專(zhuān)利名稱(chēng)：一種具有協(xié)同作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含紅花及銀杏內(nèi)酯的藥物組合物，具體地說(shuō)是涉及增強(qiáng)紅花有益效果的藥物組合物。
背景技術(shù)：
紅花為菊科紅花屬植物紅花，入藥用其干燥花。紅花始載于《開(kāi)寶本草》，原名紅蘭花，活血化瘀，通經(jīng)止痛。《本草綱目》謂紅花，活血潤(rùn)燥，止痛散腫，通經(jīng)。
紅花含黃酮類(lèi)，如紅花甙、紅花醌甙、新紅花及木脂類(lèi)、多炔類(lèi)等。另含紅花黃色素，它又可分成紅花黃色素I、II、III、IV等各組分。紅花甙水解產(chǎn)生紅花素和葡萄糖。另含有木聚糖、多糖及一苦味甾體甙等成分。紅花多糖是由葡萄糖、阿拉糖與半乳糖的β鍵連接而成。還有脂肪油、16種氨基酸等。紅花中脂肪油稱(chēng)紅花油，含棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亞油酸、亞麻酸；并含羅漢松樹(shù)脂酚甙的苦味成分和2-羥基牛蒡甙等。一般藥理作用對(duì)冠狀動(dòng)脈有一定擴(kuò)張作用，對(duì)心臟有輕度興奮作用，但大劑量則抑制活血通經(jīng)、去瘀止痛。用于治療冠心病、心絞痛、腦動(dòng)脈硬化癥、腦萎縮、中風(fēng)后遺癥引起的神志不清、健忘、癡呆等心腦血管疾病。此外，紅花還有降血壓、降血脂、抗血栓作用。降膽固醇作用 免疫抗癌作用紅花多糖有較弱的促進(jìn)T細(xì)胞有絲分裂作用；紅花多糖能對(duì)抗強(qiáng)類(lèi)固醇的免疫抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，紅花有抗癌作用，以70％酒精提取，對(duì)小白鼠子宮頸癌-14、小白鼠肉瘤-180、小白鼠淋巴肉瘤-1號(hào)腹水型有抑制作用。
紅花的藥用歷史悠久，具有很好的開(kāi)發(fā)前景。在現(xiàn)有技術(shù)中，紅花一般單獨(dú)使用，這在很大程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開(kāi)發(fā)出這樣的復(fù)配型藥物組合物；它能針對(duì)性地協(xié)同紅花降血壓、降血脂、抗血栓、治療腦動(dòng)脈硬化癥、腦萎縮、中風(fēng)后遺癥引起的神志不清、健忘、癡呆等主要功效，同時(shí)能夠在冠心病患者心絞痛發(fā)作時(shí)，或處于昏厥休克時(shí)冠心病患者心絞痛發(fā)作時(shí)，對(duì)腦部缺血引起的損傷起到保護(hù)作用。且施用方便，無(wú)不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
我們對(duì)紅花及其作用機(jī)理進(jìn)行了深入的研究，特別是通過(guò)對(duì)具有對(duì)腦部缺血引起的損傷起到保護(hù)作用的特定活性成分的篩選和組方，有效地解決上述問(wèn)題，在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究即完成了本發(fā)明。
經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯能顯著增強(qiáng)紅花的有益效果，同時(shí)包含紅花和銀杏內(nèi)酯的藥物組合比目前市售產(chǎn)品有顯著的治療優(yōu)點(diǎn)。銀杏內(nèi)酯為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉(銀杏葉主要成分為黃酮類(lèi)化合物、萜類(lèi)化合物。其中萜類(lèi)化合物以銀杏內(nèi)酯為主。)的提取物，銀杏性味甘、苦、澀，平。歸心、肺經(jīng)。功能為斂肺，平喘，活血化淤，止痛。用于肺虛咳喘，冠心病，心絞痛，高血脂?，F(xiàn)代藥理研究表明，銀杏內(nèi)酯為目前天然抗血小板激活因子(PAF)受體拮抗劑中最有臨床應(yīng)用前景的藥物，其中銀杏內(nèi)酯B拮抗PAF受體的選擇性和活性最強(qiáng)。銀杏內(nèi)酯可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循環(huán)，減少血栓形成，對(duì)腦部缺血引起的損傷起到保護(hù)作用；同時(shí)穩(wěn)定細(xì)胞膜，減少血管緊張素的滲透；具有抗過(guò)敏、抗炎、抗休克作用，對(duì)缺血損傷及器官移植的排斥反應(yīng)亦有保護(hù)作用。藥理實(shí)驗(yàn)以結(jié)扎大鼠頸動(dòng)脈造成AICI，可見(jiàn)模型組腦含水量及腦血管通透性增加，此模型可觀察到紅花銀杏內(nèi)酯抗腦缺血作用，臨床上中風(fēng)分為出血性腦中風(fēng)和缺血性腦中風(fēng)，腦血栓形成腦栓塞稱(chēng)為缺血性腦中風(fēng)。