專利名稱：包含低水溶性藥物和環(huán)氧乙烷－環(huán)氧丙烷嵌段共聚物的熔混分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提高低水溶性有益劑的溶出度和生物利用度的組合物和方法。
背景技術(shù)：
提高低水溶性有益劑的溶出度和生物利用度在本領(lǐng)域中意義重大。此類化合物包括所有可歸為美國食品和藥品管理局(FDA)劃分的2類化合物，F(xiàn)DA頒布一套概括生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)的指南。BCS是根據(jù)其水溶性和腸滲透性將藥用物質(zhì)分類的科學(xué)框架。當(dāng)與藥品的溶出度結(jié)合時(shí)，BCS考慮決定IR固體口服劑型中藥物吸收速率和程度的三個(gè)主要因素溶出度、溶解度和腸滲透性。按照BCS，藥用物質(zhì)分類如下1類高溶解度-高滲透性；2類低溶解度-高滲透性；3類高溶解度-低滲透性；和4類低溶解度-低滲透性。在2類藥物中，溶解分子在胃腸道的溶出度/增溶作用和腔轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限制步驟，因此提高溶出速率是重要的目的。
可通過很多方法提高溶出速率，包括將有益劑的粒度減至幾微米或更小數(shù)量級以增加表面積。
過去，使用機(jī)械方法例如球磨、空氣射流磨和高壓勻化減少粒度。但是，這些方法的局限性在于有益劑的晶體結(jié)構(gòu)保持不變。而且，這些方法費(fèi)時(shí)，并需要大量能量而收率相對低。
相反，本發(fā)明包括涉及其中有益劑顆粒均勻分布在整個(gè)固體基質(zhì)載體中的固體分散體的組合物和方法。固體分散體提供的能力將有益劑粒度減至近分子水平，降低有益劑熔點(diǎn)和減少有益劑結(jié)晶度，因而提高低水溶性有益劑的溶出度和生物利用度。
發(fā)明概述本發(fā)明描述制備用于釋放低水溶性有益劑的固體分散體的方法，該方法包括將有益劑與聚合物載體熔化，將得到的混合物勻化，和將混合物冷卻。
描述制備用于釋放給患者低水溶性有益劑的固體分散體的方法，這些方法包括將有益劑與聚合物載體熔化，將得到的混合物勻化，將混合物冷卻，和給予患者分散的有益劑。
附圖簡述

圖1是頻率百分比對純黃體酮粒度的圖。
圖2是頻率百分比對本發(fā)明組合物粒度的圖。
圖3是純黃體酮、本發(fā)明組合物和自乳化制劑的DSC圖。
圖4是顯示純黃體酮、本發(fā)明組合物和自乳化制劑溶出曲線的曲線圖。
圖5是從本發(fā)明組合物中沉淀黃體酮的粒度對聚合物載體粘度的圖。
圖6是本發(fā)明組合物隨時(shí)間釋放藥物百分比的曲線圖。
詳述本發(fā)明描述制備用于釋放低水溶性有益劑的固體分散體的方法，該方法包括將有益劑與聚合物載體熔化，將得到的混合物勻化和將混合物冷卻。
通過將混合物加熱至高于聚合物載體熔點(diǎn)，但低于有益劑或聚合物載體降解溫度的溫度，實(shí)現(xiàn)有益劑與聚合物載體的熔化。大多數(shù)載體在約-40℃至約60℃熔化。將有益劑和聚合物載體混合物加熱至高溫不會發(fā)生有害作用，條件是該溫度低于有益劑或聚合物載體降解的溫度。另外，有益劑無須熔化，因?yàn)樗鼤谌刍d體中溶解。優(yōu)選，將混合物加熱至約60℃至約150℃。更優(yōu)選約135℃。
用常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)勻化。
用常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)冷卻。優(yōu)選，將混合物快速冷卻。
用于本發(fā)明的有益劑包括已知對人或動物有效并且具有低水溶性的所有化合物。此類化合物包括所有那些可歸類為美國食品和藥品管理局(FDA)提出的生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)下的2類化合物?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定以下藥物所屬BCS類別。
可通過本發(fā)明滲透系統(tǒng)釋放的有益劑示例包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、氯化鉀、鹽酸美卡拉明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、偏氯化膽堿(metacholine chloride)、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、甲溴東茛菪堿(methascopolamine bromide)、異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、鹽酸氧烯洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸西咪替丁、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、anisindone、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、異氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿司匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異嗯唑、紅霉素、黃體酮、estrogenic