專利名稱：用于肼苯噠嗪緩釋的藥物組合物及其作為癌癥治療載體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物產(chǎn)品領(lǐng)域，更具體而言它涉及用于肼苯噠嗪的延長釋放的藥物劑型，它作為在惡性疾病例如癌癥的發(fā)展期間不表達(dá)的甲基化的抑制基因的再生器是有用的。因此所述緩釋藥物形式可以用作癌癥治療中的載體。
背景技術(shù)：
在實(shí)驗(yàn)水平，肼苯噠嗪已經(jīng)顯示對(duì)多種抑制基因的脫甲基作用，其證明所述效果對(duì)于單一基因不是特異的。已經(jīng)在體外和體內(nèi)證實(shí)了肼苯噠嗪對(duì)抑制基因的脫甲基作用和再活化作用。
片劑是含有一種或多種通常與適合的賦形劑共混的活性成分固體藥物劑型，并且通過不同路線施用。片劑是利用裝有足夠模具和沖壓機(jī)的機(jī)械設(shè)備由粉末或粒劑的壓縮精心制成。當(dāng)配制片劑時(shí)通常使用賦形劑例如稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。也可以存在其它成分例如著色劑和增香劑。三種用于制造片劑的一般方法濕法成粒、干法成粒、和直接壓縮。
可以將片劑涂覆以保護(hù)它的成分免受來自空氣、濕度或光的影響，掩蔽使人不愉快的味道或氣味，改善外觀，和控制所述活性成分在胃腸道中的釋放部位。
具有簡單涂料的片劑-在一些情況下片劑涂有糖(糖衣丸)，它是借助于水懸浮液涂覆的。其后，將包衣片劑利用蠟在溶劑例如氯仿中的稀釋溶液或粉末摻合物進(jìn)行磨光。由例如紫膠或乙酰鄰苯二亞甲基纖維素的物質(zhì)制成的涂層經(jīng)常在糖衣涂覆之前涂有非-水溶劑。
具有腸溶衣的片劑-當(dāng)所述活性成分易于由胃液降解或中和時(shí)，或者在那里它可以刺激胃粘膜，推薦腸溶衣的使用。將這樣的涂料設(shè)計(jì)成延遲所述有效成分的釋放直到所述片劑已經(jīng)經(jīng)過胃。術(shù)語延時(shí)釋放(delayedrelease)用在墨西哥藥典第七版中，并且相關(guān)專著包括關(guān)于所述活性成分釋放的測定和規(guī)范。
延長釋放片劑-配制這些以致在劑量給藥后在延長的時(shí)期發(fā)生所述活性成分的釋放。措辭例如延長釋藥(prolonged release)；延長作用；重復(fù)作用；和緩釋也用于描述這種藥物劑型。然而，所述術(shù)語延長釋放用于藥典的用途和釋放需求。
口服延長釋放劑型-當(dāng)藥物是利用常規(guī)藥物劑型(例如，片劑、糖衣片劑、膠囊)以多次劑量口腔服用的，并且分析藥物的血漿濃度隨時(shí)間的曲線，根據(jù)僅在相對(duì)短時(shí)期實(shí)現(xiàn)血漿中藥物的治療有效水平觀察典型的曲線圖。情況1這是理想狀況。血漿藥物濃度連續(xù)在治療水平(安全邊緣或治療指標(biāo))之內(nèi)。情況2曲線峰抵達(dá)毒性水平(MTC＝20mg/mL)；伴有藥物有關(guān)的不良反應(yīng)(AR)的可能發(fā)生和中毒跡象。情況3最小血漿濃度(MPC＝10mg/mL)在無效的水平范圍內(nèi)。
為了避免這個(gè)缺點(diǎn)的發(fā)生，并且同時(shí)實(shí)現(xiàn)上述三個(gè)基本目的，目前藥物研究中的趨勢指向發(fā)現(xiàn)不以如常規(guī)固體口服劑型中的突然方式釋放所述有效成分的固體口服劑型，而是以修改的和按時(shí)控制的方式?？梢詫⒖刂漆尫诺膭┬头纸M，如下延遲釋放劑型(Delayed release)在劑量給藥后經(jīng)過某一時(shí)期(大約2-4小時(shí))全面然而不立即地釋放所述活性成分。目標(biāo)是避免胃液分泌的作用，因此只是在口服劑型已經(jīng)到達(dá)腸道以后所述藥物才與有機(jī)液體接觸。
這些劑型相當(dāng)于典型的具有腸溶衣的口服劑型，它們?cè)谒嵝晕附橘|(zhì)中是不可溶的，但是在中性或弱堿性環(huán)境中是可溶的，并且它們是通過將具有上述溶解度特征的涂料薄層(紫膠或清漆)涂覆到片劑、糖衣片劑、或明膠膠囊制備的。
延長釋放(Extended release)劑型是那些劑型其中，在某些量的活性成分的最初釋放之后，所述釋放繼續(xù)經(jīng)過一段時(shí)間(至少6-8小時(shí))，以便它在貫穿所述時(shí)期確保所述藥物的治療活性的血漿水平。通過這種釋放系統(tǒng)，即使在不修改劑量，或者在劑量之間具有相對(duì)較長的時(shí)間間隔(例如，8-12小時(shí))的情況下，也可以獲得在治療范圍內(nèi)不變的、非-波動(dòng)的治療水平。