出血性腦中風(fēng)血液流變各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯改變，而缺血性腦中風(fēng)血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)改變明顯，形成高粘滯綜合征。全血粘，尤其是低切變下的全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓、血沉、全血還原粘度明顯增加，同時(shí)紅細(xì)胞變能力明顯降低，血液粘度持續(xù)增高，可損及血管內(nèi)表面結(jié)構(gòu)，改變其帶電性；紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)，纖蛋白原含量增加，腦組織缺血、缺氧、酸中毒、血瘀滯，形成惡性循環(huán)，促使腦血栓形成。藥理實(shí)驗(yàn)測(cè)腦缺血狀態(tài)下的血液流變學(xué)指標(biāo)，觀察到紅花銀杏內(nèi)酯顯著改善腦缺血后血液粘滯狀況，進(jìn)一步驗(yàn)證了紅銀杏內(nèi)酯聯(lián)用具有明確的抗實(shí)驗(yàn)性腦缺血的作用。
至今未見(jiàn)有人闡述紅花和銀杏內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用在臨床上的效應(yīng)。
先導(dǎo)性試驗(yàn)表明，紅花與銀杏內(nèi)酯的聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同作用，顯著強(qiáng)于單獨(dú)施用這兩種單味藥物所產(chǎn)生的效力。同時(shí)，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，二者不同配比(例如1∶10-10∶1)與效應(yīng)之間的關(guān)系是非線性的。例如，在預(yù)期紅花為主效應(yīng)的范圍內(nèi)(例如抗凝，抗血栓形成作用)，藥效并不總是隨著紅花含量的增加而表現(xiàn)出更強(qiáng)的態(tài)勢(shì)；同樣地，在預(yù)期銀杏內(nèi)酯為主效應(yīng)的范圍內(nèi)(例如銀杏內(nèi)酯抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循環(huán)作用)，藥效也不總是隨著銀杏內(nèi)酯含量的增加而增強(qiáng)，推測(cè)這可能與二者存在多靶點(diǎn)效應(yīng)有關(guān)。尤其值得注意的是，在所有先導(dǎo)性藥理實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)了上述現(xiàn)象，這明顯不同于現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)。經(jīng)過(guò)深入研究，進(jìn)一步確定了本發(fā)明中紅花與銀杏內(nèi)酯的重量比例為1∶10-10∶1，優(yōu)選為1∶5-5∶1，更優(yōu)選為1∶1。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供紅花與銀杏內(nèi)酯聯(lián)用在預(yù)防或治療冠心病、心絞痛、瘀血阻滯所致的中風(fēng)、半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛，腦梗塞相關(guān)疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明首次創(chuàng)建性地提出聯(lián)合給予紅花與銀杏內(nèi)酯能有效地治療和/或控制由于許多復(fù)雜原因造成的上述疾病，提供了一種新的治療方案作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種療法將是醫(yī)生高度認(rèn)可并著力推薦的。所述疾病包括但不限于紅花已知能治療或預(yù)防的疾病種類(lèi)，所述疾病進(jìn)一步包括減少膽固醇在血管壁的沉積，防治高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛及中風(fēng)偏癱后遺癥。治療腦動(dòng)脈硬化癥、腦萎縮、中風(fēng)后遺癥引起的神志不清、健忘、癡呆、經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后淤阻腹痛、胸痛心痛、跌打損傷、關(guān)節(jié)腫痛等?？箘?dòng)脈血管壁壞死、脫落，防止血栓形成，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、腦血栓、心肌梗塞的發(fā)生。