progrestational、皮質(zhì)類固醇、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、曲安西龍、甲睪酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、潑尼松龍、醋酸17-羥孕酮、19-去甲黃體酮、炔諾孕酮、orethindone、norethiderone、黃體酮、諾孕酮(norgestrone)、異炔諾酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、美托洛爾(metroprolol)、丙戊酸鈉、丙戊酸、紫杉烷類例如紫杉醇、喜樹堿類例如9-氨基喜樹堿、氧烯洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、chloropropmazine、利血平(resperine)、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、鹽酸α-甲基多巴新戊酰氧基乙基酯、茶堿、葡糖酸鈣乳酸亞鐵、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、haloperiodol、佐美酸、長春胺、安定、酚芐明、硝苯地平、地爾硫、維拉帕米、賴諾普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、貝那普利、賴苯普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、地拉普利(indalapril)、喹那普利(qumapril)等。在配藥技術(shù)領(lǐng)域中已知的其它有益劑見以下文獻(xiàn)Pharmaceutical Sciences，Remington，第14版，1979，Mack Publishing Co.出版，Easton，Pa.；The Beneficial agent，TheNurse，The Patient，Including Current Beneficial agent Handbook，1976，F(xiàn)alconer等，Saunder Company，Philadelphia，Pa.；Medical Chemistry，第3版，第1和2卷，Burger，Wiley-Interscience出版，New York；和Physician′s Desk Reference，第55版，1998，Medical Economics Co.，NewJersey出版。有益劑可以是各種形式，例如分子原形、分子絡(luò)合物、藥理上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽等。對于酸性有益劑，可使用金屬、胺或有機(jī)陽離子的鹽，例如季銨鹽。可使用有益劑的衍生物，例如堿、酯、醚和酰胺。
例如小于50μg/ml的低水溶性有益劑可用于本發(fā)明。有益劑包括黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、卡馬西平、苯妥英、維拉帕米、硫酸茚地那韋、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韋、拉米夫定和齊多夫定的組合、甲磺酸沙奎那韋、利托那韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、更昔洛韋、扎西他濱、鹽酸fluoexetine、鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸安非他酮、鹽酸奈法唑酮、米氮平、auroix、鹽酸米安色林、扎那米韋、奧氮平、利培酮、富馬酸喹硫平、鹽酸丁螺環(huán)酮、阿普唑侖、勞拉西泮、leotan、氯氮二鉀、氯氮平、舒必利、氨磺必利、鹽酸哌甲酯和匹莫林。
優(yōu)選，有益劑包括黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、卡馬西平、苯妥英和維拉帕米。更優(yōu)選，此類化合物包括黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯和萘普生。最優(yōu)選，有益劑是黃體酮。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，存在的有益劑占組合物約0.0001％至約95％重量。優(yōu)選，存在的有益劑占組合物約1％至約20％重量。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，載體與有益劑的比例為約10至約1。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，載體與有益劑的比例為約10至約5。
載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，該嵌段共聚物衍生自環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷與乙二胺、聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷的加成。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物為式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H。優(yōu)選，x的范圍為約2至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約150。BASFCorporation，New Jersey，USA出售環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，商品名為PLURONIC。PLURONIC嵌段共聚物是美國和英國藥典中收載的藥用賦形劑。
其中需要相對低的有益劑濃度，即其中載體與有益劑的比例為約10至約1，優(yōu)選，x的范圍為約20至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約20至約150。