緩釋(Sustained release)劑型在這些體系中，存在有效成分的初始的、部分釋放，它的釋放以均勻和恒定的方式繼續(xù)，所述方式確保所述藥物經(jīng)過相對(duì)長時(shí)期(12-24小時(shí))的治療活性的血漿水平。用這種類型的口服藥物，可以一直在安全限度內(nèi)在足夠長時(shí)期實(shí)現(xiàn)連續(xù)的治療血漿水平，以便實(shí)現(xiàn)每天一個(gè)劑量的非常簡化的劑量方案，例如OROS或推拉(PUSH-PULL)體系。
所述藥物緩釋的最大時(shí)間由所述劑型沿著患者的腸道運(yùn)輸所用的時(shí)間(24-48小時(shí))而規(guī)定，這在施藥的口服形式中是明顯的。通常難以在延長釋放形式和緩釋口服形式之間區(qū)分。為此，目前將兩種體系確定為連續(xù)的釋放形式，并且將所述術(shù)語“緩釋”用于其它藥物形式(具體而言是可注射的長效試劑或皮下植入物)，它容許用藥物的單一劑量的情況下經(jīng)過非常長時(shí)期(數(shù)月甚至數(shù)年)的持續(xù)的治療作用。然而，關(guān)于實(shí)現(xiàn)所述延遲效果適用的機(jī)理(即，活性成分緩慢并逐漸釋放的機(jī)理)，因?yàn)樵谘娱L釋放的口服形式和緩釋口服形式之間存在相當(dāng)大的變化，所以優(yōu)選維持這樣的區(qū)別，雖然關(guān)于兩種形式(延長的和持續(xù)的)的釋放獲得的結(jié)果差異有時(shí)比實(shí)際更具理論性。
關(guān)于肼苯噠嗪延長釋放劑型；專利US 4,606,909公開了基于涂有控制釋放速率的聚合物的均勻小丸的藥物劑型。然而，在這個(gè)文件的說明書中所顯示，它可以理解為，它指化學(xué)形式的延遲釋放，因?yàn)橹挥凶畲鬂舛确宓陌l(fā)生是延遲的。在這點(diǎn)上，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為只有當(dāng)涂層的完全腐蝕在約pH6.5發(fā)生在小腸中時(shí)才釋放全體藥物。由專利US 4,606,909開發(fā)的劑型僅適用于填充到膠囊中，因?yàn)閷?duì)于小丸，自由和相互獨(dú)立是關(guān)鍵的。這種類型的劑型趨于用作延遲釋放體系的方法，但是不作為控釋的方法。
存在制備并設(shè)計(jì)延長釋放劑型的其它方法，例如在專利US 4,952,402中描述的那些，其中提供了一種類型的具有非常小尺寸的微?；颉八幬矬w(pharmasomes)”。
雖然在現(xiàn)有技術(shù)中存在數(shù)種制備延長釋放劑型的方法，但是這些劑型的每一種適于不同和特定類型的藥物。沒有一種區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的方法容許它的應(yīng)用以獲得真正有用并有效的肼苯噠嗪藥物組合物，其可以施用在多種類型的疾病中，其中可以提及癌癥。
因此，本發(fā)明的目的是提供以包含聚合物、活性成分和賦形劑的基體的片劑形式藥物制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供以需要的速率釋放活性成分而在血液中達(dá)到并保持恒定濃度的所述有效成分的藥物延長釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供用于藥物例如肼苯噠嗪的延長釋放系統(tǒng)；其釋放等于連續(xù)靜脈內(nèi)輸液的類似濃度，其中以等于消除率的恒定速率將肼苯噠嗪施用到患者。
本發(fā)明的另一個(gè)附加目的是提供肼苯噠嗪延長釋放系統(tǒng)，其釋放速率獨(dú)立于殘留在所述劑型之內(nèi)的肼苯噠嗪的量，所述釋放速率經(jīng)過給定的時(shí)期也是恒定的。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供基于肼苯噠嗪藥物組合物的延長釋放系統(tǒng)，以致它迅速達(dá)到治療水平并且在給定的時(shí)期在持續(xù)并均勻的濃度，劑量給藥的形式一般包括兩個(gè)步驟立即釋放所述藥物的首次劑量、和適于癌癥治療的負(fù)責(zé)延長釋放的維持劑量。
附圖簡述

圖1顯示典型的釋放曲線(釋放的藥物的量[Q]對(duì)時(shí)間)，獲得自這個(gè)發(fā)明所包含的一種組合物。
圖2顯示圖1中顯示的所述典型釋放曲線的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)化。
圖3顯示另一個(gè)典型釋放曲線(釋放藥物量[Q]對(duì)時(shí)間)，獲得自根據(jù)本發(fā)明的一種組合物。
圖4顯示圖3中所示典型釋放曲線的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)化。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，想要獲得藥物組合物以便可以迅速達(dá)到治療水平并且在給定的時(shí)期在持續(xù)并均勻的濃度；劑量給藥的形式一般由兩個(gè)步驟組成立即釋放肼苯噠嗪的首次劑量，和負(fù)責(zé)肼苯噠嗪以允許所述藥物組合物可以用于癌癥治療的比例緩釋的維持劑量。