在上下文中，所述紅花包括紅花的原粉或提取物，其中提取物包括水和/或醇提取的有效部位或其中單一或幾種活性成分的組合包括紅花黃色素(Safflor yellow)及紅花甙(Carthamin)，所述銀杏內(nèi)酯是指銀杏葉提取物，包括水和/或醇提取的有效部位或單一或幾種活性成分的組合包括從工業(yè)化和經(jīng)濟(jì)方面考慮，可采用以下提取工藝(1)紅花提取取紅花，干燥后粉碎成紅花粗粉，用3倍量的純化水煎煮提取3次，每次三十分鐘，合并提取液，趁熱濾過(guò)，濃縮成稠膏，加入4倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢?，趁熱濾過(guò)，減壓回收乙醇，真空干燥，粉碎后過(guò)80目篩備用。
(2)銀杏內(nèi)酯提取取銀杏葉洗凈，用3倍量的50％乙醇浸泡提取3次，合并乙醇提取液，蒸出乙醇，加適量純化水溶解并過(guò)濾，加適量氯化鈉，用乙酸乙酯萃取。萃取物用DM-130柱吸附，純化水洗脫，洗脫液上聚酰胺柱，用適量純化水洗脫。濃縮洗脫液，用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑萃取，萃取液真空干燥。分離物經(jīng)重結(jié)晶3～4次既得銀杏內(nèi)酯。
可將本發(fā)明藥物組合物制成口服、靜脈給藥的劑型，例如顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸、注射劑等。
藥效學(xué)試驗(yàn)例(一)材料1.1動(dòng)物昆明種小鼠，18～22g，27～32g，雄性；大鼠，Wistar種，體重280～320g，均由湖北省醫(yī)學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)小鼠19-076；大鼠19-098，貓，體重2.0～3.0kg，雌雄兼用，市購(gòu)。
1.2藥品與試劑紅花銀杏內(nèi)酯注射液(HY，海南國(guó)瑞堂制藥有限公司提供，規(guī)格50mg5mg/5ml)；脈絡(luò)寧注射液(MLN，南京金陵制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0401011)；鹽酸腎上腺素注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號(hào)040401)。
1.3器材BS634型血小板聚集儀(北京生化制藥廠)；MVIS-2000型全自動(dòng)血液流變分析儀(進(jìn)口)；UV-VIS2半自動(dòng)生化測(cè)定儀(法國(guó)莫里埃公司)。
2方法與結(jié)果2.1對(duì)膠原蛋白-腎上腺素誘發(fā)的小鼠體內(nèi)血栓形成的影響將體重27～32g的雄性小鼠分為5組，分別為空白對(duì)照組、HSH高、中、低3個(gè)劑量組(300、150、75mg/kg)和MLN組(7.4mL/kg)，分別腹腔注射各種藥物，每天給藥1次，連續(xù)4d，末次給藥后30min，尾靜脈注射膠原蛋白(84.4μg/只)、腎上腺素(3.38μg/只)的混合誘導(dǎo)劑，注射后即刻觀察15min內(nèi)小鼠偏癱未恢復(fù)數(shù)，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)算藥物對(duì)腦血栓的保護(hù)率，結(jié)果見(jiàn)表1。
Tab.1 The effects of HSH on mice thrombosis induced bycollage-adrenalin in vivo

***P＜0.01 compared with NS；▲▲▲P＜0.01 compared with MLN結(jié)果顯示，HSH(300mg/kg)對(duì)膠原蛋白-腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)血栓形成有明顯的抑制作用，與對(duì)照組比差別有顯著意義(P＜0.01)，與MLN組(7.4mL/kg)比差別也有顯著意義(P＜0.01)。
2.2對(duì)急性血淤模型大鼠血液流變學(xué)的影響將大鼠分為6組，分別腹腔注射HSH高、中、低3個(gè)劑量組(72、36、18mg/kg)和MLN組(71.8mL/kg)，對(duì)照組和模型組給同體積生理鹽水，分別腹腔注射各種藥物，每天給藥1次，連續(xù)7d.模型組與給藥組于第7d皮下注射腎上腺素0.08mL/100g體重，共兩次，間隔4h，兩次中間將大鼠浸入冰水內(nèi)5min，處置后停食，次晨戊巴比妥鈉麻醉后頸動(dòng)脈采血，MVIS-2000型全自動(dòng)血液流變分析儀測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表2。
Tab.2 The effects of HSH on hemorrhedogy in rats(x±s)

***P＜0.01；**P＜0.05 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05compared with MLN
結(jié)果表明，模型組與正常對(duì)照組比，各項(xiàng)指標(biāo)均明顯增加，血淤模型成立；HSH對(duì)血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯的降低作用，與對(duì)照組比差別有顯著意義(P＜0.01)。