其中需要相對高的有益劑濃度，即其中載體與有益劑的比例為約10至約5，優(yōu)選，x的范圍為約2至約80，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約80。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約41，y為約16，且x′為約41。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF38。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約79，y為約28，且x′為約79。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF68。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約64，y為約37，且x′為約64。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF87。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約26，y為約39，且x′為約26。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICP85。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約141，y為約44，且x′為約141。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF108。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約101，y為約56，且x′為約101。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF127。
BASF Corporation，New Jersey，USA出售由環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷與乙二胺加成衍生的嵌段共聚物，商品名為TETRONIC。可選擇該分子的各種疏水和親水部分，得到寬范圍的功能特性，滿足具體載體的需要，一旦用于本發(fā)明公開，需要特性的選擇完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，所存在的載體占組合物約5％至約95％重量。優(yōu)選，所存在的載體占組合物約20％至約60％重量。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，混合物還包含賦形劑。優(yōu)選，賦形劑是以下賦形劑中的至少一種硬脂酸、癸酸或三癸精、三月桂精、三肉豆蔻精、三棕櫚精、三硬脂精、氫化椰子甘油酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、月桂酸、棕櫚酸、二十二烷酸或棕櫚酸十六烷基酯。優(yōu)選，賦形劑是硬脂酸。優(yōu)選，所存在的賦形劑占組合物約1％至約50％重量。更優(yōu)選，所存在的賦形劑占組合物約1％至約30％重量。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，描述制備用于釋放給患者低水溶性有益劑的固體分散體的方法，該方法包括將有益劑與聚合物載體熔化；將得到的混合物勻化；將混合物冷卻；和給予患者分散的有益劑。
通常，可通過任何已知方法給予患者的有益劑劑量為約0.01至約1.0mmol/kg體重(以及劑量范圍和其中具體劑量的所有組合和亞組合)。給予的有效劑量和具體的給藥模式取決于此類因素例如年齡、體重和所治療的病癥以及具體使用的有益劑，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。通常，開始時(shí)給藥劑量水平低，然后增加直至達(dá)到需要的診斷結(jié)果。
本發(fā)明方法通?？捎糜诤幸鎰┲苿┑氖惺勖髂z膠囊。本發(fā)明尤其適用于即釋明膠封囊液體，按照本發(fā)明，可將常規(guī)制備和銷售的有益劑制劑轉(zhuǎn)變?yōu)榭蒯寗┬汀?br> 通過將混合物加熱至高于聚合物載體熔點(diǎn)，但低于有益劑或聚合物載體降解溫度的溫度，實(shí)現(xiàn)有益劑與聚合物載體的熔化。大多數(shù)載體在約-40℃至約60℃熔化。將有益劑和聚合物載體混合物加熱至高溫不會發(fā)生有害作用，條件是該溫度低于有益劑或聚合物載體降解的溫度。另外，無須將有益劑熔化，因?yàn)樗鼤谌刍d體中溶解。優(yōu)選，將混合物加熱至約60℃至約150℃。更優(yōu)選加熱至約135℃。
用常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)勻化。
用常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)冷卻。優(yōu)選，將混合物快速冷卻。
用于本發(fā)明的有益劑包括已知對人或動物有效并且具有低水溶性的所有化合物。此類化合物包括所有那些可歸類為美國食品和藥品管理局(FDA)提出的生物藥物分類系統(tǒng)(BCS)下的2類化合物，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定以下藥物所屬BCS類別。