鑒于上述，本發(fā)明基于在文獻(xiàn)中報(bào)道的肼苯噠嗪的充分確立的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)?；?和合作者的發(fā)現(xiàn)(Reactivation of tumorsuppressor genes by the cardiovascular drugs hydralazine and procainamideand their potential use in cancer therapy；in Clinical Research Vol.9，1596-1603，May 2003)，適合需要的是在24小時(shí)期間大約7.58mg/hr的釋放速率，這將使它在報(bào)道的維持所需脫甲基作用并避免低血壓作用的治療中可用。
作為這發(fā)明的主題物質(zhì)的藥物組合物組成如下從10％至70％肼苯噠嗪鹽酸鹽作為所述活性成分；從3％至50％的選自下列化合物的一些或選自其混合物的釋放速率限制性聚合物其中包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基丙烯酸或卡波姆(carbomer)的衍生物；從15％至40％的稀釋劑，選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、一堿價(jià)的磷酸鈣或磷酸二鈣、由糖類例如山梨糖醇或甘露糖醇或全部上述的混合物衍生的醇；從5至20％的釋放速率適中的親水聚合物，選自淀粉和它的衍生物，纖維素的烷基衍生物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素，卡波姆，天然膠例如阿拉伯樹膠或黃原膠，聚乙烯吡咯烷酮，角叉苷或上述的一些或全部的混合物；從0.1至2％的潤滑劑例如金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、其中包括像硬脂酸的、棕櫚酸的和油酸的長鏈脂肪酸，或者上述一些的混合物，以及當(dāng)需要時(shí)，其中包括基于水、短鏈有機(jī)醇、二醇和三醇的用于?；娜軇?。
根據(jù)伴隨本發(fā)明的圖的圖示中所顯示，提供依照發(fā)明說明書制備的來自不同延長釋放藥物，其考慮對(duì)于肼苯噠嗪的理想溶解曲線的一些最近的近似值作為有效成分。
實(shí)施例1根據(jù)本發(fā)明，利用如下量制備肼苯噠嗪延長釋放組合物羥丙基甲基纖維素2208 USP 42至44％微晶纖維素PH200 25至28％肼苯噠嗪 16至20％
預(yù)膠凝的淀粉 10.00％硬脂酸鎂 0.1至2％這種組合物的行為結(jié)果顯示在圖1的曲線圖中，其顯示對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的一種例舉性組合物的典型釋放曲線(隨時(shí)間的藥物釋放量[Q])，而且其顯示藥物的恒定釋放速率在大約20-22小時(shí)的時(shí)期內(nèi)為10.823mg/h，然后直到第24小時(shí)所述釋放速率減少。
這可以在圖2的曲線圖中理解，其顯示依照本發(fā)明制備的組合物的典型釋放曲線的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)化，參考圖1，根據(jù)T.Higuchi的基體釋放理論，如Mechanism of Sustained-action Medication.Theoretical Analysis of Rate ofRelease of Solid Drugs Dispersed in Solid Matrices.Higuchi T.J Pharm Sci.1963 Dec；521145-9)中所描述，其預(yù)期藥物的釋放量Q和時(shí)間的平方根t1/2之間的線性關(guān)系，注意對(duì)于這個(gè)特定情況，直到約22小時(shí)一直保持這樣的線性關(guān)系。
實(shí)施例2根據(jù)本發(fā)明，利用如下數(shù)量制備肼苯噠嗪延長釋放組合物羥丙基甲基纖維素2208USP44至46％微晶纖維素PH 200 27至29％肼苯噠嗪 16至20％預(yù)膠凝的淀粉 10.00％硬脂酸鎂 0.1至2％這種組合物的行為結(jié)果顯示在圖3的曲線圖中，其中顯示對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的另一種例舉性組合物獲得的其它典型釋放曲線(隨時(shí)間的藥物釋放量[Q])，而且其顯示藥物的恒定釋放速率在大約20-22小時(shí)的時(shí)期內(nèi)為10.323mg/h，然后直到第24小時(shí)所述釋放速率減少。