2.3對(duì)大鼠體外血小板聚集功能的影響取禁食12～18h的雄性大鼠，麻醉后頸動(dòng)脈采血，放入預(yù)先加好抗凝劑的試管中，混勻，離心5min(1000r/min)，取上清液為富血小板血漿(PRP).然后離心10min(2000r/min)，取上清液為貧小板血漿(PPP)。取PRP和PPP各200μL，以0.1mol/L磷酸鹽緩沖液作對(duì)照，每次加入不同濃度的藥液20μL，以ADP作誘導(dǎo)劑，在BS634型血小板聚集儀上測(cè)定5min的聚集曲線，以最大聚集率進(jìn)行t檢驗(yàn)，并求出各濃度聚集抑制百分率，結(jié)果見(jiàn)表3。
聚集抑制率＝〔(緩沖液最大聚集率-藥物最大聚集率)/緩沖液最大聚集率〕×100％。
Tab.3 The effects of HSH on rat platelet aggregation by ADPin vitro(x±s)


***P＜0.01 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05 comparedwith MLN結(jié)果表明XST對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯的抑制作用，與對(duì)照組比差別有非常顯著意義(P＜0.01)，高中劑量的作用明顯優(yōu)于MLN注射液(P＜0.05，P＜0.01)。
2.4對(duì)貓腦血管阻力的影響取健康貓4只，麻醉后背位固定，分離一側(cè)頸總動(dòng)脈，將頸內(nèi)動(dòng)脈以外的分支全部結(jié)扎，將恒流泵輸入端連于頸總動(dòng)脈離心端，血液經(jīng)恒流泵流入腦內(nèi)，在恒流泵輸入及輸出端上分別連一三通管，側(cè)管分別連兩個(gè)檢壓計(jì)，前者記錄血壓，后者記錄腦血管阻力，調(diào)節(jié)恒流泵速度，使血壓和腦血管阻力穩(wěn)定后，按不完全拉丁方設(shè)計(jì)動(dòng)脈給藥，0.2mL/kg，記錄給藥5min內(nèi)腦血管阻力下降的最低值，以降低百分率進(jìn)行t檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表4。
Tab.4 The effects of HSH on cerebrovascular resistance incats/(x±s)


***P＜0.01 compared with NS；▲▲P＜0.05 compared with MLN結(jié)果顯示，HSH可以降低貓的腦血管阻力，與對(duì)照組比差別有顯著意義(P＜0.01)，高劑量與MLN比差別也有顯著意義(P＜0.05)。
2.5對(duì)高脂血癥小鼠的影響將雄性小鼠分為6組，除正常對(duì)照外，其余各組每日喂飼高脂飼料，同時(shí)按不同劑量組分別腹腔注射HSH(150、75、37.5mg/kg)和MLN(7.4mL/kg)，每天給藥1次，連續(xù)7d，末次給藥30min后眼眶采血，用半自動(dòng)生化測(cè)定儀測(cè)定血清膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇含量，結(jié)果見(jiàn)表5。
Tab.5 The effects of SXT on bloodfat mice(x±s)

***P＜0.01；**P＜0.05 compared with NS；▲▲▲P＜0.01；▲▲P＜0.05compared with MLN結(jié)果顯示，模型組與對(duì)照組比，差別有顯著意義，高脂模型成立.與模型組比較，HSH 3個(gè)劑量均能明顯降低甘油三脂的含量P＜0.05，高中劑量的作用明顯優(yōu)于MLN P＜0.01；高中劑量還能明顯降低膽固醇含量，作用明顯優(yōu)于MLN P＜0.01；中劑量可使高密度脂蛋白含量明顯增加P＜0.05。
(二)1.材料1.1動(dòng)物BalB/C小鼠，♂，18g～22g(均由湖北省醫(yī)學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)小鼠19-032)；Wistar大鼠，♀♂兼用，250g～350g(均由湖北省醫(yī)學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)19～067)。
1.2藥品與試劑 紅花銀杏內(nèi)酯注射液(HY，海南國(guó)瑞堂制藥有限公司提供，規(guī)格50mg5mg/5ml)；尼莫地平(山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)020121)；銀可絡(luò)(深圳海王藥業(yè)有限公司，批號(hào)011006)；伊文思藍(lán)、甲酰胺等試劑(分析純)均為市售品。
1.3儀器ISP-21生化分析儀(荷蘭威圖公司)；MDK-3200G雙通道全自動(dòng)血流變測(cè)試分析儀(重慶麥迪克科技開(kāi)發(fā)有限公司)。