可通過本發(fā)明滲透系統(tǒng)釋放的示例性有益劑包括乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、氯化鉀、鹽酸美卡拉明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、偏氯化膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品、甲溴東莨菪堿、異丙碘銨、曲地氯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、鹽酸氧烯洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸西咪替丁、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、anisindone、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、異氟磷、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、阿司匹林鋁、甲氨蝶呤、醋磺胺異嗯唑、紅霉素、黃體酮、estrogenic progrestational、皮質(zhì)類固醇、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、曲安西龍、甲睪酮、17β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、潑尼松龍、醋酸17-羥孕酮、19-去甲黃體酮、炔諾孕酮、orethindone、norethiderone、黃體酮、諾孕酮(norgestrone)、異炔諾酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、雙氯芬酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、普萘洛爾、美托洛爾(metroprolol)、丙戊酸鈉、丙戊酸、紫杉烷類例如紫杉醇、喜樹堿類例如9-氨基喜樹堿、氧烯洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、chloropropmazine、利血平(resperine)、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、鹽酸α-甲基多巴新戊酰氧基乙基酯、茶堿、葡糖酸鈣乳酸亞鐵、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、haloperiodol、佐美酸、長春胺、安定、酚芐明、硝苯地平、地爾硫、維拉帕米、賴諾普利、卡托普利、雷米普利、福辛普利、貝那普利、賴苯普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、依那普利、地拉普利、喹那普利等。在配藥技術(shù)領(lǐng)域中已知的其它有益劑見以下文獻(xiàn)Pharmaceutical Sciences，Remington，第14版，1979，Mack Publishing Co.出版，Easton，Pa.；TheBeneficial agent，The Nurse，The Patient，Including Current Beneficialagent Handbook，1976，F(xiàn)alconer等，Saunder Company，Philadelphia，Pa.出版；Medical Chemistry，第3版，第1和2卷，Burger，Wiley-Interscience出版，New York；和Physician′s Desk Reference，第55版，1998，MedicalEconomics Co.，New Jersey出版。有益劑可以是各種形式，例如分子原形、分子絡(luò)合物、藥理上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、水楊酸鹽等。對于酸性有益劑，可使用金屬、胺或有機(jī)陽離子的鹽，例如季銨鹽?？墒褂糜幸鎰┑难苌?，例如堿、酯、醚和酰胺。
例如小于50μg/ml的低水溶性有益劑可用于本發(fā)明。有益劑包括黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、卡馬西平、苯妥英、維拉帕米、硫酸茚地那韋、拉米夫定、司他夫定、甲磺酸奈非那韋、拉米夫定和齊多夫定的組合、甲磺酸沙奎那韋、利托那韋、齊多夫定、去羥肌苷、奈韋拉平、更昔洛韋、扎西他濱、鹽酸fluoexetine、鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸安非他酮、鹽酸奈法唑酮、米氮平、auroix、鹽酸米安色林、扎那米韋、奧氮平、利培酮、富馬酸喹硫平、鹽酸丁螺環(huán)酮、阿普唑侖、勞拉西泮、leotan、氯氮二鉀、氯氮平、舒必利、氨磺必利、鹽酸哌甲酯和匹莫林。
優(yōu)選，有益劑包括黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、卡馬西平、苯妥英和維拉帕米。更優(yōu)選，此類化合物包括黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯和萘普生。最優(yōu)選，有益劑是黃體酮。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，存在的有益劑占組合物約0.0001％至約95％重量。優(yōu)選，存在的有益劑占組合物約1％至約20％重量。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，載體與有益劑的比例為約10至約1。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，載體與有益劑的比例為約10至約5。
載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，該嵌段共聚物衍生自環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷與乙二胺、聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷的加成。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物為式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H。優(yōu)選，x的范圍為約2至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約150。BASFCorporation，New Jersey，USA出售環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，商品名為PLURONIC。PLURONIC嵌段共聚物是美國和英國藥典中收載的藥用賦形劑。