此外，圖4的曲線圖也顯示根據(jù)本發(fā)明制備的組合物的典型釋放曲線的數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)化，參考圖3，根據(jù)T.Higuchi的基體釋放理論，其預(yù)期藥物的釋放量Q和時(shí)間的平方根t1/2之間的線性關(guān)系，注意對(duì)于這個(gè)特定情況，直到約22小時(shí)一直保持這樣的線性關(guān)系。
如所述，顯示的理想釋放常數(shù)接近7.5mg/h，顯示在本發(fā)明的藥物組合物的上述實(shí)施例中的釋放速率是釋放常數(shù)是10mg/h。
口服生物利用率和藥效影響試驗(yàn)為了確定作為這個(gè)發(fā)明的主題物質(zhì)的組合物的生物利用率特征，對(duì)健康志愿者進(jìn)行了臨床研究以確定以依照這個(gè)發(fā)明陳述的組合物制備的延長釋放片劑形式的單一劑量的肼苯噠嗪組合物的口服生物利用率和藥效影響，這研究的目標(biāo)是確定本發(fā)明的肼苯噠嗪延長釋放組合物以單一劑量時(shí)刻表在健康志愿者中的生物利用率；表征由這個(gè)發(fā)明的肼苯噠嗪延長釋放組合物以單一劑量施用到健康志愿者而誘導(dǎo)的血液動(dòng)力學(xué)改變；比較本發(fā)明的肼苯噠嗪延長釋放組合物在健康志愿者中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為，并且建立具有緩慢或快速乙?；鞅硇偷目傮w之間的差異。為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，以182mg片劑的形式制備了根據(jù)本發(fā)明的肼苯噠嗪延長釋放組合物。
權(quán)利要求
1.一種肼苯噠嗪延長釋放藥物組合物，所述組合物包含從10至70％的肼苯噠嗪鹽酸鹽作為活性成分；從3至50％的限制所述活性成分的釋放速率的聚合物；從15至40％的稀釋劑；從5至20％的釋放速率適中的親水聚合物；和從0.1至2％的潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物，其中所述釋放速率限制性聚合物包含一種或多種下列化合物其中包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基丙烯酸或卡波姆的衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物，其中用作稀釋劑的是，淀粉、乳糖、微晶纖維素、一堿價(jià)的磷酸鈣或磷酸二鈣、由糖類例如山梨糖醇或甘露糖醇或其摻合物衍生的醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物，其中所述釋放速率適中的親水聚合物是基于淀粉和它的衍生物，纖維素的烷基衍生物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素，卡波姆，天然膠例如阿拉伯樹膠或黃原膠，聚乙烯吡咯烷酮，角叉苷或上述的一些或全部的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物，其中用作潤滑劑的是，一些類型的金屬硬脂酸，像硬脂酸鎂，長鏈脂肪酸例如其中包括硬脂酸的、棕櫚酸的和油酸的，或者其摻合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物，其中所述組合物結(jié)合其中包括基于水、短鏈有機(jī)醇、二醇和三醇的用于?；娜軇?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的肼苯噠嗪延長釋放的藥物組合物，其中所述組合物以24小時(shí)高達(dá)7.58mg/hr的釋放速率用于癌癥治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及用在癌癥治療中的肼苯噠嗪的緩釋形式。所述肼苯噠嗪的緩釋形式可以用于在血液中獲得有效成分的恒定濃度，由此在不產(chǎn)生其低血壓作用的情況下實(shí)現(xiàn)肼苯噠嗪的去甲基作用，因此本發(fā)明的組合物可以用在癌癥治療中。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101039661SQ200480043953
公開日2007年9月19日 申請(qǐng)日期2004年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月9日
發(fā)明者L·埃斯特拉德弗洛雷斯, A·杜埃尼亞斯岡薩雷斯, A·博爾博拉加西亞, R·塞爾納馬丁內(nèi)斯, A·里韋拉埃爾南德斯, A·莫豪爾貝坦科爾 申請(qǐng)人:普西考法瑪公司