2.實(shí)驗(yàn)方法2.1小鼠斷頭模型的建立取BalB/C小鼠60只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、尼莫地平組、銀可絡(luò)組和GL高劑量組、中劑量組、低劑量組，每組10只動(dòng)物。其中，HY給藥劑量折算動(dòng)物給藥劑量，尼莫地平和銀可絡(luò)依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。空白對(duì)照組生理鹽水灌胃，其余各組相應(yīng)藥物灌胃，1次/d，連續(xù)7d。末次給藥后1h，自小鼠耳根下快速斷頭，記錄從斷頭開(kāi)始至其最后一次喘息停止的時(shí)間作為斷頭喘息持續(xù)時(shí)間[6]。
2.2急性不完全性腦缺血(AICI)大鼠模型的建立取Wistar大鼠84只，隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦缺血模型組、尼莫地平組、銀可絡(luò)組和HY高劑量組、中劑量組、低劑量組，每組12只動(dòng)物。大鼠給藥劑量折算方法同“2.1”項(xiàng)。假手術(shù)組和腦缺血模型組生理鹽水灌胃，其余各組相應(yīng)給予藥物灌胃，1次/d，連續(xù)7d。末次給藥后1h，除假手術(shù)組外，其余各組均結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈，形成急性不完全性腦缺血模型。
2.3腦指數(shù)及腦含水量測(cè)定取“2..2”項(xiàng)下每組動(dòng)物6只，于雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎3h后斷頭，開(kāi)顱取腦，迅速稱(chēng)重，計(jì)算腦指數(shù)(腦指數(shù)＝腦重×100/體重)，然后將腦在110℃烤箱中烤至恒重，計(jì)算腦含水量(腦含水量＝(腦濕重-腦干重)/腦濕重×100％)。
2.4腦毛細(xì)血管通透性檢查取“2 2”項(xiàng)下每組動(dòng)物6只，假手術(shù)組直接從尾靜脈注射伊文思藍(lán)5mg/kg，腦缺血模型組及各給藥組在結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈前5min從尾靜脈注射伊文思藍(lán)50mg/kg。結(jié)扎3h后斷頭，取腦稱(chēng)重，并分別浸泡于甲酰胺溶液中，在45℃恒溫箱中溫育72h，待腦組織中色素全部浸出，取浸出液在630nm處用生化分析儀測(cè)定，計(jì)算腦內(nèi)伊文思藍(lán)含量。
2.5 HY對(duì)AICI大鼠血液流變學(xué)的影響取Wistar大鼠60只，分組及給藥方法同“2.2”項(xiàng)，每組10只動(dòng)物。末次給藥后1h，除假手術(shù)組外，其余各組按“2.2”項(xiàng)下方法造腦缺血模型。結(jié)扎3h后，頸動(dòng)脈插管取血，測(cè)定大鼠全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、全血還原粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及紅細(xì)胞變形指數(shù)。
2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理x所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS8 0統(tǒng)計(jì)軟件處理，結(jié)果以±s表示；組間比較采用t檢驗(yàn)。
3結(jié)果3.1 HY對(duì)小鼠斷頭后喘氣持續(xù)時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高、中劑量HY組具有延長(zhǎng)小鼠斷頭后喘息持續(xù)時(shí)間的作用，低劑量HY組、尼莫地平組和銀可絡(luò)組作用不明顯，詳見(jiàn)表1。
表1 HY對(duì)小鼠斷頭后喘息持續(xù)時(shí)間的影響(n＝10，x±s)Tab 1 Effects of HY on the duration of gasp in decapita.Tivemice(n＝10，x±s)組別 劑量(mg/(kg.d))喘氣持續(xù)時(shí)間(S)空白對(duì)照組 20.1±1.38HY高劑量組 80 24.3±1.54HY中劑量組 40 22.6±1.21HY低劑量組 20 20.8±1.69尼莫地平組 421.2±1.28銀可絡(luò)組 40 21.0±1.82與空白對(duì)照組比較Δp＜0.05，ΔΔp＜0.013.2 AICI大鼠模型HY對(duì)AICI大鼠腦指數(shù)及腦含水量的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AICI模型組腦指數(shù)及腦含水量與假手術(shù)組比較有顯著性差異，腦含水量增加；高、中劑量HY組與AICI模型組比較有顯著性差異，腦含水量減少，詳見(jiàn)表2。