其中需要相對低的有益劑濃度，即其中載體與有益劑的比例為約10至約1，優(yōu)選，x的范圍為約20至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約20至約150。
其中需要相對高的有益劑濃度，即其中載體與有益劑的比例為約1O至約5，優(yōu)選，x的范圍為約2至約80，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約80。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約41，y為約16，且x′為約41。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF38。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約79，y為約28，且x′為約79。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF68。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約64，y為約37，且x′為約64。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF87。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約26，y為約39，且x′為約26。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICP85。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約141，y為約44，且x′為約141。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF108。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，x為約101，y為約56，且x′為約101。這種環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物有售，商品名為PLURONICF127。
BASF Corporation，New Jersey，USA出售由環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷與乙二胺加成衍生的嵌段共聚物，商品名為TETRONIC?？蛇x擇該分子的各種疏水和親水部分，得到寬范圍的功能特性，滿足具體載體的需要，一旦用于本發(fā)明公開，需要特性的選擇完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，所存在的載體占組合物約5％至約95％重量。優(yōu)選，所存在的載體占組合物約20％至約60％重量。
在一個(gè)方法實(shí)施方案中，混合物還包含賦形劑。優(yōu)選，賦形劑是以下賦形劑中的至少一種硬脂酸、癸酸或三癸精、三月桂精、三肉豆蔻精、三棕櫚精、三硬脂精、氫化椰子甘油酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、月桂酸、棕櫚酸、二十二烷酸或棕櫚酸十六烷基酯。優(yōu)選，賦形劑是硬脂酸。優(yōu)選，所存在的賦形劑占組合物約1％至約50％重量。更優(yōu)選，所存在的賦形劑占組合物約1％至約30％重量。
至于有益劑釋放系統(tǒng)，采用使有益劑更容易通過患者的胃腸膜并進(jìn)入血液吸收的有益劑液體制劑獲得了優(yōu)良結(jié)果，例如，如美國專利號6,596,314、6,419,952和6,174,547中所述，在L-OROSTMHARDCAPTM有益劑釋放系統(tǒng)中，將有益劑層和滲透引擎裝入由控制速度的半滲透膜包圍的硬膠囊中。前述每篇文件公開內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。簡而言之，由惰性物質(zhì)組成的隔離層將滲透引擎與有益劑層分開，防止有益劑層與滲透引擎反應(yīng)。由激光在滲透引擎相對端的膜上鉆釋放孔，為有益劑提供出口。
因此，在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，有益劑釋放系統(tǒng)描述為包括具有孔并包圍滲透引擎層、隔離層和有益劑層的膠囊，其中有益劑層包含通過使有益劑與熔化載體混合分散在聚合物載體中的有益劑。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)一步描述。
實(shí)施例實(shí)施例1
黃體酮是自然產(chǎn)生的低水溶性類固醇(在人工腸液(″AIF″)中，在37℃下，12μg/ml)。黃體酮通常用于避孕(制劑，例如PROGESTASERT或THERAPIX)，還處方用于預(yù)防自然流產(chǎn)或早產(chǎn)。其化學(xué)名是孕-4-烯-3，20-二酮。它的實(shí)驗(yàn)式為C21H30O2，分子量為314.5。黃體酮的熔點(diǎn)是127-131℃。
將需要比例例如10∶1或10∶5的PLURONIC共聚物和黃體酮加入聚合物混合器的筒體(30cc或10cc)中。用油加熱器(30cc聚合物混合器)或電加熱器(10cc聚合物混合器)將混合物的溫度升至135℃?；旌衔锶刍?，在108rpm(30cc聚合物混合器)或56rpm(10cc聚合物混合器)下攪拌15min。將得到的均勻熱熔化溶液迅速用油(30cc聚合物混合器)或冷卻水(10cc聚合物混合器)冷卻，得到固體分散體。
