降壓藥的藥效，并且可通過(guò)心電圖客觀測(cè)量結(jié)果獲得特殊參數(shù)QTc，經(jīng)計(jì)算可得到的較實(shí)施例6更為精確的血壓下降預(yù)測(cè)值。
實(shí)施例8一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥苯那普利+葉酸或四氫葉酸或葉酸復(fù)合制劑該復(fù)方藥在測(cè)定高半胱氨酸代謝通路MS多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用?？梢愿鶕?jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓和自發(fā)型高血壓大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯那普利+葉酸或四氫葉酸或葉酸復(fù)合制劑的復(fù)方藥物，降壓作用大于苯那普利藥物組。
實(shí)施例9一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥苯那普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B12該復(fù)方藥在基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用。可以根據(jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓大鼠和自發(fā)型高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯那普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B12復(fù)方藥物，降壓作用大于苯那普利藥物組。
實(shí)施例10一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥苯那普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B6該復(fù)方藥在測(cè)定高半胱氨酸代謝通路MS多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用。可以根據(jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓和自發(fā)型高血壓大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯那普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B6復(fù)方藥物，降壓作用大于苯那普利藥物組。
實(shí)施例11一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥苯那普利+維生素B12
該復(fù)方藥在基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用?？梢愿鶕?jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓大鼠和自發(fā)型高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯那普利+維生素B12的復(fù)方藥物，降壓作用大于苯那普利藥物組。
實(shí)施例12一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥苯那普利+維生素B6該復(fù)方藥在基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用?？梢愿鶕?jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓大鼠和自發(fā)型高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苯那普利+維生素B6的復(fù)方藥物，降壓作用大于苯那普利藥物組。
實(shí)施例13一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥福辛普利+葉酸或四氫葉酸或葉酸復(fù)合制劑該復(fù)方藥在測(cè)定高半胱氨酸代謝通路MS多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用?？梢愿鶕?jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓和自發(fā)型高血壓大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，福辛普利+葉酸或四氫葉酸或葉酸復(fù)合制劑的復(fù)方藥物，降壓作用大于福辛普利藥物組。
實(shí)施例14一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥福辛普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B12該復(fù)方藥在基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用。可以根據(jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓大鼠和自發(fā)型高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，福辛普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B12復(fù)方藥物，降壓作用大于福辛普利藥物組。
實(shí)施例15一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥福辛普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B6該復(fù)方藥在測(cè)定高半胱氨酸代謝通路MS多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用。可以根據(jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓和自發(fā)型高血壓大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，福辛普利+葉酸或四氫葉酸+維生素B6復(fù)方藥物，降壓作用大于福辛普利藥物組。
實(shí)施例16一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥福辛普利+維生素B12該復(fù)方藥在基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用?？梢愿鶕?jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓大鼠和自發(fā)型高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，福辛普利+維生素B12的復(fù)方藥物，降壓作用大于福辛普利藥物組。
實(shí)施例17一種本發(fā)明應(yīng)用所述的ACEI類降壓復(fù)方藥福辛普利+維生素B6該復(fù)方藥在基因型的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)制造，改善ACEI類降壓藥的療效。對(duì)于一般使用ACEI類藥物的個(gè)體，該復(fù)合藥會(huì)在不同程度上從改善血漿同型半胱氨酸水平協(xié)同或補(bǔ)充ACEI的藥理作用?？梢愿鶕?jù)個(gè)體代謝特征選擇不同配伍或劑量的復(fù)合藥物。尤其對(duì)于Gly基因型攜帶者，改善ACEI類藥物的降壓效果應(yīng)更為明顯。
二腎一夾型高血壓大鼠和自發(fā)型高血壓的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，福辛普利+維生素B6的復(fù)方藥物，降壓作用大于福辛普利藥物組。
權(quán)利要求
1.一種改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于在測(cè)定MS基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上改善ACEI類降壓藥的療效，該復(fù)方藥包括主要成分ACEI類降血壓藥物和藥效增強(qiáng)成分，其中藥效增強(qiáng)成分為葉酸、四氫葉酸、葉酸復(fù)合制劑、維生素B12、維生素B12復(fù)合制劑、維生素B6和維生素B6復(fù)合制劑中的一種或幾種。
2.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的ACEI類降壓藥為卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(cilazapril)、貝那普利(benazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為苯那普利和葉酸、或四氫葉酸、或葉酸復(fù)合制劑。
4.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為苯那普利、葉酸或四氫葉酸和維生素B12。
5.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為苯那普利、葉酸或四氫葉酸和維生素B6。
6.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為苯那普利和維生素B12。
7.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為苯那普利和維生素B6。
8.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為福辛普利和葉酸、或四氫葉酸、或葉酸復(fù)合制劑。
9.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為福辛普利、葉酸或四氫葉酸和維生素B12。
10.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為福辛普利、葉酸或四氫葉酸和維生素B6。
11.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為福辛普利和維生素B12。
12.如權(quán)利要求1所述的改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，其特征在于所述的復(fù)方藥的成分為福辛普利和維生素B6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改善降壓藥藥效的復(fù)方藥，屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域。一種改善ACEI類降壓藥藥效的復(fù)方藥，在測(cè)定MS基因多態(tài)性位點(diǎn)基因型的基礎(chǔ)上改善ACEI類降壓藥的療效，該復(fù)方藥包括主要成分ACEI類降血壓藥物和藥效增強(qiáng)成分，其中藥效增強(qiáng)成分為葉酸、四氫葉酸、葉酸復(fù)合制劑、維生素B12、維生素B12復(fù)合制劑、維生素B6和維生素B6復(fù)合制劑中的一種或幾種。本發(fā)明便于醫(yī)生在用藥時(shí)根據(jù)個(gè)體差異進(jìn)行選擇，提高了臨床用藥和治療的效率與安全性，降低了發(fā)生毒副作用和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1679943SQ200510008999
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2002年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者邢厚恂, 蔣善群, 朱國(guó)英, 張敏敏, 余運(yùn)賢, 光文偉, 洪秀梅, 陳常中, 陳光亮 申請(qǐng)人:安徽省生物醫(yī)學(xué)研究所