表2 HY對(duì)AICI大鼠腦指數(shù)及腦含水量的影響(n＝6，x±s)Tab 2 Effects of HY on the index and the water content ofbrain in AICI rats(n＝6，x±s)組別 劑量(mg/(kg·d)) 腦指數(shù)腦含水量(％)假手術(shù)組0.65±0.07 77.16±0.82模型組 0.79±0.05 79.72±0.27HY高劑量組 40 0.70±0.08 77.5±0.54HY中劑量組 20 0.72±0.06 77.96±0.69HY低劑量組 10 0.75±0.04 78.12±0.18尼莫地平組 2 0.76±0.05 78.47±0.93銀可絡(luò)組 20 0.72±0.07 78.08±0.86與假手術(shù)組比較Δp＜0.05與模型組比較*p＜0.05compared with sham-operationΔp＜0.05；compared with model*p＜0.053.3 HY對(duì)AICI大鼠腦毛細(xì)血管通透性的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠的腦毛細(xì)血管通透性顯著增加；與模型組相比，各給藥組均有降低腦毛細(xì)血管通透性的作用，其中高劑量GL組作用顯著，詳見(jiàn)表3。
表3 HY對(duì)AICI大鼠腦毛細(xì)血管通透性的影響(n＝6，x±s)Tab 3 Effects of HY on the cerebral capillary permcabilityin AICI rats(n＝6，x±s)劑量組別 伊文思藍(lán)含量(ug/g腦濕重(mg/(kg·d))假手術(shù)組 3.62±2.38模型組6.14±2.91HY高劑量組40 3.87±1.83HY中劑量組2 4.03±2.15HY低劑量組10 4.68±2.54尼莫地平組2 4.16±1.59銀可絡(luò)組 20 3.98±2.33與假手術(shù)組比較Δp＜0.05與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.013.4 HY對(duì)AICI大鼠血液流變學(xué)的影響測(cè)定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，模型組與假手術(shù)組相比血液粘滯性明顯增高，高、中劑量HY組與模型組比較，全血粘度、血漿粘度明顯降低，紅細(xì)胞變形能力明顯增強(qiáng)；尼莫地平和銀可絡(luò)也具有降低血液粘滯性的作用，詳見(jiàn)表4。
表4 HY對(duì)AICI大鼠血液流變學(xué)的影響(n＝10，x±s)Tab 4 Effect s of HY on the hemorrheology in AICI rats(n＝10，x±s)全血粘度劑 紅細(xì)胞壓紅細(xì)胞聚紅細(xì)胞剛紅細(xì)胞變級(jí)別 高切 血漿粘度量 低切(3/s) 積 集指數(shù) 性指數(shù) 形指數(shù)(200/s)假手術(shù)組 7.70±0.87 18.77±1.71± 37.73±3.29± 5.84± 0.95±1.950.01 3.550.61 0.82 0.05
模型組 8.70±0.65 43.22± 2.37±.35 40.88± 4.96± 10.78± 1.22±7.83 3.77 0.560.76 0.06HY高劑量 40 7.94±0.65 20.4 34.47 1.55±40.16± 2.36± 5.84± 0.94±組 0.03 2.42 0.091.07 0.08HY中劑量 20 8.12±0.81 28.29± 1.72±41.02± 2.64± 9.03±1.09±組 4.760.02 1.54 0.450.83 0.04HY低劑量 10 8.38± 36.24±1.99±40.63± 4.13± 9.65±1.12±組 0.70 10.86 0.12 1.92 1.060.91 0.07尼莫地平 28.21± 31.52± 2.29±41.67±3.38± 10.02± 1.16±組 0.69 3.480.04 3.28 0.620.96 0.09銀可絡(luò)組 20 8.65± 35.86± 2.03±41.36± 3.74± 9.30±1.10±0.99 3.790.08 2.58 1.251.05 0.06制劑實(shí)施例實(shí)施例1 片劑

示例工藝取活性成分和乳糖置于V型混合器中混勻，過(guò)篩后加適量60％乙醇制粒，60℃干燥，加入硬脂酸鎂，充分混勻，壓片。所得片劑可進(jìn)一步包衣。
實(shí)施例2 膠囊劑處方紅花提取物 100.0g銀杏內(nèi)酯50.0g淀粉100.0g示例工藝取活性成分和淀粉置于V型混合器中混勻，過(guò)篩后加適量10％淀粉糊制粒，60℃干燥，灌裝2號(hào)膠囊1000粒，即得。