實(shí)施例2將需要比例的PLURONIC共聚物、黃體酮和賦形劑加入聚合物混合器的筒體(30cc或10cc)中。用油加熱器(30cc聚合物混合器)或電加熱器(10cc聚合物混合器)將混合物的溫度升至135℃?；旌衔锶刍?，在108rpm(30cc聚合物混合器)或56rpm(10cc聚合物混合器)下攪拌15min。將得到的均勻熱熔化溶液迅速用油(30cc聚合物混合器)或冷卻水(10cc聚合物混合器)冷卻，得到固體分散體。
實(shí)施例3將含-4mg黃體酮的下述樣品加入15mlAIF中，然后在37℃水浴中振動。用Horiba LA-910激光散射粒度分析儀測量黃體酮沉淀的粒度。
如圖1所示，純黃體酮的平均粒度為72.4μm。圖2顯示按照實(shí)施例1方法制備的PLURONIC F108共聚物/黃體酮(10∶5)熔混制劑中黃體酮沉淀的粒度。有益劑的粒度由其純品形式的72.4μm減至按照實(shí)施例1方法制備混合物的1.5um。
實(shí)施例4將下述樣品與AIF混合，在37℃水浴中振動6h。用真空濾器使混合物通過0.45μm硝酸纖維素膜過濾。用去離子水將顆粒洗滌幾次，除去Pluronic。使樣品在30℃干燥箱中干燥過夜。用TA儀2920進(jìn)行差示掃描量熱法測量。用干燥5級氮?dú)庾鞔祾邭怏w。將樣品在鋁密封樣品盤中封囊。將熱程序應(yīng)用于所有在20℃下平衡的樣品。使樣品按10℃/分鐘升溫至150℃。
如圖3所示，顯示了包括以下樣品的差示掃描量熱法(DSC)結(jié)果a)純黃體酮，b)按實(shí)施例1方法制備的PLURONIC共聚物F108/黃體酮(10∶1)，c)按實(shí)施例2方法制備的PLURONIC共聚物F108/黃體酮(progestrone)/硬脂酸(10∶1∶2.5)，d)按實(shí)施例1方法制備的具有x＝2、y＝30和x′＝2的PLURONIC共聚物F108/黃體酮/L61液體PLURONIC共聚物(10∶1∶2.5)，和e)自乳化制劑(SEF)CREMOPHOR EL牌聚乙氧基化蓖麻油/癸酸(“CA”)/黃體酮(5∶5∶1)。樣品a、b、d和e在～130℃下具有對應(yīng)于黃體酮熔點(diǎn)的尖銳吸熱峰，表明PLURONIC共聚物和SEF未改變黃體酮的結(jié)晶性。
相反，樣品c僅在56.4℃出現(xiàn)一個(gè)峰。這種結(jié)晶黃體酮峰完全不存在表明硬脂酸存在會降低黃體酮的熔點(diǎn)和結(jié)晶性。
實(shí)施例5用USPII系統(tǒng)進(jìn)行溶出度研究。將相當(dāng)于30mg黃體酮的下述樣品加入900mlAIF(pH＝6.8)。將溶出介質(zhì)的溫度保持在37℃。用在線UV，在249nm處測量黃體酮濃度。
圖4表示以下樣品的溶出曲線a)按實(shí)施例1方法制備的PLURONIC共聚物F108/黃體酮(10∶1)；b)自乳化制劑(SEF)EL/CA/黃體酮(5∶5∶1)；c)PLURONIC共聚物F108/黃體酮(20∶1)的干燥(即未熔化)混合物；和d)純黃體酮。樣品a具有最佳溶出度。
實(shí)施例6按實(shí)施例1和2制備樣品。圖5表示各種熔混制劑中的黃體酮沉淀粒度對使用PLURONIC共聚物粘度的曲線。對于10∶1和10∶5的有益劑載量系統(tǒng)，存在使粒度最小化的最佳粘度。
低粘度在高溫下促使有益劑在聚合物中分散，它可幫助減少聚合物基質(zhì)中的有益劑粒度。但是，在冷卻過程中，結(jié)晶生長速度在較低粘度系統(tǒng)中可較高。低有益劑載量系統(tǒng)的最佳載體是PLURONIC共聚物F68。由于與PLURONIC共聚物分子相比，黃體酮分子小的多，增加有益劑載量可降低熔化混合物的粘度，較高有益劑載量系統(tǒng)的最佳制劑移向具有較高粘度的PLURONIC共聚物。較高有益劑載量系統(tǒng)的最佳載體是PLURONIC共聚物F108。
實(shí)施例7按實(shí)施例1和2制備樣品。
按美國專利號6,596,314、6,419,952和6,174,547中所述，制備L-OROSTMHARDCAPTM有益劑釋放系統(tǒng)，用于以控制方式在延長時(shí)間內(nèi)分配黃體酮。
先將具有滲透引擎層(350mg)和隔離層的雙層片裝入具有隔離面的羥丙基甲基纖維素(″HPMC″)″0″號膠囊(用9.5mg SURELEASE乙基纖維素水分散液包底衣)，所述滲透引擎層含63.67％重量POLYOX303聚環(huán)氧乙烷、30％重量NaCl、5％重量HPMC E5羥丙基甲基纖維素、1％重量氧化鐵紅、0.25％重量硬脂酸鎂和0.08％重量丁基化羥基甲苯(″BHT″)，和所述隔離層含100mg KOLLIDON SR聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮以及共混的少量得自BASF Corporation的十二烷基硫酸鈉和膠體二氧化硅緩釋賦形劑。
然后，用含90％重量醋酸纖維素398-10和10％重量PLURONIC共聚物F68的100mg半滲透膜涂覆膠囊組合。通過模塊鉆直徑為0.0625英寸的孔。
將PLURONIC共聚物和黃體酮(10∶5重量)加入聚合物混合器的筒體(10cc)中。用電加熱器將混合物的溫度升至135℃。混合物熔化，在56rpm下攪拌15min。用1ml注射器將得到的均勻熱熔化溶液迅速通過孔注入模塊，將該熱熔化制劑冷卻，其在環(huán)境條件下固化。將平均546mg溶混制劑注入模塊，該模塊含182mg黃體酮。
在37℃下，在AIF(pH＝6.8)中測量黃體酮的體外釋放速率。通過UV光譜，在245nm處分析樣品。圖6表示黃體酮在～20h內(nèi)的零級釋放曲線。
該文件中引用或描述的各專利、專利申請和出版物內(nèi)容，通過引用整體結(jié)合到本文中。
每個(gè)列舉的范圍包括范圍的所有組合和亞組合，以及其中包含的具體數(shù)字。
根據(jù)前述說明書，除本文中所述的那些外，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講本發(fā)明的各種修改是顯而易見的。此類修改將落入權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備固體分散體的方法，所述分散體用于釋放低水溶性有益劑，所述方法包括將所述有益劑與聚合物載體熔化；將得到的混合物勻化；和冷卻該混合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將所述混合物加熱至高于所述聚合物載體的熔點(diǎn)，但低于所述有益劑或聚合物載體降解溫度的溫度。
3.權(quán)利要求1的方法，其中將所述混合物加熱至約60℃至約150℃。
4.權(quán)利要求1的方法，其中將所述混合物快速冷卻。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述有益劑選自至少一種II類藥物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述有益劑選自至少一種以下藥物黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、卡馬西平、苯妥英和維拉帕米。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述有益劑選自至少一種以下藥物黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯和萘普生。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述有益劑是黃體酮。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述有益劑存在的量占組合物約0.0001％至約95％重量。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述有益劑存在的量占組合物約1％至約20％重量。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體與有益劑的比例為約10至約1。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體與有益劑的比例為約10至約5。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物衍生自環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷與乙二胺、聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷的加成。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述共聚物具有式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H。
15.權(quán)利要求14的方法，其中x的范圍為約2至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約150。
16.權(quán)利要求14的方法，其中x的范圍為約20至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約20至約150。
17.權(quán)利要求14的方法，其中x的范圍為約2至約80，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約80。
18.權(quán)利要求14的方法，其中x為約41，y為約16，且x′為約41。
19.權(quán)利要求14的方法，其中x為約79，y為約28，且x′為約79。
20.權(quán)利要求11的方法，其中所述載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，所述共聚物具有式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H，和其中x為約79，y為約28，且x′為約79。
21.權(quán)利要求14的方法，其中x為約64，y為約37，且x′為約64。
22.權(quán)利要求14的方法，其中x為約26，y為約39，且x′為約26。
23.權(quán)利要求14的方法，其中x為約141，y為約44，且x′為約141。
24.權(quán)利要求12的方法，其中所述載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，所述共聚物具有式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H，和其中x為約141，y為約44，且x′為約141。
25.權(quán)利要求14的方法，其中x為約101，y為約56，且x′為約101。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體存在的量占組合物約5％至約95％重量。
27.權(quán)利要求1的方法，其中所述載體存在的量占組合物約20％至約60％重量。
28.權(quán)利要求1的方法，其中所述混合物還包含賦形劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述賦形劑為至少一種以下賦形劑硬脂酸、癸酸或三癸精、三月桂精、三肉豆蔻精、三棕櫚精、三硬脂精、氫化椰子甘油酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、月桂酸、棕櫚酸、二十二烷酸或棕櫚酸十六烷基酯。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述賦形劑是硬脂酸。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所述賦形劑存在的量占組合物約1％至約50％重量。
32.權(quán)利要求28的方法，其中所述賦形劑存在的量占組合物約1％至約30％重量。