實(shí)施例3注射劑

示例工藝取銀杏內(nèi)酯加到注射用水中，調(diào)節(jié)PH約為6.8-8.0，攪拌完全溶解。用注射用水溶解紅花提取物，然后加至銀杏內(nèi)酯溶液中。加入適量活性炭，加熱微沸30分鐘，除炭、精濾、灌封、滅菌，即得。
實(shí)施例4 注射用粉針處方紅花提取物 10.0g銀杏內(nèi)酯 5.0g示例工藝取銀杏內(nèi)酯10g，加注射用水適量用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH至8.0使溶解，取紅花提取物10g加注射用水溶解制成溶液，將紅花提取物水溶液加入銀杏內(nèi)酯溶液中加注射用水至1000ml，加入0.5％針用活性炭，加熱微沸30min，冷卻，除菌過(guò)濾，分裝1000支，即得。
實(shí)施例5 滴丸劑處方紅花提取物50mg銀杏內(nèi)酯 25mg聚乙二醇6000 200mg泊洛沙姆 30mg硬脂酸70mg工藝示例取PEG6000加熱熔融，加入紅花提取物、泊洛沙姆和硬脂酸，待完全熔融后，攪拌下加入銀杏內(nèi)酯提取物。將混合物滴入液體石蠟冷凝液中成丸。
權(quán)利要求
1.一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，包括活性組分和適量的藥用賦形劑，所述活性組分由紅花和銀杏內(nèi)酯組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，所述紅花包括紅花的原粉、水和/或醇提取提取的有效部位或其中單一或幾種活性成分的組合，所述銀杏內(nèi)酯包括銀杏水和/或醇提取提取的有效部位或單一或幾種活性成分的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，其中活性組分的含量為1-85％重量。
4 根據(jù)權(quán)利要求2的所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，其中活性組分的含量為20-65％重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，其中紅花和與銀杏內(nèi)酯重量比例為1∶10-10∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，其中紅花和與銀杏內(nèi)酯重量比例為1∶5-5∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，其中紅花和與銀杏內(nèi)酯重量比例為1∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，是經(jīng)口服、靜脈給藥、經(jīng)皮或粘膜給藥的劑型。
9.一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，在制備用于預(yù)防或治療心腦血管相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的藥物組合物包括活性組分和適量的藥用賦形劑，所述活性組分由紅花和銀杏內(nèi)酯組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，應(yīng)用于下列疾病瘀血阻滯所致的中風(fēng)、中經(jīng)絡(luò)，半身不遂，口眼歪斜，胸痹心痛。腦梗塞，冠心病，心絞痛及高脂血癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的一種具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征在于，所述疾病進(jìn)一步包括減少膽固醇在血管壁的沉積，防治高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛及中風(fēng)偏癱后遺癥。治療腦動(dòng)脈硬化癥、腦萎縮、中風(fēng)后遺癥引起的神志不清、健忘、癡呆、經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后淤阻腹痛、胸痛心痛、跌打損傷、關(guān)節(jié)腫痛等。抗動(dòng)脈血管壁壞死、脫落，防止血栓形成，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、腦血栓、心肌梗塞的發(fā)生。
全文摘要
本發(fā)明涉及增強(qiáng)紅花有益效果的藥物組合物，其中包含治療有效量的紅花和銀杏內(nèi)酯。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1651029SQ20051000199
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2005年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月17日
發(fā)明者閆彬 申請(qǐng)人:閆彬