33.一種制備固體分散體的方法，所述分散體用于將低水溶性有益劑釋放給患者，所述方法包括將所述有益劑與聚合物載體熔化；將得到的混合物勻化；冷卻該混合物；和將所述分散的有益劑給予所述患者。
34.權(quán)利要求33的方法，其中將所述混合物加熱至高于所述聚合物載體熔點(diǎn)，但低于所述有益劑或聚合物載體降解溫度的溫度。
35.權(quán)利要求33的方法，其中將所述混合物加熱至約60℃至約150℃。
36.權(quán)利要求33的方法，其中將所述混合物快速冷卻。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述有益劑選自至少一種II類藥物。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述有益劑選自至少一種以下藥物黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、地昔帕明、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、卡馬西平、苯妥英和維拉帕米。
39.權(quán)利要求33的方法，其中所述有益劑選自至少一種以下藥物黃體酮、醋酸甲地孕酮、托吡酯和萘普生。
40.權(quán)利要求33的方法，其中所述有益劑是黃體酮。
41.權(quán)利要求33的方法，其中所述有益劑存在的量占組合物約0.0001％至約95％重量。
42.權(quán)利要求33的方法，其中所述有益劑存在的量占組合物約1％至約20％重量。
43.權(quán)利要求33的方法，其中所述載體與有益劑的比例為約10至約1。
44.權(quán)利要求33的方法，其中所述載體與有益劑的比例為約10至約5。
45.權(quán)利要求33的方法，其中所述載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物衍生自環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷與乙二胺、聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷的加成。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述共聚物具有式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H。
47.權(quán)利要求46的方法，其中x的范圍為約2至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約150。
48.權(quán)利要求46的方法，其中x的范圍為約20至約150，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約20至約150。
49.權(quán)利要求46的方法，其中x的范圍為約2至約80，y的范圍為約20至約70，且x′的范圍為約2至約80。
50.權(quán)利要求46的方法，其中x為約41，y為約16，且x′為約41。
51.權(quán)利要求46的方法，其中x為約79，y為約28，且x′為約79。
52.權(quán)利要求43的方法，其中所述載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，所述共聚物具有式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H，和其中x為約79，y為約28，且x′為約79。
53.權(quán)利要求46的方法，其中x為約64，y為約37，且x′為約64。
54.權(quán)利要求46的方法，其中x為約26，y為約39，且x′為約26。
55.權(quán)利要求46的方法，其中x為約141，y為約44，且x′為約141。
56.權(quán)利要求44的方法，其中所述載體是環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物，所述共聚物具有式HO-(環(huán)氧乙烷)x-(環(huán)氧丙烷)y-(環(huán)氧乙烷)x′-H，和其中x為約141，y為約44，且x′為約141。
57.權(quán)利要求46的方法，其中x為約101，y為約56，且x′為約101。
58.權(quán)利要求33的方法，其中所述載體存在的量占組合物約5％至約95％重量。
59.權(quán)利要求33的方法，其中所述載體存在的量占組合物約20％至約60％重量。
60.權(quán)利要求33的方法，其中所述混合物還包含賦形劑。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述賦形劑為至少一種以下賦形劑硬脂酸、癸酸或三癸精、三月桂精、三肉豆蔻精、三棕櫚精、三硬脂精、氫化椰子甘油酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二十二烷酸酯、甘油棕櫚酰硬脂酸酯、月桂酸、棕櫚酸、二十二烷酸或棕櫚酸十六烷基酯。
62.權(quán)利要求60的方法，其中所述賦形劑是硬脂酸。
63.權(quán)利要求60的方法，其中所述賦形劑存在的量占組合物約1％至約50％重量。
64.權(quán)利要求60的方法，其中所述賦形劑存在的量占組合物約1％至約30％重量。
65.一種有益劑釋放系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含具有孔并包圍滲透引擎層、隔離層和有益劑層的膠囊，其中所述有益劑層包含通過使該有益劑與熔化載體混合分散在聚合物載體中的有益劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于提高低水溶性有益劑溶出度和生物利用度的組合物和方法。
文檔編號A61K47/10GK1901885SQ200480040138
公開日2007年1月24日 申請日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者晏東, L·董, P·黃 申請人:阿爾扎公司